RU2611339C2

RU2611339C2 - Pharmaceutical compositions with prolonged release for treating cerebrovascular disorders

Info

Publication number: RU2611339C2
Application number: RU2014105636A
Authority: RU
Inventors: Борис Михайлович Пятин; Нина Ивановна Авдюнина; Константин Викторович Алексеев; Любовь Николаевна Грушевская; Рубен Симонович Мирзоян; Евгения Викторовна Блынская; Тамара Сергеевна Ганьшина; Анна Валентиновна Толкачева; Анна Сергеевна Михеева; Надежда Михайловна Зайцева
Priority date: 2014-02-17
Filing date: 2014-02-17
Publication date: 2017-02-21
Also published as: RU2014105636A

Abstract

FIELD: pharmaceutics.

SUBSTANCE: invention relates to pharmaceutics. Described pharmaceutical composition of prolonged release for treating of cerebrovascular disorders. Above composition is made in the form of solid gelatine capsules and/or tablets. As an active substance contains 1-hydroxy-4-adamantanone. As an excipients are used fillers, prolonging polymers, sliding substance in amount of (wt%): 1-hydroxy-4-adamantanone – 5.0–50.0; filler – 2.0–92.5; prolonging polymer – 2.0–55.5; lubricant – 0.5–15.0.

EFFECT: invention provides increasing of efficiency of using said active substance.

4 cl, 23 ex, 6 tbl, 2 dwg

Description

Изобретение относится к медицине, в частности к фармакологии и фармации, конкретно к лекарственному средству, содержащему 1-окси-4-адамантанон (кемантан), синтезированному в ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова», и предназначено для применения в качестве средства для лечения цереброваскулярных расстройств. Техническим результатом изобретения является повышение эффективности использования лекарственного средства 1-окси-4-адамантанон, повышение удобства применения лекарственной формы пациентом благодаря снижению кратности приема, получение композиции с пролонгированным высвобождением для терапии цереброваскулярных расстройств. Лидирующее место в структуре заболеваемости занимают поражения нервной системы. Ишемия головного мозга - распространенное и опасное заболевание, которое сопровождается опасными для человека последствиями, такими как хроническая дисциркуляторная энцефалопатия, в зависимости от локализации вызывающая двигательные нарушения, вплоть до паралича, изменения речи, изменения психики, поведения и восприятия. Ишемия головного мозга может протекать в двух формах - острой и хронической (хроническая ишемия головного мозга, в отечественной литературе чаще встречается термин - дисциркуляторная энцефалопатия).The invention relates to medicine, in particular to pharmacology and pharmacy, in particular to a medicinal product containing 1-hydroxy-4-adamantanone (kemantan), synthesized at the V.V. Zakusova ", and is intended for use as a tool for the treatment of cerebrovascular disorders. The technical result of the invention is to increase the efficiency of the use of the drug 1-hydroxy-4-adamantanone, to increase the usability of the dosage form by the patient by reducing the frequency of administration, to obtain a composition with prolonged release for the treatment of cerebrovascular disorders. The leading place in the structure of morbidity is occupied by lesions of the nervous system. Cerebral ischemia is a common and dangerous disease, which is accompanied by dangerous consequences for humans, such as chronic discirculatory encephalopathy, which, depending on the location, causes motor disturbances, including paralysis, changes in speech, changes in the psyche, behavior and perception. Cerebral ischemia can occur in two forms - acute and chronic (chronic cerebral ischemia, the term - discirculatory encephalopathy is more common in Russian literature).

Показано, что 1-окси-4-адамантанон вызывает увеличение локального кровотока в коре головного мозга крыс в условиях глобальной преходящей ишемии, не оказывая влияния на кровоснабжение мозга интактных животных. [Кемантан усиливает кровоснабжение ишемизированного мозга/ Р.С. Мирзоян, Т.С. Ганьшина, Д.В. Масленников, А.И. Турилова, Н.И. Авдюнина, Б.М. Пятин// экспериментальная и клиническая фармакология 2012. - n 6. - с. 27-30] 1-окси-4-адамантанон обладает коротким периодом полувыведения (менее часа), коррелирующим с его дозозависимыми показателями биодоступности. Кемантан полностью всасывается из ЖКТ в кровь, регистрируется уже на 5 минуте после перорального введения, в течение последующих 4 минут концентрация препарата быстро снижается, согласно кинетике первого порядка. Время достижения максимальной концентрации для перорально вводимой лекарственной формы в среднем составляет 4,5 минуты, период полувыведения кемантана колеблется от 7,7 до 8,8 минуты, константа элиминации составляет 0,0845 1/мин. [Литвин Е.А., Колыванов Г.Б., Жердев В.П. Биотрансформация и фармакокинетика производных адамантана // Фармакокинетика и фармакодинамика, 2012, Т. 4, №1, С. 18-24.]It was shown that 1-hydroxy-4-adamantanone causes an increase in local blood flow in the cerebral cortex of rats under conditions of global transient ischemia, without affecting the blood supply to the brain of intact animals. [Kemantan enhances blood supply to the ischemic brain / R.S. Mirzoyan, T.S. Ganshina, D.V. Maslennikov, A.I. Turilova, N.I. Avdyunina, B.M. Pyatin // experimental and clinical pharmacology 2012. - n 6. - p. 27-30] 1-hydroxy-4-adamantanone has a short elimination half-life (less than an hour), correlating with its dose-dependent bioavailability indices. Kemantan is completely absorbed from the gastrointestinal tract into the blood, it is registered already at 5 minutes after oral administration, over the next 4 minutes, the drug concentration decreases rapidly, according to first-order kinetics. The time to reach the maximum concentration for an orally administered dosage form averages 4.5 minutes, the elimination half-life of cemantan ranges from 7.7 to 8.8 minutes, and the elimination constant is 0.0845 1 / min. [Litvin EA, Kolyvanov GB, Zherdev V.P. Biotransformation and pharmacokinetics of adamantane derivatives // Pharmacokinetics and Pharmacodynamics, 2012, T. 4, No. 1, P. 18-24.]

Для фармакодинамической активности 1-окси-4-адамантанон выявлена куполообразная зависимость эффекта от дозы, поэтому его максимальное всасывание достигается при приеме внутрь нескольких разнесенных по времени в течение всего дня доз, а не при разовом приеме одной большой дозы. [Бойко С.С., Жердев В.П., Кисляк Н.А. Клиническая фармакокинетика кемантана. - Фармакология и Токсикология, 1991, т. 54, №1, с. 57-59.; Кисляк Н.А. Создание твердых дозированных лекарственных форм производных адамантана/диссертация на соискание ученой степени кандидата фарм. наук/М. - 1989. - с. 168]For the pharmacodynamic activity of 1-hydroxy-4-adamantanone, a domed dependence of the effect on the dose was found, therefore, its maximum absorption is achieved by ingestion of several doses spaced throughout the day, and not with a single dose of one large dose. [Boyko S.S., Zherdev V.P., Kislyak N.A. Clinical pharmacokinetics of cemantan. - Pharmacology and Toxicology, 1991, v. 54, No. 1, p. 57-59 .; Kislyak N.A. Creation of solid dosage forms of adamantane derivatives / dissertation for the degree of candidate pharm. sciences / M. - 1989. - p. 168]

При разработке таблетированных лекарственных форм пролонгированного действия одной из главнейших задач является обеспечение надлежащего времени высвобождения. Оптимальные значения данного параметра способствуют ряду преимуществ в применении: возможности уменьшения курсовой дозы, уменьшению стоимости лечения, сохранению системы гомеостаза вследствие отсутствия быстрого нарастания концентрации лекарственного вещества в плазме крови, поддержанию концентрации на терапевтическом уровне и снижению вероятности возникновения побочных эффектов, вызванных концентрационными колебаниями лекарственного средстваIn the development of sustained release tablet dosage forms, one of the most important tasks is to ensure proper release time. The optimal values of this parameter contribute to several advantages in application: the possibility of reducing the course dose, reducing the cost of treatment, maintaining the homeostasis system due to the lack of a rapid increase in the concentration of the drug in the blood plasma, maintaining the concentration at the therapeutic level and reducing the likelihood of side effects caused by concentration fluctuations of the drug

Константа скорости элиминации 1-го порядка (kel) веществ, к которым относится и 1-окси-4-адамантанон), показывает, какая часть вещества элиминируется из организма в единицу времени (размерность мин-1, ч-1).The first-order elimination rate constant (kel) of substances, which include 1-hydroxy-4-adamantanone), shows how much of the substance is eliminated from the body per unit time (min-1 dimension, h-1).

Немногие лекарственные вещества (этанол, фенитоин) элиминируются в соответствии с кинетикой нулевого порядка. Скорость такой элиминации не зависит от концентрации вещества и является постоянной величиной, т.е. в единицу времени элиминируется определенное количество вещества (например, за 1 ч элиминируется 10 г. чистого этанола). Связано это с тем, что при терапевтических концентрациях названных веществ в крови происходит насыщение ферментов, метаболизирующих эти вещества. Поэтому при увеличении концентрации таких веществ в крови скорость их элиминации не повышается.Few drugs (ethanol, phenytoin) are eliminated in accordance with zero order kinetics. The rate of such elimination does not depend on the concentration of the substance and is a constant, i.e. a certain amount of substance is eliminated per unit time (for example, 10 g of pure ethanol is eliminated in 1 h). This is due to the fact that at therapeutic concentrations of these substances in the blood, the enzymes that metabolize these substances are saturated. Therefore, with an increase in the concentration of such substances in the blood, the rate of their elimination does not increase.

Ввиду средних показателей константы скорости элиминации 1-окси-4-адамантанона из организма (0,0845 1/мин у крыс и 0,311 1/ч у человека) необходима пролонгация высвобождения 1-окси-4-адамантанона для снижения кратности приема лекарственного средства при хронической форме ишемии головного мозга. [Литвин Е.А., Колыванов Г.Б., Жердев В.П. Биотрансформация и фармакокинетика производных адамантана //Фармакокинетика и фармакодинамика. -2012. - №1. - С. 18-24.] Близкие значения константы скорости элиминации для человека имеет метотрексат 0,380 1/ч (72%) и многие другие лекарственные средства. [Сингин А.С. Популярное моделирование фармакокинетики высоких доз метотрексата у пациентов с остеосаркомой/ А.С. Сингин, И.Б. Бондарева // Популяционная фармакокинетика. - 2005. - №1(2). - с. 18-22.] Более низким значением константы скорости элиминации обладает субстанция ГБ-115, при испытании на крысах она показала 0,0323 1/мин. [Жердев В.П. Доклиническое изучение фармакокинетики нового анксиолитика дипетидной структуры ГБ-115 / Жердев В.П. и соавт. // Исследования фармакокинетики. - 2015. - №1. - С. 52-59.]In view of the average rate constant for elimination of 1-hydroxy-4-adamantanone from the body (0.0845 1 / min in rats and 0.311 1 / min in humans), prolonged release of 1-hydroxy-4-adamantanone is necessary to reduce the frequency of administration of the drug in chronic form of cerebral ischemia. [Litvin EA, Kolyvanov GB, Zherdev V.P. Biotransformation and pharmacokinetics of adamantane derivatives // Pharmacokinetics and pharmacodynamics. 2012. - No. 1. - S. 18-24.] Methotrexate 0.380 1 / h (72%) and many other drugs have close values for the elimination rate constant for humans. [Singin A.S. Popular modeling of high dose methotrexate pharmacokinetics in patients with osteosarcoma / A.S. Singin, I.B. Bondareva // Population pharmacokinetics. - 2005. - No. 1 (2). - from. 18-22.] The substance GB-115 has a lower value for the elimination rate constant; when tested in rats, it showed 0.0323 1 / min. [Zherdev V.P. Preclinical study of the pharmacokinetics of the new anxiolytic of the dipetid structure of GB-115 / Zherdev V.P. et al. // Pharmacokinetics studies. - 2015. - No. 1. - S. 52-59.]

Одним из надежных и наиболее доступных инструментов, для характеристики биофармацевтического качества лекарственного средства in vitro, является тест «Растворение». Данный тест позволяет определить скорость растворения (высвобождения) фармацевтической субстанции из лекарственной формы. Модельные системы in vitro, например применяемые для оценки всасывания из желудочно-кишечного тракта, являются ничем иным, как предпосылкой для осмысленной и эффективной экономии экспериментов in vivo. Модельные системы проведения оценки высвобождения фармацевтической субстанции стандартизованы, хорошо изучены и уже вошли в фармакопеи различных стран (USP (Фармакопея США), PH. Eur. (Европейская фармакопея), Государственная фармакопея XII и др) [А.Н. Мымриков In vitro - in vivo корреляция: от теории к практике/Провизор. - 2008. - №2; Ю.И. Кулинич Биофармацевтические свойства лекарственных веществ / Разработка и регистрация лекарственных средств. - 2014. - №1(6). - с. 26-29.]One of the most reliable and most affordable tools for characterizing the biopharmaceutical quality of an in vitro drug is the Dissolution test. This test allows you to determine the rate of dissolution (release) of a pharmaceutical substance from a dosage form. In vitro model systems, for example, used to evaluate absorption from the gastrointestinal tract, are nothing more than a prerequisite for meaningful and efficient saving of in vivo experiments. Model systems for assessing the release of pharmaceutical substances are standardized, well studied and have already entered the pharmacopoeias of various countries (USP (US Pharmacopoeia), PH. Eur. (European Pharmacopoeia), State Pharmacopoeia XII, etc.) [A.N. Mymrikov In vitro - in vivo correlation: from theory to practice / Pharmacist. - 2008. - No. 2; Yu.I. Kulinich Biopharmaceutical properties of drugs / Development and registration of drugs. - 2014. - No. 1 (6). - from. 26-29.]

Несмотря на расширяющийся поиск альтернативного пути введения и методов лекарственной доставки, пероральный способ введения остается к наиболее популярным. Около 70% всех лекарственных форм предназначены для перорального применения, так как данный способ введения является самым приемлемым и удобным для пациентов. Кроме того, это наиболее изученный и отработанный метод заводского производства, используемый для получения твердых дозированных лекарственных форм (таких как таблетки и капсулы). Твердые дозированные лекарственные формы отличаются оптимальным соотношением цена-качество. К преимуществам таблеток относятся: точное дозирование лекарственных веществ в условиях массового производства; длительное действие лекарственного вещества; последовательное всасывание лекарственных веществ; маскировка неприятных органолептических свойств (вкуса, запаха или красящих свойств) лекарственных веществ за счет нанесения полимерных пленочных оболочек; полная механизация процесса изготовления, обеспечивающая высокую производительность, чистоту и гигиеничность таблеток.Despite the expanding search for an alternative route of administration and methods of drug delivery, the oral route of administration remains the most popular. About 70% of all dosage forms are intended for oral use, since this method of administration is the most acceptable and convenient for patients. In addition, it is the most studied and well-established method of factory production used to obtain solid dosage forms (such as tablets and capsules). Solid dosage forms are characterized by an optimal price-quality ratio. The advantages of tablets include: accurate dosing of drugs in mass production; prolonged action of a drug substance; sequential absorption of drugs; masking unpleasant organoleptic properties (taste, smell or coloring properties) of medicinal substances by applying polymer film membranes; full mechanization of the manufacturing process, providing high performance, cleanliness and hygiene of the tablets.

Твердые дозированные лекарственные формы можно подразделить на 2 основные категории: лекарственные формы с немедленным высвобождением, где распадаемость и последующее лекарственное растворение и высвобождение происходит в желудке, и лекарственные формы с модифицированным высвобождением, когда изменяются участок или время лекарственного высвобождения в ЖКТ.Solid dosage forms can be divided into 2 main categories: immediate release dosage forms, where disintegration and subsequent drug dissolution and release occur in the stomach, and modified release dosage forms, when the portion or time of drug release in the gastrointestinal tract changes.

Модифицированное высвобождение из лекарственной формы связана с такими параметрами как фармакокинетика и фармакодинамика субстанции. Эти параметры варьируются в зависимости от химической структуры и классовой принадлежности субстанции. Модификация времени высвобождения и выраженности действия обеспечивается, в первую очередь, за счет адекватных вспомогательных веществ, замедляющих растворение и всасывание лекарственного вещества. Для модификации применяются специальные технологии получения лекарственной формы, изменяющие его фармакокинетические свойства.Modified release from the dosage form is associated with such parameters as pharmacokinetics and pharmacodynamics of the substance. These parameters vary depending on the chemical structure and class of the substance. Modification of the time of release and severity of action is provided, first of all, due to adequate auxiliary substances that slow down the dissolution and absorption of the drug substance. For modification, special technologies are used to obtain the dosage form, changing its pharmacokinetic properties.

В зависимости от технологии получения твердых лекарственных форм с пролонгированным высвобождением различают два принципиальные типа: резервуарный и матричный. Формы резервуарного типа представляют собой ядро, содержащее субстанцию, и полимерную пленочную (мембранную) оболочку, которой определяется скорость высвобождения. Резервуаром может быть единичная лекарственная форма - таблетка или капсула. Под матричным типом лекарственной формы подразумевается наличие в ней полимерной матрицы, в которой распределена субстанция, в таких случаях лекарственные формы часто имеют вид обычной таблетки.Two principal types are distinguished, depending on the technology for producing sustained release solid dosage forms: reservoir and matrix. Forms of the reservoir type are a core containing the substance, and a polymer film (membrane) membrane, which determines the rate of release. The reservoir may be a single dosage form - a tablet or capsule. By the matrix type of the dosage form is meant the presence in it of a polymer matrix in which the substance is distributed, in such cases, the dosage forms often take the form of a conventional tablet.

Наиболее распространены три технологические схемы получения таблеток: с применением влажного, сухого гранулирования или прямого прессования.The most common are three technological schemes for producing tablets: using wet, dry granulation or direct compression.

Одним из способов изготовления пролонгированных твердых лекарственных форм на основе предлагаемой композиции заключается в том, что лекарственное и вспомогательные вещества гранулируют водой и/или раствором связывающего вещества и полученные гранулы после этого сушат в сушильном шкафу. Остальные вспомогательные вещества, которые не использовали для включения в гранулы, затем смешивают с высушенными гранулами с получением в результате композиции, пригодной для капсулирования, таблетирования или др.One of the methods for the manufacture of prolonged solid dosage forms based on the proposed composition is that the drug and excipients are granulated with water and / or a binder solution, and the resulting granules are then dried in an oven. The remaining excipients that were not used for incorporation into the granules are then mixed with the dried granules to obtain a composition suitable for encapsulation, tabletting or the like.

Обычно операции смешивания и равномерного увлажнения порошкообразной смеси различными гранулирующими растворами совмещают и проводят в одном смесителе. Иногда операции смешивания и гранулирования совмещаются в одном аппарате (высокоскоростные смесители - грануляторы). Смешивание обеспечивается за счет энергичного принудительного кругового перемешивания частиц и сталкивания их друг с другом. Другая конструкция аппарата для совмещения операций смешивания и гранулирования -центробежный смеситель - гранулятор.Typically, the operations of mixing and uniformly moistening the powder mixture with various granulating solutions are combined and carried out in a single mixer. Sometimes mixing and granulating operations are combined in one apparatus (high-speed mixers - granulators). Mixing is ensured by vigorous forced circular mixing of particles and their collision with each other. Another design of the apparatus for combining mixing and granulating operations is a centrifugal mixer - a granulator.

По сравнению с сушкой в сушильных шкафах, которые являются малопроизводительными и в которых длительность сушки достигает 20-24 часа, более перспективной считается сушка гранул в кипящем (псевдоожиженом) слое. Основными ее преимуществами являются: высокая интенсивность процесса; уменьшение удельных энергетических затрат; возможность полной автоматизации процесса.Compared to drying in drying cabinets, which are inefficient and in which the drying time reaches 20-24 hours, drying of granules in a fluidized (fluidized) bed is considered more promising. Its main advantages are: high intensity of the process; reduction of specific energy costs; the ability to fully automate the process.

К наиболее перспективным установкам периодического действия, используемым в производстве, относятся аппараты псевдоожиженного слоя: сушилки-грануляторы (например, СГ-30, СГ-60, фирм Glatt и др.), совмещающие несколько операций: смешение, увлажнение, гранулирование, сушку, опудривание.The most promising batch plants used in production include fluidized-bed apparatuses: granulator dryers (for example, SG-30, SG-60, Glatt, etc.), combining several operations: mixing, moistening, granulating, drying, dusting .

В некоторых случаях, если лекарственное вещество разлагается в присутствии воды, прибегают к сухому гранулированию. Для этого из порошка прессуют брикеты, которые затем размалывают, получая крупку. После отсеивания от пыли и опудривания скользящими вспомогательными веществами крупку таблетируют. В настоящее время под сухим гранулированием понимают метод, при котором порошкообразный материал подвергают первоначальному уплотнению (прессованию), получая гранулят, который затем таблетируют - вторичное уплотнение. При первоначальном уплотнении в массу вводят сухие склеивающие вещества, обеспечивающие под давлением сцепление частиц как гидрофильных, так и гидрофобных веществ. Доказана пригодность для сухого гранулирования полиэтиленоксида (ПЭО) в сочетании с крахмалом и тальком.In some cases, if a medicinal substance decomposes in the presence of water, dry granulation is resorted to. To do this, briquettes are pressed from the powder, which are then grinded to obtain grains. After screening from dust and dusting with sliding auxiliary substances, the grits are tabletted. Nowadays, dry granulation is understood as a method in which the powder material is subjected to initial compaction (pressing) to obtain granulate, which is then pelletized - secondary compaction. At the initial compaction, dry gluing agents are introduced into the mass, which provide under pressure cohesion of particles of both hydrophilic and hydrophobic substances. Proven suitability for dry granulation of polyethylene oxide (PEO) in combination with starch and talc.

Технология прямого прессования таблеток заключается в смешении лекарственных препаратов с необходимым количеством вспомогательных веществ и прессовании на таблеточных прессах. Наиболее очевидное преимущество прямого прессования перед традиционной влажной грануляцией - экономичность - достигается благодаря уменьшению стоимости оборудования и производства. Однако применение данного метода возможно в силу физико-химических особенностей субстанций не для всех лекарственных веществ.The technology of direct compression of tablets consists in mixing drugs with the required amount of excipients and pressing on tablet presses. The most obvious advantage of direct compression over traditional wet granulation - cost-effectiveness - is achieved by reducing the cost of equipment and production. However, the use of this method is possible due to the physicochemical characteristics of substances not for all medicinal substances.

Полученные частицы затем смешиваются с другими вспомогательными веществами, например, связующим, скользящими веществами и т.д. Предлагаемые композиции, полученные любым из вышеуказанных методов, формуются в любую лекарственную форму при использовании общеизвестных в данной области технологий и методов, например таблетированием, включением в желатиновую капсулу и т.д. Из предлагаемых композиций изготавливаются лекарственные формы известными методами с обеспечением унифицированных доз заявляемого соединения для перорального приема, например 50 мг, 100 мг, 200 мг, 300 мг и т.д. в виде капсул, таблеток и тому подобное.The resulting particles are then mixed with other excipients, for example, binders, glidants, etc. The proposed compositions obtained by any of the above methods are formed into any dosage form using well-known technologies and methods in the art, for example, by tabletting, incorporation into a gelatin capsule, etc. Dosage forms are made from the proposed compositions by known methods, providing uniform doses of the inventive compound for oral administration, for example, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, etc. in the form of capsules, tablets and the like.

Полученные таблетированные или капсульные лекарственные формы должны быть защищены во время хранения от внешних факторов (действия тепла или света, а также и проникновения влаги). В целях обеспечения конкретного положительного эффекта на лекарственную форму может наноситься полимерная пленочная оболочка.The resulting tablet or capsule dosage forms must be protected during storage from external factors (action of heat or light, as well as moisture penetration). In order to provide a specific beneficial effect, a polymer film coating may be applied to the dosage form.

Полимерное пленочное покрытие лекарственных форм при использовании водного пленкообразующего состава следует осуществлять при температуре ядер таблеток от 30 до 50°C, температуре на входе 50-80°C и относительной влажности менее 50%.The polymer film coating of dosage forms using an aqueous film-forming composition should be carried out at a temperature of tablet cores from 30 to 50 ° C, an inlet temperature of 50-80 ° C and a relative humidity of less than 50%.

Покрытие наносят на лекарственную форму с увеличением ее массы примерно на 1,0-15,0%, предпочтительно на 4,0-10,0 мас. %.The coating is applied to the dosage form with an increase in its weight by about 1.0-15.0%, preferably 4.0-10.0 wt. %

Полимерные пленочные покрытия можно наносить общеизвестными способами: погружением в раствор пленкообразующего вещества, наслаиванием в соответствующем перфорированном барабане, получением покрытия во взвешенном слое. Прекращают нанесение полимерного пленочного покрытия по достижении необходимой массы таблетки. Барабан с боковой вентиляцией обеспечивает высокую скорость испарения растворителя, благодаря чему покрытие таблеток применяемыми в фармацевтической технологии полимерными пленочными покрытиями осуществляется за достаточно короткое время. Подача в одном направлении распыляемой среды и подготовленного теплого воздуха, а также сведение турбулентности в барабане к минимуму уменьшают высушивание распыляемого материала, обеспечивая эффективность покрытия более 95,0%. Прирост массы таблетки, покрытой полимерной пленочной оболочкой, может находиться в интервале от 1,0 до 15,0%.Polymer film coatings can be applied by well-known methods: immersion in a solution of a film-forming substance, layering in a suitable perforated drum, obtaining a coating in a suspended layer. Stop applying the polymer film coating upon reaching the required tablet mass. A side-vented drum provides a high evaporation rate of the solvent, which is why tablets are coated with polymer film coatings used in pharmaceutical technology in a fairly short time. The supply in one direction of the sprayed medium and the prepared warm air, as well as minimizing turbulence in the drum, minimize drying of the sprayed material, providing a coating efficiency of more than 95.0%. The weight gain of the tablet coated with a polymer film coating may be in the range from 1.0 to 15.0%.

Покрытые с полимерной пленочной оболочкой таблетки или капсулы имеют время высвобождения примерно от 10 до 30 минут. Таблетки или капсулы с кишечнорастворимой полимерной пленочной оболочкой имеют время высвобождения обычно от 30 мин до 6 часов. Однако, полимерная пленочная оболочка может только отсрочить высвобождение фармацевтической субстанции, но не может обеспечить непрерывное высвобождение на протяжении всего времени. Подбор только матрикса способствует пролонгированию и обеспечению непрерывного высвобождения на протяжении нескольких часов.The polymer film coated tablets or capsules have a release time of about 10 to 30 minutes. Enteric-coated polymeric film-coated tablets or capsules have a release time of typically 30 minutes to 6 hours. However, the polymer film coating can only delay the release of the pharmaceutical substance, but cannot provide continuous release throughout the entire time. Matrix selection only contributes to prolongation and to ensure continuous release over several hours.

Многие составы твердых лекарственных форм (70,0-80,0%) характеризуются содержанием большего количества вспомогательных ингредиентов, чем лекарственных веществ. Вследствие того, что значительная часть лекарственных веществ обладают низкими показателями сыпучести и неудовлетворительными физико-механическими характеристиками, в состав таблеточной и инкапсулируемой масс для получения необходимых реологических и технологических свойств вводятся различные вспомогательные вещества. Вспомогательные вещества не являются индифферентными формообразователями, а оказывают сложное, многогранное влияние на лекарственный препарат, на его фармакокинетику, а, в конечном итоге, на терапевтическую эффективность лекарственного препарата.Many compositions of solid dosage forms (70.0-80.0%) are characterized by the content of a larger number of auxiliary ingredients than medicinal substances. Due to the fact that a significant part of medicinal substances have low flowability and poor physical and mechanical characteristics, various excipients are introduced into the tablet and encapsulated masses to obtain the necessary rheological and technological properties. Excipients are not indifferent excipients, but have a complex, multifaceted effect on the drug, on its pharmacokinetics, and, ultimately, on the therapeutic efficacy of the drug.

При производстве таблеток и капсул используется широкий ассортимент вспомогательных веществ. Для правильного выбора рецептуры необходимо знать свойства субстанции лекарственного вещества: сыпучесть, прессуемость, способность скольжения, способность электролизоваться, а также является ли материал ядовитым, раздражающим, взрывоопасным, как влияет на него влага, тепло, свет, воздух, давление, как он действует на пуансоны и матрицы.In the manufacture of tablets and capsules, a wide range of excipients is used. For the correct selection of the formulation, it is necessary to know the properties of the substance of the medicinal substance: flowability, compressibility, sliding ability, ability to electrolyze, and whether the material is poisonous, irritating, explosive, how it affects moisture, heat, light, air, pressure, how it affects punches and dies.

На основании изложенного научно-обоснованный выбор вспомогательных веществ в каждом конкретном случае является одним из важных условий получения таблетированных или капсулированных препаратов с максимальной терапевтической активностью при наименьших дозировках и побочном действии.Based on the foregoing, the science-based choice of excipients in each case is one of the important conditions for the production of tablet or capsule preparations with maximum therapeutic activity at the lowest dosages and side effects.

пролонгированным высвобождением на основе 1-окси-4-адамантанона, отвечающих всем требованиям Государственной Фармакопеи XII издания.prolonged release on the basis of 1-hydroxy-4-adamantanone, meeting all the requirements of the State Pharmacopoeia of the XII edition.

Раскрытие изобретенияDisclosure of invention

Фармацевтическая композиция, выполненные в твердых лекарственных формах содержат, в качестве действующего вещества - 1-окси-4-адамантанон в терапевтически эффективном количестве, а в качестве вспомогательных веществ - фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, пригодные для использования в твердых фармацевтических композициях пролонгированного действия.Pharmaceutical compositions made in solid dosage forms contain, as active ingredient, 1-hydroxy-4-adamantanone in a therapeutically effective amount, and pharmaceutically acceptable excipients suitable for use in sustained-release solid pharmaceutical compositions as excipients.

В соответствии с настоящим изобретением фармацевтической композиции представлены в твердой форме, содержат следующие компоненты (мас. %):In accordance with the present invention, the pharmaceutical compositions are presented in solid form, contain the following components (wt.%):

1-окси-4-адамантанон1-hydroxy-4-adamantanone 5,0-50,05.0-50.0 Связывающее веществоBinder 0-7,50-7.5 НаполнительFiller 2,0-92,52.0-92.5 Пролонгирующий полимерProlonging Polymer 2,0-55,52.0-55.5 Скользящее веществоMoving substance 0,5-15,00.5-15.0 Полимерная пленочная оболочкаPolymer film sheath 0-12,00-12,0

Фармацевтическая композиция на основе 1-окси-4-адамантанона в качестве вспомогательных веществ, обеспечивающих достаточную массу таблетки (наполнителя), может содержать, по меньшей мере, одно вещество, выбранное из группы: микрокристаллическая целлюлоза, лактоза, лудипресс, кальция фосфат, кальция дигидрофосфат, кальция гидрофосфат дигидрат, кальция сульфат дигидрат, кальция карбонат основной, поливинилпирролидон; декстрин, амилопектин, ультра-амилпектин, сорбит, маннит, пектин, магния карбонат основной, магния окись, метилцеллюлоза (МЦ), прежелатинизированный крахмал, натриевая соль карбокси-метилцеллюлозы, картофельный и кукурузный крахмал, карбоксиметилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, вспомогательные вещества с повышенной сорбционной способностью: коллоидный кремний (аэросил, Syloid®), алюмометосиликат магния (Neusilin®, Fuji, Япония);A pharmaceutical composition based on 1-hydroxy-4-adamantanone as an auxiliary substance providing a sufficient tablet (excipient) mass may contain at least one substance selected from the group: microcrystalline cellulose, lactose, ludipress, calcium phosphate, calcium dihydrogen phosphate , calcium hydrogen phosphate dihydrate, calcium sulfate dihydrate, basic calcium carbonate, polyvinylpyrrolidone; dextrin, amylopectin, ultra-amylpectin, sorbitol, mannitol, pectin, basic magnesium carbonate, magnesium oxide, methyl cellulose (MC), pregelatinized starch, sodium salt of carboxy methyl cellulose, potato and corn starch, carboxymethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, : colloidal silicon (Aerosil, Syloid®), magnesium aluminum metasilicate (Neusilin®, Fuji, Japan);

В качестве связывающего вещества используется по меньшей мере, одно, выбранное из группы: вода очищенная, спирт этиловый, крахмальный клейстер, растворы: карбоксиметилцеллюлозы (КМЦ), оксиэтилцеллюлозы (ОЭЦ), оксипропилметилцеллюлозы (ОПМЦ); поливинилового спирта (ПВС), поливинилпирролидона (ПВП), альгиновой кислоты, натрия альгината, метилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы.At least one selected from the group is used as a binder: purified water, ethyl alcohol, starch paste, solutions: carboxymethyl cellulose (CMC), hydroxyethyl cellulose (OEC), hydroxypropyl methyl cellulose (OPMC); polyvinyl alcohol (PVA), polyvinylpyrrolidone (PVP), alginic acid, sodium alginate, methyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose.

В качестве пролонгирующего полимера она может содержать, по меньшей мере, одно вещество, выбранное из группы: производные целлюлозы (этилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза), выпускаемые в промышленности под наименованиями: Methocel^® K4M Premium CR, Methocel® K100M Premium CR, Methocel^® A15 Premium LV, наименованиями: Methocel^® K4M Premium CR, Methocel® K100M Premium CR, Methocel^® A15 Premium LV, Methocel^® E6 Premium LV, Methocel^® K100 Premium LV (DOW Chemical, США); Walocel^® HM 15PA, Walocel^® HM 100000 PA (Wolff Cellulosics, концерн "Bayer AG") и акриловой кислоты (редкосшитые акриловые полимеры, метакриловая кислота, этилакрилат, триметиламмониоэтилметакрилат и их сополимеры), выпускаемые промышленностью под наименованиями: Eudragit^® RS РО (Evonik, Германия), Carbopol^® 71G (Noveon, США); полиэтиленгликоль, интерполимерный комплекс (выпускаемый в промышленности под наименованием КПН) полиметакриловой кислоты и полиэтиленгликоля эквимольного состава (1:40 мас. соответственно). [Фармацевтическая технология таблетки: учебное пособие/ под ред. С.А. Кедика. - М.: ЗАО ИФТ, 2015. - 672 с.].As a prolonging polymer, it may contain at least one substance selected from the group: cellulose derivatives (ethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, hydroxyethyl cellulose), marketed under the names: Methocel ^® K4M Premium CR, Methocel® K100M Premium CR, Methocel ^® A15 Premium LV, with the names: Methocel ^® K4M Premium CR, Methocel ^® K100M Premium CR, Methocel ^® A15 Premium LV, Methocel ^® E6 Premium LV, Methocel ^® K100 Premium LV (DOW Chemical, USA); Walocel ^® HM 15PA, Walocel ^® HM 100000 PA (Wolff Cellulosics, Bayer AG) and acrylic acid (rare cross-linked acrylic polymers, methacrylic acid, ethyl acrylate, trimethylammonioethyl methacrylate and their copolymers), sold by the industry under the names: RS Eudragit ^® , Germany), Carbopol ^® 71G (Noveon, USA); polyethylene glycol, an interpolymer complex (commercially available under the name CPN) of polymethacrylic acid and polyethylene glycol of equimolar composition (1:40 wt., respectively). [Pharmaceutical technology tablets: study guide / ed. S.A. Kedika. - M .: IFT CJSC, 2015. - 672 p.].

В состав полимерных пленочных покрытий входит одно или смесь следующих вспомогательных веществ: поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза (Opadry YellowT, Colorcon Corp.) оксипропилметилцеллюлозы фталат, ацетилцеллюлозы фталат, поливинилацетата фталат, метилцеллюлозы фталат, сополимер метакриловой кислота или сложные метиловые эфиры метакриловой кислоты (Eudragit R, Акрил-из), Колликут^® МАЕ 100 П, Колликут^® МАЕ 30D, Колликут^® МАЕ 100 D, этилцеллюлоза, ацетилцеллюлоза, сополимеры поливинилового спирта и малеинового ангидрида, полиэтиленгликоль (полиэтиленгликоль 6000), триэтилцитрат, диэтилфталат, пропиленгликоль, глицерин, бутилфталат, двуокись титана и красители, окись железа, алюминиевые красители (Opadry II).The composition of polymer film coatings includes one or a mixture of the following excipients: polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, hydroxypropyl cellulose, hydroxymethyl cellulose and hydroxypropyl methyl cellulose (Opadry YellowT, Colorcon Corp.) hydroxypropyl methyl cellulose phthalate, methyl cellulose acetate phthalate, methyl phthalate, polyvinyl acetate methacrylic acid (Eudragit R, acryl-out) Kollikut ^® MAE 100 P, Kollikut ^® MAE 30D, Kollikut ^® MAE 100 D, ethylcellulose, cellulose acetate, copoly ry of polyvinyl alcohol and maleic anhydride, polyethylene glycol (polyethylene glycol 6000), triethylcitrate, diethyl phthalate, propylene glycol, glycerin, butyl phthalate, titanium dioxide, and dyes, iron oxide, aluminum colorants (Opadry II).

В качестве вспомогательных веществ, предотвращающих налипание и обеспечивающих выталкивание из матрицы, она может содержать, по меньшей мере, одно вещество, выбранное из группы скользящих: стеариновая кислота и/или ее соли, аэросил (диоксид кремния).As excipients that prevent sticking and ensure ejection from the matrix, it may contain at least one substance selected from the group of moving ones: stearic acid and / or its salts, aerosil (silicon dioxide).

Следующие примеры иллюстрируют варианты получения фармацевтической композиции.The following examples illustrate options for obtaining a pharmaceutical composition.

Пример 1. Предварительно отвешенные 50,00 г 1-окси-4-адамантанона (25,0 мас. %), 70,00 г лактозы (наполнитель) (35,0 мас. %) и 66,00 г пролонгирующих полимеров (Methocel® K4M - 11,0%, Methocel® K100 LV - 22,0%) смешивают в смесителе. Увлажняют массу клейстером крахмальным (связующее вещество) (массо-объемная концентрация крахмала в клейстере равна 8,0%). Масса крахмала в пересчете на чистое вещество составляет 12,00 г (6,0 мас. %). Увлажненная масса не должна иметь вкраплений от плохого распределения увлажнителя и должна хорошо комковаться. Увлажненную массу подвергают влажной грануляции. Влажный гранулят высушивают в сушильном шкафу в течение 2-3 часов при температуре 45±5°C или при комнатной температуре в течение 22-24 часов до остаточной влажности 2,0-3,0%. Высушенную массу гранул размалывают в грануляторе с диаметром отверстий в сетке 1,0-1,5 мм. Массу сухого гранулята опудривают стеариновой кислотой (скользящее вещество), в количестве 2,00 г (1 мас. %). Сыпучесть полученной массы составляла 7,1 г/с.Example 1. Pre-weighed 50.00 g of 1-hydroxy-4-adamantanone (25.0 wt.%), 70.00 g of lactose (filler) (35.0 wt.%) And 66.00 g of prolonged polymers (Methocel ® K4M - 11.0%, Methocel® K100 LV - 22.0%) are mixed in a mixer. Humidify the mass with starch paste (binder) (mass-volume concentration of starch in the paste is 8.0%). The mass of starch in terms of pure substance is 12.00 g (6.0 wt.%). The moistened mass should not have interspersed from poor distribution of the humidifier and should clump well. The wetted mass is subjected to wet granulation. The wet granulate is dried in an oven for 2-3 hours at a temperature of 45 ± 5 ° C or at room temperature for 22-24 hours to a residual moisture content of 2.0-3.0%. The dried mass of granules is ground in a granulator with a hole diameter of 1.0-1.5 mm in the mesh. A mass of dry granulate was dusted with stearic acid (glidant) in an amount of 2.00 g (1 wt.%). The flowability of the resulting mass was 7.1 g / s.

Гранулят прессуют на таблеточном прессе или капсулируют в твердые желатиновые капсулы. Полученные таблетки имеют среднюю массу 0,20 г. Полученные таблетки и капсулы отвечают требованиям Государственной фармакопеи.The granules are compressed on a tablet press or encapsulated in hard gelatin capsules. The resulting tablets have an average weight of 0.20 g. The resulting tablets and capsules meet the requirements of the State Pharmacopoeia.

Пример 2. Предварительно отвешенные 50,00 г 1-окси-4-адамантанона (25,0 мас. %), 67,00 г кальция карбоната основного (наполнитель) (33,5 мас. %) и 66,00 г пролонгирующего полимера (Methocel® K4M - порошковую смесь просеивают для достижения однородности смешивания и подвергают влажному гранулированию. В качестве связывающего раствора выступает 10% водный раствор поливинилпирролидона (связуюущее вещество) (Kollidon® 25) смешивают в смесителе. Масса Kollidon® 25 в пересчете на чистое вещество составляет 15,00 г (7,5 мас. %). Увлажненную массу подвергают влажной грануляции. Влажный гранулят высушивают в сушильном шкафу в течение 2-3 часов при температуре 40-50°C или при комнатной температуре в течение 22-24 часов до остаточной влажности 2,0-3,0%. Высушенную массу гранул размалывают в грануляторе фирмы Erweka (Германия) с размером пор 1,0-1,5 мм. Массу сухого гранулята опудривают стеаратом кальция (скользящее вещество), в количестве 2,00 г (1,0 мас. %). Полученный гранулят можно капсулировать в твердые желатиновые капсулы. Полученные капсулы, с содержанием 1-окси-4-адамантанона 0,05 г, отвечают требованиям Государственной фармакопеи.Example 2. Pre-weighed 50.00 g of 1-hydroxy-4-adamantanone (25.0 wt.%), 67.00 g of calcium basic carbonate (filler) (33.5 wt.%) And 66.00 g of a prolonged polymer (Methocel® K4M - the powder mixture is sieved to achieve uniformity of mixing and subjected to wet granulation. A 10% aqueous solution of polyvinylpyrrolidone (binder) (Kollidon® 25) acts as a binder in a mixer. The mass of Kollidon® 25 in terms of pure substance is 15.00 g (7.5 wt.%). The wetted mass is subjected to wet granulation. the granulate is dried in an oven for 2-3 hours at a temperature of 40-50 ° C or at room temperature for 22-24 hours to a residual moisture content of 2.0-3.0%. The dried mass of granules is ground in an Erweka granulator (Germany ) with a pore size of 1.0-1.5 mm, the Mass of the dry granulate is dusted with calcium stearate (glidant), in the amount of 2.00 g (1.0 wt.%). The obtained granulate can be encapsulated in hard gelatin capsules. The resulting capsules, with a content of 1-hydroxy-4-adamantanone 0.05 g, meet the requirements of the State Pharmacopoeia.

Пример 3. Предварительно отвешенные 50,00 г 1-окси-4-адамантанона (15,0 мас. %), 166,67 г метилцеллюлозы (наполнитель) (50,0 мас. %) перемешивают для достижения однородности смешивания и подвергают влажному гранулированию. В качестве связывающего раствора выступает 10% водный раствор поливинилпирролидона (Kollidon® 25) (связующее вещество) смешивают в смесителе. Масса Kollidon® 25 в пересчете на чистое вещество составляет 16,67 г (5,0 мас. %). Увлажненную массу подвергают влажной грануляции. Влажный гранулят высушивают в сушильном шкафу в течение 2-3 часов при температуре 40-50°C или при комнатной температуре в течение 22-24 часов до остаточной влажности 2,0-3,0%. Высушенную массу гранул размалывают в грануляторе фирмы Erweka (Германия) с размером пор 1,0-1,5 мм. Массу сухого гранулята смешивают с 66,67 г пролонгирующего полимера (Carbopol 71 G - 20,0%) и опудривают диоксидом кремния (скользящее вещество), в количестве 33,34 г (10,0 мас. %). Полученный гранулят таблетируют или капсулировать в твердые желатиновые капсулы. Содержанием 1-окси-4-адамантанона 0,05 г, отвечают требованиям Государственной фармакопеи.Example 3. Pre-weighed 50.00 g of 1-hydroxy-4-adamantanone (15.0 wt.%), 166.67 g of methyl cellulose (filler) (50.0 wt.%) Are mixed to achieve uniformity of mixing and subjected to wet granulation . The binding solution is a 10% aqueous solution of polyvinylpyrrolidone (Kollidon® 25) (binder) is mixed in a mixer. The weight of Kollidon® 25 in terms of pure substance is 16.67 g (5.0 wt.%). The wetted mass is subjected to wet granulation. Wet granulate is dried in an oven for 2-3 hours at a temperature of 40-50 ° C or at room temperature for 22-24 hours to a residual moisture content of 2.0-3.0%. The dried mass of granules is ground in a granulator manufactured by Erweka (Germany) with a pore size of 1.0-1.5 mm. The mass of dry granulate is mixed with 66.67 g of a prolonged polymer (Carbopol 71 G - 20.0%) and dusted with silicon dioxide (glidant) in an amount of 33.34 g (10.0 wt.%). The granules obtained are tabletted or encapsulated in hard gelatin capsules. The content of 1-hydroxy-4-adamantanone 0.05 g, meet the requirements of the State Pharmacopoeia.

Пример 4. Предварительно отвешенные 300,00 г 1-окси-4-адамантанона (50,0 мас. %), 144,00 г лактозы (24,0 мас. %) (наполнитель) и 120,00 г этилцеллюлоза (20,0 мас. %) (пролонгируюущий полимер) перемешивают до получения однородной смеси и подвергают влажному гранулированию. В качестве связывающего раствора выступает 10% водный раствор поливинилпирролидона (Kollidon® 30) (связуюущее вещество) смешивают в смесителе. Масса Kollidon® 30 в пересчете на чистое вещество составляет 12,00 г (2,0 мас. %). Увлажненную массу подвергают влажной грануляции. Влажный гранулят высушивают в сушильном шкафу в течение 2-3 часов при температуре 40-50°C или при комнатной температуре в течение 22-24 часов до остаточной влажности 2,0-3,0%. Высушенную массу гранул размалывают в грануляторе фирмы Erweka (Германия) с размером пор 1,0-1,5 мм. Массу сухого гранулята опудривают диоксидом кремния (скользящее вещество), в количестве 12,00 г (4,0 мас. %). Полученный гранулят можно таблетировать или капсулировать. Получают таблетки по технологии или капсулы. Полученные таблетки ядра или капсулы покрывают полимерной пленочной оболочкой. В качестве пленкообразователя при производстве таблеток можно применять Опадрай 12,00 г (4,0 мас. % прирост массы таблетки после покрытия). Нанесение полимерной пленочной оболочки проводят в установке барабанного типа и прекращают по достижении необходимой массы. Полученные таблетки или капсулы, с содержанием 1-окси-4-адамантанона 0,30 г, отвечают требованиям Государственной фармакопеи.Example 4. Pre-weighed 300.00 g of 1-hydroxy-4-adamantanone (50.0 wt.%), 144.00 g of lactose (24.0 wt.%) (Filler) and 120.00 g of ethyl cellulose (20, 0 wt.%) (Prolonging polymer) is stirred until a homogeneous mixture and subjected to wet granulation. The binding solution is a 10% aqueous solution of polyvinylpyrrolidone (Kollidon® 30) (binder) is mixed in a mixer. The weight of Kollidon® 30 in terms of pure substance is 12.00 g (2.0 wt.%). The wetted mass is subjected to wet granulation. Wet granulate is dried in an oven for 2-3 hours at a temperature of 40-50 ° C or at room temperature for 22-24 hours to a residual moisture content of 2.0-3.0%. The dried mass of granules is ground in a granulator manufactured by Erweka (Germany) with a pore size of 1.0-1.5 mm. A mass of dry granulate is dusted with silica (glidant) in an amount of 12.00 g (4.0 wt.%). The granules obtained can be tabletted or encapsulated. Get technology pills or capsules. The resulting core tablets or capsules are coated with a polymer film coating. As a film former in the production of tablets, Opadray 12.00 g (4.0 wt.% Tablet weight gain after coating) can be used. The application of the polymer film coating is carried out in a drum-type installation and is stopped when the required mass is reached. The resulting tablets or capsules, containing 1-hydroxy-4-adamantanone 0.30 g, meet the requirements of the State Pharmacopoeia.

Пример 5. Предварительно просеянные и отвешенные 10,00 г 1-окси-4-адамантанона (5,0 мас. %), 154,00 г лудипресса (наполнитель) (77,0 мас. %), 34,00 г Carbopol^® 71G (17,0 мас. %) (пролонгирующий полимер), тщательно перемешивают, после чего добавляют 2,00 г магния стеарата (скользящее вещество) (1,0 мас. %), повторно перемешивают. Получают таблетки по технологии прямого прессования или капсулы. Полученные таблетки ядра или капсулы покрывают полимерной пленочной оболочкой. В качестве пленкообразователя при производстве таблеток можно применять Колликут^® оболочки проводят в установке барабанного типа и прекращают по достижении необходимой массы. Полученные твердые лекарственные формы, с содержанием 1-окси-4-адамантанона 0,10 г, отвечают требованиям Государственной фармакопеи.Example 5. Pre-sieved and weighed 10.00 g of 1-hydroxy-4-adamantanone (5.0 wt.%), 154.00 g of ludipress (filler) (77.0 wt.%), 34.00 g of Carbopol ^® 71G (17.0 wt.%) (Prolonging polymer), thoroughly mixed, after which 2.00 g of magnesium stearate (glidant) (1.0 wt.%) Was added, and re-mixed. Get tablets using direct compression technology or capsules. The resulting core tablets or capsules are coated with a polymer film coating. As a foaming agent in the production of tablets, you can use the Collicut ^® shell is carried out in a drum-type installation and stop when the required mass is reached. The resulting solid dosage forms containing 0.10 g of 1-hydroxy-4-adamantanone meet the requirements of the State Pharmacopoeia.

Пример 6. Предварительно просеянные и отвешенные 50,00 г 1-окси-4-адамантанона (25,0 мас. %), 46,00 г микрокристаллической целлюлозы (наполнитель) (23,0 мас. %) и 100,00 г КПН (50,0 мас. %) (пролонгирующий полимер) тщательно перемешивают, после чего увлажняют полученную смесь связующим: водой очищенной (1,0 мас. %), далее увлажненную массу гранулируют и сушат до остаточной влажности 2,0-3,0% (Под остаточной влажностью сырья понимают потерю в массе за счет гигроскопической влаги и летучих веществ, которую определяют в сырье при высушивании до постоянной массы. [ГФ XIII, Том 2, стр 413 ОФС 1.3.5.00007.15; ГФ XIII ОФС "Потеря в массе при высушивания" или "определение воды"]). Сушку проводят методом псевдоожиженного слоя. Высушенные гранулы размалывают в грануляторе фирмы Erweka (Германия). Сухие гранулы опудривают 2,00 г (1,0 мас. %) магния стеарата (скользящее вещество). Получают таблетки или капсулы с содержанием 1-окси-4-адамантанона 0,050 г. Полученные твердые лекарственные формы отвечают требованиям Государственной фармакопеи.Example 6. Pre-sieved and weighed 50.00 g of 1-hydroxy-4-adamantanone (25.0 wt.%), 46.00 g of microcrystalline cellulose (filler) (23.0 wt.%) And 100.00 g of CIT (50.0 wt.%) (Prolonging polymer) is thoroughly mixed, after which the mixture is moistened with a binder: purified water (1.0 wt.%), Then the moistened mass is granulated and dried to a residual moisture content of 2.0-3.0% (By the residual moisture of the raw material is understood the loss in mass due to hygroscopic moisture and volatile substances, which is determined in the raw material upon drying to a constant mass. [GF XIII, To 2, page 413 FFS 1.3.5.00007.15; GF XIII FFS "Loss on drying" or "water definition"]). Drying is carried out by the fluidized bed method. The dried granules are ground in a granulator manufactured by Erweka (Germany). Dry granules are dusted with 2.00 g (1.0 wt.%) Of magnesium stearate (glidant). Get tablets or capsules containing 1-hydroxy-4-adamantanone 0.050 g. The resulting solid dosage forms meet the requirements of the State Pharmacopoeia.

Пример 7. Получение фармацевтической композиции 1-окси-4-адамантанона осуществляют, смешивая 1000,00 г 1-окси-4-адамантанона (50,0 мас. %), 380,00 г лактозы (19,0 мас. %) (наполнитель), 600,00 г полиэтиленгликоля (30,0 мас. %) (пролонгирующий полимер) и 20,00 г кальция стеарата (скользящее вещество) (1,0 мас. %) в смесителе в течение 10-15 мин. Смесь порошков брикетируют на таблеточном или брикетировочном прессе (диаметр брикетов - от 12 мм до 50 мм). Полученные брикеты разламывают в грануляторе с размерами отверстий сетки 1,0-1,5 мм. Таблетирование производят на ротационном прессе фирмы «Киллиан». Диаметр пуансонов 8,0 мм, средняя масса таблеток 0,20 г. Получают таблетки с содержанием 1-окси-4-адамантанона 0,10 г, отвечающие всем нормативным требованиям.Example 7. Obtaining the pharmaceutical composition of 1-hydroxy-4-adamantanone is carried out by mixing 1000.00 g of 1-hydroxy-4-adamantanone (50.0 wt.%), 380.00 g of lactose (19.0 wt.%) ( filler), 600.00 g of polyethylene glycol (30.0 wt.%) (prolonged polymer) and 20.00 g of calcium stearate (glidant) (1.0 wt.%) in a mixer for 10-15 minutes. The mixture of powders is briquetted on a tablet or briquetting press (diameter of briquettes is from 12 mm to 50 mm). The resulting briquettes are broken in a granulator with mesh sizes of 1.0-1.5 mm. Tableting is carried out on a Killian rotary press. The diameter of the punches is 8.0 mm, the average weight of the tablets is 0.20 g. Tablets are obtained containing 1-hydroxy-4-adamantanone 0.10 g, which meets all regulatory requirements.

Пример 8. Предварительно просеянные и отвешенные 100,00 г 1-окси-4-адамантанона (50,0 мас. %), 28,00 г лудипресса (наполнитель) (14,0 мас. %), 70,00 г редкосшитого акрилового полимера (пролонгирующий полимер) (35,0 мас. %) тщательно перемешивают, после чего добавляют 2,00 г магния стеарата (скользящее вещество) (1,0 мас. %), повторно перемешивают. Получают таблетки по технологии прямого прессования или капсулы с содержанием 1-окси-4-адамантанона 0,10 г. Полученные твердые лекарственные формы отвечают требованиям Государственной фармакопеи.Example 8. Pre-sieved and weighed 100.00 g of 1-hydroxy-4-adamantanone (50.0 wt.%), 28.00 g of ludipress (filler) (14.0 wt.%), 70.00 g of rare cross-linked acrylic polymer (prolonging polymer) (35.0 wt.%) is thoroughly mixed, after which 2.00 g of magnesium stearate (glidant) (1.0 wt.%) are added, and re-mixed. Get tablets using direct compression technology or capsules containing 1-hydroxy-4-adamantanone 0.10 g. The resulting solid dosage forms meet the requirements of the State Pharmacopoeia.

Пример 9. Получение фармацевтической композиции 1-окси-4-адамантанона осуществляют, смешивая 500,00 г 1-окси-4-адамантанона (33,3 мас. %), 285,00 г лудипресса (наполнитель) (19,0 мас. %), 700,00 г Eudragit^® RS PO (пролонгирующий полимер) (46,7 мас. %) и 15,00 г кальция стеарата (скользящее вещество) (1,0 мас. %), в смесителе, в течение 10-15 мин. Смесь порошков брикетируют на таблеточном или брикетировочном прессе (диаметр брикетов - от 12 мм до 50 мм). Полученные брикеты разламывают в грануляторе с размерами отверстий 1,0-1,5 мм. Полученную крупку таблетируют или капсулируют. Получают таблетки или капсулы с содержанием 1-окси-4-адамантанона 0,05 г, отвечающие всем нормативным требованиям.Example 9. Obtaining the pharmaceutical composition of 1-hydroxy-4-adamantanone is carried out by mixing 500.00 g of 1-hydroxy-4-adamantanone (33.3 wt.%), 285.00 g of ludipress (filler) (19.0 wt. %), 700.00 g of Eudragit ^® RS PO (prolonged polymer) (46.7 wt.%) And 15.00 g of calcium stearate (glidant) (1.0 wt.%), In a mixer, for 10- 15 minutes. The mixture of powders is briquetted on a tablet or briquetting press (diameter of briquettes is from 12 mm to 50 mm). The resulting briquettes are broken in a granulator with a hole size of 1.0-1.5 mm. The resulting grains are tabletted or encapsulated. Get tablets or capsules containing 1-hydroxy-4-adamantanone 0.05 g that meet all regulatory requirements.

Пример 10. Предварительно просеянные и отвешенные 100,00 г 1-окси-4-адамантанона (46,3 мас. %), 28,00 г лудипресса (наполнитель) (13,0 мас. %), 81,00 г Carbopol^® 71G (39,8 мас. %) (пролонгирующий полимер), тщательно перемешивают, после чего добавляют 2,00 г магния стеарата (скользящее вещество) (0,9 мас. %), повторно перемешивают. Получают таблетки по технологии прямого прессования или капсулы. Полученные таблетки ядра или капсулы покрывают полимерной пленочной оболочкой. В качестве пленкообразователя при производстве таблеток можно применять Опадрай II 16,00 г (7,4 мас. % прироста массы таблетки после покрытия) (гипромеллоза, лактозы моногидрат, полидекстроза, макрогол, титана диоксид, железа оксид желтый, железа оксид красный). Нанесение полимерной пленочной оболочки проводят в установке барабанного типа и прекращают по достижении необходимой массы. Полученные твердые лекарственные формы, с содержанием 1-окси-4-адамантанона 0,10 г, отвечают требованиям Государственной фармакопеи.Example 10. Pre-sieved and weighed 100.00 g of 1-hydroxy-4-adamantanone (46.3 wt.%), 28.00 g of ludipress (filler) (13.0 wt.%), 81.00 g of Carbopol ^® 71G (39.8 wt.%) (Prolonging polymer), thoroughly mixed, after which 2.00 g of magnesium stearate (glidant) (0.9 wt.%) Was added, and re-mixed. Get tablets using direct compression technology or capsules. The resulting core tablets or capsules are coated with a polymer film coating. As a film former in the manufacture of tablets, Opadry II 16.00 g (7.4 wt.% Weight gain of the tablet after coating) (hypromellose, lactose monohydrate, polydextrose, macrogol, titanium dioxide, yellow iron oxide, red iron oxide) can be used. The application of the polymer film coating is carried out in a drum-type installation and is stopped when the required mass is reached. The resulting solid dosage forms containing 0.10 g of 1-hydroxy-4-adamantanone meet the requirements of the State Pharmacopoeia.

Пример 11. Получение фармацевтической композиции 1-окси-4-адамантанона осуществляют, смешивая 1000,00 г 1-окси-4-адамантанона (26,0 мас. %), 230,00 г кальция фосфата (наполнитель) (6,0 мас. %), 1845,30 г микрокристаллической целлюлозы (наполнитель) (48,0 мас. %), 190,00 г Methocel® K100M (пролонгирующий полимер) (5,0 мас. %) и 580,00 г диоксида кремния (скользящее вещество) (15,0 мас. %) в смесителе в течение 10-15 мин. Смесь порошков брикетируют на таблеточном или брикетировочном прессе (диаметр брикетов - от 12 мм до 50 мм). Полученные брикеты разламывают в грануляторе с размерами отверстий сетки 1,0-1,5 мм. Таблетирование производят на ротационном прессе фирмы «Киллиан». Диаметр пуансонов 10,0 мм. Полученные таблетки ядра или капсулы покрывают полимерной пленочной оболочкой. В качестве пленкообразователя при производстве таблеток можно применять Колликут^® МАЕ 100 D 120,00 г (3,0 мас. % прироста массы таблетки после покрытия). Нанесение полимерной пленочной оболочки проводят в установке барабанного типа и прекращают по достижении необходимой массы. Полученные твердые лекарственные формы, с содержанием 1-окси-4-адамантанона 0,10 г, отвечают требованиям Государственной фармакопеи.Example 11. Obtaining a pharmaceutical composition of 1-hydroxy-4-adamantanone is carried out by mixing 1000.00 g of 1-hydroxy-4-adamantanone (26.0 wt.%), 230.00 g of calcium phosphate (filler) (6.0 wt. %), 1845.30 g of microcrystalline cellulose (filler) (48.0 wt.%), 190.00 g Methocel® K100M (prolonged polymer) (5.0 wt.%) And 580.00 g of silicon dioxide (moving substance) (15.0 wt.%) in the mixer for 10-15 minutes The mixture of powders is briquetted on a tablet or briquetting press (diameter of briquettes is from 12 mm to 50 mm). The resulting briquettes are broken in a granulator with mesh sizes of 1.0-1.5 mm. Tableting is carried out on a Killian rotary press. The diameter of the punches is 10.0 mm. The resulting core tablets or capsules are coated with a polymer film coating. As a film former in the production of tablets may be used Kollikut ^® MAE 100 D 120,00 g (3.0 wt.% Tablet weight gain after coating). The application of the polymer film coating is carried out in a drum-type installation and is stopped when the required mass is reached. The resulting solid dosage forms containing 0.10 g of 1-hydroxy-4-adamantanone meet the requirements of the State Pharmacopoeia.

Пример 12. Предварительно просеянные и отвешенные 100,00 г 1-окси-4-адамантанона (5,0 мас. %), 1700,00 г лудипресса (наполнитель) (85,0 мас. %), 40,00 г Methocel® K100M (пролонгирующий полимер) (2,0 мас. %), 150,00 г микрокристаллической целлюлозы (7,5 мас. %) (наполнитель) тщательно перемешивают, после чего добавляют 5,00 г магния стеарата (скользящее вещество) (0,5 мас. %), повторно перемешивают. Получают таблетки по технологии прямого прессования или капсулы. Полученные таблетки ядра или капсулы отвечают требованиям Государственной фармакопеи.Example 12. Pre-sieved and weighed 100.00 g of 1-hydroxy-4-adamantanone (5.0 wt.%), 1700.00 g of ludipress (filler) (85.0 wt.%), 40.00 g of Methocel® K100M (prolonging polymer) (2.0 wt.%), 150.00 g of microcrystalline cellulose (7.5 wt.%) (Filler) are thoroughly mixed, after which 5.00 g of magnesium stearate (glidant) is added (0, 5 wt.%), Re-mixed. Get tablets using direct compression technology or capsules. The obtained core tablets or capsules meet the requirements of the State Pharmacopoeia.

Пример 13. Предварительно отвешенные 500,00 г 1-окси-4-адамантанона (10,47 мас. %), 750,00 г кальция дигидрофосфат (наполнитель) (15,7 мас. %) и 960,00 г гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ) (наполнитель) (20,1 мас. %) перемешивают до получения однородной смеси и подвергают влажному гранулированию. В качестве связывающего раствора выступает 10% спиртовым раствором ГПМЦ (связывающее вещество) смешивают в смесителе. Масса ГПМЦ в пересчете на чистое вещество составляет 40,00 г (0,84 мас. %). Увлажненную массу подвергают влажной грануляции. Влажный гранулят высушивают в сушильном шкафу в течение 2-3 часов при температуре 40-50°C или при комнатной температуре в течение 22-24 часов до остаточной влажности 2,0-3,0%. Высушенную массу гранул размалывают в грануляторе фирмы Erweka (Германия) с размером пор 1,0-1,5 мм. Массу сухого гранулята смешивают с 2500,00 г Carbopol^® 71G (пролонгирующий полимер) (52,36 мас. %), тщательно перемешивают, после чего добавляют 25,00 г диоксида кремния (0,53 мас. %), повторно перемешивают. Полученный гранулят можно таблетировать или капсулировать. Получают таблетки по технологии или капсулы, отвечающие требованиям Государственной фармакопеи, с содержанием 1-окси-4-адамантанона 0,05 г.Example 13. Pre-weighed 500.00 g of 1-hydroxy-4-adamantanone (10.47 wt.%), 750.00 g of calcium dihydrogen phosphate (filler) (15.7 wt.%) And 960.00 g of hydroxypropyl methylcellulose (HPMC ) (filler) (20.1 wt.%) is stirred until a homogeneous mixture and subjected to wet granulation. The binding solution is a 10% alcohol solution of HPMC (binder) is mixed in a mixer. The mass of HPMC in terms of pure substance is 40.00 g (0.84 wt.%). The wetted mass is subjected to wet granulation. Wet granulate is dried in an oven for 2-3 hours at a temperature of 40-50 ° C or at room temperature for 22-24 hours to a residual moisture content of 2.0-3.0%. The dried mass of granules is ground in a granulator manufactured by Erweka (Germany) with a pore size of 1.0-1.5 mm. The mass of dry granulate is mixed with 2500.00 g of Carbopol ^® 71G (prolonged polymer) (52.36 wt.%), Thoroughly mixed, after which 25.00 g of silicon dioxide (0.53 wt.%) Is added, mixed again. The granules obtained can be tabletted or encapsulated. Get technology tablets or capsules that meet the requirements of the State Pharmacopoeia, containing 1-hydroxy-4-adamantanone 0.05 g.

Пример 14. Предварительно отвешенные 1444,44 г 1-окси-4-адамантанона (39,0 мас. %), 74,00 г поливинилпирролидон (наполнитель) (2,0 мас. %) и 2050,00 г полиэтиленгликоля (пролонгирующий полимер) (55,3 мас. %) перемешивают до получения однородной смеси и подвергают влажному гранулированию. В качестве связывающего используем воду 111,00 г (3,0 мас. %). Увлажненную массу подвергают влажной грануляции. Влажный гранулят высушивают в сушильном шкафу в течение 2-3 часов при температуре 40-50°C или при комнатной температуре в течение 22-24 часов до остаточной влажности 2,0-3,0%. Высушенную массу гранул размалывают в грануляторе фирмы Erweka (Германия) с размером пор 1,0-1,5 мм. Массу сухого гранулята опудривают диоксидом кремния (скользящее вещество), в количестве 25,90 г (0,7 мас. %). Полученный гранулят можно таблетировать или капсулировать. Получают таблетки по технологии или капсулы. Полученные таблетки ядра или капсулы покрывают полимерной пленочной оболочкой. В качестве пленкообразователя при производстве таблеток можно применять Опадрай 444,00 г (12,0 мас. % прирост массы таблетки после покрытия). Нанесение полимерной пленочной оболочки проводят в установке барабанного типа и прекращают по достижении необходимой массы. Полученные таблетки или капсулы, с содержанием 1-окси-4-адамантанона 0,10 г, отвечают требованиям Государственной фармакопеи.Example 14. Pre-weighed 1,444.44 g of 1-hydroxy-4-adamantanone (39.0 wt.%), 74.00 g of polyvinylpyrrolidone (filler) (2.0 wt.%) And 2050.00 g of polyethylene glycol (prolonged polymer ) (55.3 wt.%) Is stirred until a homogeneous mixture and subjected to wet granulation. As a binder, we use water 111.00 g (3.0 wt.%). The wetted mass is subjected to wet granulation. Wet granulate is dried in an oven for 2-3 hours at a temperature of 40-50 ° C or at room temperature for 22-24 hours to a residual moisture content of 2.0-3.0%. The dried mass of granules is ground in a granulator manufactured by Erweka (Germany) with a pore size of 1.0-1.5 mm. A mass of dry granulate is dusted with silica (glidant) in an amount of 25.90 g (0.7 wt.%). The granules obtained can be tabletted or encapsulated. Get technology pills or capsules. The resulting core tablets or capsules are coated with a polymer film coating. As a film former in the production of tablets, Opadray 444.00 g (12.0 wt.% Weight gain of the tablet after coating) can be used. The application of the polymer film coating is carried out in a drum-type installation and is stopped when the required mass is reached. The resulting tablets or capsules, containing 1-hydroxy-4-adamantanone 0.10 g, meet the requirements of the State Pharmacopoeia.

Пример 15. Предварительно отвешенные 150,00 г 1-окси-4-адамантанона (50,0 мас. %), 51,00 г картофельный крахмал (наполнитель) (17,0 мас. %) и 90,00 г этилакрилат (пролонгирующий полимер) (30,0 мас. %) перемешивают до получения однородной смеси и подвергают влажному гранулированию. В качестве связывающего раствора выступает 10% спиртовым раствором ГПМЦ (связывающее вещество) смешивают в смесителе. Масса ГПМЦ в пересчете на чистое вещество составляет 6,00 г (2,0 мас. %). Увлажненную массу подвергают влажной грануляции. Влажный гранулят высушивают в сушильном шкафу в течение 2-3 часов при температуре 40-50°C или при комнатной температуре в течение 22-24 часов до остаточной влажности 2,0-3,0%. Высушенную массу гранул размалывают в грануляторе фирмы Erweka (Германия) с размером пор 1,0-1,5 мм. Массу сухого гранулята опудривают диоксидом кремния (скользящее вещество), в количестве 3,0 г (1,0 мас. %). Полученный гранулят можно таблетировать или капсулировать. Полученные таблетки или капсулы, с содержанием 1-окси-4-адамантанона 0,15 г, отвечают требованиям Государственной фармакопеи.Example 15. Pre-weighed 150.00 g of 1-hydroxy-4-adamantanone (50.0 wt.%), 51.00 g of potato starch (filler) (17.0 wt.%) And 90.00 g of ethyl acrylate (prolonging polymer) (30.0 wt.%) is stirred until a homogeneous mixture and subjected to wet granulation. The binding solution is a 10% alcohol solution of HPMC (binder) is mixed in a mixer. The mass of HPMC in terms of pure substance is 6.00 g (2.0 wt.%). The wetted mass is subjected to wet granulation. Wet granulate is dried in an oven for 2-3 hours at a temperature of 40-50 ° C or at room temperature for 22-24 hours to a residual moisture content of 2.0-3.0%. The dried mass of granules is ground in a granulator manufactured by Erweka (Germany) with a pore size of 1.0-1.5 mm. A mass of dry granulate is dusted with silica (glidant) in an amount of 3.0 g (1.0 wt.%). The granules obtained can be tabletted or encapsulated. The resulting tablets or capsules containing 0.15 g of 1-hydroxy-4-adamantanone meet the requirements of the State Pharmacopoeia.

Пример 16. Предварительно отвешенные 50,00 г 1-окси-4-адамантанона (20,0 мас %), 72,50 г декстрин (наполнитель) (29,0 мас %) и 90,00 г гидроксипропилцеллюлоза (пролонгирующий полимер) (36,0 мас %) перемешивают до получения однородной смеси и подвергают влажному гранулированию. В качестве смешивающего раствора выступает 15% водный раствор натрия альгината (связывающее вещество) смешивают в смесителе. Масса альгината натрия в пересчете на чистое вещество составляет 7,50 г (3,0 мас %). Увлажненную массу подвергают влажной грануляции. Влажный гранулят высушивают в сушильном шкафу в течение 2-3 часов при температуре 40-50°C или при комнатной температуре в течение 22-24 часов до остаточной влажности 2,0-3,0%. Высушенную массу гранул размалывают в грануляторе фирмы Erweka (Германия) с размером пор 1,0-1,5 мм. Массу сухого гранулята опудривают магния стеаратом (скользящее вещество), в количестве 30,00 г (12,0 мас. %). Полученный гранулят можно таблетировать или капсулировать. Полученные таблетки или капсулы, с содержанием 1-окси-4-адамантанона 0,05 г, отвечают требованиям Государственной фармакопеи.Example 16. Pre-weighed 50.00 g of 1-hydroxy-4-adamantanone (20.0 wt.%), 72.50 g of dextrin (filler) (29.0 wt.%) And 90.00 g of hydroxypropyl cellulose (prolonged polymer) ( 36.0 wt%) is stirred until a homogeneous mixture is obtained and subjected to wet granulation. As a mixing solution is a 15% aqueous solution of sodium alginate (binder) is mixed in a mixer. The mass of sodium alginate in terms of pure substance is 7.50 g (3.0 wt%). The wetted mass is subjected to wet granulation. Wet granulate is dried in an oven for 2-3 hours at a temperature of 40-50 ° C or at room temperature for 22-24 hours to a residual moisture content of 2.0-3.0%. The dried mass of granules is ground in a granulator manufactured by Erweka (Germany) with a pore size of 1.0-1.5 mm. A mass of dry granulate was dusted with magnesium stearate (glidant) in an amount of 30.00 g (12.0 wt.%). The granules obtained can be tabletted or encapsulated. The resulting tablets or capsules, containing 1-hydroxy-4-adamantanone 0.05 g, meet the requirements of the State Pharmacopoeia.

Пример 17. Предварительно отвешенные 1444,44 г 1-окси-4-адамантанона (39,0 мас. %), 74,00 г карбоксиметилцеллюлоза (наполнитель) (2,0 мас. %) и 2050,00 г гидроксиэтилцеллюлоза (пролонгирующий полимер) (55,3 мас. %) перемешивают до получения однородной смеси и подвергают влажному гранулированию. В качестве связывающего используем спирт этиловый 96% 111,00 г (3,0 мас. %). Увлажненную массу подвергают влажной грануляции. Влажный гранулят высушивают в сушильном шкафу в течение 2-3 часов при температуре 40-50°C или при комнатной температуре в течение 22-24 часов до остаточной влажности 2,0-3,0%. Высушенную массу гранул размалывают в грануляторе фирмы Erweka (Германия) с размером пор 1,0-1,5 мм. Массу сухого гранулята опудривают диоксидом кремния (скользящее вещество), в количестве 25,90 г (0,7 мас. %). Полученный гранулят можно таблетировать или капсулировать. Получают таблетки по технологии или капсулы. Полученные таблетки ядра или капсулы покрывают полимерной пленочной оболочкой. В качестве пленкообразователя при производстве таблеток можно применять Опадрай 444,00 г (12,0 мас. % прирост массы таблетки после покрытия). Нанесение полимерной пленочной оболочки проводят в установке барабанного типа и прекращают по достижении необходимой массы. Полученные таблетки или капсулы, с содержанием 1-окси-4-адамантанона 0,10 г, отвечают требованиям Государственной фармакопеи.Example 17. Pre-weighed 1,444.44 g of 1-hydroxy-4-adamantanone (39.0 wt.%), 74.00 g of carboxymethyl cellulose (filler) (2.0 wt.%) And 2050.00 g of hydroxyethyl cellulose (prolonged polymer ) (55.3 wt.%) Is stirred until a homogeneous mixture and subjected to wet granulation. As a binder, we use ethyl alcohol 96% 111.00 g (3.0 wt.%). The wetted mass is subjected to wet granulation. Wet granulate is dried in an oven for 2-3 hours at a temperature of 40-50 ° C or at room temperature for 22-24 hours to a residual moisture content of 2.0-3.0%. The dried mass of granules is ground in a granulator manufactured by Erweka (Germany) with a pore size of 1.0-1.5 mm. A mass of dry granulate is dusted with silica (glidant) in an amount of 25.90 g (0.7 wt.%). The granules obtained can be tabletted or encapsulated. Get technology pills or capsules. The resulting core tablets or capsules are coated with a polymer film coating. As a film former in the production of tablets, Opadray 444.00 g (12.0 wt.% Weight gain of the tablet after coating) can be used. The application of the polymer film coating is carried out in a drum-type installation and is stopped when the required mass is reached. The resulting tablets or capsules, containing 1-hydroxy-4-adamantanone 0.10 g, meet the requirements of the State Pharmacopoeia.

Пример 18. Получение фармацевтической композиции 1-окси-4-адамантанона осуществляют, смешивая 1000,00 г 1-окси-4-адамантанона (26,0 мас. %), 230,00 г кальция сульфат дигидрата (наполнитель) (6,0 мас. %), 1845,30 г кальция гидрофосфат дигидрата (наполнитель) (48,0 мас. %), 190,00 г метакриловой кислоты (пролонгирующий полимер) (5,0 мас. %) и 580,00 г диоксид кремния (скользящее вещество) (15,0 мас. %) в смесителе в течение 10-15 мин. Смесь порошков брикетируют на таблеточном или брикетировочном прессе (диаметр брикетов - от 12 мм до 50 мм). Полученные брикеты разламывают в грануляторе с размерами отверстий сетки 1,0-1,5 мм. Таблетирование производят на ротационном прессе фирмы «Киллиан». Диаметр пуансонов 10,0 мм. Полученные таблетки ядра или капсулы покрывают полимерной пленочной оболочкой. В качестве пленкообразователя при производстве таблеток можно применять Колликут^® МАЕ 100 D 120,00 г (3,0 мас. % прироста массы таблетки после покрытия). Нанесение полимерной пленочной оболочки проводят в установке барабанного типа и прекращают по достижении необходимой массы. Полученные твердые лекарственные формы, с содержанием 1-окси-4-адамантанона 0,10 г, отвечают требованиям Государственной фармакопеи.Example 18. The preparation of the pharmaceutical composition of 1-hydroxy-4-adamantanone is carried out by mixing 1000.00 g of 1-hydroxy-4-adamantanone (26.0 wt.%), 230.00 g of calcium sulfate dihydrate (filler) (6.0 wt.%), 1845.30 g of calcium hydrogen phosphate dihydrate (filler) (48.0 wt.%), 190.00 g of methacrylic acid (prolonging polymer) (5.0 wt.%) and 580.00 g of silicon dioxide ( moving substance) (15.0 wt.%) in the mixer for 10-15 minutes The mixture of powders is briquetted on a tablet or briquetting press (diameter of briquettes is from 12 mm to 50 mm). The resulting briquettes are broken in a granulator with mesh sizes of 1.0-1.5 mm. Tableting is carried out on a Killian rotary press. The diameter of the punches is 10.0 mm. The resulting core tablets or capsules are coated with a polymer film coating. As a film former in the production of tablets may be used Kollikut ^® MAE 100 D 120,00 g (3.0 wt.% Tablet weight gain after coating). The application of the polymer film coating is carried out in a drum-type installation and is stopped when the required mass is reached. The resulting solid dosage forms containing 0.10 g of 1-hydroxy-4-adamantanone meet the requirements of the State Pharmacopoeia.

Пример 19. Предварительно отвешенные 300,00 г 1-окси-4-адамантанона (50,0 мас. %), 144,00 г натриевая соль карбокси-метилцеллюлозы (наполнитель) (24,0 мас. %) и 120,00 г триметиламмониоэтилметакрилат (20,0 мас. %) (пролонгирующий полимер) перемешивают до получения однородной смеси и подвергают влажному гранулированию. В качестве связывающего раствора выступает 10% водный раствор поливинилового спирта (связующее вещество) смешивают в смесителе. Масса поливинилового спирта в пересчете на чистое вещество составляет 12,00 г (2,0 мас. %). Увлажненную массу подвергают влажной грануляции. Влажный гранулят высушивают в сушильном шкафу в течение 2-3 часов при температуре 40-50°C или при комнатной температуре в течение 22-24 часов до остаточной влажности 2,0-3,0%. Высушенную массу гранул размалывают в грануляторе фирмы Erweka (Германия) с размером пор 1,0-1,5 мм. Массу сухого гранулята опудривают диоксидом кремния (скользящее вещество), в количестве 12,0 г (4,0 мас. %). Полученный гранулят можно таблетировать или капсулировать. Получают таблетки по технологии или капсулы. Полученные таблетки ядра или капсулы покрывают полимерной пленочной оболочкой. В качестве пленкообразователя при производстве таблеток можно применять Опадрай 12,00 г (4,0 мас. % прирост массы таблетки после покрытия). Нанесение полимерной пленочной оболочки проводят в установке барабанного типа и прекращают по достижении необходимой массы. Полученные таблетки или капсулы, с содержанием 1-окси-4-адамантанона 0,30 г, отвечают требованиям Государственной фармакопеи.Example 19. Pre-weighed 300.00 g of 1-hydroxy-4-adamantanone (50.0 wt.%), 144.00 g of sodium carboxymethyl cellulose (filler) (24.0 wt.%) And 120.00 g trimethylammonioethyl methacrylate (20.0 wt.%) (prolonging polymer) is stirred until a homogeneous mixture and subjected to wet granulation. The binding solution is a 10% aqueous solution of polyvinyl alcohol (binder) is mixed in a mixer. The weight of polyvinyl alcohol in terms of pure substance is 12.00 g (2.0 wt.%). The wetted mass is subjected to wet granulation. Wet granulate is dried in an oven for 2-3 hours at a temperature of 40-50 ° C or at room temperature for 22-24 hours to a residual moisture content of 2.0-3.0%. The dried mass of granules is ground in a granulator manufactured by Erweka (Germany) with a pore size of 1.0-1.5 mm. A mass of dry granulate is dusted with silica (glidant) in an amount of 12.0 g (4.0 wt.%). The granules obtained can be tabletted or encapsulated. Get technology pills or capsules. The resulting core tablets or capsules are coated with a polymer film coating. As a film former in the production of tablets, Opadray 12.00 g (4.0 wt.% Tablet weight gain after coating) can be used. The application of the polymer film coating is carried out in a drum-type installation and is stopped when the required mass is reached. The resulting tablets or capsules, containing 1-hydroxy-4-adamantanone 0.30 g, meet the requirements of the State Pharmacopoeia.

Пример 20. Предварительно отвешенные 50,00 г 1-окси-4-адамантанона (25,0 мас. %), 67,00 г маннита (наполнитель) (33,5 мас. %) и 66,00 г пролонгирующего полимера (этилакрилат - 11,0 мас. %, гидроксиэтилцеллюлоза - 22,0 мас. %) до получения однородной смеси. Полученную порошковую смесь просеивают для достижения однородности смешивания и подвергают влажному гранулированию. В качестве связывающего раствора выступает 10% водный раствор метилцеллюлозы и альгиновой кислоты (связывющее вещество) смешивают в смесителе. Масса в пересчете на чистое вещество составляет метилцеллюлозы 10,00 г (5 мас. %) и альгиновой кислоты 5,00 г (2,5 мас. %). Увлажненную массу подвергают влажной грануляции. Влажный гранулят высушивают в сушильном шкафу в течение 2-3 часов при температуре 40-50°C или при комнатной температуре в течение 22-24 часов до остаточной влажности 2,0-3,0%. Высушенную массу гранул размалывают в грануляторе фирмы Erweka (Германия) с размером пор 1,0-1,5 мм. Массу сухого гранулята опудривают стеаратом магния (скользящее вещество), в количестве 2,00 г (1,0 мас. %). Полученный гранулят можно капсулировать в твердые желатиновые капсулы. Полученные капсулы, с содержанием 1-окси-4-адамантанона 0,05 г, отвечают требованиям Государственной фармакопеи.Example 20. Pre-weighed 50.00 g of 1-hydroxy-4-adamantanone (25.0 wt.%), 67.00 g of mannitol (filler) (33.5 wt.%) And 66.00 g of a prolonged polymer (ethyl acrylate - 11.0 wt.%, Hydroxyethyl cellulose - 22.0 wt.%) To obtain a homogeneous mixture. The resulting powder mixture is sieved to achieve uniformity of mixing and subjected to wet granulation. The binding solution is a 10% aqueous solution of methyl cellulose and alginic acid (binder) is mixed in a mixer. The mass, calculated as the pure substance, is methyl cellulose 10.00 g (5 wt.%) And alginic acid 5.00 g (2.5 wt.%). The wetted mass is subjected to wet granulation. Wet granulate is dried in an oven for 2-3 hours at a temperature of 40-50 ° C or at room temperature for 22-24 hours to a residual moisture content of 2.0-3.0%. The dried mass of granules is ground in a granulator manufactured by Erweka (Germany) with a pore size of 1.0-1.5 mm. A mass of dry granulate was dusted with magnesium stearate (glidant) in an amount of 2.00 g (1.0 wt.%). The resulting granulate can be encapsulated in hard gelatin capsules. The resulting capsules, with a content of 1-hydroxy-4-adamantanone 0.05 g, meet the requirements of the State Pharmacopoeia.

Пример 21. Предварительно отвешенные 50,00 г 1-окси-4-адамантанона (25,0 мас. %), 67,00 г, редкосшитой полиакриловой кислоты (пролонгирующий полимер) (33,5 мас. %) и наполнителей 54,00 г (натриевой соли карбокси-метилцеллюлозы (11,0 мас. %) и сорбита (16,0 мас. %)) до получения однородной смеси. Полученную порошковую смесь просеивают для достижения однородности смешивания и подвергают влажному гранулированию. В качестве связывающего раствора выступает 10% водный раствор карбоксиметилцеллюлозы (связывающее вещество) смешивают в смесителе. Масса карбоксиметилцеллюлозы в пересчете на чистое вещество составляет 15,00 г (7,5 мас. %). Увлажненную массу подвергают влажной грануляции. Влажный гранулят высушивают в сушильном шкафу в течение 2-3 часов при температуре 40-50°C или при комнатной температуре в течение 22-24 часов до остаточной влажности 2,0-3,0%. Высушенную массу гранул размалывают в грануляторе фирмы Erweka (Германия) с размером пор 1,0-1,5 мм. Массу сухого гранулята опудривают диоксидом кремния (скользящее вещество), в количестве 14,00 г (7,0 мас. %). Полученный гранулят можно капсулировать в твердые желатиновые капсулы. Полученные капсулы, с содержанием 1-окси-4-адамантанона 0,05 г, отвечают требованиям Государственной фармакопеи.Example 21. Pre-weighed 50.00 g of 1-hydroxy-4-adamantanone (25.0 wt.%), 67.00 g, rare crosslinked polyacrylic acid (prolonging polymer) (33.5 wt.%) And fillers 54.00 g (sodium salt of carboxy methyl cellulose (11.0 wt.%) and sorbitol (16.0 wt.%)) to obtain a homogeneous mixture. The resulting powder mixture is sieved to achieve uniformity of mixing and subjected to wet granulation. The binding solution is a 10% aqueous solution of carboxymethyl cellulose (binder) is mixed in a mixer. The mass of carboxymethyl cellulose in terms of pure substance is 15.00 g (7.5 wt.%). The wetted mass is subjected to wet granulation. Wet granulate is dried in an oven for 2-3 hours at a temperature of 40-50 ° C or at room temperature for 22-24 hours to a residual moisture content of 2.0-3.0%. The dried mass of granules is ground in a granulator manufactured by Erweka (Germany) with a pore size of 1.0-1.5 mm. A mass of dry granulate is dusted with silica (glidant) in an amount of 14.00 g (7.0 wt.%). The resulting granulate can be encapsulated in hard gelatin capsules. The resulting capsules, with a content of 1-hydroxy-4-adamantanone 0.05 g, meet the requirements of the State Pharmacopoeia.

Пример 22. Предварительно отвешенные 50,00 г 1-окси-4-адамантанона (26,0 мас. %), 67,00 г, гидроксиэтилцеллюлозы (пролонгирующий полимер) (34,8 мас. %) и наполнителей 66,00 г (гидроксипропилметилцеллюлозы (12,0 мас. %) и магния карбоната основного (22,3 мас. %)) до получения однородной смеси. Полученную порошковую смесь просеивают для достижения однородности смешивания и подвергают влажному гранулированию. В качестве связывающего раствора выступает 5% водный раствор оксипропилметилцеллюлозы (связывающее вество) смешивают в смесителе. Масса оксипропилметилцеллюлозы в пересчете на чистое вещество составляет 7,50 г (3,9 мас. %). Увлажненную массу подвергают влажной грануляции. Влажный гранулят высушивают в сушильном шкафу в течение 2-3 часов при температуре 40-50°C или при комнатной температуре в течение 22-24 часов до остаточной влажности 2,0-3,0%. Высушенную массу гранул размалывают в грануляторе фирмы Erweka (Германия) с размером пор 1,0-1,5 мм. Массу сухого гранулята опудривают стеариновой кислотой (скользящее вещество), в количестве 2,00 г (1,0 мас. %). Полученный гранулят можно капсулировать в твердые желатиновые капсулы. Полученные капсулы, с содержанием 1-окси-4-адамантанона 0,05 г, отвечают требованиям Государственной фармакопеи.Example 22. Pre-weighed 50.00 g of 1-hydroxy-4-adamantanone (26.0 wt.%), 67.00 g, hydroxyethyl cellulose (prolonged polymer) (34.8 wt.%) And fillers 66.00 g ( hydroxypropyl methylcellulose (12.0 wt.%) and magnesium basic carbonate (22.3 wt.%)) to obtain a homogeneous mixture. The resulting powder mixture is sieved to achieve uniformity of mixing and subjected to wet granulation. A 5% aqueous hydroxypropyl methylcellulose solution (binding agent) is used as a binding solution in a mixer. The mass of hydroxypropyl methylcellulose, calculated as the pure substance, is 7.50 g (3.9 wt.%). The wetted mass is subjected to wet granulation. Wet granulate is dried in an oven for 2-3 hours at a temperature of 40-50 ° C or at room temperature for 22-24 hours to a residual moisture content of 2.0-3.0%. The dried mass of granules is ground in a granulator manufactured by Erweka (Germany) with a pore size of 1.0-1.5 mm. The bulk of the dry granulate is dusted with stearic acid (glidant) in an amount of 2.00 g (1.0 wt.%). The resulting granulate can be encapsulated in hard gelatin capsules. The resulting capsules, with a content of 1-hydroxy-4-adamantanone 0.05 g, meet the requirements of the State Pharmacopoeia.

Пример 23. Предварительно отвешенные 50,00 г 1-окси-4-адамантанона (25,0 мас. %), 67,00 г, редкосшитого акрилового полимера (пролонгирующий полимер) (33,5 мас. %) и наполнителей 66,00 г (амилопектина (11,0 мас. %) и алюмометосиликат магния (22,0 мас. %)) до получения однородной смеси. Полученную порошковую смесь просеивают для достижения однородности смешивания и подвергают влажному гранулированию. В качестве связывающего раствора выступает 10% водный раствор оксиэтилцеллюлозы (связующее вещество) смешивают в смесителе. Масса оксиэтилцеллюлозы в пересчете на чистое вещество составляет 15,00 г (7,5 мас. %). Увлажненную массу подвергают влажной грануляции. Влажный гранулят высушивают в сушильном шкафу в течение 2-3 часов при температуре 40-50°C или при комнатной температуре в течение 22-24 часов до остаточной влажности 2,0-3,0%. Высушенную массу гранул размалывают в грануляторе фирмы Erweka (Германия) с размером пор 1,0-1,5 мм. Массу сухого гранулята опудривают стеариновой кислотой (скользящее вещество), в количестве 2,00 г (1,0 мас. %). Полученный гранулят можно капсулировать в твердые желатиновые капсулы. Полученные капсулы, с содержанием 1-окси-4-адамантанона 0,05 г, отвечают требованиям Государственной фармакопеи.Example 23. Pre-weighed 50.00 g of 1-hydroxy-4-adamantanone (25.0 wt.%), 67.00 g, sparse acrylic polymer (prolonged polymer) (33.5 wt.%) And fillers 66.00 g (amylopectin (11.0 wt.%) and magnesium aluminometosilicate (22.0 wt.%)) to obtain a homogeneous mixture. The resulting powder mixture is sieved to achieve uniformity of mixing and subjected to wet granulation. The binding solution is a 10% aqueous solution of hydroxyethyl cellulose (binder) is mixed in a mixer. The weight of hydroxyethyl cellulose in terms of pure substance is 15.00 g (7.5 wt.%). The wetted mass is subjected to wet granulation. Wet granulate is dried in an oven for 2-3 hours at a temperature of 40-50 ° C or at room temperature for 22-24 hours to a residual moisture content of 2.0-3.0%. The dried mass of granules is ground in a granulator manufactured by Erweka (Germany) with a pore size of 1.0-1.5 mm. The bulk of the dry granulate is dusted with stearic acid (glidant) in an amount of 2.00 g (1.0 wt.%). The resulting granulate can be encapsulated in hard gelatin capsules. The resulting capsules, with a content of 1-hydroxy-4-adamantanone 0.05 g, meet the requirements of the State Pharmacopoeia.

Результаты теста «Растворение»Dissolution Test Results

Одним из надежных и наиболее доступных инструментов, для характеристики биофармацевтического качества лекарственного средства in vitro, является тест «Растворение». Данный тест позволяет определить скорость растворения (высвобождения) фармацевтической субстанции из лекарственной формы. Таблетки с пролонгированным высвобождением - таблетки покрытые оболочкой или без оболочки, содержащие специальные вспомогательные вещества или полученные по особой технологии, что позволяет обеспечить замедленное непрерывное высвобождение фармацевтических субстанций. Соответственно, остальные критерии мы подбираем исходя из оптимальности их применения в индивидуальной терапевтической практике; 1-окси-4-адамантанон относится к лекарственному средству с небольшим периодом полувыведения и хорошо растворим/проницаем, следовательно необходим подбор матрикса (пролонгирующего полимера), так как при использовании других способов задержки высвобождения (оболочки и тд.) 1-окси-4-адамантанон быстро высвободит всю дозировку в начальных отделах кишечника и за счет высокой проницаемости вся эта дозировка сразу всосется. А это создает не столько пролонгированный сколько отсроченный (то есть вся доза, но через 2 часа, а не постепенно за 8). В данном случае, пролонгирование - способность обеспечить непрерывное высвобождение 1-окси-4-адамантанона за 8 часов, что подтверждается кривыми высвобождения (фиг. 1).One of the most reliable and most affordable tools for characterizing the biopharmaceutical quality of an in vitro drug is the Dissolution test. This test allows you to determine the rate of dissolution (release) of a pharmaceutical substance from a dosage form. Sustained-release tablets - coated or uncoated tablets containing special excipients or obtained by special technology, which allows for sustained continuous release of pharmaceutical substances. Accordingly, we select other criteria based on the optimality of their use in individual therapeutic practice; 1-hydroxy-4-adamantanone refers to a drug with a short half-life and is readily soluble / permeable, therefore, the selection of a matrix (prolonging polymer) is necessary, since when using other methods of delaying the release (shell, etc.) 1-hydroxy-4- Adamantanone will quickly release the entire dosage in the initial sections of the intestine and due to its high permeability, this entire dosage will be absorbed immediately. And this creates not so much prolonged as delayed (that is, the entire dose, but after 2 hours, and not gradually over 8). In this case, prolongation is the ability to provide continuous release of 1-hydroxy-4-adamantanone in 8 hours, as evidenced by the release curves (Fig. 1).

Тест «Растворение» заявленной фармацевтической композиции пролонгированного действия показал значения, представленные в таблицах 2-5. Результаты получены по примерам фармацевтической композиции, описанных выше, более наглядно отображены на фигуре 1 (кривые соответствуют примерам, указанным справа на чертеже). Как видно из кинетики высвобождения, 1-окси-4-адамантанон постепенно высвобождается из таблеток, на представленной фигуре 1 видны различные основные четыре группы, разница значения теста «Растворение» внутри каждой группы статистически незначимая, на основании разного количества высвободившегося 1-окси-4-адамантанона выделили четыре основные группы: I группа 89,72±1,02%; II группа 83,03±1,25%; III группа 94,99±1,66%;IV группа 99,34±1,03%, результаты представлены в таблице 2., таблице 3., таблице 4. и таблице 5. Наблюдается равномерное высвобождение 1-окси-4-адамантанона внутри каждой группы (таблицы 2, 3, 4, 5), а так как 1-окси-4-адамантанона обладает хорошей растворимостью и биодоступностью [Кисляк Н.А. Создание твердых дозированных лекарственных форм производных адамантана/диссертация на соискание ученой степени кандидата фарм. наук/М. - 1989. - с. 168], следовательно, и результаты тестов in vivo дадут примерно одинаковый результат, для экономии экспериментов in vivo взяли по одному примеру из каждой группы. [A.H. Мымриков In vitro - in vivo корреляция: от теории к практике/Провизор. - 2008. - №2]The Dissolution test of the sustained release pharmaceutical composition showed the values shown in Tables 2-5. The results are obtained by the examples of the pharmaceutical composition described above, more clearly displayed in figure 1 (the curves correspond to the examples indicated on the right in the drawing). As can be seen from the kinetics of release, 1-hydroxy-4-adamantanone is gradually released from the tablets, in the figure 1 various four main groups are visible, the difference in the value of the “Dissolution” test within each group is statistically insignificant, based on the different amounts of 1-hydroxy-4 released -adamantanone was divided into four main groups: group I 89.72 ± 1.02%; II group 83.03 ± 1.25%; Group III 94.99 ± 1.66%; Group IV 99.34 ± 1.03%, the results are presented in table 2., table 3., table 4. and table 5. There is a uniform release of 1-hydroxy-4-adamantanone within each group (tables 2, 3, 4, 5), and since 1-hydroxy-4-adamantanone has good solubility and bioavailability [Kislyak N.A. Creation of solid dosage forms of adamantane derivatives / dissertation for the degree of candidate pharm. sciences / M. - 1989. - p. 168], therefore, the results of in vivo tests will give approximately the same result, in order to save experiments in vivo we took one example from each group. [A.H. Mymrikov In vitro - in vivo correlation: from theory to practice / Pharmacist. - 2008. - No. 2]

Все представленные составы фармацевтической композиции на основе 1-окси-4-адамантана соответствуют требованиям Государственной Фармакопеи XII к фармацевтическим композициям пролонгированного действия (табл. 1.), постепенно высвобождая фармацевтическую субстанцию, за первый час эксперимента значения превышающие 30,0% высвобождения фармацевтической субстанции показала только одна группа, содержащая рН-независимого пролонгирующего полимера менее 10%, однако результаты не превышали 40,0%. [Фармацевтическая технология таблетки: учебное пособие/ под ред. С.А. Кедика. - М.: ЗАО ИФТ, 2015. - 672 с.].All the presented compositions of the pharmaceutical composition based on 1-hydroxy-4-adamantane comply with the requirements of the State Pharmacopoeia XII for prolonged-release pharmaceutical compositions (Table 1.), gradually releasing the pharmaceutical substance, over the first hour of the experiment, values exceeding 30.0% of the pharmaceutical substance release showed only one group containing a pH-independent prolonging polymer of less than 10%, however, the results did not exceed 40.0%. [Pharmaceutical technology tablets: study guide / ed. S.A. Kedika. - M .: IFT CJSC, 2015. - 672 p.].

Проведенные исследования показали, что только определенные, показанные в примерах изготовления лекарственных форм, вспомогательные вещества в соответствующих соотношениях подходят для создания фармацевтической композиции на основе 1-окси-4-адамантанона с пролонгированным высвобождением, так как для каждая фармацевтическая субстанция обладает индивидуальным набором технологических и физико-химических параметров, которые необходимо учитывать при создании лекарственной формы для того, обеспечить оптимальное непрерывное пролонгированное высвобождение. Мы добились поддержания терапевтической концентрации 1-окси-4-адамантанона в крови животных и компенсации флуктуаций его концентрации благодаря оптимальному составу фармацевтической композиции с пролонгированным высвобождением, в состав которых входил хотя бы один из следующих пролонгирующих полимеров: этилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза; редкосшитые акриловые полимеры, метакриловая кислота, этилакрилат, триметиламмониоэтилметакрилат и их сополимеры; полиэтиленгликоли, выполненных в твердых лекарственных формах, обеспечивающих профиль высвобождения, представленный на фигуре 1.Studies have shown that only certain, shown in the examples of the manufacture of dosage forms, excipients in appropriate ratios are suitable for creating a pharmaceutical composition based on 1-hydroxy-4-adamantanone with prolonged release, since each pharmaceutical substance has an individual set of technological and physical -chemical parameters that must be considered when creating a dosage form in order to ensure optimal continuous prolongation annoe release. We have achieved maintaining a therapeutic concentration of 1-hydroxy-4-adamantanone in the blood of animals and compensating for fluctuations in its concentration due to the optimal composition of the sustained release pharmaceutical composition, which included at least one of the following prolonging polymers: ethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, hydroxyethyl cellulose; rare cross-linked acrylic polymers, methacrylic acid, ethyl acrylate, trimethylammonioethyl methacrylate and their copolymers; polyethylene glycols made in solid dosage forms providing a release profile shown in figure 1.

Изучив фармакокинетику мы получили результат, представленный на фигуре 2, позволяющий заключить, что время нахождения 1-окси-4-адамантанона и его действующего метаболита в организме значительно увеличивается при введении пролонгированной лекарственной формы, по сравнению со временем нахождения в организме введенной перорально в желатиновой капсуле непосредственно фармацевтической субстанции 1-окси-4-адамантанон.After studying the pharmacokinetics, we obtained the result shown in Figure 2, which allows us to conclude that the residence time of 1-hydroxy-4-adamantanone and its active metabolite in the body increases significantly with the introduction of a prolonged dosage form, compared with the time spent in the body orally in a gelatin capsule directly pharmaceutical substance 1-hydroxy-4-adamantanone.

Изучение эффективности фармацевтической композиции пролонгированного действия на основе 1-окси-4-адамантанона на модели глобальной ишемии мозга.Study of the effectiveness of a prolonged-release pharmaceutical composition based on 1-hydroxy-4-adamantanone in a model of global brain ischemia.

Известно, что при внутрибрюшинном введении 1-окси-4-адамантанона в дозах 50-100-150-200 мг/кг оказывает влияние на локальный кровоток ишемизированного мозга. [Мирзоян Р.С. Производное адамантона усиливает кровоснабжение ишемизированного мозга / Мирзоян Р.С. и др. // экспериментальная и клиническая фармакология. - 2012.- №75(6). - стр. 7-30.]It is known that the intraperitoneal administration of 1-hydroxy-4-adamantanone in doses of 50-100-150-200 mg / kg affects the local blood flow of the ischemic brain. [Mirzoyan R.S. A derivative of adamantone enhances blood supply to the ischemic brain / Mirzoyan R.S. and others // experimental and clinical pharmacology. - 2012.- No. 75 (6). - pp. 7-30.]

Фармакодинамическую активность изучали с использованием фармацевтической композиции пролонгированного действия на основе 1-окси-4-адамантанона, изготовленной по примерам 1, 7, 10 и 12 соответствующих всем приведенным показателям качества. Опыты выполнены на 160 наркотизированных (в дозе 250 мг/кг, перорально через зонд) нелинейных крысах-самцах массой 180-400 г, животные содержались в стандартных условиях и корме.Pharmacodynamic activity was studied using a pharmaceutical composition of prolonged action based on 1-hydroxy-4-adamantanone, made according to examples 1, 7, 10 and 12 corresponding to all of the above quality indicators. The experiments were performed on 160 anesthetized (at a dose of 250 mg / kg, oral through a probe) non-linear male rats weighing 180-400 g, the animals were kept under standard conditions and food.

Состояние мозгового кровообращения у животных оценивали с помощью методики лазерной допплеровской флоуметрии. Для регистрации локального мозгового кровотока в теменной области коры головного мозга крыс использовали флоуметр ALF-21 фирмы "Transonic System Inc." (США). Игольчатый датчик флоуметра диаметром 0,8 мм устанавливали на теменной области коры большого мозга крысы с помощью микроманипулятора и коромысла. Одновременно регистрировали изменения артериального давления через предварительно введенный в бедренную артерию полиэтиленовый катетер. На основании данных датчиков кровотока и давления в реальном времени рассчитывал сопротивление сосудов. Запись показателей кровотока, артериального давления и сопротивления сосудов производили на полиграфе фирмы «BIOPAK» (США), соединенным с персональным компьютером. Исследуемое вещество вводили через полиэтиленовый катетер в бедренную вену животных.The state of cerebral blood circulation in animals was evaluated using laser Doppler flowmetry. To register local cerebral blood flow in the parietal region of the rat cerebral cortex, an ALF-21 flowmeter from Transonic System Inc. was used. (USA). A 0.8 mm diameter flowmeter needle probe was mounted on the parietal region of the rat cerebral cortex using a micromanipulator and rocker arm. At the same time, changes in blood pressure were recorded through a polyethylene catheter previously inserted into the femoral artery. Based on the data of blood flow and pressure sensors, the vascular resistance was calculated in real time. Recording of blood flow, blood pressure and vascular resistance was performed on a polygraph company "BIOPAK" (USA) connected to a personal computer. The test substance was injected through a polyethylene catheter into the femoral vein of animals.

Глобальную преходящую ишемию у крыс вызывали 10-минутной окклюзией обеих общих сонных артерий с одновременным снижением артериального давления до 40-50 мм рт.ст. методом кровопускания с последующей реинфузией. В работе также изучали влияние фармацевтической композиции с пролонгированным высвобождением на основе 1-окси-4-адамантанона на выживаемость животных в условиях гравитационных перегрузок. Для этого бодрствующих крыс помещали в специальные контейнеры центрифуги в краниокаудальном направлении относительно вектора ускорений. Скорость нарастания перегрузок составляла 40-50 с. При краниокаудальном векторе ускорений (9g в течение 12 мин) происходит перемещение крови в каудальном направлении, и в результате резкого и значительного снижения перфузионного давления во всех сосудах головы до нулевого уровня развивается ишемия мозга.Global transient ischemia in rats was caused by a 10-minute occlusion of both common carotid arteries with a simultaneous decrease in blood pressure to 40-50 mm Hg. bloodletting followed by reinfusion. The work also studied the effect of the pharmaceutical composition with a sustained release based on 1-hydroxy-4-adamantanone on the survival of animals under conditions of gravitational overload. For this, awake rats were placed in special centrifuge containers in a craniocaudal direction relative to the acceleration vector. The rate of increase of overloads was 40-50 s. With the craniocaudal acceleration vector (9g for 12 min), blood moves in the caudal direction, and as a result of a sharp and significant decrease in perfusion pressure in all vessels of the head to zero level, cerebral ischemia develops.

Статистическую обработку данных проводили с использованием пакета программ Statistika 8,0 (Statistika Inc., США). Нормальность распределения проверяли с помощью критерия Шапиро-Уилка. В основном нормальное распределение отсутствовало, поэтому для дальнейшей обработки данных использовали непараметрический метод Уилкоксона для связанных выборок. Данные по выживаемости животных в условиях циркуляторной ишемии оценивали с помощью критерия Фишера. Результаты рассматривали как значимые при р<0,05.Statistical data processing was performed using the Statistika 8.0 software package (Statistika Inc., USA). The normality of the distribution was checked using the Shapiro-Wilk test. Basically, the normal distribution was absent, therefore, for further data processing, the nonparametric Wilcoxon method for linked samples was used. Data on the survival of animals under conditions of circulatory ischemia were evaluated using the Fisher test. The results were considered significant at p <0.05.

Далее было изучено влияние фармацевтической композиции пролонгированного действия на основе 1-окси-4-адамантанона на кровоснабжение мозга крыс после глобальной преходящей ишемии. Опыты показали, что фармацевтическая композиция пролонгированного действия на основе 1-окси-4-адамантанона в дозе 100 мг/кг при пероральном введении с применением зонда вызывает медленно развивающееся увеличение локального мозгового кровотока, которое достигает своих максимальных значений для композиции по примеру 1 - к 360 минуте достигает максимального (78,0%), для композиции по примеру 7 - к 376-ой минуте (79,0%), для композиции по примеру 10 - к 320-ой минуте (86,4%), для композиции по примеру 12 - к 280-ой минуте (89,4%). Кровоток сохраняется выше исходного уровня до конца эксперимента (480 минут). Уровень артериального давления под влиянием фармацевтической композиции пролонгированного действия на основе 1-окси-4-адамантанона у крыс в условиях ишемического поражения мозга снижается в среднем на 11%.Next, the effect of a 1-hydroxy-4-adamantanone sustained release pharmaceutical composition on the blood supply of rat brain after global transient ischemia was studied. The experiments showed that a pharmaceutical composition of prolonged action based on 1-hydroxy-4-adamantanone at a dose of 100 mg / kg when administered orally with a probe causes a slowly developing increase in local cerebral blood flow, which reaches its maximum value for the composition of example 1 - to 360 minute reaches the maximum (78.0%), for the composition according to example 7 - to the 376th minute (79.0%), for the composition according to example 10 - to the 320th minute (86.4%), for the composition according to example 12 - by the 280th minute (89.4%). The blood flow remains above the baseline until the end of the experiment (480 minutes). The level of blood pressure under the influence of a prolonged-release pharmaceutical composition based on 1-hydroxy-4-adamantanone in rats under conditions of ischemic brain damage decreases by an average of 11%.

Таким образом, проведенное исследование позволило установить, что цереброваскулярный эффект фармацевтической композиции пролонгированного действия на основе 1-окси-4-адамантанона проявляется в условиях ишемического поражения мозга; следует отметить, что увеличение кровотока под влиянием препарата обусловлено понижением тонуса сосудов мозга, так как 1-окси-4-адамантанон наряду с увеличением мозгового кровотока понижает уровень артериального давления.Thus, the study revealed that the cerebrovascular effect of a prolonged-release pharmaceutical composition based on 1-hydroxy-4-adamantanone is manifested in conditions of ischemic brain damage; It should be noted that the increase in blood flow under the influence of the drug is due to a decrease in the tone of the blood vessels of the brain, since 1-hydroxy-4-adamantanone, along with an increase in cerebral blood flow, lowers blood pressure.

Изучение действия фармацевтической композиции на основе 1-окси-4-адамантанона в опытах на крысах в условиях гравитационных перегрузокThe study of the effects of the pharmaceutical composition based on 1-hydroxy-4-adamantanone in experiments on rats under conditions of gravitational overload

Противоишемические свойства фармацевтической композиции (примеры 1, 3, 11, 15) на основе 1-окси-4-адамантанон с пролонгированным высвобождением были изучены и в опытах на бодрствующих крысах в условиях гравитационных перегрузок при пероральном введении с помощью зонда. Опыты показали, что в контроле от гравитационных перегрузок погибает 90% животных, т.е. выживает 10%. После введения фармацевтической композиции с пролонгированным высвобождением на основе 1-окси-4-адамантанона в дозе 100 мг/кг (пример 3) выживаемость возрастает до 80% (табл. 6). В дозах 150-200 мг/кг (пример 15 и 1) выживаемость крыс составляет 70%, при отсутствии статистически значимых различий между контрольной и опытной группами. Следовательно, 1-окси-4-адамантанон при ишемическом поражении мозга вследствие гравитационных перегрузок проявляет свои противоишемические свойства, как и при глобальной преходящей ишемии.The anti-ischemic properties of the pharmaceutical composition (examples 1, 3, 11, 15) based on 1-hydroxy-4-adamantanone with prolonged release were also studied in experiments on waking rats under conditions of gravitational overload when administered orally with a probe. The experiments showed that in the control from gravitational overloads 90% of the animals die, i.e. 10% survives. After administration of a pharmaceutical composition with a sustained release based on 1-hydroxy-4-adamantanone at a dose of 100 mg / kg (Example 3), the survival rate increases to 80% (Table 6). At doses of 150-200 mg / kg (examples 15 and 1), rat survival is 70%, in the absence of statistically significant differences between the control and experimental groups. Therefore, 1-hydroxy-4-adamantanone with ischemic brain damage due to gravitational overloads exhibits its anti-ischemic properties, as with global transient ischemia.

Изучение фармакокинетики фармацевтической композиции с пролонгированным высвобождением на основе 1-окси-4-адамантанона, по полученным примерам 1, 3, 11, 15, проводили на 5 кроликах-самках массой 2-3 кг. Отбор крови у животных осуществляли через боковую вену через 5, 10, 20, 30, 45, 60, 120 и 180 минут после введения препарата. В качестве стандартной лекарственной формы использовали субстанцию, заключенную в желатиновую капсулу. Таблетки с пролонгированным высвобождением вводили животным с помощью зонда, время отбора проб 60, 120, 180, 240, 300, 360, 420, 480 минут после введения фармацевтической композиции. Введение полученных примеров 1, 3, 11, 15 фармацевтической композиции с пролонгированным высвобождением производили каждому животному последовательно с интервалом 2 недели.The study of the pharmacokinetics of the pharmaceutical composition with a sustained release based on 1-hydroxy-4-adamantanone, according to the obtained examples 1, 3, 11, 15, was carried out on 5 female rabbits weighing 2-3 kg Blood was collected from animals through the lateral vein 5, 10, 20, 30, 45, 60, 120, and 180 minutes after drug administration. As a standard dosage form, a substance contained in a gelatin capsule was used. Sustained-release tablets were administered to animals using a probe, sampling times 60, 120, 180, 240, 300, 360, 420, 480 minutes after administration of the pharmaceutical composition. The introduction of the obtained examples 1, 3, 11, 15 of the pharmaceutical composition with a sustained release produced each animal sequentially with an interval of 2 weeks.

При изучении полученных результатов концентраций 1-окси-4-адамантанона можно заключить, что он быстро всасывается и определяется в крови уже через 5 минут после введения субстанции. В течение последующих 30 минут его концентрация быстро снижается в соответствии с кинетикой первого порядка. Таким образом, время присутствия 1-окси-4-адамантанона в крови весьма ограничено. Начиная с 5 минут после введения субстанции, в крови определяется метаболит 1-окси-4-адамантанона-1,4-адамантандиол, концентрация которого достигает максимальных значений через 30-45 минут. Время определения 1,4-адамантандиола в крови животных - 3 часа после введения (Фиг. 2). Таблетки с пролонгированным высвобождением при отборе проб каждый час показывают, что концентрация 1-окси-4-адамантанона поддерживается на протяжении всего времени проведения эксперимента. На фигуре 2 показано, что фармацевтическая композиция с пролонгированным высвобождением обеспечивает непрерывное и равномерное высвобождение 1-окси-4-адамантанона на протяжении 8 часов.When studying the results of concentrations of 1-hydroxy-4-adamantanone, we can conclude that it is rapidly absorbed and detected in the blood 5 minutes after the administration of the substance. Over the next 30 minutes, its concentration rapidly decreases in accordance with first-order kinetics. Thus, the time of presence of 1-hydroxy-4-adamantanone in the blood is very limited. Starting from 5 minutes after the introduction of the substance, the metabolite of 1-hydroxy-4-adamantanone-1,4-adamantanediol is determined in the blood, the concentration of which reaches its maximum value after 30-45 minutes. The determination time of 1,4-adamantanediol in the blood of animals is 3 hours after administration (Fig. 2). Sustained-release tablets every hour show that the concentration of 1-hydroxy-4-adamantanone is maintained throughout the duration of the experiment. Figure 2 shows that a sustained release pharmaceutical composition provides continuous and uniform release of 1-hydroxy-4-adamantanone for 8 hours.

Относительная биологическая доступность 1-окси-4-адамантанона в таблетках с пролонгированным высвобождением, выраженная процентным соотношением суммарных площадей под фармакокинетическими кривыми 1-окси-4-адамантанона и его активного метаболита равна 98,7%.The relative bioavailability of 1-hydroxy-4-adamantanone in sustained release tablets, expressed as a percentage of the total areas under the pharmacokinetic curves of 1-hydroxy-4-adamantanone and its active metabolite, is 98.7%.

Описание чертежей.Description of the drawings.

Фиг. 1. Профиль высвобождения 1-окси-4-адамантанона из фармацевтической композиции с пролонгированным высвобождением, приготовленной по примерам 1-23, соответствующим представленным примерам справа. По оси абсцисс - часы теста «Растворение»; по оси ординат - количество 1-окси-4-адамантанона перешедшего в раствор из таблеток, выраженное в %. Кривые соответствуют примерам указанным справа на чертеже. Из кинетики высвобождения видно постепенное высвобождение 1-окси-4-адамантанона. На диаграмме видны различные основные четыре группы, разница значения теста «Растворение» внутри каждой группы статистически незначимая, результаты представлены в таблице 2., таблице 3., таблице 4. и таблице 5. В связи с этим для экономии экспериментов in vivo, все примеры разделены на четыре группы со статистически различными значениями. [A.H. Мымриков In vitro - in vivo корреляция: от теории к практике/Провизор. - 2008. - №2]FIG. 1. Release profile of 1-hydroxy-4-adamantanone from a sustained release pharmaceutical composition prepared according to Examples 1-23 corresponding to the examples presented to the right. The abscissa shows the hours of the Dissolution test; along the ordinate axis - the amount of 1-hydroxy-4-adamantanone converted to solution from tablets, expressed in%. The curves correspond to the examples indicated on the right in the drawing. From the kinetics of release, a gradual release of 1-hydroxy-4-adamantanone is seen. The diagram shows the various main four groups, the difference in the value of the “Dissolution” test within each group is statistically insignificant, the results are presented in table 2., table 3., table 4. and table 5. In this regard, to save in vivo experiments, all examples divided into four groups with statistically different values. [A.H. Mymrikov In vitro - in vivo correlation: from theory to practice / Pharmacist. - 2008. - No. 2]

На фиг. 2 Содержание 1-окси-4-адамантанона в крови кроликов после введения таблеток с пролонгированнным высвобождением и субстанции, показано изменение содержания кемантана в крови кроликов после введения субстанции 1-окси-4-адамантанона и таблеток с пролонгированным высвобождением на основе 1-окси-4-адамантанона. Ось абсцисс - время, в течение которого проводилось количественное определение кемантана в крови кроликов (минуты); ось ординат - концентрация кемантана в крови кроликов (мг/мг). Время отборы проб для субстанции 5, 10, 20 и 30 минут; время отбора проб для таблеток 60, 120, 180, 240, 300, 360, 420, 480 минут. Изучив фармакокинетику мы получили результат, представленный на фигуре 2, позволяющий заключить, что время нахождения 1-окси-4-адамантанона и его действующего метаболита в организме значительно увеличивается при введении пролонгированной лекарственной формы, по сравнению со временем нахождения в организме введенной перорально в желатиновой капсуле непосредственно фармацевтической субстанции 1-окси-4-адамантанон.In FIG. 2 The content of 1-hydroxy-4-adamantanone in the blood of rabbits after administration of sustained release tablets and substance, the change in the content of cemanthan in the blood of rabbits after administration of the substance of 1-hydroxy-4-adamantanone and sustained-release tablets based on 1-hydroxy-4 is shown adamantanone. The abscissa axis is the time during which quantitative determination of cemantan in the blood of rabbits was carried out (minutes); the ordinate axis is the concentration of cemantan in the blood of rabbits (mg / mg). Sampling times for the substance are 5, 10, 20 and 30 minutes; sampling time for tablets 60, 120, 180, 240, 300, 360, 420, 480 minutes. After studying the pharmacokinetics, we obtained the result shown in Figure 2, which allows us to conclude that the residence time of 1-hydroxy-4-adamantanone and its active metabolite in the body increases significantly with the introduction of a prolonged dosage form, compared with the time spent in the body orally in a gelatin capsule directly pharmaceutical substance 1-hydroxy-4-adamantanone.

Claims

1. Pharmaceutical composition for prolonged release for the treatment of cerebrovascular disorders, made in the form of hard gelatin capsules and / or tablets, characterized in that it contains the active substance 1-hydroxy-4-adamantanone and excipients suitable for use in solid dosage forms, including fillers, prolonging polymers, sliding, provided that at least one substance is selected from each group:

fillers: microcrystalline cellulose, lactose, ludipress, calcium phosphate, calcium dihydrogen phosphate, calcium hydrogen phosphate dihydrate, calcium sulfate dihydrate, calcium basic carbonate, basic magnesium carbonate, amylopectin, sorbitol, mannitol, potato starch, carboxymethyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose; dextrin, methyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose, magnesium aluminometosilicate;

prolonging polymers: ethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, hydroxyethyl cellulose; rare cross-linked acrylic polymers, methacrylic acid, ethyl acrylate, trimethylammonioethyl methacrylate and their copolymers; polyethylene glycols;

moving: stearic acid and / or its salts, silicon dioxide

in the following ratios of components (wt.%):

1-hydroxy-4-adamantanone 5.0-50.0 Filler 2.0-92.5 Prolonging Polymer 2.0-55.5 Moving substance 0.5-15.0

2. The pharmaceutical composition according to claim 1, characterized in that it can further comprise a polymer film membrane, which may include at least one of the following excipients: polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, hydroxypropyl cellulose, hydroxymethyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, methacrylic acid copolymer or methacrylic acid methyl esters, copolymers of polyvinyl alcohol and maleic anhydride, polyethylene glycol, propylene glycol, titanium dioxide and dyes, iron oxide, aluminum dyes - with an increase in mass up to 12%.

3. The pharmaceutical composition according to claim 1, characterized in that in addition to these components may contain at least one of the binders: purified water, ethyl alcohol, starch paste, solutions: carboxymethyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose; polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, alginic acid, sodium alginate, methyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose - the total number of binders does not exceed 7.5 wt.%.

4. The pharmaceutical composition according to claim 3, characterized in that it can further comprise a polymer film coating, which may include at least one of the following excipients: polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, hydroxypropyl cellulose, hydroxymethyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, methacrylic acid copolymer or complex methacrylic acid methyl esters, copolymers of polyvinyl alcohol and maleic anhydride, polyethylene glycol, propylene glycol, titanium dioxide and paint rer, iron oxide, aluminum dyes - at increasing mass to 12%.