JP7350747B2 - 免疫療法に対する応答の予測 - Google Patents

免疫療法に対する応答の予測 Download PDF

Info

Publication number
JP7350747B2
JP7350747B2 JP2020535277A JP2020535277A JP7350747B2 JP 7350747 B2 JP7350747 B2 JP 7350747B2 JP 2020535277 A JP2020535277 A JP 2020535277A JP 2020535277 A JP2020535277 A JP 2020535277A JP 7350747 B2 JP7350747 B2 JP 7350747B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
cell
cells
distribution
responder
classes
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
JP2020535277A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2020533608A (ja
JPWO2019051542A5 (ja
Inventor
ファツェカス デ セント グロース バーバラ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Immunesignatures Pty Ltd
Original Assignee
Immunesignatures Pty Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from AU2017903703A external-priority patent/AU2017903703A0/en
Application filed by Immunesignatures Pty Ltd filed Critical Immunesignatures Pty Ltd
Publication of JP2020533608A publication Critical patent/JP2020533608A/ja
Publication of JPWO2019051542A5 publication Critical patent/JPWO2019051542A5/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP7350747B2 publication Critical patent/JP7350747B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/5005—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells
    • G01N33/5091—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing the pathological state of an organism
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/569—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for microorganisms, e.g. protozoa, bacteria, viruses
    • G01N33/56966—Animal cells
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/569—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for microorganisms, e.g. protozoa, bacteria, viruses
    • G01N33/56966—Animal cells
    • G01N33/56972—White blood cells
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C07K16/2818—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against CD28 or CD152
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/5005—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells
    • G01N33/5094—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for blood cell populations
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
    • G01N33/57407—Specifically defined cancers
    • G01N33/57423—Specifically defined cancers of lung
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
    • G01N33/57407—Specifically defined cancers
    • G01N33/5743—Specifically defined cancers of skin, e.g. melanoma
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
    • G01N33/57484—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer involving compounds serving as markers for tumor, cancer, neoplasia, e.g. cellular determinants, receptors, heat shock/stress proteins, A-protein, oligosaccharides, metabolites
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
    • G01N2333/705—Assays involving receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • G01N2333/70503—Immunoglobulin superfamily, e.g. VCAMs, PECAM, LFA-3
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
    • G01N2333/705—Assays involving receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • G01N2333/70503—Immunoglobulin superfamily, e.g. VCAMs, PECAM, LFA-3
    • G01N2333/70521—CD28, CD152
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/52—Predicting or monitoring the response to treatment, e.g. for selection of therapy based on assay results in personalised medicine; Prognosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Ecology (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

本発明は、癌ならびに関連する疾患および容態の処置のためのチェックポイント阻害薬などの免疫調節薬と、該免疫調節薬を用いた癌ならびに関連する容態の処置と、フローサイトメトリー、細胞選別ならびに関連する技術とに関する。
背景技術
本明細書におけるいかなる先行技術に対する参照も、この先行技術が何らかの効力における通常の一般的な知識の一部を形成するという承認または示唆、あるいはこの先行技術が当業者によって先行技術の他の部分と関連するものおよび／または組み合わされるものとしてみなされると理解されるものと合理的に期待され得るという承認または示唆ではない。
「チェックポイント阻害薬」を含む免疫調節薬の導入は初めて、癌の免疫療法を主流の診療へともたらした。しかしながら、これらの療法は、有意な比率の患者において現に有効ではなく、有意な副作用を生じかねず、かつ非常に経費がかかる。非応答者における副作用（および経費）の負荷量を低減するよう、患者が応答する確度が高いことを予測する新たな方法についての喫緊のまだ満たされていないニーズがある。
発明の概要
本発明は、上述の問題または制限のうちの１つ以上に対処するよう探索しており、一実施形態において、個体の疾患または容態の処置のための免疫調節薬を用いた療法に対する個体における、臨床応答の形成の確度を決定するための方法を提供し、該方法は、
（ｉ）陽性応答者に由来する陽性応答対照を、疾患または容態の処置のための免疫調節薬を用いた療法に対する臨床応答を形成した個体の形態で提供することであって、陽性応答対照が一連のクラス内の陽性応答者の試料の細胞の分布を説明しており、分布が、各バイオマーカーの群の同じ発現を有する細胞が同じクラスに分類されるよう、バイオマーカーの群の試料の各細胞による発現によること、
（ｉｉ）陽性応答対照のクラスの複数の連続内の検査試料の細胞の分布を決定することであって、検査試料が、臨床応答の形成の確度が決定されるべきである個体に由来する細胞の試料の形態にあること、および
（ｉｉｉ）陽性応答対照のクラスの複数の連続内の検査試料の細胞の分布が、陽性応答対照によって説明される細胞の分布と同じであるかどうかを決定することであって、
それにより、臨床応答の形成のより高い確度が決定され、ここで、陽性応答対照のクラスの複数の連続内の検査試料の細胞の分布が、陽性応答対照によって説明される細胞の分布と同じであり、
かつ、
それにより、臨床応答の形成のより低い確度が決定され、ここで、陽性応答対照のクラスの複数の連続内の検査試料の細胞の分布が、陽性応答対照によって説明される細胞の分布と同じではない、決定することを含む。
別の実施形態において、個体の癌の処置のためのチェックポイント阻害薬を用いた療法に対する個体における臨床応答の形成の確度を決定するための方法が提供され、該方法は、
（ｉ）陽性応答者に由来する陽性応答対照を、癌の処置のためのチェックポイント阻害薬を用いた療法に対する臨床応答が形成された個体の形態で提供することであって、陽性応答対照が一連のクラス内の陽性応答者の試料の細胞の分布を説明しており、分布が、各バイオマーカーの群の同じ発現を有する細胞が同じクラスに分類されるよう、ケモカイン受容体およびインテグリンを含むバイオマーカーの群の試料の各細胞による発現によること、
（ｉｉ）陽性応答対照のクラスの複数の連続内の検査試料の細胞の分布を決定することであって、検査試料が、臨床応答の形成の確度が決定されるべきである個体に由来する細胞の試料の形態にあること、および
（ｉｉｉ）陽性応答対照のクラスの複数の連続内の検査試料の細胞の分布が、陽性応答対照によって説明される細胞の分布と同じであるかどうかを決定することであって、
それにより、臨床応答の形成のより高い確度が決定され、ここで、陽性応答対照のクラスの複数の連続内の検査試料の細胞の分布が、陽性応答対照によって説明される細胞の分布と同じであり、
かつ、
それにより、臨床応答の形成のより低い確度が決定され、ここで、陽性応答対照のクラスの複数の連続内の検査試料の細胞の分布が、陽性応答対照によって説明される細胞の分布と同じではない、決定することを含む。
好ましくは、チェックポイント阻害薬は、抗ＰＤ－１抗体である。
別の実施形態において、個体の癌の処置のためのチェックポイント阻害薬を用いた療法に対する個体における臨床応答の形成の確度を決定するための方法が提供され、該方法は、
（ｉ）陽性応答者に由来する陽性応答対照を、癌の処置のためのチェックポイント阻害薬を用いた療法に対する臨床応答が形成された個体の形態で提供することであって、陽性応答対照が一連のクラス内の陽性応答者の試料の細胞の分布を説明しており、分布が、各バイオマーカーの群の同じ発現を有する細胞が同じクラスに分類されるよう、ケモカイン受容体およびインテグリンを含むバイオマーカーの群の試料の各細胞による発現によること、
（ｉｉ）陽性応答対照のクラスの複数の連続内の検査試料の細胞の分布を決定することであって、検査試料が、臨床応答の形成の確度が決定されるべきである個体に由来する細胞の試料の形態にあること、および
（ｉｉｉ）陽性応答対照のクラスの複数の連続内の検査試料の細胞の分布が、陽性応答対照によって説明される細胞の分布と同じであるかどうかを決定することであって、
それにより、臨床応答の形成のより高い確度が決定され、ここで、陽性応答対照のクラスの複数の連続内の検査試料の細胞の分布が、陽性応答対照によって説明される細胞の分布と同じであり、
かつ、
それにより、臨床応答の形成のより低い確度が決定され、ここで、陽性応答対照のクラスの複数の連続内の検査試料の細胞の分布が、陽性応答対照によって説明される細胞の分布と同じではない、決定すること、
および
（ｉｖ）臨床応答の形成の確度が決定されるべき個体へチェックポイント阻害薬を投与し、ここで、臨床応答の形成のより高い確度が個体について決定されること
を含む。
別の実施形態において、チェックポイント阻害薬を用いた療法に対して応答する個体を予測する細胞分布プロフィールの形態で陽性応答対照を特定するための方法が提供され、該方法は、
（ｉ）免疫チェックポイント阻害薬療法に対して応答した個体の細胞の形態で応答者細胞試料を提供すること、
（ｉｉ）免疫チェックポイント阻害薬療法に対して応答しなかった個体の細胞の形態で非応答者細胞試料を提供すること、
（ｉｉｉ）細胞分布解析を応答者細胞試料に適用し、それにより応答者細胞試料中の細胞が、バイオマーカーの群の各細胞による発現により一連のクラス内に分布しており、それにより、群の各バイオマーカーの同じ発現を有する細胞が同じクラスに分類され、それにより応答者細胞分布プロフィールを形成すること、
（ｉｖ）細胞分布解析を非応答者細胞試料に適用し、それにより非応答者細胞分布プロフィールを形成すること、
（ｖ）非応答者細胞分布プロフィールにおいてみられない応答者細胞分布プロフィールにおける細胞分布を特定すること
を含み、非応答者細胞分布プロフィールにおいてみられない応答者細胞分布プロフィールにおける細胞分布は、陽性応答対照と特定される。
典型的には、先に説明する方法は、インビトロで実施される。
別の実施形態において、有効量のチェックポイント阻害薬を投与することを含む、チェックポイント阻害薬を用いた療法に対する臨床応答の形成のより高い確度を有すると決定された個体の癌の処置のための方法であって、個体が、チェックポイント阻害薬を用いた療法に対する臨床応答の形成の確度を有すると、以下を含む方法、すなわち、
（ｉ）陽性応答者に由来する陽性応答対照を、癌の処置のためのチェックポイント阻害薬を用いた療法に対する臨床応答が形成された個体の形態で提供することであって、陽性応答対照が一連のクラス内の陽性応答者の試料の細胞の分布を説明しており、分布が、各バイオマーカーの群の同じ発現を有する細胞が同じクラスに分類されるよう、ケモカイン受容体およびインテグリンを含むバイオマーカーの群の試料の各細胞による発現によること、
（ｉｉ）陽性応答対照のクラスの複数の連続内の検査試料の細胞の分布を決定することであって、検査試料が、臨床応答の形成の確度が決定されるべきである個体に由来する細胞の試料の形態にあること、および
（ｉｉｉ）陽性応答対照のクラスの複数の連続内の検査試料の細胞の分布が、陽性応答対照によって説明される細胞の分布と同じであるかどうかを決定することであって、
それにより、臨床応答の形成のより高い確度が決定され、ここで、陽性応答対照のクラスの複数の連続内の検査試料の細胞の分布が、陽性応答対照によって説明される細胞の分布と同じであり、
かつ、
それにより、臨床応答の形成のより低い確度が決定され、ここで、陽性応答対照のクラスの複数の連続内の検査試料の細胞の分布が、陽性応答対照によって説明される細胞の分布と同じではない、決定することを含む方法によって決定されている。
本明細書で使用する場合、文脈が特に必要としない限り、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という用語ならびに「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」および「含んだ（ｃｏｍｐｒｉｓｅｄ）」などの該用語の変化形は、さらなる添加物、構成要素、整数またはステップを除外することを意図していない。
先行段落において説明された本発明のさらなる態様および態様のさらなる実施形態は、図面を用いて例示的に説明される以下の記載から明らかとなるであろう。
進行性黒色腫患者および対照に由来するＰＢＭＣの４０パラメータ質量サイトメトリー分析から生じたデータセットのヒートマップ。列は、各個体由来の試料、すなわち、各患者に由来する対形成した療法前および療法後の試料を示す（７名の応答者、６名の非応答者および有害事象により療法を中止した５名の患者）。齢および性別の一致した対照は、単一の試料を提供した。行は、測定したパラメータを表す（各部分集団における％細胞、行は、底部に色彩棒によって示されるような平均からの標準偏差を示すために正規化）。 マイクロアレイの有意性解析（ＳＡＭ）を用いて決定されるように、抗ＰＤ－１療法に対して非応答者（赤色の棒によって示す）対応答者（緑色の棒によって示す）であった進行性黒色腫患者間で有意に異なった、細胞の部分セット。列は、各患者（７名の応答者、６名の非応答者および有害事象により療法を中止した５名の患者）由来の対形成した療法前および療法後の試料を示す。齢および性別の一致した対照は、単一の試料を提供した。 男性患者および齢の一致した対照に由来する療法前試料間の対ごとの解析において有意に異なった、細胞の部分セット。 マイクロアレイの有意性解析（ＳＡＭ）を用いて決定されるように、抗ＰＤ－１療法に対して非応答者（赤色の棒によって示す）対応答者（緑色の棒によって示す）であった非小細胞肺癌患者間で有意に異なった、細胞の部分セット。 図１に示す進行性黒色腫データセットの解析におけるＳＶＭによって選択された２５のパラメータのボックスプロット。ボックスは、中央値が中心線によって示された四分位範囲を示す。個々の値は、黒丸によって示す。緑色は応答者であり、赤色は非応答者である。 図１に示す進行性黒色腫データセットの機械学習解析における正確な群へ応答者および非応答者を割り当てたパラメータの三重項。 進行性黒色腫患者由来の盲検試料の蛍光フローサイトメトリー分析。抗ＰＤ－１療法に応答したまたは応答しなかった黒色腫患者に由来する前処理血試料を分離した、監督下にないクラスター形成。図６に示す個々の部分セット全部を特定した１０色蛍光標識抗体パネルを用いて試料を染色した。 最長１０か月までの期間にわたる免疫シグネチャーの安定性を示す抗ＰＤ－１を用いた処置に関する７名の進行性黒色腫患者由来の縦断的シリーズ（日＿月＿年フォーマットにおけるデータを、列標識における試料名の後に示す）。
発明を実施するための形態
一実施形態において、個体の疾患または容態の処置のための免疫調節薬を用いた療法に対する個体における臨床応答の形成の確度を決定するための方法が提供される。該方法には、次のステップ、すなわち
（ｉ）陽性応答者に由来する陽性応答対照を、疾患または容態の処置のための免疫調節薬を用いた療法に対する臨床応答を形成した個体の形態で提供するステップであって、陽性応答対照が一連のクラス内の陽性応答者の試料の細胞の分布を説明しており、分布が、各バイオマーカーの群の同じ発現を有する細胞が同じクラスに分類されるよう、バイオマーカーの群の試料の各細胞による発現によるステップ、
（ｉｉ）陽性応答対照のクラスの複数の連続内の検査試料の細胞の分布を決定するステップであって、検査試料が、臨床応答の形成の確度が決定されるべきである個体に由来する細胞の試料の形態にあるステップ、および
（ｉｉｉ）陽性応答対照のクラスの複数の連続内の検査試料の細胞の分布が、陽性応答対照によって説明される細胞の分布と同じであるかどうかを決定するステップ
が含まれる。
該方法によると、臨床応答の形成のより高い確度が決定され、ここで、陽性応答対照のクラスの複数の連続内の検査試料の細胞の分布が、陽性応答対照によって説明される細胞の分布と同じである。臨床応答の形成のより低い確度が決定され、ここで、陽性応答対照のクラスの複数の連続内の検査試料の細胞の分布が、陽性応答対照によって説明される細胞の分布と同じではない。
「陽性応答対照のクラスの複数の連続内の検査試料の細胞の分布が、陽性応答対照によって説明される細胞の分布と同じであるかどうかを決定する」という文脈およびその文法上の変化形における「分布と同じ」という句は、検査試料と陽性応答対照との間の類似性または同一性のレベルに関するものとして概して理解されることになる。好ましくは、分布は、陽性応答対照のクラスの少なくとも大部分にわたって同じである。いくつかの実施形態において、陽性応答対照のクラスの少数における分布には何らかの差があることがある。
臨床応答の種類
本方法は、完全奏功もしくは部分奏功の確度を、またはある応答が完全奏功もしくは部分奏功であるらしいかどうかを予測または決定するために使用することができる。概して理解されるように、療法に対する「完全奏功」は、処置に対する応答における癌の検出可能な兆候全部の消失を意味するものとして概して理解される。「部分奏功」は、例えば、腫瘍の数、大きさおよび成長速度の点での個体における腫瘍量の低下を意味するものとして概して理解される。部分奏功は、疾患の進行に至るまでの時間を延長させることができる。
本明細書に説明する本発明の実施形態において、完全奏功または部分奏功などの臨床応答は、以下に説明するＲＥＣＩＳＴ第１．０版基準（Ｔｈｅｒａｓｓｅ Ｐ，ｅｔ ａｌ．）２０００ Ｊ．Ｎａｔｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ ９２：２０１５－１６によって定義することができる。
ＲＥＣＩＳＴ第１．０版基準
Ａ．測定可能なおよび測定不可能な疾患の定義
測定可能な疾患：少なくとも１つの測定可能な病変の存在。
測定可能な病変：少なくとも１つの寸法において正確に測定することができる病変であって、最長径（ＬＤ）は
・従来技術（医療用写真［皮膚病変または口腔病変］、触診、単純Ｘ線、ＣＴ、またはＭＲＩ）を用いて≧２０ｍｍ
または
・らせんＣＴ走査を用いて≧１０ｍｍ
である。
測定不可能な病変：測定可能と見なすには小さすぎる病変を含む他のすべての病変（最長径は、従来技術を用いて＜２０ｍｍ、またはらせんＣＴ走査を用いて＜１０ｍｍ）であり、撮像技術によって確認および経過観察されていない骨病変、軟膜疾患、腹水、胸水または心膜滲出液、皮膚／肺リンパ管炎、腹部腫瘤、嚢胞性病変、または間接的な証拠によって（例えば、実験値によって）のみ文書化された疾患を含む。
Ｂ．測定方法
従来型ＣＴおよびＭＲＩ：最小サイズの病変は、再構成間隔の２倍にすべきである。ベースライン病変の最小サイズは、２０ｍｍであってもよいが、ただし、画像は、最小１０ｍｍで連続して再構成されることを条件とする。ＭＲＩが好ましく、使用するとき、病変は、その後の検査において同じ撮像シーケンスの使用により、同じ解剖学的平面において測定されなければならない。可能なときはいつでも、同じスキャナを使用するべきである。
らせんＣＴ：ベースライン病変の最小サイズは、１０ｍｍであってもよいが、ただし、撮像は、５ｍｍ間隔で連続して再構成されることを条件とする。この仕様は、胸部、腹部、および骨盤の腫瘍に適用される。
胸部Ｘ線写真：胸部Ｘ線写真における病変は、通気した肺によって明確に画定されかつ取り囲まれているときに測定可能な病変として許容され得る。しかしながら、ＭＲＩが好ましい。
臨床検査：臨床的に検出される病変は、臨界的であるときのＲＥＣＩＳＴ基準によって測定可能とみなされるのみであることになる（例えば、皮膚小結節および触知可能なリンパ節）。皮膚病変の場合、病変のサイズを概算するために視界における定規および患者試験番号を含む、カラー写真による文書化が必要とされる。
Ｃ．標的病変および非標的病変のベースライン文書化
器官あたり最多５個までの測定可能な病変すべて、および合計１０個の病変は、包含される器官すべてを代表して、標的病変として特定されるべきであり、かつベースラインとして記録および測定されるべきである。
標的病変は、病変の大きさ（ＬＤを有する病変）および正確な測定の反復（臨床的であるかまたは撮像技術によるかのいずれかである）に対する適切性を基にして選択されるべきである。
標的病変すべてについてのＬＤの合計は、ベースライン合計ＬＤとして計算および報告されることになる。ベースライン合計ＬＤは、客観的腫瘍応答を特徴づけるために参照として使用されることになる。
他の病変（または疾患の部位）はすべて、非標的病変として特定されるべきであり、ベースラインにおいて記録されるべきでもある。これらの病変の測定は、必要とされるわけではないが、各々の有無は、経過観察の間、記録されるべきである。
指標病変（複数可）の文書化には、評価の日付、病変の部位、寸法の記載、および病変（複数可）を経過観察するために使用される診断試験の種類が含まれるべきである。
測定はすべて、定規またはカリパスを用いて、計量表記法で行われかつ記録されるべきである。
Ｄ．応答基準
疾患の評価は、処置を開始した後６週間ごとに実施されるべきである。しかしながら、部分奏功または完全奏功を経験している対象は、少なくとも２８日後に確認の疾患の評価を受けなければならない。評価は、２８日以降近くで（スケジュール策定が可能である場合）実施されるべきだが、２８日よりも早期であるべきではない。
標的病変（複数可）のための応答の評価についての定義は、次のとおりである。
標的病変の査定
完全奏功（ＣＲ）－標的病変すべての消失。
部分奏功（ＰＲ）－参照としてベースライン合計ＬＤを採用した場合の標的病変のＬＤの合計の少なくとも３０％の低下。
安定した疾患（ＳＤ）－参照として処置が開始されて以来の最小の合計ＬＤを採用した場合、ＰＲについて定性するのに十分な縮小もなければ、進行性疾患（ＰＤ）について定性するのに十分な増大もない。参照として処置が開始されて以来、または１つ以上の新たな病変の出現以来、記録された最小の合計ＬＤを採用した場合の病変。
Ｅ．非標的病変の査定
非標的病変についての客観的腫瘍応答を決定するのに使用する基準の定義は、次のとおりである。
完全奏功－非標的病変すべての消失。
不完全奏功／安定した疾患－１つ以上の非標的病変（複数可）の持続。
進行性疾患－１つ以上の新たな病変の出現および／または既存の非標的病変の明白な進行。
Ｆ．ＲＥＣＩＳＴを基にした応答についての全体的な応答の査定
全体的な応答とは、処置の開始から疾患の進行／再発が文書化されるまで記録された最良の応答である。概して、対象の最良の応答の割り当ては、測定基準および確認基準の両方の達成によることになる。
次の表は、新たな病変の出現があるまたはない標的病変および非標的病変における腫瘍応答の起こり得る組み合わせすべてについての最良の全体的な応答の査定を提示する。
Figure 0007350747000001
 注：当時、疾患の進行の客観的証拠がない容態で処置の中断を必要とした健康状態の包括的な悪化のあった対象は、「症候性悪化」を有しているものとして分類されるべきである。処置の中断後でさえ、客観的な進行を文書化するためにあらゆる努力がなされるべきである。
いくつかの状況において、残存疾患を正常組織と区別することは困難であることがある。完全奏功の査定がこの判断によるとき、残存病変が完全奏功状態を確認するために検討されるべきである（細針吸引液／生検）ことが推奨される。
Ｇ．確認基準
ＰＲまたはＣＲの状態を割り当てるために、確認の疾患の評価は、応答についての基準が最初に満たされた２８日間後以降に実行されるべきである。
ＳＤの状態を割り当てるために、経過観察測定は、１２週間の最小間隔で試験開始後少なくとも１回、ＳＤ基準を満たしたことがなければならない。
好ましい実施形態において、方法は、個体の疾患または容態の処置のための免疫調節薬を用いた療法に対する、個体における完全奏功の形成の確度を決定するためにある。
完全奏功の確度を決定する必要がある場合、陽性応答対照は、完全奏功を形成した陽性応答者または陽性応答者のコホートに由来する。対照的に、部分奏功の確度を決定する必要がある場合、陽性応答対照は、部分奏功を形成した陽性応答者または陽性応答者のコホートに由来する。
陽性応答対照の調製
本発明には、免疫調節薬を受けた個体の１つ以上の器官または組織を評価して、個体における腫瘍の退行を決定し、それゆえ個体が陽性応答対照を提供するのに適切であるかどうかを決定するさらなるステップが含まれることができる。例えば、方法が、完全奏功の確度を予測するためである場合、ステップには、陽性応答対照を提供するための候補個体が完全奏功もしくは部分奏功をしたかどうか、またはなんらかの応答が少しでもあったかどうかの評価が含まれる。一実施形態において、ステップは、放射線撮像を利用して、免疫調節薬を用いた処置の後の対象における複数の腫瘍病変の各々についての位置および量を決定する。例えば、このことは、複数の腫瘍病変の各々の地図上の位置を登録する対象の３次元放射線画像を包含することができる。腫瘍病変の位置および／または量を決定するために使用することができる放射線画像の非限定例としては、陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）走査、Ｘ線計算機断層撮影法（ＣＴ）、磁気共鳴撮影法（ＭＲＩ）、核磁気共鳴撮影法（ＮＭＲＩ）、磁気共鳴断層撮影法（ＭＲＴ）、またはこれらの組み合わせが挙げられる。
陽性応答対照は、単一の個体に由来することができる。しかしながら、いくつかの実施形態において、陽性応答対照は、陽性応答者のコホートに由来することが好ましい。
本明細書で説明する場合、コホートまたは複数の陽性応答者を使用して、陽性応答対照を得る場合、対照は、陽性応答対照に由来するものについて選択された陽性応答者試料の各々の個々の評価から生じる分布データに基づいている。したがって、各応答者試料を評価して、各試料に特異的な細胞分布プロフィールを決定する。これらの細胞分布プロフィールを次に編集して、陽性応答対照を形成する。
編集は、大部分の応答者における療法に対する臨床応答と支配的に関係している細胞分布の特定を可能にすることができる。関連する統計方法は、当業者によって理解されており、本明細書でさらに説明されている。
一実施形態において、陽性応答対照は、療法前のまたは療法後の免疫調節薬を用いた陽性応答者の試料の細胞の分布を説明する。好ましくは、陽性応答対照は、陽性応答者が陽性応答をもたらす免疫調節薬を用いた処置へ供される前の、陽性応答者の細胞の分布を説明している。
本明細書で説明する場合、陽性応答対照の目的とは、好ましくは同じ疾患または容態（すなわち、陽性応答対照が得られる個体において処置されたものと同じもの）に対する同じ免疫調節薬（すなわち、陽性応答対照の形成に使用されるのと同じもの）を用いた処置に対する臨床応答を形成する別の個体の確度の予測が行われる参照地点を提供することとする。予測は、検査試料と陽性応答対照との間の比較を基にして行われる。比較は、陽性応答対照と検査試料との細胞の定義されたクラスまたは下位集団における細胞の頻度の間としてであり得る。
一実施形態において、陽性応答対照は、次のステップ、すなわち
（ｉ）免疫調節薬を用いた療法に応答した個体の細胞の形態で応答者細胞試料を提供するステップ
（ｉｉ）免疫調節薬を用いた療法に応答しなかった個体の細胞の形態で非応答者細胞試料を提供するステップ
（ｉｉｉ）細胞分布解析を応答者細胞試料に適用して、それにより応答者細胞試料中の細胞は一群のバイオマーカーの各細胞による発現により一連のクラス内に分布しており、それにより群の各バイオマーカーの同じ発現を有する細胞が、同じクラス内に分類され、それにより応答者細胞分布プロフィールを形成するステップ
（ｉｖ）非応答者細胞試料にもかかわらず、同じ細胞分布解析を適用し、それにより非応答者細胞分布プロフィールを形成するステップ
（ｖ）非応答者細胞分布プロフィールにおいてみられていない応答者細胞分布プロフィールにおける細胞の分布を特定するステップ
により特定することができ、この中で、非応答者細胞分布プロフィールにおいてみられていない応答者細胞分布プロフィールにおける細胞分布は、陽性応答対照として特定される。
典型的には、応答者細胞分布プロフィールとは、異なる応答者の細胞分布プロフィールの編集である。これは、療法に応答した個体の集団における療法への応答と関係している細胞分布を対照が含有しているという確度を高める。
典型的には、複数の非応答者細胞試料は、異なる非応答者の細胞分布プロフィールの編集であってもよい。
細胞は、少なくとも１０のバイオマーカーの発現により分布していることができるが、バイオマーカーの数は、２０、３０、４０、１００またはそれより多数であり得る。
「同じ発現を有する細胞」およびその文法上の変化形の文脈における「同じ発現」という句は、関連する対象間の同一性または類似性のレベルを指すものとして概して理解されることになる。同一性または類似性のレベルは、陽性応答対照を形成する応答者細胞分布プロフィールの数の関数であってもよい。陽性応答対照が応答者細胞分布プロフィールの編集から生じる場合、陽性応答対照が単一の応答者細胞分布プロフィールから得られる場合に期待され得るよりも関連対象間としての同一性のレベルが低いことを「同じ発現」が指すことは期待され得る。
いくつかの実施形態において、細胞は、バイオマーカーの発現の非存在、またはバイオマーカーの発現の存在について評価されることができる。いくつかの実施形態において、細胞は、バイオマーカーの発現の特定のレベルについて評価されることができる。例えば、細胞は、バイオマーカーの「低」レベルの発現（例えば、ＣＤ４ｌｏ）、またはバイオマーカーの「高」レベルの発現（例えば、ＣＤ４ｈｉ）について表されることができる。「ｈｉ」または「ｌｏ」と称されるバイオマーカー発現のレベルの意味は、当業者によって概して十分に理解されている。例えば、ＣＤ４ｈｉＴ細胞およびＣＤ４ｌｏＴ細胞の意味、またはＣＤ１２７ｈｉＴ細胞およびＣＤ１２７ｌｏＴ細胞の意味は、当業者によって理解されており、標準的な技術を用いてルーチンに決定される。
方法を単に例証する目的のために、一例では、細胞を分析して、ＣＤ２５＋ＣＤ１２７ｌｏＴｒｅｇクラス内に分布している可能性があるかどうかを決定することができる。この例において、ＣＤ２５、ＣＤ１２７および種々の他のＴｒｅｇマーカーに特異的な抗体を利用することができる。この例において、ＣＤ２５＋ＣＤ１２７ｌｏＴｒｅｇを有する細胞は、このクラスに分布している。ＣＤ２５－ＣＤ１２７ｌｏＴｒｅｇまたはＣＤ２５＋ＣＤ１２７ｈｉＴｒｅｇまたはＣＤ２５－ＣＤ１２７ｈｉＴｒｅｇを有する細胞は、ＣＤ２５＋ＣＤ１２７ｌｏＴｒｅｇクラスへと分布していない。
典型的には、バイオマーカーとは、リンパ球、単球、顆粒球およびこれらに類するものが含まれる免疫機能を有する細胞によって特徴的に発現している分子である。
一実施形態において、バイオマーカーは、自己免疫と関係した細胞によって発現している分子であってもよい。
一実施形態において、バイオマーカーの群には、ケモカイン受容体、および／またはインテグリンが含まれる。好ましいケモカイン受容体には、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＸＣＲ３およびＣＸＣＲ５が含まれる。好ましいインテグリンにはβ７が含まれる。
一実施形態において、バイオマーカーの群には、ＣＤ４ Ｔ細胞またはＣＤ８ Ｔ細胞、好ましくはＣＤ４ Ｔ細胞によって発現している分子が含まれる。ＣＤ４ Ｔ細胞は、Ｔｒｅｇ、未処置のＴ細胞または記憶Ｔ細胞であってもよい。
一実施形態において、バイオマーカーの群には、ＣＤ４ Ｔ細胞マーカーまたはＣＤ８ Ｔ細胞マーカーと、ＣＤ４５、ＣＤ４５ＲＡ、ＣＤ４５ＲＯ、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ１４、ＣＤ１６、ＣＤ１１ｂ、ＣＤ１１ｃ、ＣＤ６６ｂ、ＣＤ３０４、ＦｏｘＰ３、ＣＤ１２７、ＣＤ２５、ＣＤ５６、ＨＬＡ－ＤＲ、ＩｇＤ、ＣＤ２７、ＣＤ８６、ＦＣＲＬ３、ＣＤ２７４（ＰＤ－１）、ＣＤ２７９（ＰＤ－Ｌ１）、ＴＩＧＩＴ、ＣＤ３８、Ｋｉ６７、グランザイムＢ、ＣＤ１３４（ＯＸ４０）、ＣＤ１９４（ＣＣＲ４）、ＣＤ１９５（ＣＣＲ５）、ＣＤ１９６（ＣＣＲ６）、ＣＤ１９７（ＣＣＲ７）、インテグリンベータ７、ＣＬＡ、ＣＤ１８３（ＣＸＣＲ３）、ＣＤ１８５、（ＣＸＣＲ５）およびＣＣＲ１０からなる群から選択される少なくとも９個のマーカー、典型的には少なくとも１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７または１８個のマーカーとが含まれる。
一実施形態において、バイオマーカーの群には、ＣＤ４ Ｔ細胞マーカーまたはＣＤ８ Ｔ細胞マーカーと、ＣＤ４５、ＣＤ４５ＲＡ、ＣＤ４５ＲＯ、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ１４、ＣＤ１６、ＣＤ１１ｂ、ＣＤ１１ｃ、ＣＤ６６ｂ、ＣＤ３０４、ＦｏｘＰ３、ＣＤ１２７、ＣＤ２５、ＣＤ５６、ＨＬＡ－ＤＲ、ＩｇＤ、ＣＤ２７、ＣＤ８６、ＦＣＲＬ３、ＣＤ２７４（ＰＤ－１）、ＣＤ２７９（ＰＤ－Ｌ１）、ＴＩＧＩＴ、ＣＤ３８、Ｋｉ６７、グランザイムＢ、ＣＤ１３４（ＯＸ４０）、ＣＤ１９４（ＣＣＲ４）、ＣＤ１９５（ＣＣＲ５）、ＣＤ１９６（ＣＣＲ６）、ＣＤ１９７（ＣＣＲ７）、インテグリンベータ７、ＣＬＡ、ＣＤ１８３（ＣＸＣＲ３）、ＣＤ１８５、（ＣＸＣＲ５）およびＣＣＲ１０からなる群から選択される少なくとも１９個のマーカー、典型的には２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、または２８個のマーカーとが含まれる。
一実施形態において、バイオマーカーの群には、ＣＤ４ Ｔ細胞マーカーまたはＣＤ８ Ｔ細胞マーカーと、ＣＤ４５、ＣＤ４５ＲＡ、ＣＤ４５ＲＯ、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ１４、ＣＤ１６、ＣＤ１１ｂ、ＣＤ１１ｃ、ＣＤ６６ｂ、ＣＤ３０４、ＦｏｘＰ３、ＣＤ１２７、ＣＤ２５、ＣＤ５６、ＨＬＡ－ＤＲ、ＩｇＤ、ＣＤ２７、ＣＤ８６、ＦＣＲＬ３、ＣＤ２７４（ＰＤ－１）、ＣＤ２７９（ＰＤ－Ｌ１）、ＴＩＧＩＴ、ＣＤ３８、Ｋｉ６７、グランザイムＢ、ＣＤ１３４（ＯＸ４０）、ＣＤ１９４（ＣＣＲ４）、ＣＤ１９５（ＣＣＲ５）、ＣＤ１９６（ＣＣＲ６）、ＣＤ１９７（ＣＣＲ７）、インテグリンベータ７、ＣＬＡ、ＣＤ１８３（ＣＸＣＲ３）、ＣＤ１８５、（ＣＸＣＲ５）およびＣＣＲ１０からなる群から選択される少なくとも２９個のマーカー、典型的には少なくとも３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、または３８個のマーカーとが含まれる。
一実施形態において、バイオマーカーの群には、ＣＤ４ Ｔ細胞マーカーまたはＣＤ８ Ｔ細胞マーカーと、ＣＤ４５、ＣＤ４５ＲＡ、ＣＤ４５ＲＯ、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ１４、ＣＤ１６、ＣＤ１１ｂ、ＣＤ１１ｃ、ＣＤ６６ｂ、ＣＤ３０４、ＦｏｘＰ３、ＣＤ１２７、ＣＤ２５、ＣＤ５６、ＨＬＡ－ＤＲ、ＩｇＤ、ＣＤ２７、ＣＤ８６、ＦＣＲＬ３、ＣＤ２７４（ＰＤ－１）、ＣＤ２７９（ＰＤ－Ｌ１）、ＴＩＧＩＴ、ＣＤ３８、Ｋｉ６７、グランザイムＢ、ＣＤ１３４（ＯＸ４０）、ＣＤ１９４（ＣＣＲ４）、ＣＤ１９５（ＣＣＲ５）、ＣＤ１９６（ＣＣＲ６）、ＣＤ１９７（ＣＣＲ７）、インテグリンベータ７、ＣＬＡ、ＣＤ１８３（ＣＸＣＲ３）、ＣＤ１８５、（ＣＸＣＲ５）およびＣＣＲ１０からなる群から選択される少なくとも３９個のマーカーとが含まれる。
一実施形態において、バイオマーカーの群には、Ｂ細胞または形質細胞によって発現する分子が含まれる。
一実施形態において、バイオマーカーの群には、Ｂ細胞または形質細胞のマーカーと、ＣＤ４５、ＣＤ４５ＲＡ、ＣＤ４５ＲＯ、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ１４、ＣＤ１６、ＣＤ１１ｂ、ＣＤ１１ｃ、ＣＤ６６ｂ、ＣＤ３０４、ＦｏｘＰ３、ＣＤ１２７、ＣＤ２５、ＣＤ５６、ＨＬＡ－ＤＲ、ＩｇＤ、ＣＤ２７、ＣＤ８６、ＦＣＲＬ３、ＣＤ２７４（ＰＤ－１）、ＣＤ２７９（ＰＤ－Ｌ１）、ＴＩＧＩＴ、ＣＤ３８、Ｋｉ６７、グランザイムＢ、ＣＤ１３４（ＯＸ４０）、ＣＤ１９４（ＣＣＲ４）、ＣＤ１９５（ＣＣＲ５）、ＣＤ１９６（ＣＣＲ６）、ＣＤ１９７（ＣＣＲ７）、インテグリンベータ７、ＣＬＡ、ＣＤ１８３（ＣＸＣＲ３）、ＣＤ１８５、（ＣＸＣＲ５）およびＣＣＲ１０からなる群から選択される少なくとも９個のマーカー、典型的には少なくとも１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７または１８個のマーカーとが含まれる。
一実施形態において、バイオマーカーの群には、Ｂ細胞または形質細胞のマーカーと、ＣＤ４５、ＣＤ４５ＲＡ、ＣＤ４５ＲＯ、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ１４、ＣＤ１６、ＣＤ１１ｂ、ＣＤ１１ｃ、ＣＤ６６ｂ、ＣＤ３０４、ＦｏｘＰ３、ＣＤ１２７、ＣＤ２５、ＣＤ５６、ＨＬＡ－ＤＲ、ＩｇＤ、ＣＤ２７、ＣＤ８６、ＦＣＲＬ３、ＣＤ２７４（ＰＤ－１）、ＣＤ２７９（ＰＤ－Ｌ１）、ＴＩＧＩＴ、ＣＤ３８、Ｋｉ６７、グランザイムＢ、ＣＤ１３４（ＯＸ４０）、ＣＤ１９４（ＣＣＲ４）、ＣＤ１９５（ＣＣＲ５）、ＣＤ１９６（ＣＣＲ６）、ＣＤ１９７（ＣＣＲ７）、インテグリンベータ７、ＣＬＡ、ＣＤ１８３（ＣＸＣＲ３）、ＣＤ１８５、（ＣＸＣＲ５）およびＣＣＲ１０からなる群から選択される少なくとも１９個のマーカー、典型的には少なくとも２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、または２８個のマーカーとが含まれる。
一実施形態において、バイオマーカーの群には、ＣＤ４ Ｔ細胞またはＣＤ８ Ｔ細胞のマーカーと、ＣＤ４５、ＣＤ４５ＲＡ、ＣＤ４５ＲＯ、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ１４、ＣＤ１６、ＣＤ１１ｂ、ＣＤ１１ｃ、ＣＤ６６ｂ、ＣＤ３０４、ＦｏｘＰ３、ＣＤ１２７、ＣＤ２５、ＣＤ５６、ＨＬＡ－ＤＲ、ＩｇＤ、ＣＤ２７、ＣＤ８６、ＦＣＲＬ３、ＣＤ２７４（ＰＤ－１）、ＣＤ２７９（ＰＤ－Ｌ１）、ＴＩＧＩＴ、ＣＤ３８、Ｋｉ６７、グランザイムＢ、ＣＤ１３４（ＯＸ４０）、ＣＤ１９４（ＣＣＲ４）、ＣＤ１９５（ＣＣＲ５）、ＣＤ１９６（ＣＣＲ６）、ＣＤ１９７（ＣＣＲ７）、インテグリンベータ７、ＣＬＡ、ＣＤ１８３（ＣＸＣＲ３）、ＣＤ１８５、（ＣＸＣＲ５）およびＣＣＲ１０からなる群から選択される少なくとも２９個のマーカー、典型的には少なくとも２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、または２８個のマーカーとが含まれる。
一実施形態において、バイオマーカーの群には、Ｂ細胞または形質細胞のマーカーと、ＣＤ４５、ＣＤ４５ＲＡ、ＣＤ４５ＲＯ、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ１４、ＣＤ１６、ＣＤ１１ｂ、ＣＤ１１ｃ、ＣＤ６６ｂ、ＣＤ３０４、ＦｏｘＰ３、ＣＤ１２７、ＣＤ２５、ＣＤ５６、ＨＬＡ－ＤＲ、ＩｇＤ、ＣＤ２７、ＣＤ８６、ＦＣＲＬ３、ＣＤ２７４（ＰＤ－１）、ＣＤ２７９（ＰＤ－Ｌ１）、ＴＩＧＩＴ、ＣＤ３８、Ｋｉ６７、グランザイムＢ、ＣＤ１３４（ＯＸ４０）、ＣＤ１９４（ＣＣＲ４）、ＣＤ１９５（ＣＣＲ５）、ＣＤ１９６（ＣＣＲ６）、ＣＤ１９７（ＣＣＲ７）、インテグリンベータ７、ＣＬＡ、ＣＤ１８３（ＣＸＣＲ３）、ＣＤ１８５、（ＣＸＣＲ５）およびＣＣＲ１０からなる群から選択される少なくとも３９個のマーカーとが含まれる。
一実施形態において、バイオマーカーの群には、ＮＫ細胞によって発現する分子が含まれる。
一実施形態において、バイオマーカーの群には、ＮＫ細胞マーカーと、ＣＤ４５、ＣＤ４５ＲＡ、ＣＤ４５ＲＯ、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ１４、ＣＤ１６、ＣＤ１１ｂ、ＣＤ１１ｃ、ＣＤ６６ｂ、ＣＤ３０４、ＦｏｘＰ３、ＣＤ１２７、ＣＤ２５、ＣＤ５６、ＨＬＡ－ＤＲ、ＩｇＤ、ＣＤ２７、ＣＤ８６、ＦＣＲＬ３、ＣＤ２７４（ＰＤ－１）、ＣＤ２７９（ＰＤ－Ｌ１）、ＴＩＧＩＴ、ＣＤ３８、Ｋｉ６７、グランザイムＢ、ＣＤ１３４（ＯＸ４０）、ＣＤ１９４（ＣＣＲ４）、ＣＤ１９５（ＣＣＲ５）、ＣＤ１９６（ＣＣＲ６）、ＣＤ１９７（ＣＣＲ７）、インテグリンベータ７、ＣＬＡ、ＣＤ１８３（ＣＸＣＲ３）、ＣＤ１８５、（ＣＸＣＲ５）およびＣＣＲ１０からなる群から選択される少なくとも９個のマーカー、典型的には少なくとも１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７または１８個のマーカーとが含まれる。
一実施形態において、バイオマーカーの群には、ＮＫ細胞マーカーと、ＣＤ４５、ＣＤ４５ＲＡ、ＣＤ４５ＲＯ、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ１４、ＣＤ１６、ＣＤ１１ｂ、ＣＤ１１ｃ、ＣＤ６６ｂ、ＣＤ３０４、ＦｏｘＰ３、ＣＤ１２７、ＣＤ２５、ＣＤ５６、ＨＬＡ－ＤＲ、ＩｇＤ、ＣＤ２７、ＣＤ８６、ＦＣＲＬ３、ＣＤ２７４（ＰＤ－１）、ＣＤ２７９（ＰＤ－Ｌ１）、ＴＩＧＩＴ、ＣＤ３８、Ｋｉ６７、グランザイムＢ、ＣＤ１３４（ＯＸ４０）、ＣＤ１９４（ＣＣＲ４）、ＣＤ１９５（ＣＣＲ５）、ＣＤ１９６（ＣＣＲ６）、ＣＤ１９７（ＣＣＲ７）、インテグリンベータ７、ＣＬＡ、ＣＤ１８３（ＣＸＣＲ３）、ＣＤ１８５、（ＣＸＣＲ５）およびＣＣＲ１０からなる群から選択される少なくとも１９個のマーカー、典型的には少なくとも２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、または２８個のマーカーとが含まれる。
一実施形態において、バイオマーカーの群には、ＮＫ細胞マーカーと、ＣＤ４５、ＣＤ４５ＲＡ、ＣＤ４５ＲＯ、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ１４、ＣＤ１６、ＣＤ１１ｂ、ＣＤ１１ｃ、ＣＤ６６ｂ、ＣＤ３０４、ＦｏｘＰ３、ＣＤ１２７、ＣＤ２５、ＣＤ５６、ＨＬＡ－ＤＲ、ＩｇＤ、ＣＤ２７、ＣＤ８６、ＦＣＲＬ３、ＣＤ２７４（ＰＤ－１）、ＣＤ２７９（ＰＤ－Ｌ１）、ＴＩＧＩＴ、ＣＤ３８、Ｋｉ６７、グランザイムＢ、ＣＤ１３４（ＯＸ４０）、ＣＤ１９４（ＣＣＲ４）、ＣＤ１９５（ＣＣＲ５）、ＣＤ１９６（ＣＣＲ６）、ＣＤ１９７（ＣＣＲ７）、インテグリンベータ７、ＣＬＡ、ＣＤ１８３（ＣＸＣＲ３）、ＣＤ１８５、（ＣＸＣＲ５）およびＣＣＲ１０からなる群から選択される少なくとも２９個のマーカー、典型的には少なくとも２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、または２８個のマーカーとが含まれる。
一実施形態において、バイオマーカーの群には、ＮＫ細胞マーカーと、ＣＤ４５、ＣＤ４５ＲＡ、ＣＤ４５ＲＯ、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ１４、ＣＤ１６、ＣＤ１１ｂ、ＣＤ１１ｃ、ＣＤ６６ｂ、ＣＤ３０４、ＦｏｘＰ３、ＣＤ１２７、ＣＤ２５、ＣＤ５６、ＨＬＡ－ＤＲ、ＩｇＤ、ＣＤ２７、ＣＤ８６、ＦＣＲＬ３、ＣＤ２７４（ＰＤ－１）、ＣＤ２７９（ＰＤ－Ｌ１）、ＴＩＧＩＴ、ＣＤ３８、Ｋｉ６７、グランザイムＢ、ＣＤ１３４（ＯＸ４０）、ＣＤ１９４（ＣＣＲ４）、ＣＤ１９５（ＣＣＲ５）、ＣＤ１９６（ＣＣＲ６）、ＣＤ１９７（ＣＣＲ７）、インテグリンベータ７、ＣＬＡ、ＣＤ１８３（ＣＸＣＲ３）、ＣＤ１８５、（ＣＸＣＲ５）およびＣＣＲ１０からなる群から選択される少なくとも３９個のマーカーとが含まれる。
一実施形態において、バイオマーカーの群には、単球または樹状細胞によって発現する分子が含まれる。
一実施形態において、バイオマーカーの群には、単球または樹状細胞のマーカーと、ＣＤ４５、ＣＤ４５ＲＡ、ＣＤ４５ＲＯ、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ１４、ＣＤ１６、ＣＤ１１ｂ、ＣＤ１１ｃ、ＣＤ６６ｂ、ＣＤ３０４、ＦｏｘＰ３、ＣＤ１２７、ＣＤ２５、ＣＤ５６、ＨＬＡ－ＤＲ、ＩｇＤ、ＣＤ２７、ＣＤ８６、ＦＣＲＬ３、ＣＤ２７４（ＰＤ－１）、ＣＤ２７９（ＰＤ－Ｌ１）、ＴＩＧＩＴ、ＣＤ３８、Ｋｉ６７、グランザイムＢ、ＣＤ１３４（ＯＸ４０）、ＣＤ１９４（ＣＣＲ４）、ＣＤ１９５（ＣＣＲ５）、ＣＤ１９６（ＣＣＲ６）、ＣＤ１９７（ＣＣＲ７）、インテグリンベータ７、ＣＬＡ、ＣＤ１８３（ＣＸＣＲ３）、ＣＤ１８５、（ＣＸＣＲ５）およびＣＣＲ１０からなる群から選択される少なくとも９個のマーカー、典型的には少なくとも１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７または１８個のマーカーとが含まれる。
一実施形態において、バイオマーカーの群には、単球または樹状細胞のマーカーと、ＣＤ４５、ＣＤ４５ＲＡ、ＣＤ４５ＲＯ、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ１４、ＣＤ１６、ＣＤ１１ｂ、ＣＤ１１ｃ、ＣＤ６６ｂ、ＣＤ３０４、ＦｏｘＰ３、ＣＤ１２７、ＣＤ２５、ＣＤ５６、ＨＬＡ－ＤＲ、ＩｇＤ、ＣＤ２７、ＣＤ８６、ＦＣＲＬ３、ＣＤ２７４（ＰＤ－１）、ＣＤ２７９（ＰＤ－Ｌ１）、ＴＩＧＩＴ、ＣＤ３８、Ｋｉ６７、グランザイムＢ、ＣＤ１３４（ＯＸ４０）、ＣＤ１９４（ＣＣＲ４）、ＣＤ１９５（ＣＣＲ５）、ＣＤ１９６（ＣＣＲ６）、ＣＤ１９７（ＣＣＲ７）、インテグリンベータ７、ＣＬＡ、ＣＤ１８３（ＣＸＣＲ３）、ＣＤ１８５、（ＣＸＣＲ５）およびＣＣＲ１０からなる群から選択される少なくとも２９個のマーカー、典型的には少なくとも２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６，２７、または２８個のマーカーとが含まれる。
一実施形態において、バイオマーカーの群には、単球または樹状細胞のマーカーと、ＣＤ４５、ＣＤ４５ＲＡ、ＣＤ４５ＲＯ、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ１４、ＣＤ１６、ＣＤ１１ｂ、ＣＤ１１ｃ、ＣＤ６６ｂ、ＣＤ３０４、ＦｏｘＰ３、ＣＤ１２７、ＣＤ２５、ＣＤ５６、ＨＬＡ－ＤＲ、ＩｇＤ、ＣＤ２７、ＣＤ８６、ＦＣＲＬ３、ＣＤ２７４（ＰＤ－１）、ＣＤ２７９（ＰＤ－Ｌ１）、ＴＩＧＩＴ、ＣＤ３８、Ｋｉ６７、グランザイムＢ、ＣＤ１３４（ＯＸ４０）、ＣＤ１９４（ＣＣＲ４）、ＣＤ１９５（ＣＣＲ５）、ＣＤ１９６（ＣＣＲ６）、ＣＤ１９７（ＣＣＲ７）、インテグリンベータ７、ＣＬＡ、ＣＤ１８３（ＣＸＣＲ３）、ＣＤ１８５、（ＣＸＣＲ５）およびＣＣＲ１０からなる群から選択される少なくとも３９個のマーカーとが含まれる。
一実施形態において、陽性応答対照は、一連の少なくとも１０、２０、３０、４０または５０のクラスの細胞、好ましくは１００、好ましくは１５０好ましくは２００のクラスの細胞内で細胞の分布を説明することができる。
一実施形態において、検査試料の細胞は、Ｔ細胞またはＢ細胞の受容体の多様性について評価されていない。
陽性応答対照は、細胞の総数の％としてのクラス当たりの細胞数として陽性応答者の細胞の分布を説明することができる。一実施形態において、好ましくは、チェックポイント阻害薬が抗ＰＤ－１抗体である場合、評価される細胞の分布は、以下の表１による。
表１
Figure 0007350747000002
Figure 0007350747000003
Figure 0007350747000004
Figure 0007350747000005
Figure 0007350747000006
Figure 0007350747000007
一実施形態において、応答者および非応答者の細胞は、末梢血から取得される。細胞は、白血球部分セットについて濃縮されていてもよい。例えば、細胞は、単核細胞または多核細胞について濃縮されていてもよい。
陽性応答対照の形成のために選択された陽性応答者の細胞の評価は、検査試料の細胞の評価のために以下に説明する方法論による、ＴＯＦサイトメトリーを含む質量サイトメトリー法によって実行することができる。
検査試料中の細胞の分布の決定
検査試料中の細胞の分布は、次のステップにより決定することができる。
ａ．陽性応答対照のバイオマーカーの群の各バイオマーカーの発現について検査試料の各細胞を評価すること、
ｂ．検査試料の各細胞を陽性応答対照の一連のクラスのうちの１つへと分類すること、
ｃ．陽性応答対照の一連のクラスのうちの各クラスにおける検査試料の細胞数を測定すること。
検査試料中の細胞の分布の評価は、陽性応答対照の一連のクラスのうちの各クラス内での細胞の相対数を考慮している。このことは、検査試料の総細胞数の％としてのクラス当たりの細胞数として表すこともできる。これらの評価は、ＴＯＦサイトメトリーを含む質量サイトメトリー法によって完了することができ、このことは細胞あたりの多数のバイオマーカー（４０個以上）の発現についての個々の細胞の評価を可能にする［Ｓｐｉｔｚｅｒ Ｍ Ｈ ａｎｄ Ｇ Ｐ Ｎｏｌａｎ ２０１６ Ｃｅｌｌ １６５：７８０－７９１］を参照されたい。
検査試料と陽性応答対照との比較
陽性応答対照の一連のクラス内の検査試料の細胞の分布が、陽性応答対照によって説明される細胞の分布と同じであるかどうかの決定は、次のステップを概して要する。
ａ．陽性応答対照の一連のクラスのうちの各クラスにおける検査試料の測定された細胞数を、陽性応答対照の一連のクラスのうちの各クラスにおける陽性応答対照の細胞数と比較するステップ。
このステップは、利用可能なソフトウェアパッケージを用いて、インシリコで実施することができる。
疾患および容態
本発明は、細胞分裂の制御の喪失と関係した疾患または容態、特に分化細胞または未分化細胞の形成をもたらす異常な細胞増殖を特徴とする病理に特に適用可能である。一実施形態において、容態とは、過形成容態である。別の実施形態において、容態とは、新生物容態である。容態は、良性または悪性の腫瘍であってもよく、腫瘍は、原発性または転移性であってもよい。特に好ましい実施形態において、容態とは、黒色腫、扁平および非扁平非小細胞肺癌、中皮腫、頭頚部癌、膀胱癌、ホジキンリンパ腫、腎細胞癌および尿路上皮癌の形態にある癌である。
免疫調節薬
特に好ましい実施形態において、免疫調節薬とは、チェックポイント阻害薬である。
免疫チェックポイントは、抗原に対する免疫応答を刺激するかまたは減衰するかのいずれかをすることによって免疫系を調節する分子、として概して理解されている。免疫系を減衰するチェックポイント分子（ＰＤ－１およびＣＴＬＡ－４を含む例）、および本明細書に説明する目的のためにチェックポイント分子によって免疫系の減衰を阻害する分子が特に関連している。このような「チェックポイント阻害薬」は、抗体、ペプチドまたは他の小分子であり得る。
本発明によると、チェックポイント阻害薬は好ましくは、ＣＴＬＡ－４の阻害薬またはＰＤ－１の阻害薬である。チェックポイント阻害薬の他の例としては、Ａ２ＡＲ、ＣＤ２７６（Ｂ７－Ｈ３）、ＶＴＣＮ１（Ｂ７－Ｈ４）、ＩＤＯ（インドールアミン２，３－ジオキシゲナーゼ）、ＫＩＲ（キラー細胞免疫グロブリン様受容体）、ＬＡＧ３（リンパ球活性化遺伝子３）、ＴＩＭ－３（Ｔ細胞免疫グロブリンドメインおよびムチンドメイン３）およびＶＩＳＴＡ（Ｔ細胞活性化のＶドメインＩｇ抑圧遺伝子）の阻害薬が挙げられる。好ましくは、阻害薬とは、ＣＴＬＡ－４とそのリガンドとの結合相互作用の阻害薬、またはＰＤ－１とそのリガンドとの結合相互作用の阻害薬である。好ましくは、チェックポイント阻害薬とは、抗ＣＴＬＡ－４抗体または抗ＰＤ－１抗体である。一実施形態において、チェックポイント阻害薬は、イピリムマブ、ペンブロリズマブまたはニボルマブである。
一実施形態において、方法は、臨床応答の形成の確度が決定されることになる個体に免疫調節薬を投与するさらなるステップを含むことができ、これにより、臨床応答の形成のより高い確度が個体について決定される。
一実施形態において、免疫調節薬に対する臨床応答の形成の確度を決定するための組成物が提供され、該組成物は、少なくとも９個、典型的には少なくとも１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９または４０個、の抗体を含み、各抗体は、ＣＤ４５、ＣＤ４５ＲＡ、ＣＤ４５ＲＯ、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ１４、ＣＤ１６、ＣＤ１１ｂ、ＣＤ１１ｃ、ＣＤ６６ｂ、ＣＤ３０４、ＦｏｘＰ３、ＣＤ１２７、ＣＤ２５、ＣＤ５６、ＨＬＡ－ＤＲ、ＩｇＤ、ＣＤ２７、ＣＤ８６、ＦＣＲＬ３、ＣＤ２７４（ＰＤ－１）、ＣＤ２７９（ＰＤ－Ｌ１）、ＴＩＧＩＴ、ＣＤ３８、Ｋｉ６７、グランザイムＢ、ＣＤ１３４（ＯＸ４０）、ＣＤ１９４（ＣＣＲ４）、ＣＤ１９５（ＣＣＲ５）、ＣＤ１９６（ＣＣＲ６）、ＣＤ１９７（ＣＣＲ７）、インテグリンベータ７、ＣＬＡ、ＣＤ１８３（ＣＸＣＲ３）、ＣＤ１８５、（ＣＸＣＲ５）およびＣＣＲ１０からなる群から選択されるバイオマーカーに特異的である。一実施形態において、バイオマーカーに特異的な各抗体は、該バイオマーカーを結合する抗体に独特である部分を用いて標識される。一実施形態において、部分とは、金属同位体または蛍光色素である。一実施形態において、抗体とは、モノクローナル抗体である。
一実施形態において、免疫調節薬に対する臨床応答の形成の確度を決定するためのキットが提供され、キットは、少なくとも９個、典型的には少なくとも１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９または４０個、の抗体を含み、各抗体は、ＣＤ４５、ＣＤ４５ＲＡ、ＣＤ４５ＲＯ、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ１４、ＣＤ１６、ＣＤ１１ｂ、ＣＤ１１ｃ、ＣＤ６６ｂ、ＣＤ３０４、ＦｏｘＰ３、ＣＤ１２７、ＣＤ２５、ＣＤ５６、ＨＬＡ－ＤＲ、ＩｇＤ、ＣＤ２７、ＣＤ８６、ＦＣＲＬ３、ＣＤ２７４（ＰＤ－１）、ＣＤ２７９（ＰＤ－Ｌ１）、ＴＩＧＩＴ、ＣＤ３８、Ｋｉ６７、グランザイムＢ、ＣＤ１３４（ＯＸ４０）、ＣＤ１９４（ＣＣＲ４）、ＣＤ１９５（ＣＣＲ５）、ＣＤ１９６（ＣＣＲ６）、ＣＤ１９７（ＣＣＲ７）、インテグリンベータ７、ＣＬＡ、ＣＤ１８３（ＣＸＣＲ３）、ＣＤ１８５、（ＣＸＣＲ５）およびＣＣＲ１０からなる群から選択されるバイオマーカーに特異的である。一実施形態において、バイオマーカーに特異的な各抗体は、該バイオマーカーを結合する抗体に独特である部分を用いて標識される。一実施形態において、部分とは、金属同位体または蛍光色素である。一実施形態において、抗体とは、モノクローナル抗体である。
本明細書に開示および定義する本発明は、記載されたまたは本文もしくは図面から明白な個々の特色のうちの２つ以上の代替的な組み合わせにまで拡大されることは理解されることになる。これらの異なる組み合わせはすべて、本発明の種々の代替的な態様を構成する。
実施例
実施例１：試料内の細胞の分布の決定
静脈穿刺を用いて末梢血試料を取得し、凝固を防止するチューブ（例えば、ＥＤＴＡまたはヘパリンを含有するもの）内へと血液を収集する。次に、白血球をサイトメトリーのために即時調製し、または、例えば、－８０℃でのもしくは液体窒素中での長期保存のために凍結保存する。凍結保存した白血球を解凍した後に、従来技術を用いて分析する。
試料内での各単一細胞内での事前に決めておいたタンパク質または転写産物の発現を特定する技術を用いて、細胞の分布を決定する。典型的には、細胞を、個々の細胞タンパク質に各々特異的な１０～４０種類の抗体の混合物で処理し、独特な金属同位体または蛍光色素を用いて標識し、それにより処理された試料はそれぞれ、質量サイトメトリー法または蛍光サイトメトリー法を用いて分析されることができる。
提供した例において、細胞を、次のタンパク質を検出する金属標識したモノクローナル抗体の混合物で処理する。
ＣＤ４５
ＣＤ４５ＲＡ
ＣＤ４５ＲＯ
ＣＤ３
ＣＤ４
ＣＤ８
ＣＤ１９
ＣＤ２０
ＣＤ１４
ＣＤ１６
ＣＤ１１ｂ
ＣＤ１１ｃ
ＣＤ６６ｂ
ＣＤ３０４
ＦｏｘＰ３
ＣＤ１２７
ＣＤ２５
ＣＤ５６
ＨＬＡ－ＤＲ
ＩｇＤ
ＣＤ２７
ＣＤ８６
ＦＣＲＬ３
ＣＤ２７４（ＰＤ－１）
ＣＤ２７９（ＰＤ－Ｌ１）
ＴＩＧＨＴ
ＣＤ３８
Ｋｉ６７
グランザイムＢ
ＣＤ１３４（ＯＸ４０）
ＣＤ１９４（ＣＣＲ４）
ＣＤ１９５（ＣＣＲ５）
ＣＤ１９６（ＣＣＲ６）
ＣＤ１９７（ＣＣＲ７）
インテグリンベータ７
ＣＬＡ
ＣＤ１８３（ＣＸＣＲ３）
ＣＤ１８５（ＣＸＣＲ５）
ＣＣＲ１０。
試料内での各単一細胞からの金属同位体データを、Ｈｅｌｉｏｓなどの質量細胞計算器を用いて収集し、結果として得られたデータファイルを解析して、Ｔ細胞、Ｂ細胞、ＮＫ細胞、単球、樹状細胞を含む主要な循環細胞集団の部分セット内での細胞数および百分率を計算する。「ゲート処理」と本明細書で呼ばれるこの過程は、金属標識した抗体によって検出されるタンパク質（本明細書では「マーカー」と呼ぶ）の発現を基にして定義されるある特定の区分内に収まる細胞数を決定する。
ゲート処理後、集団の％提示を決定する。先の表１は、本実施例において使用したモノクローナル抗体によりゲート処理されることができる集団の例示的なリストを説明する。
実施例２：異なる個体における細胞集団の分布の比較
このことは、機械学習を含む多くの統計技術によって達成されることができる。マイクロアレイ解析に基づいた技術を本明細書で実証する。
比較されることになる個体すべての％データをＭｅＶなどのマイクロアレイ解析ソフトウェアパッケージ内へ搭載する。行の正規化は、データセット内の各細胞集団の相対的な重量があらゆる他の集団のものと等しくなるよう実行される。
行の正規化後のグラフィック出力を図１に示す。
実施例３：抗ＰＤ－１療法を用いて処置された第ＩＩＩ～ＩＶ期患者由来のデータセットにおける応答者と非応答者との区別
進行性黒色腫についての抗ＰＤ－１療法をまさに開始しようとしている患者は、血液試料を提供し、該血液試料から、Ｆｉｃｏｌｌ－Ｈｙｐａｑｕｅ勾配を用いて末梢血単核細胞を分離し液体窒素中で凍結保存した。第２の血液試料は、抗ＰＤ－１療法の第２の投与の直前に採取した（初回投与２週間後または３週間後のいずれか）。細胞を融解し、対形成した患者の試料と、齢および性別の一致した健常対照個体からの単一の試料とを含んだバッチにおける質量サイトメトリー分析のために調製した。質量サイトメトリーは、先に説明した抗体混合物を使用した。
患者をＲＥＣＩＳＴ第１．０版基準により、応答者群および非応答者群に割り当て、応答者群は、完全奏功、部分奏功および安定した疾患として分類された患者を含んでいたのに対し、非応答者群は、進行性疾患に罹患していたものからなった。
２０名の患者の本発明者らの初回分析において、７名の非応答者患者は、応答者患者とならびに齢および性別の一致した対照と比較して、療法前の細胞部分セットの有意に異なる分布を有していた。応答者と非応答者との間で有意に異なっているパラメータは、抗ＰＤ－１療法の後有意に変化しなかった（図２）。
本発明者らの初回試験における非応答者が全員男性であったので、男女間の差がシグネチャーの原因ではなかったことを本発明者らは注意深く確認した。各男性患者（７名の非応答者、５名の応答者および１名の有害事象）からの療法前試料を齢の一致した男性対照と比較した対形成した解析において、強力なシグネチャーはなおも明確に存在していた（図３）。
図２および図３における個々のシグネチャー間の差は、対照の数が少数であることによる。しかしながら、いずれかの統計解析を使用して、応答者と非応答者とを区別することができた。
実施例４：療法に対する応答を予測するための、癌患者由来の試料への本発明の適用
応答者群と非応答者群との間で区別が行えるように既に示されてきた標準化した抗体混合物へ、患者の白血球を曝露することになる（先に例示したとおり）。質量サイトメトリー分析は、適切な対照を用いて実行されることになる（例えば、追加の患者ならびに齢および性別の一致した健常対象に由来する試料）。患者試料内の細胞集団の分布は、同じバッチにおいて分析される試料に由来する分布と、および歴史的なデータセットと比較されることになる（図２および図３において示されるものなど）。統計技術は、応答者群および非応答者群から試料が得られる確率を概算するために適用されることになる。これらの技術には、機械学習技術が含まれることができる。
応答者患者および非応答者患者の比較データセット内での試料の数は、応答者患者と非応答者患者との間の細胞分布における差の程度によることになり、特定の癌は、特定の療法を用いて処置される。抗ＰＤ－１療法を用いて処置される進行性黒色腫患者の示される例においては、２０名の患者が十分であった。
実施例５：抗ＰＤ－１療法を用いて処置した非小細胞肺癌患者に由来するデータセットにおける応答者と非応答者との区別
非小細胞肺癌について抗ＰＤ－１療法をまさに開始しようとしている患者は、血液試料を提供し、Ｆｉｃｏｌｌ－Ｈｙｐａｑｕｅ勾配を用いて該血液試料から末梢血単核細胞を分離し、液体窒素中で凍結保存した。第２の血液試料を、抗ＰＤ－１療法の第２の投与（初回投与の２週間後または３週間後のいずれか）の直前に採取した。細胞を融解させ、対形成した患者の試料ならびに齢および性別の一致した健常対照個体に由来する単一の試料の両方のうちの１つを含んだバッチにおける質量サイトメーター分析のために調製した。質量サイトメトリーは、先に説明した抗体混合物を使用した。
患者を、ＲＥＣＩＳＴ第１．０版基準により、応答者群および非応答者群に割り当て、応答者群は、完全奏功、部分奏功および安定した疾患として分類される患者を含んでいたのに対し、非応答者群は、進行性疾患に罹患していたものからなった。
２０名の患者の本発明者らの初回の群において、１２名の非応答者患者は、応答者患者とならびに齢および性別の一致した対照と比較して、療法前の部分セットの有意に異なる分布を有していた。応答者と非応答者との間で有意に異なるパラメータは、抗ＰＤ－１療法の後で有意に変化しなかった（図４）。
進行性黒色腫におけるシグネチャーとの比較（図２）は、ＣＤ４ Ｔ細胞、Ｔｒｅｇ、Ｂ細胞、単球およびＤＣの部分セットを定義するものを含む、シグネチャーをなす部分セットの大部分が供給されたことを示した。ＮＫおよびＣＤ８の部分セットを定義するものは共有されておらず、これらが黒色腫と非小細胞肺癌とで異なるかもしれないことを示した。
実施例６：機械学習を用いた最小応答シグネチャーの発生
機械学習技術（支援ベクター機（ＳＶＭ）解析）を図１に示すデータセットに適用した。パラメータの低減は応答者患者と非応答者患者との最良の識別を提供する２５のパラメータを生成した。図５は、２５のパラメータについての応答者と非応答者との比較のボックスプロットを示す。
２５の個々のパラメータについての予測誤差は、０．１３～０．６１に及んだ。無作為対のパラメータについて、予測誤差は、０．０３～０．５９に及んだ。パラメータの無作為三重項については、予測誤差は０～０．５４に及んだ。０という予測誤差を付与した１４の三重項を図６に示す。
実施例７：従来のフローパネルは進行性黒色腫患者における抗ＰＤ－１療法に対する臨床応答を予測することができる。
図６に示す解析は、進行性黒色腫患者が１２の部分セットのみを用いる抗ＰＤ－１療法に応答するであろうかどうかを予測することができるであろうことを示しており、このことは、初回質量サイトメトリー分析において使用されるものよりも多数の限定されたパネルのマーカーを用いて達成されることができた。具体的には、本発明者らは、従来の１３のパラメータ蛍光系フローサイトメトリーパネルを、１０の表面マーカーに対するモノクローナル抗体＋順方向および側部スキャッタならびに固定可能な生死色素を用いて設計した。パネルは、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ２５、ＣＤ１２７、ＣＤ４５ＲＯ、ＣＤ６２Ｌ、ＣＤ１９６（ＣＣＲ６）、インテグリンベータ７、ＣＤ１６およびＣＤ５６と反応性のあるモノクローナル抗体からなった。５個の応答者試料および５個の非応答者試料からなる盲検セットの試料を、５レーザフローサイトメーターで分析し、データを分析して、パネルによって特定した起こり得る部分セットすべてを列挙した。
図６に示した部分セットの組み合わせを用いた、１０個の試料からのデータの非監督クラスター化解析を図７に示す。データ解析が完了した後、試料を非盲検にして、応答者患者および非応答者患者に由来する試料が一緒にクラスター化することを明らかにした（図７）。
実施例８：進行性黒色腫患者におけるニボルマブおよびペンブロリズマブに対する臨床応答の予測
先に説明した実施例において、応答予測は、２つの最も一般的に使用されている抗ＰＤ－１薬であるニボルマブおよびペンブロリズマブについて等しく有効であった。
２つの薬剤間の進行性黒色腫患者の分布は、次のとおりであった。
Figure 0007350747000008
実施例９：予測シグネチャーは、抗ＰＤ－１療法の時間および複数の経過を経ても安定している。
多発性進行性黒色腫患者に由来する試料の長期に亘る一連の分析は、予測シグネチャーが少なくとも１０か月間安定していることを示した（図８）。

Claims (41)

  1. 個体の癌の処置のための免疫調節薬を用いた療法に対する、前記個体における臨床応答の形成の確度を決定するための方法であって、
    （ｉ）１人の陽性応答者または複数の陽性応答者に由来する陽性応答対照を提供すること、ここで、それぞれの陽性応答者は、前記癌の処置のための前記免疫調節薬を用いた療法に対して臨床応答を形成しており、前記陽性応答対照は、複数のバイオマーカーの群のバイオマーカーの同じ発現を有する細胞が同じクラスに分類されるよう、前記バイオマーカーの群の血液試料の各細胞による発現に依拠している一連のクラス内に分布されている前記陽性応答者の血液試料の細胞によって形成された陽性応答者の細胞分布プロフィールであり；
    （ｉｉ）前記陽性応答対照の一連のクラス内の検査試料の細胞によって形成された分布プロフィールを決定することであって、前記検査試料が、臨床応答の形成の確度を決定すべきである前記個体の血液に由来する細胞の試料の形態であり；および
    （ｉｉｉ）前記陽性応答対照の一連のクラス内の検査試料の前記細胞の分布が、前記陽性応答対照によって示される細胞の分布プロフィールと同じであるかどうかを決定すること；を含み、
    前記バイオマーカーの群は、ＣＤ４ Ｔ細胞マーカーまたはＣＤ８ Ｔ細胞マーカー、および／またはＢ細胞または形質細胞のマーカー、および／またはＮＫ細胞マーカー、および／または単球または樹状細胞のマーカーと、ＣＤ４５、ＣＤ４５ＲＡ、ＣＤ４５ＲＯ、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ１４、ＣＤ１６、ＣＤ１１ｂ、ＣＤ１１ｃ、ＣＤ６６ｂ、ＣＤ３０４、ＦｏｘＰ３、ＣＤ１２７、ＣＤ２５、ＣＤ５６、ＨＬＡ－ＤＲ、ＩｇＤ、ＣＤ２７、ＣＤ８６、ＦＣＲＬ３、ＣＤ２７４（ＰＤ－１）、ＣＤ２７９（ＰＤ－Ｌ１）、ＴＩＧＩＴ、ＣＤ３８、Ｋｉ６７、グランザイムＢ、ＣＤ１３４（ＯＸ４０）、ＣＤ１９４（ＣＣＲ４）、ＣＤ１９５（ＣＣＲ５）、ＣＤ１９６（ＣＣＲ６）、ＣＤ１９７（ＣＣＲ７）、インテグリンベータ７、ＣＬＡ、ＣＤ１８３（ＣＸＣＲ３）、ＣＤ１８５（ＣＸＣＲ５）およびＣＣＲ１０からなる群から選択される少なくとも９個のマーカーとを含み、
    前記陽性応答対照の一連のクラス内の検査試料の前記細胞の分布が、前記陽性応答対照によって示される細胞の分布プロフィールと同じである場合には、臨床応答の形成のより高い確度が決定され、
    かつ、
    前記陽性応答対照の一連のクラス内の検査試料の細胞の分布が、前記陽性応答対照によって示される細胞の分布プロフィールと同じではない場合には、臨床応答の形成のより低い確度が決定される、方法。
  2. ａ．前記陽性応答対照の複数のバイオマーカーからなる群の各バイオマーカーの発現について前記検査試料の各細胞を評価するステップ；
    ｂ．前記検査試料の各細胞を前記陽性応答対照の一連のクラスのうちの一つへと分類するステップ；および
    ｃ．前記陽性応答対照の一連のクラスのうちの各クラスにおいて、前記検査試料の細胞数を測定するステップ；を含み、
    それにより、前記陽性応答対照の一連のクラス内で前記検査試料の細胞の分布を決定する、請求項１記載の方法。
  3. ａ．前記陽性応答対照の一連のクラスのうちの各クラスにおける前記検査試料の測定された細胞数を、前記陽性応答対照の一連のクラスのうちの各クラスにおける前記陽性応答対照の細胞数と比較するステップ；を含み、
    それにより、前記陽性応答対照の一連のクラス内の前記検査試料の前記細胞の分布が、前記陽性応答対照によって示される細胞の分布と同じであるかどうかを決定する、請求項２記載の方法。
  4. 前記陽性応答対照が、複数の陽性応答者に由来する、請求項１から３までのいずれか１項記載の方法。
  5. 前記陽性応答対照が、完全奏功または部分奏功を形成した１または複数の陽性応答者に由来する、請求項１から４までのいずれか１項記載の方法。
  6. 前記陽性応答対照が、Ｔｒｅｇ細胞を含む試料の細胞の分布を示す、請求項１から５までのいずれか１項記載の方法。
  7. 前記陽性応答対照が、一連の少なくとも１００クラス内の細胞の分布を示す、請求項１から６までのいずれか１項記載の方法。
  8. 前記陽性応答対照が、少なくとも４０個のバイオマーカーの群の各細胞による発現に依拠する、細胞の分布を示す、請求項１から７までのいずれか１項記載の方法。
  9. 前記陽性応答対照が、ケモカイン受容体および／またはインテグリンを含むバイオマーカーの群の前記試料の各細胞による発現により細胞の分布を示す、請求項１から８までのいずれか１項記載の方法。
  10. 前記陽性応答対照が、前記試料の細胞の総数の百分率としての各クラス内の細胞数により細胞の分布を示す、請求項１から９までのいずれか１項記載の方法。
  11. 前記陽性応答対照が、前記免疫調節薬を用いた療法の前のまたは療法の後の、前記陽性応答者の試料の細胞の分布を示す、請求項１から１０までのいずれか１項記載の方法。
  12. 前記癌が、黒色腫、扁平および非扁平非小細胞肺癌、中皮腫、頭頚部癌、膀胱癌、ホジキンリンパ腫、腎細胞癌ならびに尿路上皮癌である、請求項１から１１までのいずれか１項記載の方法。
  13. 前記免疫調節薬がチェックポイント阻害薬である、請求項１から１２までのいずれか１項記載の方法。
  14. 前記チェックポイント阻害薬が、ＣＴＬＡ－４とＣＤ－８６との間の結合相互作用の阻害薬である、請求項１３記載の方法。
  15. 前記チェックポイント阻害薬が、抗ＣＴＬＡ－４抗体である、請求項１４記載の方法。
  16. 前記チェックポイント阻害薬が、ＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１との間の結合相互作用の阻害薬である、請求項１３記載の方法。
  17. 前記チェックポイント阻害薬が、抗ＰＤ－１抗体である、請求項１６記載の方法。
  18. 前記チェックポイント阻害薬が、イピリムマブ、ペンブロリズマブまたはニボルマブである、請求項１３から１７までのいずれか１項記載の方法。
  19. 臨床応答の形成の確度を決定すべき個体であって、臨床応答の形成のより高い確度が前記個体について決定される場合に、前記個体に対して免疫調節薬を投与するさらなるステップを含む、請求項１から１８までのいずれか１項記載の方法。
  20. 前記一連のクラスが、
    ＣＤ４５ＲＯ－、ＣＣＲ７－、ナイーブＣＤ４＋；
    ＦｏｘＰ３＋、ＣＤ２５＋、ＣＤ１２７ｌｏ、生細胞のＴｒｅｇ；
    ＣＤ４５ＲＯ＋、メモリーＴ ｒｅｇ；
    生細胞のＣＤ４５ＲＯ－ＣＣＲ７＋ナイーブＣＤ４＋Ｔｃｏｎ；
    生細胞のＣＤ４５ＲＯ＋ＣＣＲ７＋中枢メモリーＣＤ４＋Ｔｃｏｎ；
    インテグリンベータ７＋ＣＤ４５ＲＯ＋Ｔｃｏｎ ＣＤ４＋；
    ＣＤ４５ＲＯ＋Ｔｃｏｎ ＣＤ４＋のＣＣＲ６＋；
    生細胞のＣＤ４５ＲＯ－ナイーブＣＤ８＋；
    生細胞のＣＤ４５ＲＯ－ＣＣＲ７＋ナイーブＣＤ８＋；
    ＣＤ８＋のＣＤ４５ＲＯ＋メモリー；
    ＣＤ３－ＣＤ２０－のＣＤ５６＋ＮＫ細胞；および
    ＣＤ１＋ＣＤ１６－古典的単球
    を含む、請求項１記載の方法。
  21. 前記一連のクラスが、
    ＣＤ４５ＲＯ＋Ｃｄ８＋；
    ＣＤ１４＋、ＣＤ１６－、古典的単球；
    ＣＤ４５ＲＯ＋のＣＣＲ６＋、ＣＤ４＋Ｔｃｏｎ；
    生細胞のＣＤ４＋；
    生細胞のＣＤ４＋Ｔｃｏｎ；
    生細胞のＣＤ４＋Ｔｒｅｇ；
    生細胞のＣＤ８＋；
    生細胞のナイーブＣＤ８＋；
    ＣＤ４＋のナイーブＴｃｏｎ；
    ＣＤ８＋のナイーブ；および
    ＣＤ１６ｌｏＣＤ５６ｈｉ、生細胞のＮＫ
    を含む、請求項１記載の方法。
  22. 前記一連のクラスが、以下の表から選択される少なくとも１０個のクラスである、請求項１記載の方法。
    Figure 0007350747000009
    Figure 0007350747000010
    Figure 0007350747000011
    Figure 0007350747000012
    Figure 0007350747000013
    Figure 0007350747000014
  23. 前記一連のクラスが、以下の表から選択される少なくとも１２個のクラスである、請求項１記載の方法。
    Figure 0007350747000015
    Figure 0007350747000016
    Figure 0007350747000017
    Figure 0007350747000018
    Figure 0007350747000019
    Figure 0007350747000020
  24. 免疫調節薬を用いた癌のための療法に応答する個体を予測する細胞分布プロフィールの形態で、陽性応答対照を特定するための方法であって、
    （ｉ）１つの応答者細胞試料または複数の応答者細胞試料を提供すること、ここで、それぞれの応答者細胞試料は、免疫チェックポイント阻害薬療法に応答した個体に由来する血液細胞の形態であり；
    （ｉｉ）１つの非応答者細胞試料または複数の非応答者細胞試料を提供すること、ここで、それぞれの非応答者細胞試料は、免疫チェックポイント阻害薬療法に応答しなかった個体に由来する血液細胞の形態であり；
    （ｉｉｉ）前記１つまたは複数の応答者細胞試料へ細胞分布解析を適用し、それにより、前記１つまたは複数の応答者細胞試料中の細胞が、複数のバイオマーカーの群の各バイオマーカーの同じ発現を有する細胞が同じクラスに分類されるよう、前記バイオマーカーの群の各細胞による発現に依拠する一連のクラス内に分布され、それにより応答者細胞分布プロフィールを形成すること；
    （ｉｖ）前記非応答者細胞試料へ前記細胞分布解析を適用し、それにより非応答者細胞分布プロフィールを形成すること；
    （ｖ）前記非応答者細胞分布プロフィールにおいてみられない、前記応答者細胞分布プロフィール中の細胞の分布を特定すること；
    を含む方法であって、
    前記バイオマーカーの群は、ＣＤ４ Ｔ細胞マーカーまたはＣＤ８ Ｔ細胞マーカー、および／またはＢ細胞または形質細胞のマーカー、および／またはＮＫ細胞マーカー、および／または単球または樹状細胞のマーカーと、ＣＤ４５、ＣＤ４５ＲＡ、ＣＤ４５ＲＯ、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ１４、ＣＤ１６、ＣＤ１１ｂ、ＣＤ１１ｃ、ＣＤ６６ｂ、ＣＤ３０４、ＦｏｘＰ３、ＣＤ１２７、ＣＤ２５、ＣＤ５６、ＨＬＡ－ＤＲ、ＩｇＤ、ＣＤ２７、ＣＤ８６、ＦＣＲＬ３、ＣＤ２７４（ＰＤ－１）、ＣＤ２７９（ＰＤ－Ｌ１）、ＴＩＧＩＴ、ＣＤ３８、Ｋｉ６７、グランザイムＢ、ＣＤ１３４（ＯＸ４０）、ＣＤ１９４（ＣＣＲ４）、ＣＤ１９５（ＣＣＲ５）、ＣＤ１９６（ＣＣＲ６）、ＣＤ１９７（ＣＣＲ７）、インテグリンベータ７、ＣＬＡ、ＣＤ１８３（ＣＸＣＲ３）、ＣＤ１８５（ＣＸＣＲ５）およびＣＣＲ１０からなる群から選択される少なくとも９個のマーカーとを含み、
    前記非応答者細胞分布プロフィールにおいてみられない、前記応答者細胞分布プロフィールにおける細胞分布が、陽性応答対照として特定される、方法。
  25. 前記応答者細胞分布プロフィールが、複数の応答者細胞試料へ前記細胞分布解析を適用することに由来する、請求項２４記載の方法。
  26. 前記複数の応答者細胞試料が、免疫チェックポイント阻害薬療法に応答した複数の個体に由来する、請求項２５記載の方法。
  27. 前記非応答者細胞分布プロフィールが、複数の非応答者細胞試料へ前記細胞分布解析を適用することに由来する、請求項２４記載の方法。
  28. 前記複数の非応答者細胞試料が、免疫チェックポイント阻害薬療法に応答しなかった複数の個体に由来する、請求項２７記載の方法。
  29. 前記一連のクラスが、
    ＣＤ４５ＲＯ－、ＣＣＲ７－、ナイーブＣＤ４＋；
    ＦｏｘＰ３＋、ＣＤ２５＋、ＣＤ１２７ｌｏ、生細胞のＴｒｅｇ；
    ＣＤ４５ＲＯ＋、メモリーＴｒｅｇ；
    生細胞のＣＤ４５ＲＯ－ＣＣＲ７＋ナイーブＣＤ４＋Ｔｃｏｎ；
    生細胞のＣＤ４５ＲＯ＋ＣＣＲ７＋中枢メモリーＣＤ４＋Ｔｃｏｎ；
    インテグリンベータ７＋ＣＤ４５ＲＯ＋Ｔｃｏｎ ＣＤ４＋；
    ＣＤ４５ＲＯ＋Ｔｃｏｎ ＣＤ４＋のＣＣＲ６＋；
    生細胞のＣＤ４５ＲＯ－ナイーブＣＤ８＋；
    生細胞のＣＤ４５ＲＯ－ＣＣＲ７＋ナイーブＣＤ８＋；
    ＣＤ８＋のＣＤ４５ＲＯ＋メモリー；
    ＣＤ３－ＣＤ２０－のＣＤ５６＋ＮＫ細胞；および
    ＣＤ１＋ＣＤ１６－古典的単球
    を含む、請求項２５記載の方法。
  30. 前記一連のクラスが、
    ＣＤ４５ＲＯ＋Ｃｄ８＋；
    ＣＤ１４＋、ＣＤ１６－、古典的単球；
    ＣＤ４５ＲＯ＋ＣＤ４＋ＴｃｏｎのＣＣＲ６＋；
    生細胞のＣＤ４＋；
    生細胞のＣＤ４＋Ｔｃｏｎ；
    生細胞のＣＤ４＋Ｔｒｅｇ；
    生細胞のＣＤ８＋；
    生細胞のナイーブＣＤ８＋；
    ＣＤ４＋のナイーブＴｃｏｎ；
    ＣＤ８＋のナイーブ；および
    ＣＤ１６ｌｏＣＤ５６ｈｉ、生細胞のＮＫ
    を含む、請求項２４記載の方法。
  31. 前記一連のクラスが、以下の表から選択される少なくとも１０個のクラスである、請求項２４記載の方法。
    Figure 0007350747000021
    Figure 0007350747000022
    Figure 0007350747000023
    Figure 0007350747000024
    Figure 0007350747000025
    Figure 0007350747000026
  32. 前記一連のクラスが、以下の表から選択される少なくとも１２個のクラスである、請求項２４記載の方法。
    Figure 0007350747000027
    Figure 0007350747000028
    Figure 0007350747000029
    Figure 0007350747000030
    Figure 0007350747000031
    Figure 0007350747000032
  33. 前記癌が、黒色腫、扁平および非扁平非小細胞肺癌、中皮腫、頭頚部癌、膀胱癌、ホジキンリンパ腫、腎細胞癌ならびに尿路上皮癌である、請求項２４から３２までのいずれか１項記載の方法。
  34. 前記免疫調節薬がチェックポイント阻害薬である、請求項２４から３３までのいずれか１項記載の方法。
  35. 前記チェックポイント阻害薬が、ＣＴＬＡ－４とＣＤ－８６との間の結合相互作用の阻害薬である、請求項３４記載の方法。
  36. 前記チェックポイント阻害薬が、抗ＣＴＬＡ－４抗体である、請求項３５記載の方法。
  37. 前記チェックポイント阻害薬が、ＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１との間の結合相互作用の阻害薬である、請求項３４記載の方法。
  38. 前記チェックポイント阻害薬が、抗ＰＤ－１抗体である、請求項３７記載の方法。
  39. 前記チェックポイント阻害薬が、イピリムマブ、ペンブロリズマブまたはニボルマブである、請求項３７または３８項記載の方法。
  40. 請求項１から３９までのいずれか１項記載の方法において使用するための組成物であって、該組成物は、少なくとも９個の抗体を含み、前記抗体は、ＣＤ４５、ＣＤ４５ＲＡ、ＣＤ４５ＲＯ、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ１４、ＣＤ１６、ＣＤ１１ｂ、ＣＤ１１ｃ、ＣＤ６６ｂ、ＣＤ３０４、ＦｏｘＰ３、ＣＤ１２７、ＣＤ２５、ＣＤ５６、ＨＬＡ－ＤＲ、ＩｇＤ、ＣＤ２７、ＣＤ８６、ＦＣＲＬ３、ＣＤ２７４（ＰＤ－１）、ＣＤ２７９（ＰＤ－Ｌ１）、ＴＩＧＩＴ、ＣＤ３８、Ｋｉ６７、グランザイムＢ、ＣＤ１３４（ＯＸ４０）、ＣＤ１９４（ＣＣＲ４）、ＣＤ１９５（ＣＣＲ５）、ＣＤ１９６（ＣＣＲ６）、ＣＤ１９７（ＣＣＲ７）、インテグリンベータ７、ＣＬＡ、ＣＤ１８３（ＣＸＣＲ３）、ＣＤ１８５、（ＣＸＣＲ５）およびＣＣＲ１０からなる群から選択されるバイオマーカーに特異的である、前記組成物。
  41. 請求項１から３９までのいずれか１項記載の方法において使用するためのキットであって、少なくとも９個の抗体を含み、前記抗体は、ＣＤ４５、ＣＤ４５ＲＡ、ＣＤ４５ＲＯ、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ１４、ＣＤ１６、ＣＤ１１ｂ、ＣＤ１１ｃ、ＣＤ６６ｂ、ＣＤ３０４、ＦｏｘＰ３、ＣＤ１２７、ＣＤ２５、ＣＤ５６、ＨＬＡ－ＤＲ、ＩｇＤ、ＣＤ２７、ＣＤ８６、ＦＣＲＬ３、ＣＤ２７４（ＰＤ－１）、ＣＤ２７９（ＰＤ－Ｌ１）、ＴＩＧＩＴ、ＣＤ３８、Ｋｉ６７、グランザイムＢ、ＣＤ１３４（ＯＸ４０）、ＣＤ１９４（ＣＣＲ４）、ＣＤ１９５（ＣＣＲ５）、ＣＤ１９６（ＣＣＲ６）、ＣＤ１９７（ＣＣＲ７）、インテグリンベータ７、ＣＬＡ、ＣＤ１８３（ＣＸＣＲ３）、ＣＤ１８５、（ＣＸＣＲ５）およびＣＣＲ１０からなる群から選択されるバイオマーカーに特異的である、前記キット。
JP2020535277A 2017-09-12 2018-09-12 免疫療法に対する応答の予測 Active JP7350747B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AU2017903703 2017-09-12
AU2017903703A AU2017903703A0 (en) 2017-09-12 Predicting responses to immunotherapy
PCT/AU2018/050988 WO2019051542A1 (en) 2017-09-12 2018-09-12 PREDICTING RESPONSES TO IMMUNOTHERAPY

Publications (3)

Publication Number Publication Date
JP2020533608A JP2020533608A (ja) 2020-11-19
JPWO2019051542A5 JPWO2019051542A5 (ja) 2023-05-18
JP7350747B2 true JP7350747B2 (ja) 2023-09-26

Family

ID=65722268

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2020535277A Active JP7350747B2 (ja) 2017-09-12 2018-09-12 免疫療法に対する応答の予測

Country Status (8)

Country Link
US (1) US20200271641A1 (ja)
EP (1) EP3682234A4 (ja)
JP (1) JP7350747B2 (ja)
KR (1) KR102664228B1 (ja)
CN (1) CN111344568B (ja)
AU (1) AU2018333276A1 (ja)
CA (1) CA3074751A1 (ja)
WO (1) WO2019051542A1 (ja)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021092220A1 (en) * 2019-11-06 2021-05-14 Bristol-Myers Squibb Company Methods of identifying a subject with a tumor suitable for a checkpoint inhibitor therapy
WO2021092221A1 (en) * 2019-11-06 2021-05-14 Bristol-Myers Squibb Company Methods of identifying a subject with a tumor suitable for a checkpoint inhibitor therapy
US20230263905A1 (en) 2020-04-29 2023-08-24 Imgt Co, Ltd. Sonosensitive liposome and method for preparing same
CN112881684A (zh) * 2021-01-18 2021-06-01 北京晶科瑞医学检验实验室有限公司 一种预测免疫治疗效果的试剂盒
JP7368678B1 (ja) 2023-04-26 2023-10-25 イミュニティリサーチ株式会社 Ｃｄ４＋ｔ細胞集団中の特定の細胞亜集団の相対量の測定方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017053250A1 (en) 2015-09-21 2017-03-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Antibody that binds to human programmed death ligand 2 (pd-l2) and uses thereof
US20170168054A1 (en) 2015-12-10 2017-06-15 Vanderbilt University Methods and Systems for Predicting Response to Immunotherapies for Treatment of Cancer

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070105165A1 (en) * 2005-11-04 2007-05-10 Charles Goolsby Composite profiles of cell antigens and target signal transduction proteins for analysis and clinical management of hematologic cancers
US20090311214A1 (en) * 2008-06-11 2009-12-17 University Of Maryland, Baltimore Compositions and methods for the innate immune response pathway
WO2016073760A1 (en) * 2014-11-05 2016-05-12 The Regents Of The University Of California Methods for stratifying non-responders to therapies that block pd1/pdl1 axis
EP3571507A1 (en) * 2017-01-19 2019-11-27 The Regents of The University of California Methods of identifying and treating patient populations amenable to cancer immunotherapy
WO2018147291A1 (en) * 2017-02-07 2018-08-16 Saitama Medical University Immunological biomarker for predicting clinical effect of cancer immunotherapy

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017053250A1 (en) 2015-09-21 2017-03-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Antibody that binds to human programmed death ligand 2 (pd-l2) and uses thereof
US20170168054A1 (en) 2015-12-10 2017-06-15 Vanderbilt University Methods and Systems for Predicting Response to Immunotherapies for Treatment of Cancer

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DAUD, A.I. et al，Tumor immune profiling predicts response to anti-PD-1 therapy in human melanoma，The Journal of Clinical Investigation，2016年09月01日，Vol.126/No.9，p.3447-3452
MARTENS, A. et al，Baseline Peripheral Blood Biomarkers Associated with Clinical Outcome of Advanced Melanoma Patients Treated with Ipilimumab，Clinical Cancer Research，2016年01月19日，Vol.22/No.12，p.2908-2918
TIETZE, J.K. et al，The proportion of circulating CD45RO+CD8+ memory T cells is correlated with clinical response in melanoma patients treated with ipilimumab，European Journal of Cancer，2017年02月27日，Vol.75，p.268-279
Tietze, Julia K. et al，The proportion of circulating CD45RO+ CD8+ T cells correlates with clinical response to ipilimumab in melanoma patients，Journal of the German Society of Dermatology，2016年09月01日，Vo.14/Supp.4，p.29

Also Published As

Publication number Publication date
AU2018333276A1 (en) 2020-03-12
US20200271641A1 (en) 2020-08-27
KR102664228B1 (ko) 2024-05-09
EP3682234A4 (en) 2021-05-19
JP2020533608A (ja) 2020-11-19
EP3682234A1 (en) 2020-07-22
CA3074751A1 (en) 2019-03-21
CN111344568A (zh) 2020-06-26
CN111344568B (zh) 2024-05-28
KR20200052356A (ko) 2020-05-14
WO2019051542A1 (en) 2019-03-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7350747B2 (ja) 免疫療法に対する応答の予測
Egelston et al. Resident memory CD8+ T cells within cancer islands mediate survival in breast cancer patients
Steele et al. Multimodal mapping of the tumor and peripheral blood immune landscape in human pancreatic cancer
Johnson et al. A case report of clonal EBV-like memory CD4+ T cell activation in fatal checkpoint inhibitor-induced encephalitis
Caers et al. European Myeloma Network recommendations on tools for the diagnosis and monitoring of multiple myeloma: what to use and when
Reuben et al. TCR repertoire intratumor heterogeneity in localized lung adenocarcinomas: an association with predicted neoantigen heterogeneity and postsurgical recurrence
Gribben How I treat CLL up front
Masucci et al. Validation of biomarkers to predict response to immunotherapy in cancer: volume I—pre-analytical and analytical validation
Kunert et al. CD45RA+ CCR7− CD8 T cells lacking co-stimulatory receptors demonstrate enhanced frequency in peripheral blood of NSCLC patients responding to nivolumab
US20210125684A1 (en) Systems and methods for quantitatively predicting response to immune-based therapy in cancer patients
Lee et al. Serum human epidermal growth factor 2 extracellular domain as a predictive biomarker for lapatinib treatment efficacy in patients with advanced breast cancer
Cheson et al. Current role of functional imaging in the management of lymphoma
Masciale et al. Correlating tumor-infiltrating lymphocytes and lung cancer stem cells: a cross-sectional study
Stewart et al. Spatial and molecular profiling of the mononuclear phagocyte network in classic Hodgkin lymphoma
Winkler et al. SLFN11 captures cancer-immunity interactions associated with platinum sensitivity in high-grade serous ovarian cancer
Kim et al. Detection of circulating tumor cells and their potential use as a biomarker for advanced renal cell carcinoma
US20210341483A1 (en) System and method for classifying cancer patients into appropriate cancer treatment groups and compounds for treating the patient
Mukherjee et al. KLRF1, a novel marker of CD56bright NK cells, predicts improved survival for patients with locally advanced bladder cancer
CN114788869A (zh) 一种治疗复发或转移性鼻咽癌的药物及其疗效评估标志物
Liu et al. Predicting patient outcomes after treatment with immune checkpoint blockade: A review of biomarkers derived from diverse data modalities
Meireson et al. Immune monitoring in melanoma and urothelial cancer patients treated with anti-PD-1 immunotherapy and SBRT discloses tumor specific immune signatures
WO2022040187A9 (en) Compositions and methods of predicting time to onset of labor
Gaißler et al. Dynamics of Melanoma-associated EPITOPE-specific Cd8+ T cells in the blood correlate with clinical outcome under PD-1 blockade
Shults et al. A standardized ZAP‐70 assay—Lessons learned in the trenches
Paul et al. B cell‐dependent subtypes and treatment‐based immune correlates to survival in stage 3 and 4 lung adenocarcinomas

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20210326

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20220228

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20220316

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20220615

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20220815

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20220915

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20221221

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20230316

RD03 Notification of appointment of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7423

Effective date: 20230316

A524 Written submission of copy of amendment under article 19 pct

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A524

Effective date: 20230508

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20230815

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20230913

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 7350747

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150