RU2559776C2 - Pharmaceutical compositions for treating cerebrovascular disorders and methods for preparing them - Google Patents
Pharmaceutical compositions for treating cerebrovascular disorders and methods for preparing them Download PDFInfo
- Publication number
- RU2559776C2 RU2559776C2 RU2012135596/15A RU2012135596A RU2559776C2 RU 2559776 C2 RU2559776 C2 RU 2559776C2 RU 2012135596/15 A RU2012135596/15 A RU 2012135596/15A RU 2012135596 A RU2012135596 A RU 2012135596A RU 2559776 C2 RU2559776 C2 RU 2559776C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- paragraphs
- substance
- cellulose
- adamantanone
- Prior art date
Links
Images
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к медицине, в частности к фармакологии и фармации, конкретно к лекарственному средству 1-окси-4-адамантанону, синтезированному в ФГБУ «НИИ фармакологии им. В.В. Закусова» РАМН, и предназначено для применения в качестве средства для лечения цереброваскулярных расстройств.The invention relates to medicine, in particular to pharmacology and pharmacy, specifically to a drug 1-hydroxy-4-adamantanone, synthesized at the Federal State Budget Scientific Institution Scientific Research Institute of Pharmacology named after V.V. Zakusova "RAMS, and is intended for use as a tool for the treatment of cerebrovascular disorders.
Несмотря на расширяющийся поиск альтернативного пути введения и методов лекарственной доставки оральный способ введения остается наиболее популярным. Около 70% всех лекарственных форм предназначены для перорального применения, так как данный способ введения является самым приемлемым и удобным для пациентов. Кроме того, это наиболее изученный и отработанный метод заводского производства, используемый для получения твердых дозированных лекарственных форм (таких как таблетки и капсулы). Твердые дозированные лекарственны формы дешевы в производстве, у них оптимально соотношение цена-качество. К преимуществам таблеток относятся: точное дозирование лекарственных веществ в условиях массового производства; длительное действие лекарственного вещества; последовательное всасывание лекарственных веществ; маскировка неприятных органолептических свойств (вкуса, запаха или красящих свойств) лекарственных веществ за счет нанесения оболочек; полная механизация процесса изготовления, обеспечивающая высокую производительность, чистоту и гигиеничность таблеток.Despite the expanding search for an alternative route of administration and methods of drug delivery, the oral route of administration remains the most popular. About 70% of all dosage forms are intended for oral use, since this method of administration is the most acceptable and convenient for patients. In addition, it is the most studied and well-established method of factory production used to obtain solid dosage forms (such as tablets and capsules). Solid dosage forms are cheap to manufacture, they have an optimal price-quality ratio. The advantages of tablets include: accurate dosing of drugs in mass production; prolonged action of a drug substance; sequential absorption of drugs; masking unpleasant organoleptic properties (taste, smell or coloring properties) of medicinal substances due to the application of shells; full mechanization of the manufacturing process, providing high performance, cleanliness and hygiene of the tablets.
Наиболее распространены три технологические схемы получения таблеток: с применением влажного или сухого гранулирования и прямое прессование.The most common three technological schemes for producing tablets: using wet or dry granulation and direct compression.
Наиболее распространенным является способ получения таблеток с использованием гранулирования. Гранулирование - совокупность физических и физико-химических процессов, обеспечивающих формирование частиц определенного спектра размеров, формы, необходимой структуры и физических свойств. Гранулирование проводят с целью улучшения качества как промежуточных, так и готовых продуктов. Гранулирование может быть «влажным» и «сухим». Первый вид гранулирования связан с использованием жидкостей - растворов вспомогательных веществ; при сухом гранулировании к помощи смачивающих жидкостей или не прибегают, или используют их только на одной определенной стадии подготовки материала к таблетированию.The most common is the method of producing tablets using granulation. Granulation is a combination of physical and physico-chemical processes that ensure the formation of particles of a certain range of sizes, shapes, necessary structures and physical properties. Granulation is carried out in order to improve the quality of both intermediate and finished products. Granulation can be “wet” and “dry”. The first type of granulation is associated with the use of liquids - solutions of excipients; with dry granulation, they do not resort to the use of wetting liquids, or use them only at one certain stage of preparation of the material for tabletting.
Гранулирование позволяет корректировать технологические свойства порошков лекарственных веществ, например сыпучесть и другие. Кроме того, гранулирование обеспечивает высокую точность массы таблетки и дозы вещества, равномерность распределения активного компонента, что особенно важно при получении таблеток сложного состава, снижение влияния температуры и влажности окружающей среды на качество таблеток, уменьшение возможности образования пыли.Granulation allows you to adjust the technological properties of powders of medicinal substances, such as flowability and others. In addition, granulation provides high accuracy of the tablet weight and dose of the substance, uniform distribution of the active component, which is especially important when obtaining tablets of complex composition, reducing the influence of temperature and humidity on the quality of tablets, reducing the possibility of dust formation.
Обычно операции смешивания и равномерного увлажнения порошкообразной смеси различными гранулирующими растворами совмещают и проводят в одном смесителе. Иногда операции смешивания и гранулирования совмещаются в одном аппарате (высокоскоростные смесители - грануляторы). Смешивание обеспечивается за счет энергичного принудительного кругового перемешивания частиц и сталкивания их друг с другом. Другая конструкция аппарата для совмещения операций смешивания и гранулирования - центробежный смеситель - гранулятор.Typically, the operations of mixing and uniformly moistening the powder mixture with various granulating solutions are combined and carried out in a single mixer. Sometimes mixing and granulating operations are combined in one apparatus (high-speed mixers - granulators). Mixing is ensured by vigorous forced circular mixing of particles and their collision with each other. Another design of the apparatus for combining mixing and granulation operations is a centrifugal mixer - granulator.
По сравнению с сушкой в сушильных шкафах, которые являются малопроизводительными и в которых длительность сушки достигает 20 - 24 часа, более перспективной считается сушка гранул в кипящем (псевдоожиженном) слое. Основными ее преимуществами являются: высокая интенсивность процесса; уменьшение удельных энергетических затрат; возможность полной автоматизации процесса.Compared to drying in drying cabinets, which are inefficient and in which the drying time reaches 20-24 hours, drying of granules in a fluidized bed is considered more promising. Its main advantages are: high intensity of the process; reduction of specific energy costs; the ability to fully automate the process.
К наиболее перспективным установкам периодического действия, используемым в производстве, относятся аппараты псевдоожиженного слоя: сушилки-грануляторы (например, СГ-30, СГ-60, фирм Glatt и др.), совмещающие несколько операций: смешение, увлажнение, гранулирование, сушку, опудривание.The most promising batch plants used in production include fluidized-bed apparatuses: granulator dryers (for example, SG-30, SG-60, Glatt, etc.), combining several operations: mixing, moistening, granulating, drying, dusting .
В некоторых случаях, если лекарственное вещество разлагается в присутствии воды, прибегают к сухому гранулированию. Для этого из порошка прессуют брикеты, которые затем размалывают, получая крупку. После отсеивания от пыли крупку таблетируют. В настоящее время под сухим гранулированием понимают метод, при котором порошкообразный материал подвергают первоначальному уплотнению (прессованию), получая гранулят, который затем таблетируют - вторичное уплотнение. При первоначальном уплотнении в массу вводят сухие склеивающие вещества, обеспечивающие под давлением сцепление частиц как гидрофильных, так и гидрофобных веществ. Доказана пригодность для сухого гранулирования полиэтиленоксида (ПЭО) в сочетании с крахмалом и тальком.In some cases, if a medicinal substance decomposes in the presence of water, dry granulation is resorted to. To do this, briquettes are pressed from the powder, which are then grinded to obtain grains. After screening from dust, the pellets are tableted. Nowadays, dry granulation is understood as a method in which the powder material is subjected to initial compaction (pressing) to obtain granulate, which is then pelletized - secondary compaction. At the initial compaction, dry gluing agents are introduced into the mass, which provide under pressure cohesion of particles of both hydrophilic and hydrophobic substances. Proven suitability for dry granulation of polyethylene oxide (PEO) in combination with starch and talc.
Технология прямого прессования таблеток заключается в смешении лекарственных препаратов с необходимым количеством вспомогательных веществ и прессовании на таблеточных прессах. Наиболее очевидное преимущество прямого прессования перед традиционной влажной грануляцией - экономичность - достигается благодаря уменьшению стоимости оборудования и производства. Однако применение данного метода возможно в силу физико-химических особенностей субстанций не для всех лекарственных веществ.The technology of direct compression of tablets consists in mixing drugs with the required amount of excipients and pressing on tablet presses. The most obvious advantage of direct compression over traditional wet granulation - cost-effectiveness - is achieved by reducing the cost of equipment and production. However, the use of this method is possible due to the physicochemical characteristics of substances not for all medicinal substances.
Большинство составов твердых лекарственных форм (70-80%) характеризуется содержанием большего количества вспомогательных ингредиентов, чем лекарственных веществ. Вследствие того что большинство лекарственных веществ обладают низкими показателями сыпучести и неудовлетворительными физико-механическими характеристиками, в состав таблеточной и инкапсулируемой масс для получения необходимых реологических и технологических свойств вводятся различные вспомогательные вещества. Вспомогательные вещества не являются индифферентными формообразователями, а оказывают сложное, многогранное влияние на лекарственный препарат, на его фармакокинетику, а в конечном итоге, на терапевтическую эффективность лекарственного препарата.Most formulations of solid dosage forms (70-80%) are characterized by a greater content of auxiliary ingredients than medicinal substances. Due to the fact that most drugs have low flowability and poor physical and mechanical characteristics, various excipients are introduced into the tablet and encapsulated masses to obtain the necessary rheological and technological properties. Excipients are not indifferent excipients, but have a complex, multifaceted effect on the drug, its pharmacokinetics, and ultimately the therapeutic efficacy of the drug.
При производстве таблеток и капсул используется широкий ассортимент вспомогательных веществ. Для правильного выбора рецептуры необходимо знать свойства субстанции лекарственного вещества: сыпучесть, прессуемость, способность скольжения, способность электролизоваться, также необходимо знать, является ли материал ядовитым, раздражающим, взрывоопасным, как влияет на него влага, тепло, свет, воздух, давление, как он действует на пуансоны и матрицы.In the manufacture of tablets and capsules, a wide range of excipients is used. For the correct selection of the formulation, it is necessary to know the properties of the substance of the medicinal substance: flowability, compressibility, sliding ability, electrolysis ability, it is also necessary to know whether the material is poisonous, irritating, explosive, how moisture, heat, light, air, pressure affect it, how it acts on punches and matrixes.
На основании изложенного научно-обоснованный выбор вспомогательных веществ в каждом конкретном случае является одним из важных условий получения таблетированных препаратов с максимальной терапевтической активностью при наименьших дозировках и побочном действии.Based on the foregoing, the science-based choice of excipients in each case is one of the important conditions for obtaining tablet preparations with maximum therapeutic activity at the lowest dosages and side effects.
Сущность настоящего изобретения заключается в создании фармацевтических композиций на основе 1-окси-4-адамантанона, отвечающих всем требованиям Государственной фармакопеи XII издания.The essence of the present invention is to create pharmaceutical compositions based on 1-hydroxy-4-adamantanone that meet all the requirements of the State Pharmacopoeia of the XII edition.
Раскрытие изобретенияDisclosure of invention
Фармацевтическая композиция представлена в виде твердых лекарственных форм. Фармацевтическая композиция, выполненная в твердой лекарственной форме, содержит в качестве действующего вещества 1-окси-4-адамантанон в терапевтически эффективном количестве, а в качестве вспомогательных веществ - фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, пригодные для использования в твердых фармацевтических композициях.The pharmaceutical composition is in the form of solid dosage forms. A pharmaceutical composition in solid dosage form contains 1-hydroxy-4-adamantanone as an active ingredient in a therapeutically effective amount, and pharmaceutically acceptable excipients suitable for use in solid pharmaceutical compositions as excipients.
В соответствие с настоящим изобретением разработаны два варианта композиции.In accordance with the present invention developed two variants of the composition.
В соответствии с настоящим изобретением первый вариант фармацевтической композиции в твердой форме содержит следующие компоненты (мас. % на 1 твердую лекарственную форму):In accordance with the present invention, the first embodiment of the pharmaceutical composition in solid form contains the following components (wt.% Per 1 solid dosage form):
Фармацевтическая композиция на основе 1-окси-4-адамантанона в качестве вспомогательных веществ, обеспечивающих достаточную массу таблетки (наполнителя), может содержать, по меньшей мере, одно вещество, выбранное из группы: микрокристаллическая целлюлоза, лактоза, кальция фосфат, кальция дигидрофосфат, кальция гидрофосфат дигидрат, кальция сульфат дигидрат, кальция карбонат основной, производные поливинилпирролидона; декстрин, амилопектин, ультра-амилпектин, сорбит, маннит, пектин, магния карбонат основной, магния окись, желатин, метилцеллюлоза (МЦ), прежелатинизированный крахмал, картофельный и кукурузный крахмал карбоксиметилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, вспомогательные вещества с повышенной сорбционной способностью: коллоидный кремний (аэросил, Syloid®), алюмометосиликат магния (Neusilin®, Fuji, Япония);A pharmaceutical composition based on 1-hydroxy-4-adamantanone as an auxiliary substance providing a sufficient tablet (excipient) mass may contain at least one substance selected from the group: microcrystalline cellulose, lactose, calcium phosphate, calcium dihydrogen phosphate, calcium hydrogen phosphate dihydrate, calcium sulfate dihydrate, basic calcium carbonate, derivatives of polyvinylpyrrolidone; dextrin, amylopectin, ultra-amylpectin, sorbitol, mannitol, pectin, basic magnesium carbonate, magnesium oxide, gelatin, methyl cellulose (MC), pregelatinized starch, potato and corn starch carboxymethyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, excipients cream colloid with increased , Syloid®), magnesium aluminometosilicate (Neusilin®, Fuji, Japan);
В качестве связывающего вещества используется по меньшей мере, одно, выбранное из группы: вода очищенная, спирт этиловый, крахмальный клейстер, сахарный сироп, растворы: карбоксиметилцеллюлозы (КМЦ), оксиэтилцеллюлозы (ОЭЦ), оксипропилметилцеллюлозы (ОПМЦ); поливинилового спирта (ПВС), поливинилпирролидона (ПВП), альгиновой кислоты, натрия альгината, желатина, метилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы.At least one selected from the group is used as a binder: purified water, ethyl alcohol, starch paste, sugar syrup, solutions: carboxymethyl cellulose (CMC), hydroxyethyl cellulose (OEC), hydroxypropyl methyl cellulose (OPMC); polyvinyl alcohol (PVA), polyvinylpyrrolidone (PVP), alginic acid, sodium alginate, gelatin, methyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose.
Как правило, эффективное количество связующего вещества при изготовлении таблеток составляет от 1,0 до 10,0 мас. %, предпочтительно от 1,0 до 5,0 мас. %; дезинтегрантов - примерно от 1,0 до 5,0 мас. % и смазывающих веществ - примерно от 0,1 до 2,0 мас. %) (в расчете на 1 таблетку).As a rule, an effective amount of a binder in the manufacture of tablets is from 1.0 to 10.0 wt. %, preferably from 1.0 to 5.0 wt. %; disintegrants - from about 1.0 to 5.0 wt. % and lubricants - from about 0.1 to 2.0 wt. %) (per 1 tablet).
В качестве дезинтегранта она может содержать, по меньшей мере, одно вещество, выбранное из группы: крахмал (пшеничный, картофельный, кукурузный, рисовый), в том числе и модифицированный (прежелатинизированный); кроскармелоза, кросповидон, крахмал - гликолят натрия, пектин, желатин, МЦ, натрия карбоксиметилцелллоза (NaKMЦ), амилопектин, ультра-амилопектин, агар-агар, альгиновая кислота, калия и натрия альгинат, карбоксиметилцеллюлоза.As a disintegrant, it may contain at least one substance selected from the group: starch (wheat, potato, corn, rice), including modified (pregelatinized); croscarmellose, crospovidone, starch - sodium glycolate, pectin, gelatin, MC, sodium carboxymethyl cellulose (NaKMC), amylopectin, ultra-amylopectin, agar-agar, alginic acid, potassium and sodium alginate, carboxymethyl cellulose.
Благодаря своей высокой дезинтегрирующей и уплотняющей способности микрокристаллическая целлюлоза и смеси, содержащие микрокристаллическую целлюлозу и один или несколько дополнительных наполнителей, например магния карбонат основной, особенно предпочтительны. Общее содержание наполнителя в предлагаемых композициях составляет в интервале от 1 до 65 мас. % всей композиции.Due to their high disintegrating and compacting ability, microcrystalline cellulose and mixtures containing microcrystalline cellulose and one or more additional fillers, for example magnesium basic carbonate, are particularly preferred. The total filler content in the proposed compositions is in the range from 1 to 65 wt. % of the whole composition.
В качестве вспомогательных веществ, предотвращающих налипание и обеспечивающих выталкивание из матрицы, она может содержать, по меньшей мере, одно вещество, выбранное из группы скользящих и смазывающих: стеариновая кислота и/или ее соли, аэросил.As excipients that prevent sticking and ensure ejection from the matrix, it may contain at least one substance selected from the group of sliding and lubricating: stearic acid and / or its salts, aerosil.
Второй вариант фармацевтической композиции в твердой форме содержит следующие компоненты (мас. % на 1 твердую лекарственную форму):The second variant of the pharmaceutical composition in solid form contains the following components (wt.% Per 1 solid dosage form):
В состав пленочных покрытий входит одно или смесь следующих вспомогательных веществ: полиэтиленгликоль, поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза гидроксипропилметилцеллюлоза (Opadry YellowT, Colorcon Corp.) оксипропилметилцеллюлозы фталат, ацетилцеллюлозы фталат, поливинилацетата фталат, метилцеллюлозы фталат, сополимер метакриловой кислота или сложные метиловые эфиры метакриловой кислоты (Eudragit R, Акрил-из), Колликут® МАЕ 100 П, Колликут® МАЕ 30 D, Колликут® МАЕ 100 D, этилцеллюлоза, ацетилцеллюлоза, сополимеры поливинилового спирта и малеинового ангидрида, полиэтиленгликоль (полиэтиленгликоль 6000), триэтилцитрат, диэтилфталат, пропиленгликоль, глицерин, бутилфталат, двуокись титана и красители, окись железа, алюминиевые красители.Film coatings contain one or a mixture of the following excipients: polyethylene glycol, polyvinyl pyrrolidone, polyvinyl alcohol, hydroxypropyl cellulose, hydroxymethyl cellulose and hydroxypropyl methyl cellulose hydroxypropyl methyl cellulose (Opadry YellowT, Colorcon Corp.) hydroxypropyl methyl cellulose phthalate phthalate phthalate phthalate phthalate phthalate phthalate phthalate methacrylic acid methyl esters (Eudragit R, Acrylic-from), Collicut® MAE 100 P, Collicut® MAE 30 D, Collicut® MAE 100 D, et ltsellyuloza, cellulose acetate, copolymers of polyvinyl alcohol and maleic anhydride, polyethylene glycol (polyethylene glycol 6000), triethylcitrate, diethyl phthalate, propylene glycol, glycerin, butyl phthalate, titanium dioxide, and dyes, iron oxide, aluminum dyes.
Крахмал предпочтительно используют картофельный и/или кукурузный или крахмал марки Starch-1500, а в качестве соли стеариновой кислоты - стеарат магния. Фармацевтическая композиция выполнена в твердой лекарственной форме, преимущественно в виде таблеток или капсул. Таблеточную или капсульную массу получают методом сухой грануляции, влажной грануляции или методом псевдоожижения.Starch is preferably used potato and / or corn or starch brand Starch-1500, and as a salt of stearic acid, magnesium stearate. The pharmaceutical composition is in solid dosage form, preferably in the form of tablets or capsules. A tablet or capsule mass is obtained by dry granulation, wet granulation, or by fluidization.
Первой технологической стадией получения предлагаемых фармацевтических композиций является просеивание лекарственного вещества и остальных компонентов лекарственной формы (кроме смазывающих веществ) через сито размером 30-40 меш. Для воспроизведения технологических показателей составов предпочтительно использовать технологию сухого гранулирования (брикетирования).The first technological stage of obtaining the proposed pharmaceutical compositions is the sieving of the drug substance and the remaining components of the dosage form (except for lubricants) through a sieve of 30-40 mesh size. To reproduce the technological parameters of the compositions, it is preferable to use the technology of dry granulation (briquetting).
Предложены следующие варианты изготовления твердых лекарственных форм на основе предлагаемой композиции.The following options for the manufacture of solid dosage forms based on the proposed composition.
Первый вариант способа изготовления твердых лекарственных форм на основе предлагаемой композиции заключается в том, что лекарственное и вспомогательные вещества гранулируют водой и/или раствором связывающего вещества и полученные гранулы после этого сушат. Дезинтегранты и остальные добавки, которые не использовали для включения в гранулы, затем смешивают с высушенными гранулами с получением в результате композиции, пригодной для капсулирования, таблетирования или др.The first variant of the method of manufacturing solid dosage forms based on the proposed composition is that the drug and excipients are granulated with water and / or a binder solution and the resulting granules are then dried. Disintegrants and other additives that were not used for incorporation into the granules are then mixed with the dried granules to obtain a composition suitable for encapsulation, tabletting or the like.
В другом варианте осуществления способа изготовления твердых лекарственных форм на основе предлагаемой композиции лекарственное вещество и наполнители гранулируют в псевдоожиженном слое. Полученные таким образом гранулы после просушки смешивают с любым вспомогательным веществом из группы наполнителей и другими группами вспомогательных веществ, например дезинтегрантами, связующим, смазывающими веществами. После введения всех вспомогательных веществ из гранулята можно получать таблетки, капсулы или другие лекарственные формы.In another embodiment of the method of manufacturing solid dosage forms based on the proposed composition, the drug substance and excipients are granulated in a fluidized bed. The granules thus obtained after drying are mixed with any excipient from the group of fillers and other groups of excipients, for example, disintegrants, binders, lubricants. After the introduction of all auxiliary substances from the granulate, tablets, capsules or other dosage forms can be obtained.
В другом варианте осуществления указанного способа изготовления твердых лекарственных форм на основе предлагаемой композиции лекарственное вещество и вспомогательные вещества смешивают и подвергают технологии прямого прессования.In another embodiment of the method for manufacturing solid dosage forms based on the proposed composition, the drug substance and excipients are mixed and subjected to direct compression technology.
Для обеспечения длительного срока годности предлагаемых композиций важно, чтобы гранулят, полученный методом сухой или влажной грануляции, или в псевдоожиженном слое, либо другим методом имел влажность, не превышающую 3%, и предпочтительно не более 2%.To ensure a long shelf life of the proposed compositions, it is important that the granulate obtained by dry or wet granulation, or in a fluidized bed, or by another method, has a moisture content not exceeding 3%, and preferably not more than 2%.
Процесс сушки осуществляется в лотковой сушилке или сушкой в псевдоожиженном слое, причем последняя предпочтительнее. Сушку обычно проводят при температуре на входе около 50°C и относительной влажности менее 50%.The drying process is carried out in a tray dryer or in a fluidized bed dryer, the latter being preferred. Drying is usually carried out at an inlet temperature of about 50 ° C and a relative humidity of less than 50%.
Полученные частицы затем смешиваются с другими вспомогательными веществами, например дезинтегрантом, связующим, смазывающими веществами и т.д. Предлагаемые композиции, полученные любым из вышеуказанных методов, формуются в любую лекарственную форму при использовании общеизвестных в данной области технологий и методов, например таблетированием, включением в желатиновую капсулу и т.д. Из предлагаемых композиций изготавливаются лекарственные формы известными методами с обеспечением унифицированных доз заявляемого соединения для перорального приема, например 50 мг, 100 мг, 200 мг, 300 мг и т.д., в виде капсул, таблеток и тому подобное.The resulting particles are then mixed with other excipients, for example, a disintegrant, a binder, lubricants, etc. The proposed compositions obtained by any of the above methods are formed into any dosage form using well-known technologies and methods in the art, for example, by tabletting, incorporation into a gelatin capsule, etc. Dosage forms are made from the proposed compositions by known methods, providing uniform doses of the inventive compound for oral administration, for example, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, etc., in the form of capsules, tablets and the like.
Полученные таблетированные или капсульные лекарственные формы должны быть защищены во время хранения от внешних факторов (действия тепла или света, а также и проникновения влаги). В целях обеспечения конкретного положительного эффекта на лекарственную форму может наноситься пленочное покрытие.The resulting tablet or capsule dosage forms must be protected during storage from external factors (action of heat or light, as well as moisture penetration). In order to provide a specific beneficial effect on the dosage form, a film coating may be applied.
Пленочное покрытие лекарственных форм при использовании водного пленкообразующего состава следует осуществлять при температуре ядер таблеток от 30 до 50°C, температуре на входе 50-80°C и относительной влажности менее 50%.The film coating of dosage forms using an aqueous film-forming composition should be carried out at a temperature of tablet cores from 30 to 50 ° C, an inlet temperature of 50-80 ° C and a relative humidity of less than 50%.
Покрытие наносят на лекарственную форму с увеличением ее массы примерно на 1-15, предпочтительно на 8-10 мас. %».The coating is applied to the dosage form with an increase in its weight by about 1-15, preferably by 8-10 wt. % ".
Пленочные покрытия можно наносить общеизвестными способами: погружением в раствор пленкообразующего вещества, наслаиванием в соответствующем перфорированном барабане, получением покрытия во взвешенном слое. Прекращают нанесение пленочного покрытия по достижении необходимой массы таблетки. Барабан с боковой вентиляцией обеспечивает высокую скорость испарения растворителя, благодаря чему покрытие таблеток применяемыми в фармацевтической технологии пленочными покрытиями осуществляется за достаточно короткое время. Подача в одном направлении распыляемой среды и подготовленного теплого воздуха, а также сведение турбулентности в барабане к минимуму уменьшают высушивание распыляемого материала, обеспечивая эффективность покрытия более 95%. Прирост массы таблетки, покрытой оболочкой, может находиться в интервале от 1 до 15%.Film coatings can be applied by well-known methods: immersion in a solution of a film-forming substance, layering in a suitable perforated drum, obtaining a coating in a suspended layer. Stop applying the film coating upon reaching the required tablet mass. A side-vented drum provides a high evaporation rate of the solvent, so that tablets are coated with film coatings used in pharmaceutical technology in a fairly short time. The supply in one direction of the sprayed medium and the prepared warm air, as well as minimizing turbulence in the drum, minimize drying of the sprayed material, providing a coating efficiency of more than 95%. The weight gain of the coated tablet may be in the range of 1 to 15%.
Покрытые пленкой таблетки или капсулы имеют время высвобождения примерно от 10 до 30 минут. Таблетки или капсулы с кишечнорастворимой оболочкой имеют время высвобождения обычно от 30 мин до 6 часов.Film-coated tablets or capsules have a release time of from about 10 to 30 minutes. Enteric-coated tablets or capsules have a release time of typically 30 minutes to 6 hours.
Установлено, что капсулы и таблетки, полученные из предлагаемых фармацевтических композиций, обладают требуемой устойчивостью при хранении.It was found that capsules and tablets obtained from the proposed pharmaceutical compositions have the required storage stability.
Следующие примеры иллюстрируют варианты получения фармацевтической композиции.The following examples illustrate options for obtaining a pharmaceutical composition.
Пример 1. Технология получения 8,0% крахмального клейстера: к 30,0 мл холодной очищенной воды добавляют 30,0 г предварительно просеянного и отвешенного крахмала (Starch-1500). Примерно 210,0 мл воды нагревают до кипения и переносят в емкость с дисперсией крахмала (Starch-1500) в холодной воде. Охлаждают до образования клейстера при постоянном перемешивании. Масса полученного крахмального клейстера примерно 270,0 г. Предварительно просеянные и отвешенные 50,0 г 1-окси-4-адамантанона (25 мас. %), 100,0 г лактозы (50 мас. %) и 30,0 г микрокристаллической целлюлозы (15 мас. %) смешивают в смесителе. Увлажняют массу клейстером крахмальным (массо-объемная концентрация крахмала в клейстере равна 8,0%). Масса крахмала в пересчете на чистое вещество составляет 12,0 (6 мас. %). Увлажненная масса не должна иметь вкраплений от плохого распределения увлажнителя и должна хорошо комковаться. Увлажненную массу подвергают влажной грануляции. Влажный гранулят высушивают в сушильном шкафу в течение 2-3 часов при температуре 40±5°С или при комнатной температуре в течение 22-24 часов до остаточной влажности 2-3%. Высушенную массу гранул размалывают в грануляторе с диаметром отверстий в сетке 1,0-1,5 мм. Массу сухого гранулята опудривают кроскармелозой (3 мас. %) и стеариновой кислотой в количестве 2 г (1 мас. %). Сыпучесть полученной таблеточной массы составляла 6,1 г/с.Example 1. The technology of obtaining 8.0% starch paste: to 30.0 ml of cold purified water add 30.0 g of pre-sifted and weighed starch (Starch-1500). Approximately 210.0 ml of water is heated to boiling and transferred to a starch dispersion container (Starch-1500) in cold water. Cool to form a paste with constant stirring. The mass of starch paste obtained is approximately 270.0 g. Pre-sieved and weighed 50.0 g of 1-hydroxy-4-adamantanone (25 wt.%), 100.0 g of lactose (50 wt.%) And 30.0 g of microcrystalline cellulose (15 wt.%) Are mixed in a mixer. Humidify the mass with starch paste (mass-volume concentration of starch in the paste is 8.0%). The mass of starch in terms of pure substance is 12.0 (6 wt.%). The moistened mass should not have interspersed from poor distribution of the humidifier and should clump well. The wetted mass is subjected to wet granulation. Wet granulate is dried in an oven for 2-3 hours at a temperature of 40 ± 5 ° C or at room temperature for 22-24 hours to a residual moisture content of 2-3%. The dried mass of granules is ground in a granulator with a hole diameter of 1.0-1.5 mm in the mesh. A mass of dry granulate was dusted with croscarmellose (3 wt.%) And stearic acid in an amount of 2 g (1 wt.%). The flowability of the obtained tablet mass was 6.1 g / s.
Гранулят прессуют на таблеточном прессе или капсулируют в твердые желатиновые капсулы. Полученные таблетки и капсулы отвечают требованиям Государственной фармакопеи. При внешнем осмотре поверхность таблеток должна быть ровной и однородной, таблетки не должны крошиться. Полученные таблетки имеют среднюю массу 0,20 г, распадаемость - 5-7 минут. Полученные таблетки и капсулы отвечают требованиям Государственной фармакопеи.The granules are compressed on a tablet press or encapsulated in hard gelatin capsules. The resulting tablets and capsules meet the requirements of the State Pharmacopoeia. At an external examination, the surface of the tablets should be smooth and uniform, the tablets should not crumble. The resulting tablets have an average weight of 0.20 g, disintegration - 5-7 minutes. The resulting tablets and capsules meet the requirements of the State Pharmacopoeia.
Пример 2. Предварительно отвешенные просеянные 50,0 г 1-окси-4-адамантанона (25 мас. %), 120,0 г лактозы (60 мас. %) смешивают в смесителе. Увлажняют массу 8% крахмальным клейстером (технология приготовления клейстера описана в примере 1), добавляя его по частям. Масса крахмала в пересчете на чистое вещество составляет (11 мас. %). Увлажненную массу подвергают влажной грануляции. Влажный гранулят высушивают в сушильном шкафу в течение 2-3 часов при температуре 40-50°C или при комнатной температуре в течение 22-24 часов до остаточной влажности 2-3%. Высушенную массу гранул размалывают в грануляторе фирмы Erweka (Германия) с размером пор 1,0-1,5 мм. Массу сухого гранулята опудривают полипласдоном XL (3 мас. %) и стеаратом кальция в количестве 2,0 г (1 мас. %). Полученный гранулят можно капсулировать в твердые желатиновые капсулы. Полученные таблетки и капсулы отвечают требованиям Государственной фармакопеи.Example 2. Pre-weighed sieved 50.0 g of 1-hydroxy-4-adamantanone (25 wt.%), 120.0 g of lactose (60 wt.%) Are mixed in a mixer. Humidify the mass with 8% starch paste (the technology for the preparation of the paste described in example 1), adding it in parts. The mass of starch in terms of pure substance is (11 wt.%). The wetted mass is subjected to wet granulation. Wet granulate is dried in an oven for 2-3 hours at a temperature of 40-50 ° C or at room temperature for 22-24 hours to a residual moisture content of 2-3%. The dried mass of granules is ground in a granulator manufactured by Erweka (Germany) with a pore size of 1.0-1.5 mm. A mass of dry granulate was dusted with polyplasdone XL (3 wt.%) And calcium stearate in an amount of 2.0 g (1 wt.%). The resulting granulate can be encapsulated in hard gelatin capsules. The resulting tablets and capsules meet the requirements of the State Pharmacopoeia.
Таблетирование производят на таблетной машине с продолговатыми пуансонами. Средняя масса таблеток в процессе производства имела значение при дозировке 150 мг - 0,190 г. Значение прочности на сжатие полученных таблеток, которую определяли на приборе тип ТВ-24 фирмы Erweka (Германия), составляло 90 Н. Показатели прочности на истирание, определенное на фриабиляторе тип ТАР фирмы Erweka (Германия) составляло менее 0,5%. Распадаемость таблеток, определенная на приборе "Качающаяся корзинка" типа VZ-4 фирмы Erweka (Германия), составляла в воде не более 15 минут при температуре 37 ±2°C. Тест «Растворение» таблеток определяли на приборе фирмы Erweka (Германия).Tableting is performed on a tablet machine with oblong punches. The average weight of the tablets during the production process was significant at a dosage of 150 mg - 0.190 g. The compressive strength of the obtained tablets, which was determined on an Erweka type TV-24 device (Germany), was 90 N. The abrasion resistance measured on the type freezer The TAP of Erweka (Germany) was less than 0.5%. The disintegration of the tablets, determined on the device "Swinging basket" type VZ-4 from Erweka (Germany), was in water for no more than 15 minutes at a temperature of 37 ± 2 ° C. The “Dissolution” test of the tablets was determined using an Erweka device (Germany).
Пример 3. Предварительно просеянные и отвешенные 50,0 г 1-окси-4-адамантанона (25 мас. %), 100,0 г лактозы (50 мас. %) и 30,0 г микрокристаллической целлюлозы (15 мас. %) и 18,0 г крахмал марки Starch-1500 (9 мас. %) тщательно перемешивают, после чего увлажняют полученную смесь водой очищенной, далее увлажненную массу гранулируют и сушат до остаточной влажности 2-3%. Высушенный гранулы размалывают в грануляторе фирмы Erweka (Германия). Сухие гранулы опудривают 2,0 г (1 мас. %) магния стеарата. Получают таблетки или капсулы с содержанием 1-окси-4-адамантанона 0,05 г. Полученные твердые лекарственные формы отвечают требованиям Государственной фармакопеи.Example 3. Pre-sieved and weighed 50.0 g of 1-hydroxy-4-adamantanone (25 wt.%), 100.0 g of lactose (50 wt.%) And 30.0 g of microcrystalline cellulose (15 wt.%) And 18.0 g of Starch-1500 starch (9 wt.%) Are thoroughly mixed, after which the mixture is moistened with purified water, then the moistened mass is granulated and dried to a residual moisture content of 2-3%. The dried granules are ground in a granulator manufactured by Erweka (Germany). Dry granules dusted with 2.0 g (1 wt.%) Magnesium stearate. Get tablets or capsules containing 1-hydroxy-4-adamantanone 0.05 g. The resulting solid dosage forms meet the requirements of the State Pharmacopoeia.
Пример 4. Получение фармацевтической композиции 1-окси-4-адамантанона осуществляют, смешивая 1000,0 г 1-окси-4-адамантанона (66,7 мас. %), 455,0 г магния карбоната основного (30,3 мас. %), 30,0 г аэросила (2 мас. %) и 15,0 г кальция стеарата (1 мас. %) в смесителе в течение 10-15 мин. Смесь порошков брикетируют на таблеточном или брикетировочном прессе (диаметр брикетов - от 12 мм до 50 мм). Полученные брикеты разламывают в грануляторе с размерами отверстий сетки 1,0-1,5 мм. Таблетирование производят на ротационном прессе фирмы «Киллиан». Диаметр пуансонов 8,0 мм, средняя масса таблеток 0,15 г. Получают таблетки или капсулы с содержанием 1-окси-4-адамантанона 0,1 г, отвечающие всем нормативным требованиям.Example 4. Obtaining the pharmaceutical composition of 1-hydroxy-4-adamantanone is carried out by mixing 1000.0 g of 1-hydroxy-4-adamantanone (66.7 wt.%), 455.0 g of magnesium basic carbonate (30.3 wt.% ), 30.0 g of Aerosil (2 wt.%) And 15.0 g of calcium stearate (1 wt.%) In the mixer for 10-15 minutes. The mixture of powders is briquetted on a tablet or briquetting press (diameter of briquettes is from 12 mm to 50 mm). The resulting briquettes are broken in a granulator with mesh sizes of 1.0-1.5 mm. Tableting is carried out on a Killian rotary press. The diameter of the punches is 8.0 mm, the average weight of the tablets is 0.15 g. Tablets or capsules containing 0.1-hydroxy-4-adamantanone 0.1 g are obtained, which meet all regulatory requirements.
Пример 5. Получение фармацевтической композиции 1-окси-4-адамантанона осуществляют, смешивая 500 г 1-окси-4-адамантанона (33,3 мас. %), 955 г лудипресса (63,7 мас. %)), 30 г аэросила (2,0 мас. %) и 15 г кальция стеарата (1 мас. %), в смесителе, в течение 10-15 мин. Смесь порошков брикетируют на таблеточном или брикетировочном прессе (диаметр брикетов - от 12 мм до 50 мм). Полученные брикеты разламывают в грануляторе с размерами отверстий 1,0-1,5 мм. Таблетирование производят на ротационном прессе фирмы «Киллиан». Диаметр пуансонов 8,0 мм, средняя масса таблеток 0,15 г. Получают таблетки или капсулы с содержанием 1-окси-4-адамантанона 0,05 г, отвечающие всем нормативным требованиям.Example 5. The preparation of the pharmaceutical composition of 1-hydroxy-4-adamantanone is carried out by mixing 500 g of 1-hydroxy-4-adamantanone (33.3 wt.%), 955 g of ludipress (63.7 wt.%)), 30 g of aerosil (2.0 wt.%) And 15 g of calcium stearate (1 wt.%), In a mixer, for 10-15 minutes The mixture of powders is briquetted on a tablet or briquetting press (diameter of briquettes is from 12 mm to 50 mm). The resulting briquettes are broken in a granulator with a hole size of 1.0-1.5 mm. Tableting is carried out on a Killian rotary press. The diameter of the punches is 8.0 mm, the average weight of the tablets is 0.15 g. Tablets or capsules are obtained containing 1-hydroxy-4-adamantanone 0.05 g, which meet all regulatory requirements.
Пример 6. Получение фармацевтической композиции 1-окси-4-адамантанона осуществляют по примеру 3 (с теми же соотношениями компонентов) методом псевдоожиженного слоя. Массу сухого гранулята опудривают кроскармелозой (3 мас. %) и стеариновой кислотой в количестве 2 г (1 мас. %). Сыпучесть полученной таблеточной массы составляла 6,1 г/с.Получают таблетки или капсулы с содержанием 1-окси-4-адамантанона 0,3 г и временем распадаемости 6-8 мин, отвечающие всем нормативным требованиям (Таблица 1).Example 6. Obtaining a pharmaceutical composition of 1-hydroxy-4-adamantanone is carried out according to example 3 (with the same ratio of components) by the fluidized bed method. A mass of dry granulate was dusted with croscarmellose (3 wt.%) And stearic acid in an amount of 2 g (1 wt.%). The flowability of the obtained tablet mass was 6.1 g / s. Tablets or capsules with a content of 1-hydroxy-4-adamantanone 0.3 g and a disintegration time of 6-8 minutes that meet all regulatory requirements are obtained (Table 1).
Пример 7. Предварительно просеянные и отвешенные 100,0 г 1-окси-4-адамантанона (50 мас. %), 94,0 г лактозы (47 мас. %) и 4,0 г двуокиси кремния (2 мас. %), тщательно перемешивают, после чего добавляем 2,0 г магния стеарата (1 мас. %), повторно перемешивают. Получают таблетки или капсулы с содержанием 1-окси-4-адамантанона 0,1 г. Полученные твердые лекарственные формы отвечают требованиям Государственной фармакопеи.Example 7. Pre-sieved and weighed 100.0 g of 1-hydroxy-4-adamantanone (50 wt.%), 94.0 g of lactose (47 wt.%) And 4.0 g of silicon dioxide (2 wt.%), mix thoroughly, then add 2.0 g of magnesium stearate (1 wt.%), re-mix. Get tablets or capsules containing 1-hydroxy-4-adamantanone 0.1 g. The resulting solid dosage forms meet the requirements of the State Pharmacopoeia.
Пример 8. Предварительно просеянные и отвешенные 100,0 г 1-окси-4-адамантанона (50 мас. %), 84,0 г лактозы (42 мас. %), 4,0 г двуокиси кремния (2 мас. %), 10,0 г гликолята натрия (5 мас. %), тщательно перемешивают, после чего добавляют 2,0 г магния стеарата (1 мас. %), повторно перемешивают. Получают таблетки по технологии прямого прессования или капсулы с содержанием 1-окси-4-адамантанона 0,1 г. Полученные твердые лекарственные формы отвечают требованиям Государственной фармакопеи (Таблица 1).Example 8. Pre-sieved and weighed 100.0 g of 1-hydroxy-4-adamantanone (50 wt.%), 84.0 g of lactose (42 wt.%), 4.0 g of silicon dioxide (2 wt.%), 10.0 g of sodium glycolate (5 wt.%), Mix thoroughly, after which add 2.0 g of magnesium stearate (1 wt.%), Re-mix. Get tablets using direct compression technology or capsules containing 1-hydroxy-4-adamantanone 0.1 g. The resulting solid dosage forms meet the requirements of the State Pharmacopoeia (Table 1).
Пример 9. Полученные разными технологическими приемами таблетки ядра или гранулы покрывают пленочными оболочками. В качестве пленкообразователя при производстве таблеток можно применять Опадрай II (гипромеллоза, лактозы моногидрат, полидекстроза, макрогол, титана диоксид, железа оксид желтый, железа оксид красный). Для нанесения покрытия, устойчивого к воздействию желудочного сока, можно применять водную суспензию, например Акрил-из, или Колликут® МАЕ 100 П, или Колликут® МАЕ 30 D.Example 9. Obtained by different technological methods, tablets of the core or granules are coated with film coatings. Opadray II (hypromellose, lactose monohydrate, polydextrose, macrogol, titanium dioxide, yellow iron oxide, red iron oxide) can be used as a film former in the production of tablets. For coating resistant to the effects of gastric juice, you can use an aqueous suspension, for example Acrylic-i, or Collicut® MAE 100 P, or Collicut® MAE 30 D.
Нанесение оболочки проводят известным способом (псевдоожижение или в установках барабанного типа) и прекращают по достижении необходимой массы таблетки.The coating is carried out in a known manner (fluidization or in drum-type installations) and is stopped when the required tablet mass is reached.
Изучение эффективности фармацевтической композиции на основе 1-окси-4-адамантанона на модели глобальной ишемии мозга.Study of the effectiveness of a pharmaceutical composition based on 1-hydroxy-4-adamantanone in a model of global brain ischemia.
Фармакодинамическую активность изучали с использованием фармацевтических композиций на основе 1-окси-4-адамантанона, сделанных по примерам 1, 4 и 9, соответствующих всем приведенным показателям качества. Опыты выполнены на 76 наркотизированных (в дозе 250 мг/кг, внутрибрюшинно) нелинейных крысах-самцах массой 180-400 г. The pharmacodynamic activity was studied using pharmaceutical compositions based on 1-hydroxy-4-adamantanone, made according to examples 1, 4 and 9, which correspond to all of the above quality indicators. The experiments were performed on 76 anesthetized (at a dose of 250 mg / kg, intraperitoneally) non-linear male rats weighing 180-400 g.
Состояние мозгового кровообращения у животных оценивали с помощью методики лазерной допплеровской флоуметрии. Для регистрации локального мозгового кровотока в теменной области коры головного мозга крыс использовали флоуметр ALF-21 фирмы "Transonic System Inc." (США). Игольчатый датчик флоуметра диаметром 0,8 мм устанавливали на теменной области коры большого мозга крысы с помощью микроманипулятора и коромысла. Одновременно регистрировали изменения артериального давления через предварительно введенный в бедренную артерию полиэтиленовый катетер. На основании данных датчиков кровотока и давления в реальном времени рассчитывал сопротивление сосудов. Запись показателей кровотока, артериального давления и сопротивления сосудов производили на полиграфе фирмы «ВЮРАК» (США), соединенном с персональным компьютером. Исследуемое вещество вводили через полиэтиленовый катетер в бедренную вену животных.The state of cerebral blood circulation in animals was evaluated using laser Doppler flowmetry. To register local cerebral blood flow in the parietal region of the rat cerebral cortex, an ALF-21 flowmeter from Transonic System Inc. was used. (USA). A 0.8 mm diameter flowmeter needle probe was mounted on the parietal region of the rat cerebral cortex using a micromanipulator and rocker arm. At the same time, changes in blood pressure were recorded through a polyethylene catheter previously inserted into the femoral artery. Based on the data of blood flow and pressure sensors, the vascular resistance was calculated in real time. Recording of blood flow, blood pressure and vascular resistance was performed on a polygraph of the company "VURAC" (USA), connected to a personal computer. The test substance was injected through a polyethylene catheter into the femoral vein of animals.
Глобальную преходящую ишемию у крыс вызывали 10-минутной окклюзией обеих общих сонных артерий с одновременным снижением артериального давления до 40-50 мм рт.ст. методом кровопускания с последующей реинфузией.Global transient ischemia in rats was caused by a 10-minute occlusion of both common carotid arteries with a simultaneous decrease in blood pressure to 40-50 mm Hg. bloodletting followed by reinfusion.
В работе также изучали влияние 1-окси-4-адамантанона на выживаемость животных в условиях гравитационных перегрузок. Для этого бодрствующих крыс помещали в специальные контейнеры центрифуги в краниокаудальном направлении относительно вектора ускорений. Скорость нарастания перегрузок составляла 40-50 с. При краниокаудальном векторе ускорений (9g в течение 12 мин) происходит перемещение крови в каудальном направлении и в результате резкого и значительного снижения перфузионного давления во всех сосудах головы до нулевого уровня развивается ишемия мозга.The effect of 1-hydroxy-4-adamantanone on the survival of animals under gravitational overload conditions was also studied. For this, awake rats were placed in special centrifuge containers in a craniocaudal direction relative to the acceleration vector. The rate of increase of overloads was 40-50 s. With the craniocaudal acceleration vector (9g for 12 min), blood moves in the caudal direction and, as a result of a sharp and significant decrease in perfusion pressure in all vessels of the head to zero level, cerebral ischemia develops.
Статистическую обработку данных проводили с использованием пакета программ Statistika 8,0 (Statistika Inc., США). Нормальность распределения проверяли с помощью критерия Шапиро-Уилка. В основном нормальное распределение отсутствовало, поэтому для дальнейшей обработки данных использовали непараметрический метод Уилкоксона для связанных выборок. Данные по выживаемости животных в условиях циркуляторной ишемии оценивали с помощью критерия Фишера. Результаты рассматривали как значимые при р<0,05.Statistical data processing was performed using the Statistika 8.0 software package (Statistika Inc., USA). The normality of the distribution was checked using the Shapiro-Wilk test. Basically, the normal distribution was absent, therefore, for further data processing, the nonparametric Wilcoxon method for linked samples was used. Data on the survival of animals under conditions of circulatory ischemia were evaluated using the Fisher test. The results were considered significant at p <0.05.
Вначале было изучено влияние фармацевтических композиций на основе 1-окси-4-адамантанона на локальный мозговой кровоток в коре головного мозга интактных крыс. Опыты показали, что препарат не вызывает значимых изменений кровотока в коре головного мозга крыс. Композиции, выполненные по всем трем примерам, вызывали у этих животных понижение уровня артериального давления с 30 по 90 минуту в среднем на 11-14%.Initially, the effect of 1-hydroxy-4-adamantanone-based pharmaceutical compositions on local cerebral blood flow in the cerebral cortex of intact rats was studied. Experiments have shown that the drug does not cause significant changes in blood flow in the cerebral cortex of rats. Compositions performed in all three examples caused a decrease in blood pressure in these animals from 30 to 90 minutes by an average of 11-14%.
Далее было изучено влияние фармацевтических композиций на основе 1-окси-4-адамантанона на кровоснабжение мозга крыс после глобальной преходящей ишемии. Опыты показали, что фармацевтические композиции на основе 1-окси-4-адамантанона в дозе 100 мг/кг при внутривенном введении вызывают медленно развивающееся увеличение локального мозгового кровотока, которое достигает своих максимальных значений для композиции по примеру 1 - к 60 минуте достигает максимального (76,5%), для композиции по примеру 4 - к 62-ой минуте (79,2%), для композиции по примеру 9 - к 74-ой минуте (85,1%). Кровоток сохраняется выше исходного уровня до конца эксперимента (90 минут). Уровень артериального давления под влиянием фармацевтических композиций на основе 1-окси-4-адамантанона у крыс в условиях ишемического поражения мозга снижается в среднем на 11%.The effect of pharmaceutical compositions based on 1-hydroxy-4-adamantanone on the blood supply to the brain of rats after global transient ischemia was further studied. The experiments showed that pharmaceutical compositions based on 1-hydroxy-4-adamantanone at a dose of 100 mg / kg when administered intravenously cause a slowly developing increase in local cerebral blood flow, which reaches its maximum value for the composition in example 1 - reaches its maximum by 60 minutes (76 , 5%), for the composition according to example 4 - to the 62nd minute (79.2%), for the composition according to example 9 - to the 74th minute (85.1%). The blood flow remains above the baseline until the end of the experiment (90 minutes). The level of blood pressure under the influence of pharmaceutical compositions based on 1-hydroxy-4-adamantanone in rats under conditions of ischemic brain damage decreases by an average of 11%.
Таким образом, проведенное исследование позволило установить, что цереброваскулярный фармацевтических композиций на основе 1-окси-4-адамантанона проявляется в условиях ишемического поражения мозга и отсутствует у интактных животных; следует отметить, что увеличение кровотока под влиянием препарата обусловлено понижением тонуса сосудов мозга, о чем свидетельствуют результаты расчетного сопротивления, так как 1-окси-4-адамантанон наряду с увеличением мозгового кровотока понижает уровень артериального давления гипотензия.Thus, the study revealed that cerebrovascular pharmaceutical compositions based on 1-hydroxy-4-adamantanone appear in conditions of ischemic brain damage and are absent in intact animals; it should be noted that the increase in blood flow under the influence of the drug is due to a decrease in the tone of the blood vessels of the brain, as evidenced by the results of the calculated resistance, since 1-hydroxy-4-adamantanone, along with an increase in cerebral blood flow, lowers blood pressure hypotension.
Также противоишемические свойства фармацевтической композиции на основе 1-окси-4-адамантанона были изучены в опытах на бодрствующих крысах в условиях гравитационных перегрузок. Фармацевтическую композицию на основе 1-окси-4-адамантанона изучали в дозах 50-100-150-200 мг/кг при внутрибрюшинном введении. Опыты показали, что в контроле от гравитационных перегрузок погибает 80% животных, т.е. выживает 20%. После введения фармацевтической композиции по примеру 1 на основе 1-окси-4-адамантанона в дозе 100 мг/кг выживаемость возрастает до 80% (табл. 2). В дозах 150-200 мг/кг выживаемость крыс составляет 60% при отсутствии статистической значимости. Следовательно, 1-окси-4-адамантанон при ишемическом поражении мозга вследствие гравитационных перегрузок проявляет свои противоишемические свойства в дозе 100 мг/кг, как и при глобальной преходящей ишемии.The anti-ischemic properties of the pharmaceutical composition based on 1-hydroxy-4-adamantanone were also studied in experiments on waking rats under gravitational overload conditions. The pharmaceutical composition based on 1-hydroxy-4-adamantanone was studied in doses of 50-100-150-200 mg / kg with intraperitoneal administration. The experiments showed that in the control from gravitational overloads, 80% of animals die, i.e. 20% survive. After administration of the pharmaceutical composition of Example 1 based on 1-hydroxy-4-adamantanone at a dose of 100 mg / kg, the survival rate increases to 80% (Table 2). At doses of 150-200 mg / kg, rat survival is 60% in the absence of statistical significance. Therefore, 1-hydroxy-4-adamantanone with ischemic brain damage due to gravitational overloads exhibits its anti-ischemic properties at a dose of 100 mg / kg, as with global transient ischemia.
Исследовано влияние фармацевтических композиций на основе 1-окси-4-адамантанона на локальный мозговой кровоток в условиях блокады ГАМКА-рецепторов бикукуллином. Бикукуллин в дозе 0,5 мг/кг вводили после ишемического поражения мозга, а через 30 минут вводили 1-окси-4-адамантанон. В условиях блокады ГАМКА-рецепторов под влиянием фармацевтических композиций на основе 1-окси-4-адамантанона (по примерам 1, 4, 9) локальный мозговой кровоток не повышается, а даже несколько снижается. Полученные данные указывают на роль ГАМКА-рецепторов в реализации при ишемии мозга цереброваскулярного эффекта 1-окси-4-адамантанона.The effect of pharmaceutical compositions based on 1-hydroxy-4-adamantanone on the local cerebral blood flow under the blockade of GABA A receptors by bicucullin was studied. Bicucullin at a dose of 0.5 mg / kg was administered after ischemic brain damage, and 1-hydroxy-4-adamantanone was administered 30 minutes later. Under the conditions of the blockade of GABA A receptors under the influence of pharmaceutical compositions based on 1-hydroxy-4-adamantanone (according to examples 1, 4, 9), the local cerebral blood flow does not increase, but even slightly decreases. The data obtained indicate the role of GABA A receptors in the implementation of cerebrovascular effect of 1-hydroxy-4-adamantanone in cerebral ischemia.
Таким образом, 1-окси-4-адамантанон оказывает неодинаковое влияние на сосуды интактного и ишемизированного мозга. Сосудорасширяющая активность препарата проявляется лишь в условиях глобальной преходящей ишемии головного мозга. Анализ механизма действия 1-окси-4-адамантанона с помощью специфического блокатора ГАМКА-рецепторов бикукуллина позволил установить, что в реализации его цереброваскулярного эффекта принимают участие ГАМК-ергические механизмы сосудов мозга.Thus, 1-hydroxy-4-adamantanone has a different effect on the vessels of the intact and ischemic brain. The vasodilator activity of the drug is manifested only in conditions of global transient cerebral ischemia. An analysis of the mechanism of action of 1-hydroxy-4-adamantanone using a specific blocker of GABA A bicucullin receptors revealed that GABA-ergic mechanisms of cerebral vessels are involved in the implementation of its cerebrovascular effect.
Изучение фармакокинетики таблеток кемантана проводили на 5 кроликах-самках массой 2-3 кг. Отбор крови у животных осуществляли через боковую вену через 5, 10, 20, 30, 45, 60, 120 и 180 минут после введения препарата. В качестве стандартной лекарственной формы использовали субстанцию, заключенную в желатиновую капсулу. Таблетки вводили животным через дробление с помощью зонда. Введение лекарственных форм в дозе 50, 100, 150, 200 мг/кг массы производили каждому животному последовательно с интервалом 2 недели.The study of the pharmacokinetics of cemantan tablets was carried out on 5 female rabbits weighing 2-3 kg. Blood was collected from animals through the
При изучении полученных результатов концентраций кемантана можно заключить, что он быстро всасывается и определяется в крови уже через 5 минут после введения. В течение последующих 30 минут его концентрация быстро снижается в соответствии с кинетикой первого порядка. Таким образом, время присутствия кемантана в крови весьма ограничено. Начиная с 5 минут после введения субстанции или таблеток в крови определяется метаболит кемантана - 1,4-адамантандиол, концентрация которого достигает максимальных значений через 30-45 минут. Время определения 1,4-адамантандиола в крови животных - 3 часа после введения (Фиг. 1).When studying the results of concentrations of cemantan, we can conclude that it is rapidly absorbed and detected in the blood 5 minutes after administration. Over the next 30 minutes, its concentration rapidly decreases in accordance with first-order kinetics. Thus, the time of presence of cemantan in the blood is very limited. Starting from 5 minutes after the administration of a substance or tablets in the blood, the metabolite of cemantan is determined - 1,4-adamantanediol, the concentration of which reaches its maximum value after 30-45 minutes. The determination time of 1,4-adamantanediol in the blood of animals is 3 hours after administration (Fig. 1).
Снижение концентрации кемантана и 1,4-адамантандиола, характеризующие элиминацию, как в случае введения субстанции, так и при введении таблеток, имеет линейный характер в полулогарифмических координатах, что свидетельствует о возможности интерпретации данных в рамках однокамерной модели с всасыванием.The decrease in the concentration of cemantan and 1,4-adamantanediol, which characterize elimination, both in the case of the introduction of the substance and when the tablets are administered, is linear in semilogarithmic coordinates, which indicates the possibility of interpreting the data in the framework of a single-chamber model with absorption.
Относительная биологическая доступность кемантана в таблетках, выраженная процентным соотношением суммарных площадей под фармакокинетическими кривыми кемантана и его активного метаболита, равна 98%.The relative bioavailability of cemantan in tablets, expressed as a percentage of the total areas under the pharmacokinetic curves of cemantan and its active metabolite, is 98%.
Краткое описание чертежей.A brief description of the drawings.
На фиг. 1 (Содержание кемантана в крови кроликов после введения таблеток и субстанции) показано изменение содержания кемантана в крови кроликов после введения субстанции кемантана и таблеток кемантана. Ось абсцисс - время, в течение которого проводилось количественное определение кемантана в крови кроликов (минуты); ось ординат - определенная концентрация кемантана в крови кроликов (мг/мг). Изменение концентрации кемантана в крови кроликов после введения таблеток показано графиком 1, изменение концентрации кемантана в крови кроликов после введения субстанции показано графиком 2.In FIG. 1 (The content of cemantan in the blood of rabbits after administration of tablets and substance) shows the change in the content of cemantan in the blood of rabbits after administration of the substance of cemantan and tablets of cemantan. The abscissa axis is the time during which quantitative determination of cemantan in the blood of rabbits was carried out (minutes); the ordinate axis is a specific concentration of cemantan in the blood of rabbits (mg / mg). The change in the concentration of cemantan in the blood of rabbits after administration of the tablets is shown in graph 1, the change in the concentration of cemantan in the blood of rabbits after administration of the substance is shown in
Claims (17)
наполнители: микрокристаллическая целлюлоза, лактоза, лудипресс, крахмал картофельный и кукурузный, прежелатинизированный крахмал, кальция фосфат, кальция дигидрофосфат, кальция гидрофосфат дигидрат, кальция сульфат дигидрат, кальция карбонат основной, производные поливинилпирролидона; декстрин, амилопектин, ультра-амилпектин, сорбит, маннит, пектин, магния карбонат основной, магния окись, желатин, метилцеллюлоза (МЦ), натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, коллоидный кремний (аэросил, Syloid®), алюмометосиликат магния (Neusilin®, Fuji, Япония);
связывающие вещества: вода очищенная, спирт этиловый, крахмальный клейстер, сахарный сироп, растворы: карбоксиметилцеллюлозы КМЦ), оксиэтилцеллюлозы (ОЭЦ), оксипропилметилцеллюлозы (ОПМЦ); поливинилового спирта (ПВС), поливинилпирролидона (ПВП), альгиновой кислоты, натрия альгината, желатина, метилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы; прежелатинизированный крахмал; дезинтегранты: крахмал (пшеничный, картофельный, кукурузный, рисовый), кроскармелоза, кросповидон, крахмал - гликолят натрия, пектин, желатин, МЦ, NaKMЦ,, амилопектин, ультра-амилопектин, агар-агар, альгиновая кислота, калия и натрия альгинат, карбоксиметилцеллюлоза;
скользящие вещества: стеариновая кислота и/или ее соли, аэросил.1. A pharmaceutical composition for the treatment of cerebrovascular disorders, having cerebrovascular activity, characterized in that it contains a therapeutically effective amount of 1-hydroxy-4-adamantanone and at least one of the excipients suitable for use in solid drugs forms selected from the following groups:
fillers: microcrystalline cellulose, lactose, ludipress, potato and corn starch, pregelatinized starch, calcium phosphate, calcium dihydrogen phosphate, calcium hydrogen phosphate dihydrate, calcium sulfate dihydrate, basic calcium carbonate, polyvinylpyrrolidone derivatives; dextrin, amylopectin, ultra-amylpectin, sorbitol, mannitol, pectin, basic magnesium carbonate, magnesium oxide, gelatin, methyl cellulose (MC), sodium carboxymethyl cellulose, colloidal silicon (Aerosil, Syloid®), magnesium aluminum metallosilicate (Neusilin®, Fuji );
binders: purified water, ethyl alcohol, starch paste, sugar syrup, solutions: carboxymethyl cellulose CMC), hydroxyethyl cellulose (OEC), hydroxypropyl methyl cellulose (OPMC); polyvinyl alcohol (PVA), polyvinylpyrrolidone (PVP), alginic acid, sodium alginate, gelatin, methyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose; pregelatinized starch; disintegrants: starch (wheat, potato, corn, rice), croscarmellose, crospovidone, starch - sodium glycolate, pectin, gelatin, MC, NaKMTS, amylopectin, ultra-amylopectin, agar-agar, alginic acid, potassium and sodium alginyl carbide, sodium alginate ;
moving substances: stearic acid and / or its salts, aerosil.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2012135596/15A RU2559776C2 (en) | 2012-08-20 | 2012-08-20 | Pharmaceutical compositions for treating cerebrovascular disorders and methods for preparing them |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2012135596/15A RU2559776C2 (en) | 2012-08-20 | 2012-08-20 | Pharmaceutical compositions for treating cerebrovascular disorders and methods for preparing them |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2015107508/15A Division RU2582961C1 (en) | 2015-03-04 | 2015-03-04 | Pharmaceutical compositions in liquid dosage form for treatment of cerebrovascular disorders and method for production thereof |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2012135596A RU2012135596A (en) | 2014-02-27 |
| RU2559776C2 true RU2559776C2 (en) | 2015-08-10 |
Family
ID=50151538
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2012135596/15A RU2559776C2 (en) | 2012-08-20 | 2012-08-20 | Pharmaceutical compositions for treating cerebrovascular disorders and methods for preparing them |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2559776C2 (en) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU1586711A1 (en) * | 1977-05-13 | 1990-08-23 | Институт фармакологии АМН СССР | Immunostimulating agent "kemantan" |
| EA005422B1 (en) * | 1999-09-30 | 2005-02-24 | Пфайзер Продактс Инк. | Compounds for the treatment of ischemia |
| RU2329804C2 (en) * | 2006-03-28 | 2008-07-27 | Валентина Ивановна Ахапкина | Substance of neurotropic- neuroregulating activity |
| EA011446B1 (en) * | 2004-06-17 | 2009-02-27 | Форест Лэборэтериз, Инк. | Preparatory solid oral dosage form of memantine with modified release |
-
2012
- 2012-08-20 RU RU2012135596/15A patent/RU2559776C2/en active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU1586711A1 (en) * | 1977-05-13 | 1990-08-23 | Институт фармакологии АМН СССР | Immunostimulating agent "kemantan" |
| EA005422B1 (en) * | 1999-09-30 | 2005-02-24 | Пфайзер Продактс Инк. | Compounds for the treatment of ischemia |
| EA011446B1 (en) * | 2004-06-17 | 2009-02-27 | Форест Лэборэтериз, Инк. | Preparatory solid oral dosage form of memantine with modified release |
| RU2329804C2 (en) * | 2006-03-28 | 2008-07-27 | Валентина Ивановна Ахапкина | Substance of neurotropic- neuroregulating activity |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Р.С.Мирзоян и др., Производное адамантана усиливает кровоснабжение ишемизированного мозга, Экспериментальная и клиническая фармакология, 2012, том 75, N 6 стр.27-30. В.П.Жердев и др., Биотрансформация и фармакокинетика производных адамантана, Фармакокинетика и Фармакодинамика, 2012, 1(4), стр.18-24. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2012135596A (en) | 2014-02-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6560289B2 (en) | New pharmaceutical composition | |
| EA013161B1 (en) | An oral dosage form | |
| JPH0251402B2 (en) | ||
| JP2023026623A (en) | Pharmaceutical formulation with excellent dissolution property containing esomeprazole and sodium bicarbonate | |
| JP7336388B2 (en) | Tablet and its manufacturing method | |
| WO2014104671A1 (en) | Pharmaceutical composition with improved stability, containing temozolomide, and preparation method therefor | |
| WO2014181390A1 (en) | Functional polymer film-coated particle having high drug content, tablet containing same, and methods for production thereof | |
| JP5000504B2 (en) | Tranexamic acid preparation | |
| WO1999059552A1 (en) | Regulated release preparations | |
| JP2019108324A (en) | Rivaroxaban-containing pharmaceutical composition | |
| JP2020114834A (en) | Ceritinib formulation | |
| EP2308483A1 (en) | Process for production of spherical microparticles comprising tamsulosin hydrochloride | |
| EP4106733A2 (en) | Stable ramipril composition and fixed dose composition comprising thereof | |
| HU221590B (en) | Retarded-action microtablet made of beta-phenylpropiophenone derivatives | |
| RU2580656C1 (en) | Immediate-release solid dosage form of hydroxychloroquine and method for producing it | |
| TWI745598B (en) | Febuxostat controlled release composition and preparation method thereof | |
| RU2559776C2 (en) | Pharmaceutical compositions for treating cerebrovascular disorders and methods for preparing them | |
| US20190125792A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising ferric citrate and methods for the production thereof | |
| RU2435584C2 (en) | Prolonged pharmaceutical composition drug form and method of its production (versions) | |
| RU2611339C2 (en) | Pharmaceutical compositions with prolonged release for treating cerebrovascular disorders | |
| JP7541319B2 (en) | Coated tablets containing hygroscopic ingredients | |
| CN108066304A (en) | Tamsulosin Orally disintegrating tablet compositions with sustained release performance | |
| RU2545861C1 (en) | Pharmaceutical composition in solid form with analgesic activity | |
| JP2020176090A (en) | Method for Producing Solid Formulation Containing Dasatinib Anhydride | |
| TW201431553A (en) | Pharmaceutical formulation of N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-4-[(3R,5S)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]benzamide |