RU2565453C1 - Способ прогнозирования общей выживаемости больных хроническим лимфолейкозом в стадии а - Google Patents
Способ прогнозирования общей выживаемости больных хроническим лимфолейкозом в стадии а Download PDFInfo
- Publication number
- RU2565453C1 RU2565453C1 RU2014142720/15A RU2014142720A RU2565453C1 RU 2565453 C1 RU2565453 C1 RU 2565453C1 RU 2014142720/15 A RU2014142720/15 A RU 2014142720/15A RU 2014142720 A RU2014142720 A RU 2014142720A RU 2565453 C1 RU2565453 C1 RU 2565453C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- patients
- cll
- cells
- stage
- overall survival
- Prior art date
Links
Images
Landscapes
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
Abstract
Изобретение относится к медицине, в частности к онкогематологии. Предложен способ прогнозирования общей выживаемости больных хроническим лимфолейкозом в стадии A, включающий определение в момент постановки диагноза показателя соотношения абсолютного содержания NK-клеток к абсолютному содержанию клеток ХЛЛ, где при значении показателя соотношения NK-клетки/клетки ХЛЛ равном 0,07 и более прогнозируют благоприятный (выживаемость 5 лет и более), а при значении показателя менее 0,07 - неблагоприятный прогноз жизни больного (выживаемость менее 5 лет). Техническим результатом изобретения является повышение точности прогнозирования общей выживаемости больных ХЛЛ, получение дополнительного критерия определения продолжительности жизни больных. 1 ил., 2 табл., 2 пр.
Description
Настоящее изобретение относится к медицине, в частности к онкогематологии, и может быть использовано для прогнозирования общей выживаемости больных хроническим лимфолейкозом.
Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) - лимфопролиферативное заболевание, особенностью которого является непосредственное вовлечение в опухолевый процесс клеток иммунной системы. Заболевание характеризуется гетерогенным клиническим течением, неодинаковым ответом на терапию и разной продолжительностью жизни больных [1].
В последние годы в лечении ХЛЛ достигнуты значительные успехи, что связано с углубленным изучением биологии опухолевых клеток, расшифровкой патогенеза и открытием противоопухолевой активности новых лекарственных средств (аналогов пурина, моноклональных антител, иммуномодуляторов). При применении иммунохимиотерапии значительно увеличились частота и длительность полных ремиссий, а также продолжительность жизни больных ХЛЛ [2]. Следует отметить, что большинство используемых в настоящее время факторов и систем, прогнозирующих течение ХЛЛ, созданы в эру традиционной терапии, их прогностическое значение на сегодняшний день в условиях применения новых программ терапии нуждается в пересмотре. Вследствие этого стратификация больных ХЛЛ в зависимости от факторов прогноза в момент постановки диагноза в стадии А требует совершенствования, так как необходимо более точно идентифицировать больных на группы высокого и низкого риска и проводить выбор адекватного современного лечения с целью повышения его клинической эффективности у каждого конкретного больного. Известно, что среди больных ХЛЛ самую многочисленную группу составляют пациенты с ранней стадией заболевания (А стадия по Binet), которая встречается у 72% пациентов с впервые выявленным ХЛЛ. В связи с этим, прогнозирование продолжительности жизни больных ХЛЛ в момент постановки диагноза в стадии А на современном этапе представляется актуальным.
В последние годы большое значение в патогенезе ХЛЛ придается роли иммунных нарушений. На сегодняшний день еще не до конца определены все процессы, которые обеспечивают «ускользание» опухоли от иммунологического надзора. Предполагается, что одной из основных причин роста малигнизированных клеток при ХЛЛ является неэффективность противоопухолевых иммунологических механизмов. Первой линией защиты организма в случае появления трансформированных клеток, способных к неконтролируемой пролиферации, считаются натуральные киллерные клетки (NK-клетки). Основное свойство NK-клеток, обусловливающее их название, заключается в их способности к лизису клеток-мишеней без предварительной сенсибилизации и развития иммунного ответа. Нарушение их равновесного содержания и функций приводит к существенным изменениям иммунных реакций, что способствует распространению опухолевого клона [3, 4].
Ранее нами было установлено, что у больных ХЛЛ в момент постановки диагноза в зависимости от содержания NK-клеток в периферической крови можно определить быстропрогрессирующий или медленнопрогрессирующий варианты заболевания (RU 2490639 C1, G01N 33/50, 20.08.2013). Однако в ходе дальнейших исследований с помощью многофакторного анализа нами выявлено, что количество NK-клеток, к сожалению, не является независимым фактором прогноза общей выживаемости пациентов. Поскольку подсчет количества NK-клеток в целом в периферической крови не позволяет точно в 100% случаев предсказать продолжительность жизни больных ХЛЛ, представляется целесообразным для улучшения прогноза течения заболевания определять показатель соотношения NK-клеток к общему числу опухолевых элементов, так как данное соотношение в большей степени отражает патогенетическую связь прогрессирования опухолевого процесса с натуральными киллерными клетками.
В качестве прототипа предлагаемого изобретения использовали способ прогнозирования общей выживаемости больных ХЛЛ путем анализа полиморфизма -590С/Т гена интерлейкина-4 (IL-4), -174G/C гена интерлейкина-6 (IL-6) и выявления наличия цитопенических осложнений. Указано, что при выявлении аллеля -590Т IL-4, аллеля -174G IL-6 и наличия цитопенических осложнений прогнозируют снижение общей выживаемости больных ХЛЛ (RU 2498313 C1, G01N 33/68, 10.11.2013). Несмотря на определенную степень информативности этого способа, имеется ряд недостатков:
- в описании патента нет сведений о доказательстве точности, специфичности и чувствительности данного способа;
- способ не обладает превентивностью оценки на ранних стадиях заболевания - в стадии А;
- выполнение методики характеризуется значительной трудоемкостью;
- цитопенические осложнения у отдельных больных могут быть не связаны с опухолевым ростом, что снижает специфичность способа.
Вышеперечисленные недостатки могут быть устранены в предлагаемом способе.
Задача, на решение которой направлено заявляемое изобретение, заключается в создании информативного способа прогнозирования общей выживаемости больных ХЛЛ в стадии А.
Поставленная задача решается за счет того, что в момент постановки диагноза определяют показатель соотношения абсолютного содержания NK-клеток к абсолютному содержанию клеток ХЛЛ. При значении показателя соотношения NK-клетки/клетки ХЛЛ равном 0,07 и более прогнозируют благоприятный (выживаемость 5 лет и более), а при значении показателя менее 0,07 - неблагоприятный прогноз жизни больного (выживаемость менее 5 лет).
Технический результат, достигаемый при осуществлении изобретения: повышение точности прогнозирования общей выживаемости больных ХЛЛ, получение дополнительного критерия определения продолжительности жизни пациентов.
Новизна и изобретательский уровень заключаются в том, что из уровня техники не известна возможность прогноза продолжительности жизни больных ХЛЛ в стадии А по показателю соотношения NK-клетки/клетки ХЛЛ.
Предлагаемый способ осуществляется следующим образом. У больных ХЛЛ в стадии А в момент первичного обследования проводят забор периферической венозной крови в количестве 5 мл. Выделение лимфоцитов из крови осуществляют стандартным методом центрифугирования в градиенте плотности фиколл-верографина. На проточном цитофлюориметре с использованием моноклональных антител в лимфоцитарном гейте определяют абсолютное содержание CD3- CD16/CD56+ NK-клеток и абсолютное содержание клеток ХЛЛ (CD19+/CD5+/CD23+/каппа-цепьb+ или СD19+/СD5+/СD23+/лямбда-цепь+). Далее рассчитывают показатель соотношения абсолютного содержания NK-клеток к абсолютному содержанию клеток ХЛЛ (NK-клетки/клетки ХЛЛ) и прогнозируют общую выживаемость больных ХЛЛ.
Предлагаемый способ был разработан на основе результатов исследования группы больных ХЛЛ в стадии А. В группу обследованных вошли 50 пациентов, наблюдавшихся в гематологической клинике ФГБУН КНИИГиПК ФМБА России. У всех больных определяли показатель соотношения абсолютного содержания NK-клеток к абсолютному содержанию клеток ХЛЛ. В качестве порогового значения показателя соотношения NK-клетки/клетки ХЛЛ использовали уровень, равный его медиане, - 0,07. Статистическую обработку полученных данных проводили с применением пакета программ STATISTICA 6.0. При анализе кривых выживаемости применяли метод Каплана-Мейера. Влияние факторов на общую выживаемость больных ХЛЛ изучали с применением регрессионной модели Кокса.
В табл. 1 приведены данные, которые получены в результате исследования, в табл. 2 представлен расчет точности, чувствительности и специфичности предлагаемого способа.
Изобретение поясняется фиг. 1, на которой представлены кривые общей выживаемости больных ХЛЛ в стадии А в зависимости от показателя соотношения NK-клетки/клетки ХЛЛ. У пациентов с показателем соотношения NK-клетки/клетки ХЛЛ равным 0,07 и более медиана общей выживаемости не достигнута за период наблюдения, тогда как у больных с показателем соотношения менее 0,07 медиана общей выживаемости равнялась 49 месяцам (р=0,014).
С помощью однофакторного анализа (регрессионная модель Кокса) общей выживаемости больных ХЛЛ были определены факторы, имеющие неблагоприятное прогностическое значение на ранней стадии заболевания. Установлено, что мужской пол (р=0,024), общее число лимфоцитов более 20×109/л (р=0,015) и показатель соотношения NK-клетки/клетки ХЛЛ менее 0,07 (р=0,010) ассоциируются с короткой продолжительностью жизни больных. Поскольку прослеживается взаимосвязь факторов, влияющих на общую выживаемость больных ХЛЛ, был проведен многофакторный анализ, который показал, что показатель соотношения NK-клетки/клетки ХЛЛ является независимым прогностическим критерием продолжительности жизни больных ХЛЛ (р=0,021).
Для иллюстрации приводим клинические примеры.
Клинический пример 1. Больной Ш., 59 лет. В сентябре 2008 г. установлен диагноз: хронический лимфолейкоз, А стадия. На момент постановки диагноза больной предъявлял жалобы на слабость, быструю утомляемость. При обследовании: общее состояние удовлетворительное. Периферические лимфатические узлы, печень и селезенка не увеличены. В общем анализе крови: эритроциты - 4,81×1012/л, гемоглобин - 146 г/л, лейкоциты - 21,3×109/л, зрелые лимфоциты - 63% (абсолютное количество - 13,4×109/л), тромбоциты - 243×109/л. При исследовании миелограммы инфильтрация костного мозга зрелыми лимфоцитами составила 47%. Иммунофенотип лимфоидных элементов: CD19+, CD5+, CD23+, лямбда-цепь+, CD10-, CD20+, CD79b+/-, FMC7-.
В момент первичного обследования по заявленному способу определено абсолютное содержание NK-клеток и клеток ХЛЛ в периферической крови и вычислен показатель соотношения NK-клетки/клетки ХЛЛ, который составил 0,11, что выше заявляемого уровня (0,07). На основании полученных данных у представленного пациента прогноз течения заболевания был расценен как благоприятный. Данный факт был подтвержден результатами диспансерного наблюдения. Последний осмотр пациента состоялся в апреле 2014 г. Общая выживаемость составила 67 месяцев. Таким образом, способ прогнозирования общей выживаемости больных ХЛЛ в стадии А по предложенному методу подтвердился.
Клинический пример 2. Больной Л., 55 лет. Обратился к врачу-гематологу в августе 2009 г. с жалобами на слабость. При обследовании: общее состояние удовлетворительное. Размеры периферических лимфатических узлов, печени и селезенки были в норме. В общем анализе крови: эритроциты - 4,40×1012/л, гемоглобин - 138 г/л, лейкоциты - 22,3×109/л, лимфоциты - 63% (абсолютное количество - 14,0×109/л), тромбоциты - 235×109/л. По данным миелограммы инфильтрация костного мозга лимфоидными элементами составила 50%. Иммунофенотип лимфоидных элементов: CD19+, CD5+, CD23+, каппа-цепь+, CD10-, CD20+, CD79b+/-, FMC7-. На основании клинико-лабораторных данных был поставлен диагноз хронического лимфолейкоза, А стадия.
В момент первичного обследования по заявленному способу определено абсолютное содержание NK-клеток и клеток ХЛЛ в периферической крови, вычислен показатель соотношения NK-клетки/клетки ХЛЛ, который составил 0,04, что ниже заявляемого уровня (0,07). Прогноз заболевания у данного больного определен как неблагоприятный. Пациент умер в августе 2011 г. на фоне рецидива заболевания. Общая выживаемость составила 24 месяца. Таким образом, способ прогнозирования общей выживаемости больных ХЛЛ в стадии А по предложенному методу подтвердился.
Преимущества способа:
1. Патогенетический подход к оценке характера развития и прогноза заболевания.
2. Возможность применения на ранней стадии заболевания - стадии А. Прогнозирование продолжительности жизни больных ХЛЛ на ранней стадии заболевания дает возможность повысить точность стратификации пациентов на группы риска и оптимизировать дифференциальный подход к их терапии.
3. Предлагаемый способ имеет точность, равную 96,0%, высокую чувствительность - 96,3% и специфичность - 95,7%.
4. Заявляемый способ не требует больших временных затрат и осуществляется в течение 1 часа.
5. Представленный способ отличается простотой интерпретации результатов обследования.
Таким образом, предложенный высокочувствительный информативный способ позволяет своевременно прогнозировать общую выживаемость больных ХЛЛ на ранней стадии опухолевого процесса, оптимизировать терапию и увеличить продолжительность и качество жизни данной категории пациентов.
Литература
1. Клиническая онкогематология: руководство для врачей / под ред. М.А. Волковой. - 2-е изд., перераб. и доп. - М.: Медицина, 2007. - 1120 с.
2. Novel and emerging drugs for chronic lymphocytic leukemia / S. Isfort, P. Cramer, M. Hallek // Curr Cancer Drug Targets. - 2012. - Vol. 12, №5. - P. 471-483.
3. Абакушина, E.B. Основные свойства и функции NK-клеток человека / Е.В. Абакушина, Е.Г. Кузьмина, Е.И. Коваленко // Иммунология. - 2012. - Т. 33, №4. - С. 220-224.
4. Human natural killer cells in health and disease / E. Shereck, P. Satwani, E. Morris, M.S. Cairo // Pediatr Blood Cancer. - 2007. - Vol. 49, №5. - P. 615-623.
Claims (1)
- Способ прогнозирования общей выживаемости больных хроническим лимфолейкозом в стадии A, включающий определение в момент постановки диагноза показателя соотношения абсолютного содержания NK-клеток к абсолютному содержанию клеток ХЛЛ, отличающийся тем, что при значении показателя соотношения NK-клетки/клетки ХЛЛ равном 0,07 и более прогнозируют благоприятный (выживаемость 5 лет и более), а при значении показателя менее 0,07 - неблагоприятный прогноз жизни больного (выживаемость менее 5 лет).
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2014142720/15A RU2565453C1 (ru) | 2014-10-22 | 2014-10-22 | Способ прогнозирования общей выживаемости больных хроническим лимфолейкозом в стадии а |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2014142720/15A RU2565453C1 (ru) | 2014-10-22 | 2014-10-22 | Способ прогнозирования общей выживаемости больных хроническим лимфолейкозом в стадии а |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2565453C1 true RU2565453C1 (ru) | 2015-10-20 |
Family
ID=54327208
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2014142720/15A RU2565453C1 (ru) | 2014-10-22 | 2014-10-22 | Способ прогнозирования общей выживаемости больных хроническим лимфолейкозом в стадии а |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2565453C1 (ru) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2725877C1 (ru) * | 2020-02-11 | 2020-07-07 | Мария Владимировна Марковцева | Способ прогнозирования общей выживаемости больных хроническим лимфолейкозом мужского пола в стадии А-С |
RU2786963C1 (ru) * | 2022-02-18 | 2022-12-26 | Мария Владимировна Марковцева | Способ прогнозирования общей выживаемости больных хроническим лимфолейкозом мужского пола в стадии А-С |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2256921C1 (ru) * | 2004-01-05 | 2005-07-20 | Государственное учреждение "Уфимский научно-исследовательский институт медицины труда и экологии человека Министерства здравоохранения Российской Федерации" | Способ прогнозирования течения хронического лимфолейкоза |
RU2400753C1 (ru) * | 2009-04-21 | 2010-09-27 | Федеральное государственное учреждение науки "Уфимский научно-исследовательский институт медицины труда и экологии человека" Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека (ФГУН УфНИИ МТ ЭЧ Роспотребнадзора) | Способ прогнозирования течения хронического лимфолейкоза |
RU2490639C1 (ru) * | 2012-05-17 | 2013-08-20 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки "Кировский научно-исследовательский институт гематологии и переливания крови Федерального медико-биологического агентства" | Способ определения индолентной и прогрессирующей форм хронического лимфолейкоза в стадии а |
RU2498313C1 (ru) * | 2012-09-18 | 2013-11-10 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Белгородский государственный национальный исследовательский университет" | Способ прогнозирования общей выживаемости больных хроническим лимфолейкозом |
-
2014
- 2014-10-22 RU RU2014142720/15A patent/RU2565453C1/ru not_active IP Right Cessation
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2256921C1 (ru) * | 2004-01-05 | 2005-07-20 | Государственное учреждение "Уфимский научно-исследовательский институт медицины труда и экологии человека Министерства здравоохранения Российской Федерации" | Способ прогнозирования течения хронического лимфолейкоза |
RU2400753C1 (ru) * | 2009-04-21 | 2010-09-27 | Федеральное государственное учреждение науки "Уфимский научно-исследовательский институт медицины труда и экологии человека" Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека (ФГУН УфНИИ МТ ЭЧ Роспотребнадзора) | Способ прогнозирования течения хронического лимфолейкоза |
RU2490639C1 (ru) * | 2012-05-17 | 2013-08-20 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки "Кировский научно-исследовательский институт гематологии и переливания крови Федерального медико-биологического агентства" | Способ определения индолентной и прогрессирующей форм хронического лимфолейкоза в стадии а |
RU2498313C1 (ru) * | 2012-09-18 | 2013-11-10 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Белгородский государственный национальный исследовательский университет" | Способ прогнозирования общей выживаемости больных хроническим лимфолейкозом |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Критерии диагностики и терапии хронического лимфолейкоза на примере Т-клеточного варианта лейкоза из больших гранулосодержащих лимфоцитов. Найдено из Интернет 28.02.2013, . Документ добавлен 05.07.2010. * |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2725877C1 (ru) * | 2020-02-11 | 2020-07-07 | Мария Владимировна Марковцева | Способ прогнозирования общей выживаемости больных хроническим лимфолейкозом мужского пола в стадии А-С |
RU2786963C1 (ru) * | 2022-02-18 | 2022-12-26 | Мария Владимировна Марковцева | Способ прогнозирования общей выживаемости больных хроническим лимфолейкозом мужского пола в стадии А-С |
RU2795535C1 (ru) * | 2022-07-15 | 2023-05-04 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России) | Способ прогнозирования общей выживаемости больных хроническим лимфолейкозом, находящихся на постоянной противоопухолевой терапии ибрутинибом |
RU2821774C1 (ru) * | 2023-04-03 | 2024-06-26 | Мария Владимировна Марковцева | Способ прогнозирования общей выживаемости больных хроническим лимфолейкозом А-С стадии в динамике заболевания |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Tembhare et al. | Flow cytometric differentiation of abnormal and normal plasma cells in the bone marrow in patients with multiple myeloma and its precursor diseases | |
CN105189783A (zh) | 鉴定生物样品中定量细胞组成的方法 | |
JP6100867B1 (ja) | 免疫状態の分析のための検査方法 | |
JP7350747B2 (ja) | 免疫療法に対する応答の予測 | |
Toiyama et al. | Evaluation of preoperative C-reactive protein aids in predicting poor survival in patients with curative colorectal cancer with poor lymph node assessment | |
Zheng et al. | Prognostic value of C-reactive protein in esophageal cancer: a meta-analysis | |
CN106295244B (zh) | 肿瘤诊断标志物的筛选方法、以该方法获得的乳腺癌肺转移相关基因及其应用 | |
Willemsen et al. | Immunophenotypic analysis reveals differences in circulating immune cells in the peripheral blood of patients with segmental and nonsegmental vitiligo | |
RU2714752C2 (ru) | Способ измерения изменения в иммунном репертуаре индивидуума | |
Keret et al. | Differentially expressed genes in systemic sclerosis: Towards predictive medicine with new molecular tools for clinicians | |
RU2565453C1 (ru) | Способ прогнозирования общей выживаемости больных хроническим лимфолейкозом в стадии а | |
Køllgaard et al. | Pre-vaccination frequencies of Th17 cells correlate with vaccine-induced T-cell responses to survivin-derived peptide epitopes | |
Hashimoto et al. | 291P PD-L1 over expression may predict disease aggressiveness in prostate cancer | |
Xie et al. | Serum microRNA181a: Correlates with the intracellular cytokine levels and a potential biomarker for acute graft-versus-host disease | |
US20210265008A1 (en) | Immune repertoire patterns | |
Russo et al. | Long-term follow-up study on the role of serum CA-125 as a prognostic factor in 221 newly diagnosed patients with Hodgkin's lymphoma | |
RU2490639C1 (ru) | Способ определения индолентной и прогрессирующей форм хронического лимфолейкоза в стадии а | |
CN114354931B (zh) | 脾肿大在确定肿瘤患者免疫检查点抑制剂治疗疗效中的应用 | |
CN109696547A (zh) | 一种判断结直肠癌预后的标志物及其应用 | |
US20240167101A1 (en) | Gene expression analysis for cancer immunotherapy | |
Iivanainen et al. | 38P Predicting objective response rate (ORR) in immune checkpoint inhibitor (ICI) therapies with machine learning (ML) by combining clinical and patient-reported data | |
Shai et al. | Liquid ImmunoBiopsy™–an accurate, fast, and broad platform to non-invasively measure cellular immune responses as a diagnostic method for early disease states | |
Bjursten | Checkpoint inhibitor-induced adverse events in the CNS-T-cell characteristics and biomarkers | |
Liu et al. | Absolute counts of peripheral lymphocyte subsets as potential immune impairment markers in patients with breast cancer | |
Majta et al. | Predicting response to anti-PD-1 therapy from metagenomic sequencing data with machine learning |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20161023 |