JP7541319B2 - Coated tablets containing hygroscopic ingredients - Google Patents
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Description
本発明は、吸湿性成分を含むコーティング錠に関する。 The present invention relates to a coated tablet containing a hygroscopic component.
錠剤に配合される有効成分や添加物の中には、吸湿性が非常に強いものがある。このような有効成分や添加物を含む錠剤は、保管中に、水分で成分が変質したり、水分を吸収して膨張しＰＴＰ包装が破裂するといった問題がある。また、製造中に、錠剤どうしが付着したり、打錠やコーティング時の取り扱いが困難であるといった問題もある。 Some of the active ingredients and additives used in tablets are highly hygroscopic. Tablets containing such active ingredients and additives have problems such as the ingredients changing due to moisture during storage, or absorbing moisture and expanding, causing the PTP packaging to burst. In addition, during manufacturing, there are problems such as tablets sticking together, and handling during tableting and coating is difficult.
このような有効成分の代表例として、レボカルニチンがある。
レボカルニチン（Ｌ－カルニチン）は、カルニチンのＬ体の一般名であり、化学名：（Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－トリメチルアンモニオブタン酸（（Ｒ）－３－Ｈｙｄｒｏｘｙ－４－ｔｒｉｍｅｔｈｙｌａｍｍｏｎｉｏｂｕｔａｎｏａｔｅ）と称される化合物である。レボカルニチンの構造式を以下に示す。
A representative example of such an active ingredient is levocarnitine.
Levocarnitine (L-carnitine) is the general name for the L-form of carnitine, and is a compound with the chemical name (R)-3-hydroxy-4-trimethylammoniobutanoate. The structural formula of levocarnitine is shown below.
レボカルニチンは、カルニチン欠乏症の治療薬としてエルカルチンＦＦ錠（エルカルチンエフエフ：登録商標）の商品名で市販されている。エルカルチンＦＦ錠は、フィルムコーティング錠であり、添加物として、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、ヒプロメロース、マクロゴール６０００、タルク、酸化チタンを含む（非特許文献１）。フィルムに含まれるコーティング剤はヒプロメロースである。 Levocarnitine is commercially available under the trade name L-Cartin FF Tablets (L-Cartin FF: registered trademark) as a treatment for carnitine deficiency. L-Cartin FF Tablets are film-coated tablets and contain the following additives: hydroxypropyl cellulose, crystalline cellulose, light anhydrous silicic acid, magnesium stearate, hypromellose, macrogol 6000, talc, and titanium oxide (Non-Patent Document 1). The coating agent contained in the film is hypromellose.
また、レボカルニチンの医薬組成物を記載した文献として、例えば、特許文献１を挙げることができる。
特許文献１には、レボカルニチンの高い吸湿性や潮解性に起因する打錠やコーティングの困難性が軽減され、容易に製造が可能である安定な錠剤として、錠剤の総重量に対し、レボカルニチン（フリー体）を４０～８０重量％、及び水不溶性の添加剤を１５～５５重量％含有する医薬錠剤が記載されている。
しかし、エルカルチンＦＦ錠や特許文献１に記載の技術では、レボカルニチン（フリー体）の吸湿性や潮解性を実用上十分に抑制することができない。また、レボカルニチン（フリー体）以外の吸湿性の強い成分を含む錠剤に応用し難い。また、水不溶性添加剤を多量に配合する必要があるため、製剤設計の自由度が低く、また、錠剤が大きくなり、小児や高齢者には嚥下困難である。
Furthermore, for example, Patent Document 1 can be mentioned as a document describing a pharmaceutical composition of levocarnitine.
Patent Document 1 describes a pharmaceutical tablet that contains 40 to 80% by weight of levocarnitine (free form) and 15 to 55% by weight of a water-insoluble additive relative to the total weight of the tablet, as a stable tablet that can be easily produced by reducing the difficulties in tableting and coating due to the high hygroscopicity and deliquescent nature of levocarnitine.
However, the technology described in the L-cartin FF tablet and Patent Document 1 cannot sufficiently suppress the hygroscopicity and deliquescence of levocarnitine (free form) in practical use. In addition, it is difficult to apply to tablets containing highly hygroscopic components other than levocarnitine (free form). In addition, since it is necessary to incorporate a large amount of water-insoluble additives, the degree of freedom of formulation design is low, and the tablets become large, making them difficult to swallow for children and the elderly.
本発明は、吸湿性が極めて強い成分を含むにも拘わらず、吸湿が実用上十分に抑制されている錠剤を提供することを課題とする。また、本発明は、吸湿性が極めて強い成分を含み、嚥下し易い大きさの錠剤を提供することも課題とする。 The objective of the present invention is to provide a tablet in which moisture absorption is sufficiently suppressed for practical use, even though the tablet contains a highly hygroscopic component. Another objective of the present invention is to provide a tablet that contains a highly hygroscopic component and is of a size that makes it easy to swallow.
本発明者は、鋭意検討を重ねた結果、吸湿性の強い成分を含む素錠を、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ又はポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体を含む被覆層で被覆することによって、他のコーティング剤を含む被覆層で被覆する場合に比べて、錠剤の吸湿が顕著に抑制されることを見出した。 As a result of extensive research, the present inventors have found that by coating a plain tablet containing a highly hygroscopic component with a coating layer containing aminoalkyl methacrylate copolymer E or polyvinyl alcohol-acrylic acid-methyl methacrylate copolymer, the moisture absorption of the tablet is significantly suppressed compared to coating with a coating layer containing other coating agents.
また、本発明者は、吸湿性の強い成分を含む素錠を、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥを含む被覆層、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体を含む被覆層、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマーを含む被覆層、ヒプロメロースを含む被覆層、メチルセルロース、及びエチルセルロースを含む被覆層からなる群より選ばれる２種の被覆層で被覆することによって、２種の被覆層が相乗的に作用して、錠剤の吸湿を顕著に抑制することを見出した。 The inventors also discovered that coating a plain tablet containing a highly hygroscopic component with two coating layers selected from the group consisting of a coating layer containing aminoalkyl methacrylate copolymer E, a coating layer containing polyvinyl alcohol-acrylic acid-methyl methacrylate copolymer, a coating layer containing polyvinyl alcohol-polyethylene glycol graft copolymer, a coating layer containing hypromellose, and a coating layer containing methylcellulose and ethylcellulose, results in a synergistic effect of the two coating layers, which significantly suppresses the moisture absorption of the tablet.
本発明は、以下に示す通りである。
〔１〕 吸湿性成分を含む素錠と、コーティング剤のアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ及び／又はポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体を含む被覆層を備えるコーティング錠。
〔２〕 吸湿性成分が、レボカルニチン（フリー体）、バルプロ酸塩、及びアスパラギン酸塩からなる群より選ばれる１種以上の成分である、〔１〕に記載のコーティング錠。
〔３〕 吸湿性成分の含有量が、素錠の全量に対して、５～９０重量％である、〔１〕又は〔２〕に記載のコーティング錠。
〔４〕 吸湿性成分がレボカルニチン（フリー体）である、〔１〕～〔３〕の何れかに記載のコーティング錠。
〔５〕 素錠が流動化剤を含む、〔１〕～〔４〕の何れかに記載のコーティング錠。
〔６〕 前記流動化剤がケイ酸化合物である、〔５〕に記載のコーティング錠。
〔７〕 コーティング剤の含有量が、素錠の全量に対して、２～７重量％である、〔１〕～〔６〕の何れかに記載のコーティング錠。
〔８〕 吸湿性成分を含む素錠と、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥを含む被覆層、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体を含む被覆層、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマーを含む被覆層、ヒプロメロースを含む被覆層、エチルセルロースを含む被覆層、及びメチルセルロースを含む被覆層からなる群より選ばれる２種の被覆層を備えるコーティング錠。
〔９〕 ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマーを含む被覆層とポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体を含む被覆層を備えるか、ヒドロキシメチルセルロースを含む被覆層とポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体を含む被覆層を備えるか、メチルセルロースを含む被覆層とポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体を含む被覆層を備える、〔８〕に記載のコーティング錠。
〔１０〕 吸湿性成分が、レボカルニチン（フリー体）、バルプロ酸塩、及びアスパラギン酸塩からなる群より選ばれる１種以上の成分である、〔８〕又は〔９〕に記載のコーティング錠。
〔１１〕 吸湿性成分の含有量が、素錠の全量に対して、５～９０重量％である、〔８〕～〔１０〕の何れかに記載のコーティング錠。
〔１２〕 吸湿性成分がレボカルニチン（フリー体）である、〔８〕～〔１１〕の何れかに記載のコーティング錠。
〔１３〕 素錠が流動化剤を含む、〔８〕～〔１２〕の何れかに記載のコーティング錠。
〔１４〕 前記流動化剤がケイ酸化合物である、〔１３〕に記載のコーティング錠。
〔１５〕 コーティング剤の総含有量が、素錠の全量に対して、４～９重量％である、〔８〕～〔１４〕の何れかに記載のコーティング錠。
〔１６〕 吸湿性成分を含み、長径８ｍｍ以下であるか、又は１００ｍｇを超える吸湿性成分を含み、長径１１ｍｍ以下であるコーティング錠。
The present invention is as follows.
[1] A coated tablet comprising an uncoated tablet containing a hygroscopic component and a coating layer containing a coating agent such as aminoalkyl methacrylate copolymer E and/or polyvinyl alcohol-acrylic acid-methyl methacrylate copolymer.
[2] The coated tablet according to [1], wherein the hygroscopic component is one or more components selected from the group consisting of levocarnitine (free form), valproate, and aspartate.
[3] The coated tablet according to [1] or [2], wherein the content of the hygroscopic component is 5 to 90% by weight based on the total weight of the uncoated tablet.
[4] The coated tablet according to any one of [1] to [3], wherein the hygroscopic component is levocarnitine (free form).
[5] The coated tablet according to any one of [1] to [4], wherein the uncoated tablet contains a glidant.
[6] The coated tablet according to [5], wherein the glidant is a silicic acid compound.
[7] The coated tablet according to any one of [1] to [6], wherein the content of the coating agent is 2 to 7% by weight based on the total weight of the uncoated tablet.
[8] A coated tablet comprising a plain tablet containing a hygroscopic component, and two types of coating layers selected from the group consisting of a coating layer containing aminoalkyl methacrylate copolymer E, a coating layer containing a polyvinyl alcohol-acrylic acid-methyl methacrylate copolymer, a coating layer containing a polyvinyl alcohol-polyethylene glycol graft copolymer, a coating layer containing hypromellose, a coating layer containing ethylcellulose, and a coating layer containing methylcellulose.
[9] The coated tablet according to [8], which has a coating layer containing a polyvinyl alcohol-polyethylene glycol graft copolymer and a coating layer containing a polyvinyl alcohol-acrylic acid-methyl methacrylate copolymer, or a coating layer containing hydroxymethylcellulose and a coating layer containing a polyvinyl alcohol-acrylic acid-methyl methacrylate copolymer, or a coating layer containing methylcellulose and a coating layer containing a polyvinyl alcohol-acrylic acid-methyl methacrylate copolymer.
[10] The coated tablet according to [8] or [9], wherein the hygroscopic component is one or more components selected from the group consisting of levocarnitine (free form), valproate, and aspartate.
[11] The coated tablet according to any one of [8] to [10], wherein the content of the hygroscopic component is 5 to 90% by weight based on the total weight of the uncoated tablet.
[12] The coated tablet according to any one of [8] to [11], wherein the hygroscopic component is levocarnitine (free form).
[13] The coated tablet according to any one of [8] to [12], wherein the uncoated tablet contains a glidant.
[14] The coated tablet according to [13], wherein the glidant is a silicic acid compound.
[15] The coated tablet according to any one of [8] to [14], wherein the total content of the coating agent is 4 to 9% by weight based on the total weight of the uncoated tablet.
[16] A coated tablet containing a hygroscopic ingredient and having a major axis of 8 mm or less, or containing more than 100 mg of a hygroscopic ingredient and having a major axis of 11 mm or less.
本発明のコーティング錠は、特定のコーティング剤を含む被覆層を備えるため、吸湿性の強い成分を含み、場合によっては吸湿性と潮解性を有する成分を含むにも拘わらず、これらの成分が吸湿や潮解し難い。このため、保存による変質又は変色や膨張が抑えられており、保管、輸送や包装容器に特別の配慮を要さず、実用価値が高い。
また、特許文献１の錠剤は、水不溶性添加剤の添加により吸湿性薬剤であるレボカルニチンの吸湿を抑えているため、レボカルニチンを多量配合しようとすると、水不溶性添加剤もそれに見合って多量配合せざるを得ず、錠剤が大きくなる。この点、本発明のコーティング錠は、特定のコーティング剤を含む被覆層により吸湿を抑制しているため、錠剤サイズを大きくすることなく、吸湿性成分を多量に配合することができる。従って、レボカルニチンのように錠剤中の含有量を高くしたい吸湿性成分を含む錠剤とするのに好適である。
さらに、本発明のコーティング錠は、コーティング剤の選択により成分の吸湿や潮解を抑えているため、素錠の組成設計の自由度が高い。
The coated tablet of the present invention has a coating layer containing a specific coating agent, and therefore, although it contains highly hygroscopic components, and in some cases, contains components that are hygroscopic and deliquescent, these components are unlikely to absorb moisture or deliquesce. Therefore, deterioration, discoloration, and swelling due to storage are suppressed, and no special consideration is required for storage, transportation, or packaging containers, making it highly practical.
In addition, the tablet of Patent Document 1 suppresses the moisture absorption of levocarnitine, which is a hygroscopic drug, by adding a water-insoluble additive, so that if a large amount of levocarnitine is to be incorporated, the water-insoluble additive must be incorporated in a correspondingly large amount, resulting in a large tablet size. In this regard, the coated tablet of the present invention suppresses moisture absorption by a coating layer containing a specific coating agent, so that a large amount of a hygroscopic component can be incorporated without increasing the tablet size. Therefore, it is suitable for making a tablet containing a hygroscopic component such as levocarnitine, the content of which in the tablet should be increased.
Furthermore, in the coated tablet of the present invention, moisture absorption and deliquescence of the ingredients are suppressed by selecting the coating agent, so there is a high degree of freedom in designing the composition of the uncoated tablet.
本発明の第１のコーティング錠
本発明の第１のコーティング錠は、吸湿性成分を含む素錠と、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ及び／又はポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体を含む被覆層を備えるコーティング錠である。
First Coated Tablet of the Present Invention <br/>The first coated tablet of the present invention is a coated tablet comprising an uncoated tablet containing a hygroscopic component and a coating layer containing aminoalkyl methacrylate copolymer E and/or polyvinyl alcohol-acrylic acid-methyl methacrylate copolymer.
（吸湿性成分）
本発明において、「吸湿性成分」は、２５℃、５０％ＲＨの条件下、１０分間で１％以上の重量増加を示す成分であり、具体的には、シャーレに３０ｍｇの粉末状態の被検成分を広げて載置し、蓋を開けた状態で２５℃、５０％ＲＨの条件下、１０分間静置し、下式により水分増加率を算出した場合に、１０分間で１％以上の重量増加を示す成分である。
水分増加率（％）＝〔（静置後の被検成分の重量－静置開始時の被検成分の重量）／静置開始時の被検成分の重量〕×１００
上記条件での重量増加が２％以上、中でも３％以上、中でも４％以上の成分も好適に使用できる。吸湿性成分の、上記条件での重量増加は、７％以下、６％以下、又は５％以下であり得る。
(Hygroscopic component)
In the present invention, a "hygroscopic component" is a component that shows a weight increase of 1% or more in 10 minutes under conditions of 25°C and 50% RH; specifically, when 30 mg of the test component in a powdered state is spread and placed on a petri dish and left to stand for 10 minutes under conditions of 25°C and 50% RH with the lid open, and the moisture increase rate is calculated according to the following formula, the component shows a weight increase of 1% or more in 10 minutes.
Moisture increase rate (%)=[(weight of test component after standing−weight of test component at start of standing)/weight of test component at start of standing]×100
Components that increase in weight under the above conditions by 2% or more, preferably 3% or more, more preferably 4% or more, are also suitable for use. The weight increase of hygroscopic components under the above conditions may be 7% or less, 6% or less, or 5% or less.
このような成分として、有効成分では、レボカルニチン（フリー体）、バルプロ酸塩（バルプロ酸ナトリウム、バルプロ酸カリウムなど）、アスパラギン酸塩（アスパラギン酸カリウム、アスパラギン酸ナトリウムなど）、ピモベンダン、メサラジン、塩化カリウム、アスコルビン酸、パントテン酸カルシウム、アスコルビン酸とパントテン酸カルシウムとの混合物（重量比は、例えば、この順に、２００：３）、沈降炭酸カルシウム、コレカルシフェロール、炭酸マグネシウム、沈降炭酸カルシウムとコレカルシフェロールと炭酸マグネシウムとの混合物（重量比は、例えば、この順に、７６２．５：０．００５：５９．２）、デュタステリド、ジエノゲスト、バルサルタン、アムロジピンベシル酸塩、バルサルタンとアムロジピンベシル酸塩との混合物（重量比は、例えば、この順に、８０：６．９３）、バルサルタン、アリスキレン、フェキソフェナジン、ロラタジン、ベポタスチン、イキサゾミブ、ニンテダニブエタンスルホン酸塩、テガフール、ギメラシル、オテラシルカリウム、テガフールとギメラシルとオテラシルカリウムとの混合物（重量比は、例えば、この順に、２０：５．８：１９．６）、アファチニブ、ベムラフェニブ、エベロリムス、エルバスビル、グラゾプレビル、アモキシシリン水和物、クラブラン酸カリウム、アモキシシリン水和物とクラブラン酸カリウムとの混合物（重量比は、例えば、この順に、２００：３）、アモキシシリン、セフロキシム、セフォチアム、セフカペン、リマプロストアルファデクス、オランザピン、パリペリドン、アリピプラゾール、アセナピン、モンテルカストナトリウム、ラニチジン、シクロスポリン、アカルボース、レパグリニド、ナテグリニド、タルチレリン、バルプロ酸ナトリウム、オンダンセトロン、ラモセトロン、ミロガバリン、プレガバリン、フェソテロジン、スクロオキシ水酸化鉄、ランタン、アスピリン、ダビガトラン、トリベノシド、ジピリダモール、スボレキサント、プラミペキソール、ミドドリン、リナクロチド、ナルラフィン、ロスバスタチン、セビメリンなど、及びこれらの塩が挙げられる。
また、添加物では、ショ糖などが挙げられる。
Such ingredients include, as active ingredients, levocarnitine (free form), valproates (sodium valproate, potassium valproate, etc.), aspartates (potassium aspartate, sodium aspartate, etc.), pimobendan, mesalazine, potassium chloride, ascorbic acid, calcium pantothenate, a mixture of ascorbic acid and calcium pantothenate (weight ratio, for example, in this order, 200:3), precipitated calcium carbonate, cholecalciferol, magnesium carbonate, precipitated calcium carbonate, a mixture of amlodipine, cholecalciferol and magnesium carbonate (the weight ratio, for example, in this order, is 762.5:0.005:59.2), dutasteride, dienogest, valsartan, amlodipine besilate, a mixture of valsartan and amlodipine besilate (the weight ratio, for example, in this order, is 80:6.93), valsartan, aliskiren, fexofenadine, loratadine, bepotastine, ixazomib, nintedanib ethanesulfonate, tegafur, gimeracil, oteracil potassium, A mixture of tegafur, gimeracil, and oteracil potassium (the weight ratio, for example, in this order, is 20:5.8:19.6), afatinib, vemurafenib, everolimus, elbasvir, grazoprevir, amoxicillin hydrate, potassium clavulanate, a mixture of amoxicillin hydrate and potassium clavulanate (the weight ratio, for example, in this order, is 200:3), amoxicillin, cefuroxime, cefotiam, cefcapene, limaprost alfadex, olanzapine, paliperidone, aripiprazo carbamazepine, asenapine, montelukast sodium, ranitidine, cyclosporine, acarbose, repaglinide, nateglinide, taltirelin, sodium valproate, ondansetron, ramosetron, mirogabalin, pregabalin, fesoterodine, sucroferric oxyhydroxide, lanthanum, aspirin, dabigatran, tribenoside, dipyridamole, suvorexant, pramipexole, midodrine, linaclotide, nalulafine, rosuvastatin, cevimeline, and the like, and salts thereof.
Furthermore, additives include sucrose and the like.
中でも、レボカルニチン（フリー体）、バルプロ酸塩（バルプロ酸ナトリウム、バルプロ酸カリウムなど）、アスパラギン酸塩（アスパラギン酸カリウム、アスパラギン酸ナトリウムなど）が好ましく、レボカルニチン（フリー体）がより好ましい。
レボカルニチン（フリー体）、バルプロ酸ナトリウム、及びアスパラギン酸カリウムの２５℃、５０％ＲＨの条件下、１０分間での重量増加は、それぞれ、３．８％、２．２％、及び４．５％である。
吸湿性成分は、１種、又は２種以上を配合できる。
Among these, levocarnitine (free form), valproates (sodium valproate, potassium valproate, etc.), and aspartates (potassium aspartate, sodium aspartate, etc.) are preferred, with levocarnitine (free form) being more preferred.
The weight gains of levocarnitine (free form), sodium valproate, and potassium aspartate in 10 minutes under conditions of 25° C. and 50% RH are 3.8%, 2.2%, and 4.5%, respectively.
The hygroscopic component may be blended in one type or in a combination of two or more types.
上記の通り、本発明の錠剤は、素錠の成分組成により吸湿を抑制しているのではないため、吸湿性成分をその機能に必要な量配合することができる。
吸湿性成分の配合量は、素錠の全重量に対して、例えば、５重量％以上、１０％以上、２０％以上、３０％以上、４０重量％以上、５０重量％以上、６０重量％以上、７０重量％以上、又は８０重量％以上とすることができる。また、例えば、９０重量％以下、８０重量％以下、７０重量％以下、６０重量％以下、５０重量％以下、４０重量％以下、又は３０重量％以下とすることができる。
上記含有量は、吸湿性成分を２種以上含むときは、合計含有量である。
本発明のコーティング錠は、吸湿性成分による吸湿又はさらに潮解が抑えられているため、取り扱い易い製剤でありながら、このように吸湿性成分の含有量を多くすることもできる。
As described above, the tablet of the present invention does not suppress moisture absorption by the component composition of the uncoated tablet, so that a hygroscopic component can be blended in an amount necessary for its function.
The amount of the hygroscopic component may be, for example, 5% by weight or more, 10% by weight or more, 20% by weight or more, 30% by weight or more, 40% by weight or more, 50% by weight or more, 60% by weight or more, 70% by weight or more, or 80% by weight or more, based on the total weight of the uncoated tablet, and may be, for example, 90% by weight or less, 80% by weight or less, 70% by weight or less, 60% by weight or less, 50% by weight or less, 40% by weight or less, or 30% by weight or less.
When two or more hygroscopic components are contained, the above content is the total content.
The coated tablet of the present invention is a preparation that is easy to handle because moisture absorption or even deliquescence due to a hygroscopic component is suppressed, and yet the content of the hygroscopic component can be increased in this way.
以下、吸湿性成分がレボカルニチン（フリー体）である場合について説明する。
（レボカルニチン）
レボカルニチン（フリー体）は、公知の化合物であって、容易に製造することができ、また、入手することができる。
レボカルニチン（フリー体）は、結晶であっても、非晶質であってもよい。
Hereinafter, a case where the hygroscopic component is levocarnitine (free form) will be described.
(Levocarnitine)
Levocarnitine (free form) is a known compound, which can be easily produced and is also readily available.
Levocarnitine (free form) may be crystalline or amorphous.
レボカルニチン（フリー体）は、１００μｍ以上４００μｍ未満の平均粒子径を有することが好ましい。この範囲であれば、素錠中のレボカルニチン（フリー体）の含量均一性が良い。レボカルニチン（フリー体）の「平均粒子径」は、体積平均粒子径であって、レーザー回析法で測定したときに、小さい方からの累積分布が５０％となる粒子径（Ｄ５０、メディアン径）をいう。 Levocarnitine (free form) preferably has an average particle size of 100 μm or more and less than 400 μm. Within this range, the content of levocarnitine (free form) in the uncoated tablet is uniform. The "average particle size" of levocarnitine (free form) is the volume average particle size, and refers to the particle size (D50, median diameter) at which the cumulative distribution from the smallest side is 50% when measured by the laser diffraction method.
レボカルニチン（フリー体）の含有量は、素錠の全重量に対して、８０重量％以上（特に、８０重量％超）９０重量％以下であることが好ましく、さらに好ましくは、８３重量％以上８７重量％以下である。
レボカルニチン（フリー体）の含有量が上記範囲内であれば、従来のレボカルニチン（フリー体）含有錠剤より小さい錠剤にすることができる。
従来市販されているエルカルチンＦＦ １００ｍｇ錠の錠剤の大きさは、長径８．２ｍｍ、厚み３．８ｍｍであるが、本発明のコーティング錠がレボカルニチンを１００ｍｇ含有する場合、その大きさは、長径６～８ｍｍ、厚み２．５～３．５ｍｍ、中でも長径７～７．５ｍｍ、厚み２．７～３．３ｍｍ、特に長径７．２ｍｍ、厚み３ｍｍとすることができる。
また、エルカルチンＦＦ ２５０ｍｇ錠の錠剤の大きさは、長径１１．２ｍｍ、厚み５．２ｍｍであるが、本発明のコーティング錠がレボカルニチンを２５０ｍｇ含有する場合、その大きさは、長径９～１１ｍｍ、厚み３～５ｍｍ、中でも長径１０～１０．５ｍｍ、厚み４～４．５ｍｍ、特に長径１０．１～１０．２ｍｍ、厚み４．１～４．３ｍｍとすることができる。
エルカルチンＦＦ錠は非常に大きいため、特に高齢者や小児には嚥下困難であるが、本発明のコーティング錠のレボカルニチン（フリー体）の含有量が上記範囲であれば、エルカルチンＦＦ錠よりも服用感を向上させることができる。
本発明において、長径は、錠剤の上面又は底面の最も長い径をいう。
The content of levocarnitine (free form) is preferably 80% by weight or more (particularly, more than 80% by weight) and 90% by weight or less, and more preferably 83% by weight or more and 87% by weight or less, based on the total weight of the uncoated tablet.
When the content of levocarnitine (free form) is within the above range, the tablet can be made smaller than conventional tablets containing levocarnitine (free form).
The size of a conventionally commercially available L-carnitine FF 100 mg tablet is 8.2 mm in major axis and 3.8 mm in thickness, but when the coated tablet of the present invention contains 100 mg of levocarnitine, its size can be 6 to 8 mm in major axis and 2.5 to 3.5 mm in thickness, preferably 7 to 7.5 mm in major axis and 2.7 to 3.3 mm in thickness, and more preferably 7.2 mm in major axis and 3 mm in thickness.
In addition, the size of an L-carnitine FF 250 mg tablet is 11.2 mm in major axis and 5.2 mm in thickness, but when the coated tablet of the present invention contains 250 mg of levocarnitine, the size can be 9 to 11 mm in major axis and 3 to 5 mm in thickness, preferably 10 to 10.5 mm in major axis and 4 to 4.5 mm in thickness, and more preferably 10.1 to 10.2 mm in major axis and 4.1 to 4.3 mm in thickness.
L-carnitine FF tablets are very large and therefore difficult to swallow, especially for the elderly and children; however, if the content of levocarnitine (free form) in the coated tablets of the present invention is within the above-mentioned range, the swallowing experience can be improved compared to L-carnitine FF tablets.
In the present invention, the major axis refers to the longest axis of the top or bottom surface of the tablet.
本発明のコーティング錠は、レボカルニチン（フリー体）を５０～５００ｍｇ含むことが好ましく、１００～２５０ｍｇ含むことがさらに好ましい。 The coated tablet of the present invention preferably contains 50 to 500 mg of levocarnitine (free form), and more preferably 100 to 250 mg.
（コーティング剤）
本発明の第１のコーティング錠の被覆層に含まれるコーティング剤は、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ及び／又はポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体である。このコーティング剤が、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ及び／又はポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体であることにより、その他のコーティング剤を含む被覆層を備える場合に比べて、吸湿性成分の吸湿性、又はさらに潮解性を低減することができる。
アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥとしては、オイドラギットＥＰＯ（オイドラギット：登録商標）、オイドラギットＥ１００が挙げられ、好ましくはオイドラギットＥＰＯである。
また、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体としては、ＰＯＶＡＣＯＡＴ（登録商標）が挙げられる。
(Coating agent)
The coating agent contained in the coating layer of the first coated tablet of the present invention is aminoalkyl methacrylate copolymer E and/or polyvinyl alcohol-acrylic acid-methyl methacrylate copolymer. By using this coating agent as aminoalkyl methacrylate copolymer E and/or polyvinyl alcohol-acrylic acid-methyl methacrylate copolymer, the hygroscopicity or further deliquescence of the hygroscopic component can be reduced compared to the case where a coating layer containing other coating agents is provided.
Examples of the aminoalkyl methacrylate copolymer E include Eudragit EPO (Eudragit: registered trademark) and Eudragit E100, and preferably Eudragit EPO.
Furthermore, an example of the polyvinyl alcohol-acrylic acid-methyl methacrylate copolymer is POVACOAT (registered trademark).
コーティング剤の含有量は、素錠の全重量に対して、２重量％以上、中でも２．５重量％以上が好ましく、７重量％以下、中でも５重量％以下、中でも３．５重量％以下が好ましい。また、素錠の全重量に対するコーティング剤の含有量は、２重量％以上７重量％以下であることが好ましく、さらに好ましくは２重量％以上５重量％以下であり、２．５重量％以上３．５重量％以下であることが特に好ましい。
この範囲であれば、吸湿を十分に抑制することができるとともに、錠剤が大きくなりすぎることがない。
The content of the coating agent is preferably 2% by weight or more, more preferably 2.5% by weight or more, and 7% by weight or less, more preferably 5% by weight or less, and most preferably 3.5% by weight or less, based on the total weight of the uncoated tablet. The content of the coating agent is preferably 2% by weight or more and 7% by weight or less, more preferably 2% by weight or more and 5% by weight or less, and particularly preferably 2.5% by weight or more and 3.5% by weight or less, based on the total weight of the uncoated tablet.
Within this range, moisture absorption can be sufficiently suppressed and the tablets do not become too large.
本発明の第１のコーティング錠は、素錠とアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ及び／又はポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体含有層との間に１層又は２層以上の中間層を備えていてよい。また、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ及び／又はポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体含有層の外側に、さらに１以上の別の被覆層を備えていてよい。 The first coated tablet of the present invention may have one or more intermediate layers between the plain tablet and the layer containing aminoalkyl methacrylate copolymer E and/or polyvinyl alcohol-acrylic acid-methyl methacrylate copolymer. In addition, the first coated tablet may have one or more additional coating layers on the outside of the layer containing aminoalkyl methacrylate copolymer E and/or polyvinyl alcohol-acrylic acid-methyl methacrylate copolymer.
本発明の第２のコーティング錠
本発明の第２のコーティング錠は、吸湿性成分を含む素錠と、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥを含む被覆層、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体を含む被覆層、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマーを含む被覆層、ヒプロメロースを含む被覆層、エチルセルロースを含む被覆層、及びメチルセルロースを含む被覆層からなる群より選ばれる２種の被覆層を備えるコーティング錠である。
Second Coated Tablet of the Present Invention The second coated tablet of the present invention is a coated tablet comprising a plain tablet containing a hygroscopic component, and two types of coating layers selected from the group consisting of a coating layer containing aminoalkyl methacrylate copolymer E, a coating layer containing a polyvinyl alcohol-acrylic acid-methyl methacrylate copolymer, a coating layer containing a polyvinyl alcohol-polyethylene glycol graft copolymer, a coating layer containing hypromellose, a coating layer containing ethylcellulose, and a coating layer containing methylcellulose.
吸湿性成分の種類及び含有量は、本発明の第１のコーティング錠について述べた通りである。また、吸湿性成分としてレボカルニチン（フリー体）を含む場合の本発明のコーティング錠の大きさは、本発明の第１のコーティング錠とほぼ同じ又は同じである。 The type and content of the hygroscopic component are as described for the first coated tablet of the present invention. In addition, the size of the coated tablet of the present invention when it contains levocarnitine (free form) as the hygroscopic component is approximately the same as or the same as the first coated tablet of the present invention.
（コーティング剤）
本発明の第２のコーティング錠は、コーティング剤の種類が異なる２層の被覆層を備える。各層のコーティング剤は、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー、ヒプロメロース、エチルセルロース、及びメチルセルロースから選択する。各層は、さらに別のコーティング剤を含むこともできる。
ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマーとしては、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ ＩＲ（商品名）（Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ：登録商標）が挙げられる。
ヒプロメロースとしては、ＭＥＴＯＬＯＳＥ（登録商標）、ＭＥＴＯＬＯＳＥ ＳＲ、ＴＣ－５（登録商標）、ＶＩＶＡＰＨＡＲＭ ＨＰＭＣ（ＶＩＶＡＰＨＡＲＭ：登録商標）が、メトセル（登録商標）、メトセルプレミアム、Ｂｅｎｅｃｅｌ（登録商標）が挙げられる。
エチルセルロースとしては、エトセル（登録商標）、Ａｑｕａｌｏｎ ＥＣ（Ａｑｕａｌｏｎ：登録商標）、エトセルプレミアムが挙げられる。
メチルセルロースとしては、Ｂｅｎｅｃｅｌ、ＭＥＴＯＬＯＳＥ、メトセルプレミアムＡが挙げられる。
(Coating agent)
The second coated tablet of the present invention has two coating layers with different types of coating agents. The coating agent of each layer is selected from aminoalkyl methacrylate copolymer E, polyvinyl alcohol-acrylic acid-methyl methacrylate copolymer, polyvinyl alcohol-polyethylene glycol graft copolymer, hypromellose, ethyl cellulose, and methyl cellulose. Each layer may further contain another coating agent.
An example of the polyvinyl alcohol-polyethylene glycol graft copolymer is Kollicoat IR (trade name) (Kollicoat: registered trademark).
Examples of hypromellose include METOLOSE (registered trademark), METOLOSE SR, TC-5 (registered trademark), VIVAPHARM HPMC (VIVAPHARM: registered trademark), Methocel (registered trademark), Methocel Premium, and Benecel (registered trademark).
Examples of ethylcellulose include Ethocel (registered trademark), Aqualon EC (Aqualon: registered trademark), and Ethocel Premium.
Methylcellulose includes Benecel, METOLOSE, and Methocel Premium A.
コーティング剤の組み合わせとしては、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥとポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥとポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥとヒプロメロース、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥとエチルセルロース、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥとメチルセルロース、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体とポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体とヒプロメロース、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体とエチルセルロース、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体とメチルセルロース、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマーとヒプロメロース、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマーとエチルセルロース、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマーとメチルセルロース、ヒプロメロースとエチルセルロース、ヒプロメロースとメチルセルロース、エチルセルロースとメチルセルロースが挙げられる。 Combinations of coating agents include aminoalkyl methacrylate copolymer E and polyvinyl alcohol-acrylic acid-methyl methacrylate copolymer, aminoalkyl methacrylate copolymer E and polyvinyl alcohol-polyethylene glycol graft copolymer, aminoalkyl methacrylate copolymer E and hypromellose, aminoalkyl methacrylate copolymer E and ethylcellulose, aminoalkyl methacrylate copolymer E and methylcellulose, polyvinyl alcohol-acrylic acid-methyl methacrylate copolymer and polyvinyl alcohol-polyethylene glycol graft copolymer, polyvinyl alcohol-acrylic acid-methyl methacrylate copolymer and hypromellose, polyvinyl alcohol-acrylic acid-methyl methacrylate copolymer and ethylcellulose, polyvinyl alcohol-acrylic acid-methyl methacrylate copolymer and methylcellulose, polyvinyl alcohol-polyethylene glycol graft copolymer and hypromellose, polyvinyl alcohol-polyethylene glycol graft copolymer and ethylcellulose, polyvinyl alcohol-polyethylene glycol graft copolymer and methylcellulose, hypromellose and ethylcellulose, hypromellose and methylcellulose, and ethylcellulose and methylcellulose.
中でも、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体と、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー、ヒプロメロース、エチルセルロース、又はメチルセルロースとの組み合わせが好ましい。ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体を含む被覆層と、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥを含む被覆層、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマーを含む被覆層、ヒプロメロースを含む被覆層、エチルセルロースを含む被覆層、又はメチルセルロースを含む被覆層とは何れが内側層又は外側層であってもよいが、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体が外側層であることが好ましい。
中でも、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体とポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマーとの組み合わせ、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体とヒプロメロースとの組み合わせ、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体とメチルセルロースとの組み合わせが好ましく、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体とポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマーとの組み合わせが特に好ましい。ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体とポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマーとは、何れが内側層又は外側層であってもよいが、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマーが内側層であり、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体が外側層であることが好ましい。
Among them, a combination of polyvinyl alcohol-acrylic acid-methyl methacrylate copolymer with aminoalkyl methacrylate copolymer E, polyvinyl alcohol-polyethylene glycol graft copolymer, hypromellose, ethyl cellulose, or methyl cellulose is preferred. Either the coating layer containing polyvinyl alcohol-acrylic acid-methyl methacrylate copolymer or the coating layer containing aminoalkyl methacrylate copolymer E, the coating layer containing polyvinyl alcohol-polyethylene glycol graft copolymer, the coating layer containing hypromellose, the coating layer containing ethyl cellulose, or the coating layer containing methyl cellulose may be the inner layer or the outer layer, but it is preferred that the polyvinyl alcohol-acrylic acid-methyl methacrylate copolymer is the outer layer.
Among them, the combination of polyvinyl alcohol-acrylic acid-methyl methacrylate copolymer and polyvinyl alcohol-polyethylene glycol graft copolymer, the combination of polyvinyl alcohol-acrylic acid-methyl methacrylate copolymer and hypromellose, and the combination of polyvinyl alcohol-acrylic acid-methyl methacrylate copolymer and methylcellulose are preferred, and the combination of polyvinyl alcohol-acrylic acid-methyl methacrylate copolymer and polyvinyl alcohol-polyethylene glycol graft copolymer is particularly preferred. Either the polyvinyl alcohol-acrylic acid-methyl methacrylate copolymer or the polyvinyl alcohol-polyethylene glycol graft copolymer may be the inner layer or the outer layer, but it is preferred that the polyvinyl alcohol-polyethylene glycol graft copolymer is the inner layer and the polyvinyl alcohol-acrylic acid-methyl methacrylate copolymer is the outer layer.
このような特定の２種の被覆層を備えることにより、吸湿性成分による吸湿又はさらに潮解が相乗的に抑制される。従って、吸湿性が非常に強い成分を多量に配合することができる。 By providing these two specific coating layers, moisture absorption or even deliquescence caused by hygroscopic components is synergistically suppressed. Therefore, it is possible to incorporate a large amount of a component with very strong hygroscopic properties.
コーティング剤の含有量は、２層の合計で、素錠の全重量に対して、４重量％以上、中でも５重量％以上、中でも６重量％以上が好ましく、９重量％以下、中でも８重量％以下、中でも７重量％以下が好ましい。
また、各層中のコーティング剤の含有量は、素錠の全重量に対して、２重量％以上、中でも３重量％以上、中でも４重量％以上、中でも５重量％以上が好ましく、８重量％以下、中でも７重量％以下、中でも６重量％以下が好ましい。
この範囲であれば、吸湿を十分に抑制することができるとともに、錠剤が大きくなりすぎることがない。
The content of the coating agent in total of the two layers is, relative to the total weight of the uncoated tablet, preferably 4% by weight or more, more preferably 5% by weight or more, and even more preferably 6% by weight or more, and is preferably 9% by weight or less, more preferably 8% by weight or less, and even more preferably 7% by weight or less.
The content of the coating agent in each layer is, relative to the total weight of the uncoated tablet, preferably 2% by weight or more, more preferably 3% by weight or more, more preferably 4% by weight or more, and even more preferably 5% by weight or more, and is preferably 8% by weight or less, more preferably 7% by weight or less, and even more preferably 6% by weight or less.
Within this range, moisture absorption can be sufficiently suppressed and the tablets do not become too large.
本発明の第２のコーティング錠は、素錠と上記特定のコーティング剤を含む２層の被覆層との間、上記特定のコーティング剤を含む２層の被覆層の間、又は上記特定のコーティング剤を含む２層の被覆層の外側に、さらに１以上の別の被覆層を備えていてよい。 The second coated tablet of the present invention may further comprise one or more additional coating layers between the plain tablet and the two coating layers containing the specific coating agent, between the two coating layers containing the specific coating agent, or on the outside of the two coating layers containing the specific coating agent.
本発明の第３のコーティング錠
本発明の第３のコーティング錠は、吸湿性成分（特にレボカルニチン（フリー体））を含み、長径８ｍｍ以下であるか、又は１錠あたり１００ｍｇを超える（特に、２００ｍｇ以上、又は２５０ｍｇの）吸湿性成分（特にレボカルニチン（フリー体））を含み、長径１１ｍｍ以下であるコーティング錠である。
吸湿性成分（特にレボカルニチン（フリー体））を含み、長径８ｍｍ以下であるコーティング錠の長径は７．５ｍｇ以下が好ましい。また、厚みは３．５ｍｍ以下、中でも３．３ｍｍ以下とすることができる。例えば、長径６～８ｍｍ、厚み２．５～３．５ｍｍ、中でも長径７～７．５ｍｍ、厚み２．７～３．３ｍｍ、特に長径７．２ｍｍ、厚み３ｍｍとすることができる。
また、１００ｍｇを超える（特に、２００ｍｇ以上、又は２５０ｍｇの）吸湿性成分（特にレボカルニチン（フリー体））を含み、長径１１ｍｍ以下であるコーティング錠の長径は、１０．５ｍｍ以下が好ましい。また、厚みは、５ｍｍ以下、中でも４．５ｍｍ以下が好ましい。例えば、長径９～１１ｍｍ、厚み３～５ｍｍ、中でも長径１０～１０．５ｍｍ、厚み４～４．５ｍｍ、特に長径１０．１～１０．２ｍｍ、厚み４．１～４．３ｍｍとすることができる。
吸湿性成分（特にレボカルニチン（フリー体）)の含有量は、１錠あたり５０～５００ｍｇ、１００～２５０ｍｇ、又は１００ｍｇを超え２５０ｍｇ以下とすることができる。
Third Coated Tablet of the Present Invention The third coated tablet of the present invention is a coated tablet which contains a hygroscopic ingredient (particularly levocarnitine (free form)) and has a major axis of 8 mm or less, or which contains more than 100 mg (particularly 200 mg or more, or 250 mg) of a hygroscopic ingredient (particularly levocarnitine (free form)) per tablet and has a major axis of 11 mm or less.
The coated tablet containing a hygroscopic component (particularly levocarnitine (free form)) and having a major axis of 8 mm or less preferably has a major axis of 7.5 mg or less. The thickness can be 3.5 mm or less, and particularly 3.3 mm or less. For example, the major axis can be 6 to 8 mm, the thickness 2.5 to 3.5 mm, particularly 7 to 7.5 mm, and the thickness 2.7 to 3.3 mm, and particularly 7.2 mm, and 3 mm.
Furthermore, the major axis of a coated tablet containing more than 100 mg (particularly 200 mg or more or 250 mg) of a hygroscopic component (particularly levocarnitine (free form)) and having a major axis of 11 mm or less is preferably 10.5 mm or less. The thickness is preferably 5 mm or less, and more preferably 4.5 mm or less. For example, the major axis can be 9 to 11 mm, the thickness 3 to 5 mm, more preferably 10 to 10.5 mm, or 4 to 4.5 mm, and particularly preferably 10.1 to 10.2 mm, and 4.1 to 4.3 mm.
The content of the hygroscopic component (particularly levocarnitine (free form)) may be 50 to 500 mg, 100 to 250 mg, or more than 100 mg but not exceeding 250 mg per tablet.
本発明の第３のコーティング錠において、吸湿性成分の種類及び含有量は、本発明の第１のコーティング錠について述べた通りである。
また、被覆層は、本発明の第１及び第２のコーティング錠について述べたものとすることができる。
In the third coated tablet of the present invention, the type and content of the hygroscopic component are the same as those described for the first coated tablet of the present invention.
The coating layer may be any of those described for the first and second coated tablets of the present invention.
添加物
本発明の第１～第３のコーティング錠は、発明の効果を損なわない範囲で、医薬や食品に通常使用される任意の添加物を配合することができる。添加物としては、流動化剤、崩壊剤、賦形剤、結合剤、滑沢剤、光沢化剤、基剤、乳化剤又は可溶化剤、保存剤、着色剤、矯味剤、甘味剤、香料、可塑剤（可塑剤は被覆層に含まれ得る）などが挙げられる。
添加物は、１種を単独で、又は２種以上を組み合わせて使用できる。
Additives The first to third coated tablets of the present invention can be blended with any additives commonly used in medicines and foods, provided that the effects of the invention are not impaired. Examples of additives include flow agents, disintegrants, excipients, binders, lubricants, gloss agents, bases, emulsifiers or solubilizers, preservatives, colorants, flavorings, sweeteners, fragrances, plasticizers (plasticizers can be included in the coating layer), etc.
The additives may be used alone or in combination of two or more.
（流動化剤）
流動化剤は、素錠又は被覆層の何れにも添加できるが、本発明のコーティング剤は、吸湿性成分がレボカルニチン（フリー体）である場合に、特に素錠中に流動化剤を含むことが好ましく、これにより、レボカルニチン（フリー体）の類縁物質の生成を抑制することができる。
流動化剤は、製剤分野で流動化剤として使用可能な物質を意味し、流動化剤として使用可能な物質であれば特に限定されない。例えば、ケイ酸化合物、タルク、酸化チタン、ステアリン酸、ステアリン酸塩（ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸亜鉛など）、ステアリン酸塩エステル（フマル酸ステアリルナトリウム、モノステアリン酸グリセリン、パルミトステアリン酸グリセリンなど）、ラウリル硫酸ナトリウム、グリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、酒石酸ナトリウムカリウム、カルナウバロウ、Ｌ－ロイシン、硬化油などが挙げられる。
中でも、レボカルニチン（フリー体）の類縁物質を抑制するという観点から、ケイ酸化合物が好ましい。
本発明におけるケイ酸化合物としては、上記本発明の効果が生じる限り特に限定されず、日本薬局方、医薬品添加物規格、医薬部外品原料規格などに掲載された既知のケイ酸化合物などが挙げられる。
その中でも、レボカルニチン（フリー体）の類縁物質をさらに抑制するという観点から、軽質無水ケイ酸、ケイ酸カルシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、含水二酸化ケイ素及びメタケイ酸アルミン酸マグネシウムが好ましく、さらに好ましくは、軽質無水ケイ酸、ケイ酸カルシウムである。
(Superplasticizer)
The glidant can be added to either the plain tablet or the coating layer, but when the hygroscopic component of the coating agent of the present invention is levocarnitine (free form), it is preferable that the glidant be contained in the plain tablet, particularly in the case where the hygroscopic component is levocarnitine (free form), thereby making it possible to suppress the production of analogues of levocarnitine (free form).
The fluidizing agent means a substance that can be used as a fluidizing agent in the field of formulations, and is not particularly limited as long as it can be used as a fluidizing agent. Examples of the fluidizing agent include silicic acid compounds, talc, titanium oxide, stearic acid, stearates (magnesium stearate, calcium stearate, aluminum stearate, zinc stearate, etc.), stearate esters (sodium stearyl fumarate, glycerin monostearate, glycerin palmitostearate, etc.), sodium lauryl sulfate, glycerin fatty acid esters, sucrose fatty acid esters, sodium potassium tartrate, carnauba wax, L-leucine, and hardened oils.
Among these, silicate compounds are preferred from the viewpoint of suppressing analogues of levocarnitine (free form).
The silicic acid compound in the present invention is not particularly limited as long as it produces the effects of the present invention, and examples thereof include known silicic acid compounds listed in the Japanese Pharmacopoeia, Pharmaceutical Additives Standards, and Quasi-Drug Raw Materials Standards.
Among these, from the viewpoint of further suppressing analogues of levocarnitine (free form), light anhydrous silicic acid, calcium silicate, magnesium aluminosilicate, magnesium silicate, synthetic aluminum silicate, hydrous silicon dioxide and magnesium aluminometasilicate are preferred, and light anhydrous silicic acid and calcium silicate are more preferred.
素錠の全重量に対する流動化剤の含有量は、０．０１重量％以上１０重量％以下であることが好ましく、さらに好ましくは６重量％以上８重量％以下である。
流動化剤は、１種であっても２種以上であってもよい。
The content of the fluidizing agent relative to the total weight of the uncoated tablet is preferably from 0.01 to 10% by weight, and more preferably from 6 to 8% by weight.
The fluidizing agent may be one type or two or more types.
（崩壊剤）
崩壊剤としては、カルボキシメチルセルロース（カルメロース）、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、結晶セルロースのようなセルロース類；デンプン（トウモロコシデンプンなど）、アルファー化デンプン、部分アルファー化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム（デンプングリコール酸ナトリウム）、カルボキシスターチナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチのようなデンプン類；クロスポビドン；デキストリン；クエン酸カルシウムなどが挙げられる。
中でも、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、トウモロコシデンプン、及びデンプングリコール酸ナトリウムから選ばれる１種または２種以上の組み合わせが好ましく、さらに好ましくは低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロースの１種又は２種以上の組み合わせである。
(Disintegrant)
Examples of disintegrants include celluloses such as carboxymethylcellulose (carmellose), carmellose sodium, carmellose calcium, low-substituted hydroxypropylcellulose, croscarmellose sodium, and crystalline cellulose; starches such as starch (e.g., corn starch), pregelatinized starch, partially pregelatinized starch, sodium carboxymethylstarch (sodium starch glycolate), sodium carboxystarch, and hydroxypropylstarch; crospovidone; dextrin; and calcium citrate.
Among these, a combination of one or more selected from low-substituted hydroxypropyl cellulose, crystalline cellulose, crospovidone, croscarmellose sodium, corn starch, and sodium starch glycolate is preferred, and a combination of one or more selected from low-substituted hydroxypropyl cellulose and crystalline cellulose is more preferred.
素錠の全重量に対する崩壊剤の含有量は、２重量％以上１５重量％以下であることが好ましく、さらに好ましくは５重量％以上８重量％以下である。 The content of the disintegrant relative to the total weight of the uncoated tablet is preferably 2% by weight or more and 15% by weight or less, and more preferably 5% by weight or more and 8% by weight or less.
なお、流動化剤と崩壊剤とは、特許文献１に記載されているように水不溶性の添加剤を用いることが好ましい。本発明において、「水不溶性」の添加剤とは、日本薬局方通則でいう、“水にほとんど溶けない”添加剤を意味する。すなわち、（固形の添加剤の場合は粉末とした後、）添加剤１ｇを水に入れ、２０±５℃で５分ごとに強く３０秒間振り混ぜるとき、３０分以内に溶かすために要する水量が１００００ｍＬ以上である添加剤をいう。
水不溶性の流動化剤としては、ケイ酸化合物、タルク、酸化チタン、ステアリン酸塩（ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸亜鉛など）、ステアリン酸塩エステル（フマル酸ステアリルナトリウム、モノステアリン酸グリセリン、パルミトステアリン酸グリセリンなど）、グリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、カルナウバロウ、硬化油などが挙げられる。
また、水不溶性の崩壊剤としては、クロスポビドン、カルボキシメチルセルロース（カルメロース）、カルメロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、結晶セルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム（デンプングリコール酸ナトリウム）、ヒドロキシプロピルスターチ、クエン酸カルシウムなどが挙げられる。
As described in Patent Document 1, it is preferable to use water-insoluble additives as the fluidizing agent and disintegrating agent. In the present invention, a "water-insoluble" additive means an additive that is "almost insoluble in water" as defined in the General Rules of the Japanese Pharmacopoeia. That is, when 1 g of the additive (after powdering in the case of a solid additive) is added to water and vigorously shaken for 30 seconds every 5 minutes at 20±5°C, the amount of water required to dissolve the additive within 30 minutes is 10,000 mL or more.
Examples of water-insoluble fluidizing agents include silicate compounds, talc, titanium oxide, stearates (magnesium stearate, calcium stearate, aluminum stearate, zinc stearate, etc.), stearate esters (sodium stearyl fumarate, glyceryl monostearate, glyceryl palmitostearate, etc.), glyceryl fatty acid esters, sucrose fatty acid esters, carnauba wax, and hydrogenated oils.
Examples of water-insoluble disintegrants include crospovidone, carboxymethylcellulose (carmellose), carmellose calcium, low-substituted hydroxypropylcellulose, croscarmellose sodium, crystalline cellulose, sodium carboxymethylstarch (sodium starch glycolate), hydroxypropylstarch, and calcium citrate.
素錠の全重量に対する流動化剤と崩壊剤との合計量（特に、水不溶性の流動化剤と水不溶性の崩壊剤との合計量）は、１０重量％以上５５重量％以下とすることができ、好ましくは１０重量％以上２０重量％以下であり、さらに好ましくは１０重量％以上１５重量％未満である。これにより、錠剤を小さくすることができる。 The total amount of the fluidizer and disintegrant (particularly the total amount of the water-insoluble fluidizer and the water-insoluble disintegrant) relative to the total weight of the uncoated tablet can be 10% by weight or more and 55% by weight or less, preferably 10% by weight or more and 20% by weight or less, and more preferably 10% by weight or more and less than 15% by weight. This allows the tablet to be made smaller.
（賦形剤）
賦形剤としては、例えば、乳糖水和物、白糖、マルトース、果糖、ブドウ糖（デキストロース）、トレハロースのような糖類；マンニトール（特に、Ｄ－マンニトール）、マルチトール、ソルビトール、キシリトール、エリスリトール、ラクチトールのような糖アルコール；デンプン、アルファー化デンプン、部分アルファー化デンプンのようなデンプン類；結晶セルロースのようなセルロース類；デキストリン；デキストランなどが挙げられる。
(Excipients)
Examples of excipients include sugars such as lactose hydrate, sucrose, maltose, fructose, glucose (dextrose), and trehalose; sugar alcohols such as mannitol (particularly D-mannitol), maltitol, sorbitol, xylitol, erythritol, and lactitol; starches such as starch, pregelatinized starch, and partially pregelatinized starch; celluloses such as crystalline cellulose; dextrin; and dextran.
（結合剤）
結合剤としては、例えば、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）、クロスカルメロースナトリウムのようなセルロース類；デンプン；ゼラチン；トラガントゴム；ポビドン；ポリビニルアルコール；塩基性（メタ）アクリレートコポリマーなどが挙げられる。
中でも、ヒドロキシプロピルセルロースが好ましい。
(Binder)
Binders include, for example, celluloses such as methyl cellulose, ethyl cellulose, carboxymethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methylcellulose (hypromellose), and croscarmellose sodium; starch; gelatin; tragacanth; povidone; polyvinyl alcohol; and basic (meth)acrylate copolymers.
Of these, hydroxypropyl cellulose is preferred.
（滑沢剤）
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸カルシウム、タルク、カルナウバロウ、水素化植物油、鉱油、ポリエチレングリコール、ステアリルフマル酸ナトリウムなどが挙げられる。
(lubricant)
Examples of lubricants include magnesium stearate, stearic acid, palmitic acid, calcium stearate, talc, carnauba wax, hydrogenated vegetable oils, mineral oil, polyethylene glycol, and sodium stearyl fumarate.
（光沢化剤）
光沢化剤としては、例えば、酸化チタン、カルナウバロウ、硬化油などが挙げられる。
(Brightening Agent)
Examples of gloss agents include titanium oxide, carnauba wax, and hardened oil.
（基剤）
基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、モノステアリン酸グリセリン等が挙げられる。
(Base)
Examples of bases include hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, glycerin monostearate, and the like.
（乳化剤又は可溶化剤）
乳化剤又は可溶化剤としては、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸、ポリソルベート、マクロゴール、ラウロマクロゴールなどが挙げられる。
(Emulsifier or solubilizer)
Examples of emulsifiers or solubilizers include sodium lauryl sulfate, stearic acid, polysorbate, macrogol, lauromacrogol, and the like.
（保存剤）
保存剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、安息香酸、安息香酸ナトリウムなどが挙げられる。
(Preservatives)
Examples of preservatives include ethyl parahydroxybenzoate, propyl parahydroxybenzoate, butyl parahydroxybenzoate, benzoic acid, and sodium benzoate.
（着色剤）
着色剤としては、例えば、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、酸化チタン、食用タール色素、天然色素などが挙げられる。
(Coloring Agent)
Examples of colorants include yellow ferric oxide, ferric oxide, titanium oxide, edible tar dyes, and natural dyes.
（甘味剤）
甘味剤としては、例えば、スクラロース、マンニトール、ショ糖、アスパルテーム、ステビア、アセスルファムカリウムなどが挙げられる。
(Sweetening Agent)
Sweeteners include, for example, sucralose, mannitol, sucrose, aspartame, stevia, and acesulfame potassium.
（可塑剤）
可塑剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン、トリアセチン（グリセリン三酢酸）のようなグリセリン脂肪酸エステル、流動パラフィン、ソルビタンモノラウレート、モノステアリン、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、フタル酸ジエチル、フタル酸ジブチル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジブチル、ポロキサマー、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などが挙げられる。
(Plasticizer)
Examples of the plasticizer include polyethylene glycol, propylene glycol, glycerin, glycerin fatty acid esters such as triacetin (glycerin triacetate), liquid paraffin, sorbitan monolaurate, monostearin, triethyl citrate, tributyl citrate, diethyl phthalate, dibutyl phthalate, diethyl sebacate, dibutyl sebacate, poloxamer, and polyoxyethylene hydrogenated castor oil.
用法用量
用法用量は、含有される有効成分に応じて、当業者が適宜決定できる。
吸湿性成分としてレボカルニチンを含む場合、通常、成人には、レボカルニチン塩化物として、１日１．８～３．６ｇを３回に分割して経口投与すればよい。なお、患者の状態に応じて適宜増減すればよい。
通常、小児には、レボカルニチン塩化物として、１日体重あたり３０～１２０ｍｇを３回に分割経口投与すればよい。なお、患者の状態に応じて適宜増減すればよい。
Dosage and Administration Dosage and administration can be appropriately determined by those skilled in the art depending on the active ingredient contained.
When levocarnitine is included as a hygroscopic component, the usual dosage for adults is 1.8 to 3.6 g of levocarnitine chloride, divided into three doses, and administered orally per day. This can be increased or decreased as appropriate depending on the condition of the patient.
Generally, for children, levocarnitine chloride is orally administered at 30-120 mg per body weight per day in three divided doses. This can be increased or decreased depending on the patient's condition.
コーティング錠の製造方法
本発明の第１～第３のコーティング錠の製造方法は、発明の効果を阻害しない限り特に制限されない。
素錠は、有効成分（例えば、主薬）を含む造粒物をそのまま、又は顆粒状若しくは粉末状の添加物と混合して打錠する方法の他、全成分を混合して打錠する直打法によっても製造できる。有効成分を含む造粒物は、コーティングされていてもよく、されていなくてもよい。
本発明のコーティング錠は、例えば湿式造粒法で製造することができ、中でも、第一混合工程、造粒工程、乾燥工程、整粒工程、第二混合工程、打錠工程、コーティング工程を含み得る。
Manufacturing Method of Coated Tablets The manufacturing methods of the first to third coated tablets of the present invention are not particularly limited as long as they do not impair the effects of the present invention.
Uncoated tablets can be produced by a method of tableting granules containing an active ingredient (e.g., a main drug) as is, or by mixing with granular or powdered additives, or by a direct compression method in which all ingredients are mixed and tableted. The granules containing the active ingredient may or may not be coated.
The coated tablet of the present invention can be produced, for example, by a wet granulation method, which may include a first mixing step, a granulation step, a drying step, a sizing step, a second mixing step, a tableting step, and a coating step.
本発明のコーティング錠の製造方法の好ましい態様を以下に説明する。
＜第一混合工程＞
第一混合工程は、有効成分と、流動化剤と、必要に応じて、崩壊剤と、結合剤とを混合する工程である。
A preferred embodiment of the method for producing coated tablets of the present invention will be described below.
<First mixing step>
The first mixing step is a step of mixing an active ingredient, a fluidizing agent, and optionally a disintegrating agent and a binder.
＜造粒工程＞
造粒工程は、第一混合工程で得られた混合物を溶媒で造粒して造粒物を得る工程である。造粒する方法としては、特に制限なく、目的に応じて適宜公知の造粒法を選択することができる。例えば、高速攪拌造粒機による攪拌造粒法、円筒造粒機、ペレッター等を使用する押出造粒法、スピードミル、パワーミル等を使用して湿潤捏和物を破砕する破砕造粒法、ミニマイザー、パワーニーダー、スピードミル、マルメライザー等を使用し、主として噴霧乾燥等の方法による流動層造粒法、転動作用により造粒する転動造粒法などが挙げられる。
<Granulation process>
The granulation step is a step of granulating the mixture obtained in the first mixing step with a solvent to obtain a granulated product. The granulation method is not particularly limited, and a known granulation method can be appropriately selected according to the purpose. For example, the stirring granulation method using a high-speed stirring granulator, the extrusion granulation method using a cylindrical granulator, a pelleter, etc., the crushing granulation method using a speed mill, a power mill, etc. to crush the wet kneaded product, the fluidized bed granulation method mainly using a method such as spray drying using a minimizer, a power kneader, a speed mill, a marumerizer, etc., and the rolling granulation method to granulate by rolling action are mentioned.
＜乾燥工程＞
乾燥工程は、造粒工程で得られた造粒物を乾燥する工程である。乾燥する方法としては、特に制限なく、目的に応じて適宜公知の乾燥方法を選択することができ、例えば、棚式乾燥機、流動層造粒装置などを用いて行えばよい。
<Drying process>
The drying step is a step of drying the granules obtained in the granulation step. The drying method is not particularly limited, and a known drying method can be appropriately selected depending on the purpose. For example, the drying can be performed using a shelf dryer, a fluidized bed granulator, or the like.
＜整粒工程＞
整粒工程は、乾燥工程で得られた乾燥した顆粒において、凝集物が生成した場合に、該凝集物を解砕して一定粒度未満の顆粒を得る工程である。前記整流工程としては、特に制限なく、目的に応じて適宜公知の造粒法を選択することができ、例えば、篩（例えば、５００μｍメッシュの篩）で整粒する方法、解砕装置で解砕する方法などが挙げられる。前記解砕装置としては、例えば、パワーミル、サンプルミル、コーミルなどが挙げられる。
<Particle sizing process>
The sizing step is a step in which, when aggregates are generated in the dried granules obtained in the drying step, the aggregates are crushed to obtain granules having a particle size less than a certain size. The sizing step is not particularly limited, and a known granulation method can be appropriately selected depending on the purpose, and examples thereof include a method of sizing with a sieve (e.g., a sieve with a mesh of 500 μm) and a method of crushing with a crushing device. Examples of the crushing device include a power mill, a sample mill, and a comil.
＜第二混合工程＞
第二混合工程は、整粒工程で得られた顆粒に、例えば滑沢剤を混合して混合粉末を得る工程である。混合の方法としては、整粒工程で得られた顆粒と滑沢剤とが混合される限り、特に制限はなく、目的に応じて公知の方法を適宜選択することができ、例えば、タンブラー型混合機などが挙げられる。
<Second mixing step>
The second mixing step is a step of mixing the granules obtained in the sizing step with, for example, a lubricant to obtain a mixed powder. The mixing method is not particularly limited as long as the granules obtained in the sizing step and the lubricant are mixed, and a known method can be appropriately selected depending on the purpose, for example, a tumbler type mixer can be used.
＜打錠工程＞
打錠工程は、第二混合工程で得られた混合粉末を充填して圧縮成形して素錠を作製する工程である。打錠の方法としては、特に制限はなく、目的に応じて公知の方法を適宜選択することができ、例えば、ロータリー打錠機、油圧プレス機、単発打錠機などが挙げられる。
<Tableting process>
The tableting step is a step of preparing plain tablets by filling the mixed powder obtained in the second mixing step and compressing it. The tableting method is not particularly limited, and a known method can be appropriately selected depending on the purpose, for example, a rotary tablet press, a hydraulic press, a single punch tablet press, etc.
打錠の際の打錠圧は、特に制限されるものではなく、用いる装置、原理、大きさ、主薬の種類等によって適宜調節することができる。上述したような装置を用いる場合には、例えば、打錠圧は１２ｋｇ／ｃｍ２以上３０ｋｇ／ｃｍ２以下が好ましい。 The tableting pressure during tableting is not particularly limited and can be appropriately adjusted depending on the device used, the principle, the size, the type of the main drug, etc. When using the device as described above, for example, the tableting pressure is preferably 12 kg/ cm2 or more and 30 kg/ cm2 or less.
打錠の際の温度は、本発明の効果が損なわれない限り、特に制限されるものではない。本発明では、用いる糖類粒子が溶解又は溶融しない程度に設定することが好ましく、通常室温（例えば、２０～３０℃程度）で行えばよい。 The temperature during tableting is not particularly limited as long as it does not impair the effects of the present invention. In the present invention, it is preferable to set the temperature at a level at which the sugar particles used do not dissolve or melt, and the tableting can usually be performed at room temperature (e.g., about 20 to 30°C).
＜コーティング工程＞
コーティング工程は、打錠工程で得られた素錠表面をコーティング剤や必要に応じて添加物を含む組成物でコーティングする工程である。コーティングの方法としては、特に制限はなく、目的に応じて公知の方法を適宜選択することができる。
<Coating process>
The coating step is a step of coating the surface of the uncoated tablets obtained in the tableting step with a composition containing a coating agent and, if necessary, additives. There are no particular limitations on the coating method, and any known method can be appropriately selected depending on the purpose.
以下、実施例を挙げて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されない。 The present invention will be described in more detail below with reference to examples, but the present invention is not limited to these.
実施例１
レボカルニチン（フリー体）２５０．０ｍｇ（平均粒子径（Ｄ５０）３５０μｍ）、軽質無水ケイ酸２０．０ｍｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ＬＨ－２１）１０．０ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ－Ｌ）１５．０ｍｇを攪拌造粒機に仕込み、精製水及びエタノールの混合溶液を注液することにより湿式造粒し、造粒物を得た。その後、造粒物を乾燥し、乾燥顆粒を得た。
得られた乾燥顆粒を整粒した整粒顆粒と、ステアリン酸マグネシウム３．０ｍｇを、容器回転型混合機に入れて混合し、均質な粉末混合物を得た。ここでいう粉末混合物は、乾燥顆粒とステアリン酸マグネシウムの粉末の混合物である。
得られた粉末混合物をロータリー打錠機にて打錠し、圧縮成形して、１錠あたりの重量２９８．０ｍｇの素錠を得た。
次いで、オイドラギットＥＰＯ ７．５ｍｇ、ラウリル硫酸ナトリウム０．７５ｍｇ、ステアリン酸１．１２５ｍｇ、タルク２．６２５ｍｇを精製水に溶解及び分散したコーティング液を用いてコーティング機にて１錠あたり１２ｍｇのコーティングを施し、コーティング錠を作製した。
コーティング錠の大きさは、長径 １０．２ｍｍ、厚み ４．３ｍｍであった。
Example 1
250.0 mg of levocarnitine (free form) (average particle size (D50) 350 μm), 20.0 mg of light anhydrous silicic acid, 10.0 mg of low-substituted hydroxypropylcellulose (LH-21), and 15.0 mg of hydroxypropylcellulose (HPC-L) were charged into an agitation granulator, and a mixed solution of purified water and ethanol was poured thereinto to carry out wet granulation, thereby obtaining a granulated product. The granulated product was then dried to obtain dry granules.
The dried granules were sized, and the sized granules and 3.0 mg of magnesium stearate were mixed in a container rotary mixer to obtain a homogeneous powder mixture. The powder mixture here is a mixture of the dried granules and magnesium stearate powder.
The obtained powder mixture was tableted using a rotary tablet press and compression molded to obtain uncoated tablets weighing 298.0 mg each.
Next, a coating solution prepared by dissolving and dispersing 7.5 mg of Eudragit EPO, 0.75 mg of sodium lauryl sulfate, 1.125 mg of stearic acid, and 2.625 mg of talc in purified water was used to coat each tablet in an amount of 12 mg in a coating machine to prepare coated tablets.
The coated tablets had a major axis of 10.2 mm and a thickness of 4.3 mm.
実施例２
ＰＯＶＡＣＯＡＴ ９．６ｍｇ、タルク１．１ｍｇ、酸化チタン１．３ｍｇを精製水及びエタノールの混合溶液に溶解及び分散したコーティング液を用いてコーティング機にて１錠あたり１２ｍｇのコーティングを施した以外は、実施例１と同様にして、コーティング錠を作製した。
コーティング錠の大きさは、長径 １０．２ｍｍ、厚み ４．３ｍｍであった。
Example 2
Coated tablets were prepared in the same manner as in Example 1, except that a coating solution prepared by dissolving and dispersing 9.6 mg of POVACOAT, 1.1 mg of talc, and 1.3 mg of titanium oxide in a mixed solution of purified water and ethanol was used to coat 12 mg of tablets using a coating machine.
The coated tablets had a major axis of 10.2 mm and a thickness of 4.3 mm.
比較例１
エチルセルロース（エトセル７－ＦＰ）７．６ｍｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＴＣ－５Ｍ）２．０ｍｇ、タルク１．１ｍｇ、酸化チタン１．３ｍｇを精製水及びエタノールの混合溶液に溶解及び分散したコーティング液を用いてコーティング機にて１錠あたり１２ｍｇのコーティングを施した以外は、実施例１と同様にしてコーティング錠を作製した。
コーティング錠の大きさは、長径 １０．２、厚み ４．３ｍｍであった。
Comparative Example 1
Coated tablets were prepared in the same manner as in Example 1, except that a coating solution prepared by dissolving and dispersing 7.6 mg of ethyl cellulose (Ethocel 7-FP), 2.0 mg of hydroxypropyl methylcellulose (TC-5M), 1.1 mg of talc, and 1.3 mg of titanium oxide in a mixed solution of purified water and ethanol was used to coat 12 mg of tablets using a coating machine.
The coated tablets had a major axis of 10.2 mm and a thickness of 4.3 mm.
比較例２
ヒドロキシプロピルメチルセルロース９．６ｍｇ、タルク１．１ｍｇ、酸化チタン１．３ｍｇを精製水及びエタノールの混合溶液に溶解及び分散したコーティング液を用いてコーティング機にて１錠あたり１２ｍｇのコーティングを施した以外は、実施例１と同様にしてコーティング錠と作製した。
コーティング錠の大きさは、長径 １０．１ｍｍ、厚み４．２ｍｍであった。
Comparative Example 2
Coated tablets were prepared in the same manner as in Example 1, except that a coating solution prepared by dissolving and dispersing 9.6 mg of hydroxypropylmethylcellulose, 1.1 mg of talc, and 1.3 mg of titanium oxide in a mixed solution of purified water and ethanol was used to apply a coating of 12 mg per tablet using a coating machine.
The coated tablets had a major axis of 10.1 mm and a thickness of 4.2 mm.
実施例１、２、比較例１、２の錠剤の組成を表１に示す。
（吸湿性評価）
３錠のコーティング錠をシャーレに入れて、蓋を開けた状態（開放状態）で暗所にて２５℃、５０％相対湿度（ＲＨ）の条件下で２０時間保存し、保存による水分増加率（％）を下記式により算出した。コーティング錠はシャーレの中で接触し合わないように配置した。
水分増加率（％）＝〔（保存後のコーティング錠の重量－保存開始時のコーティング錠の重量）／保存開始時のコーティング錠の重量〕×１００
結果を表２に示す。
(Evaluation of moisture absorption)
Three coated tablets were placed in a petri dish and stored with the lid open (open state) in a dark place at 25°C and 50% relative humidity (RH) for 20 hours, and the moisture increase rate (%) due to storage was calculated using the following formula. The coated tablets were placed in the petri dish so that they would not come into contact with each other.
Moisture increase rate (%)=[(weight of coated tablet after storage−weight of coated tablet at the start of storage)/weight of coated tablet at the start of storage]×100
The results are shown in Table 2.
表２から明らかなように、５０％相対湿度（ＲＨ）もの高湿度条件下で２０時間保存した後においても、実施例１及び２のコーティング錠の水分増加率（％）は、５％以下に抑えられており、吸湿性が低いことが確認された。
一方、比較例１及び２のコーティング錠の水分増加率（％）は、１０％以上に増加し、吸湿性が高いことが確認された。
さらに、比較例２のコーティング錠の水分増加率（％）は、３０％以上まで増加し、吸湿性が非常に高いことが確認された。
以上の結果から、実施例１及び２のコーティング剤を使用すれば、コーティング錠を気密包装体に収容する前においても外部からの水分の侵入・接触を抑制できることが明らかとなった。
As is clear from Table 2, even after storage for 20 hours under a high humidity condition of 50% relative humidity (RH), the moisture increase rate (%) of the coated tablets of Examples 1 and 2 was suppressed to 5% or less, confirming low hygroscopicity.
On the other hand, the moisture increase rate (%) of the coated tablets of Comparative Examples 1 and 2 increased to 10% or more, confirming high hygroscopicity.
Furthermore, the moisture increase rate (%) of the coated tablet of Comparative Example 2 increased to 30% or more, confirming that the tablet has very high hygroscopicity.
From the above results, it was clear that by using the coating agents of Examples 1 and 2, it is possible to prevent intrusion of and contact with moisture from the outside even before the coated tablets are placed in an airtight package.
（潮解性評価）
３錠のコーティング錠をシャーレに入れて、蓋を開けた状態（開放状態）で暗所にて２５℃、５０％相対湿度（ＲＨ）もの高湿度条件下で２０時間保存し、２４時間後のコーティング錠の外観を目視で観察した。コーティング錠はシャーレの中で接触し合わないように配置した。錠剤の外観形状を図１に示す。
(Deliquescence evaluation)
Three coated tablets were placed in a petri dish and stored with the lid open (open state) in a dark place under high humidity conditions of 25°C and 50% relative humidity (RH) for 20 hours, and the appearance of the coated tablets after 24 hours was visually observed. The coated tablets were placed in the petri dish so that they did not touch each other. The external appearance of the tablets is shown in Figure 1.
図１から明らかなように、実施例１及び２のフィルムコーティング錠は、保存前のフィルムコーティング錠の外観と変化がないことが確認された。
一方、比較例１及び２のコーティング錠は、錠剤表面に水分が析出したことが確認された。
As is clear from FIG. 1, it was confirmed that the appearance of the film-coated tablets of Examples 1 and 2 was unchanged from that of the film-coated tablets before and after storage.
On the other hand, in the case of the coated tablets of Comparative Examples 1 and 2, it was confirmed that moisture was precipitated on the tablet surface.
実施例３
レボカルニチン（フリー体）２５０．０ｍｇ（平均粒子径（Ｄ５０）３５０μｍ）、軽質無水ケイ酸２０．０ｍｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ０．０ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース １５．０ｍｇを攪拌造粒機に仕込み、精製水及びエタノールの混合溶液を注液することにより湿式造粒し、造粒物を得た。その後、造粒物を乾燥し、乾燥顆粒を得た。
得られた乾燥顆粒を整粒した整粒顆粒と、ステアリン酸マグネシウム３．０ｍｇを、容器回転型混合機に入れて混合し、均質な粉末混合物を得た。ここでいう粉末混合物は、乾燥顆粒とステアリン酸マグネシウムの粉末の混合物である。
得られた粉末混合物をロータリー打錠機にて打錠し、圧縮成形して、１錠あたりの重量２９８．０ｍｇの素錠を得た。
次いで、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ ＩＲ １０．８ｍｇ、酸化チタン１．２ｍｇを精製水及びエタノールの混合溶液に溶解及び分散したコーティング液を用いてコーティング機にて１錠あたり１２ｍｇのコーティングを施した．この錠剤にＰＯＶＡＣＯＡＴ ５．６ ｍｇ、タルク０．６ｍｇ、酸化チタン０．８ｍｇを精製水及びエタノールの混合溶液に溶解及び分散したコーティング液を用いてコーティング機にて１錠あたり７ｍｇのコーティングを施した。
コーティング錠の大きさは、長径 １０．１ｍｍ、厚み ４．１ｍｍであった。
Example 3
250.0 mg of levocarnitine (free form) (average particle size (D50) 350 μm), 20.0 mg of light anhydrous silicic acid, 0.0 mg of low-substituted hydroxypropylcellulose, and 15.0 mg of hydroxypropylcellulose were charged into an agitation granulator, and a mixed solution of purified water and ethanol was poured thereinto to perform wet granulation, thereby obtaining a granulated product. The granulated product was then dried to obtain a dry granule.
The dried granules were sized, and the sized granules and 3.0 mg of magnesium stearate were mixed in a container rotary mixer to obtain a homogeneous powder mixture. The powder mixture here is a mixture of the dried granules and magnesium stearate powder.
The obtained powder mixture was tableted using a rotary tablet press and compression molded to obtain uncoated tablets weighing 298.0 mg each.
Next, 10.8 mg of Kollicoat IR and 1.2 mg of titanium oxide were dissolved and dispersed in a mixed solution of purified water and ethanol to give a coating of 12 mg per tablet in a coating machine. These tablets were then coated with a coating solution of 5.6 mg of POVACOAT, 0.6 mg of talc, and 0.8 mg of titanium oxide in a mixed solution of purified water and ethanol to give a coating of 7 mg per tablet in a coating machine.
The coated tablets had a major axis of 10.1 mm and a thickness of 4.1 mm.
実施例４
実施例３と同様にして素錠を製造し、次いで、ＰＯＶＡＣＯＡＴ １５．２ｍｇ、タルク１．６３ｍｇ、酸化チタン２．１７ｍｇを精製水及びエタノールの混合溶液に溶解及び分散したコーティング液を用いてコーティング機にて１錠あたり１９ｍｇのコーティングを施して、コーティング錠を作製した。
コーティング錠の大きさは、長径 １０．１ｍｍ、厚み ４．１ｍｍであった。
Example 4
Plain tablets were produced in the same manner as in Example 3, and then coated tablets were produced by coating each tablet with 19 mg of a coating solution prepared by dissolving and dispersing 15.2 mg of POVACOAT, 1.63 mg of talc, and 2.17 mg of titanium oxide in a mixed solution of purified water and ethanol using a coating machine.
The coated tablets had a major axis of 10.1 mm and a thickness of 4.1 mm.
実施例５
実施例３と同様にして素錠を製造し、次いで、ヒプロメロース ８．０ｍｇ、酸化チタン１．３ｍｇ、タルク１．１ｍｇ、ポリエチレングリコール１．６ｍｇを精製水及びエタノールの混合溶液に溶解及び分散したコーティング液を用いてコーティング機にて１錠あたり１２ｍｇのコーティングを施した。この錠剤にＰＯＶＡＣＯＡＴ ５．６ ｍｇ、タルク０．６ｍｇ、酸化チタン０．８ｍｇを精製水及びエタノールの混合溶液に溶解及び分散したコーティング液を用いてコーティング機にて１錠あたり７ｍｇのコーティングを施した。
コーティング錠の大きさは、長径 １０．１ｍｍ、厚み ４．１ｍｍであった。
Example 5
Plain tablets were prepared in the same manner as in Example 3, and then coated with 12 mg of hypromellose, 1.3 mg of titanium oxide, 1.1 mg of talc, and 1.6 mg of polyethylene glycol in a mixed solution of purified water and ethanol in a coating machine. These tablets were coated with 7 mg of POVACOAT, 5.6 mg of talc, and 0.8 mg of titanium oxide in a mixed solution of purified water and ethanol in a coating machine.
The coated tablets had a major axis of 10.1 mm and a thickness of 4.1 mm.
実施例６
実施例３と同様にして素錠を製造し、次いで、ＭＥＴＲＯＳＥ ＳＭ－４ ８．０ｍｇ、酸化チタン１．３ｍｇ、タルク１．１ｍｇ、ポリエチレングリコール１．６ｍｇを精製水及びエタノールの混合溶液に溶解及び分散したコーティング液を用いてコーティング機にて１錠あたり１２ｍｇのコーティングを施した。この錠剤にＰＯＶＡＣＯＡＴ ５．６ ｍｇ、タルク０．６ｍｇ、酸化チタン０．８ｍｇを精製水及びエタノールの混合溶液に溶解及び分散したコーティング液を用いてコーティング機にて１錠あたり７ｍｇのコーティングを施した。
コーティング錠の大きさは、長径 １０．１ｍｍ、厚み ４．１ｍｍであった。
Example 6
Uncoated tablets were produced in the same manner as in Example 3, and then coated with 12 mg of coating per tablet in a coating machine using a coating solution prepared by dissolving and dispersing 8.0 mg of METROSE SM-4, 1.3 mg of titanium oxide, 1.1 mg of talc, and 1.6 mg of polyethylene glycol in a mixed solution of purified water and ethanol. These tablets were coated with 7 mg of coating per tablet in a coating machine using a coating solution prepared by dissolving and dispersing 5.6 mg of POVACOAT, 0.6 mg of talc, and 0.8 mg of titanium oxide in a mixed solution of purified water and ethanol.
The coated tablets had a major axis of 10.1 mm and a thickness of 4.1 mm.
比較例３
実施例３と同様にして素錠を製造し、次いで、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ ＩＲ １７．１ｍｇ、酸化チタン１．１ｍｇを精製水及びエタノールの混合溶液に溶解及び分散したコーティング液を用いてコーティング機にて１錠あたり１９ｍｇのコーティングを施して、コーティング錠を作製した。
コーティング錠の大きさは、長径 １０．１ｍｍ、厚み ４．１ｍｍであった。
Comparative Example 3
Plain tablets were produced in the same manner as in Example 3, and then coated tablets were produced by coating each tablet with a coating liquid prepared by dissolving and dispersing 17.1 mg of Kollicoat IR and 1.1 mg of titanium oxide in a mixed solution of purified water and ethanol in a coating machine at a rate of 19 mg.
The coated tablets had a major axis of 10.1 mm and a thickness of 4.1 mm.
実施例３～６、比較例３の錠剤の組成を表３に示す。
結果を図２に示す。Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ ＩＲ含有被膜と、ＰＯＶＡＣＯＡＴ含有被膜との２層で被覆することにより、各単層で被覆する場合に比べて、水分増加率が相乗的に抑制された。この傾向は時間の経過と共に顕著になり、試験開始１６８時間後には、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ ＩＲ含有被膜を有する比較例３の錠剤の水分増加率は素錠と同じであったが、ＰＯＶＡＣＯＡＴ含有被膜との２層で被覆することにより(実施例３)、ＰＯＶＡＣＯＡＴ含有被膜だけを有する実施例４の錠剤より水分増加率が抑えられた。水分の吸収が相乗的に抑制されたことが分かる。
内側層がヒプロメロース、外側層がＰＯＶＡＣＯＡＴである２層コーティング錠（実施例５）、及び内側層がメチルセルロース（ＭＥＴＲＯＳＥ ＳＭ－４）、外側層がＰＯＶＡＣＯＡＴである２層コーティング錠（実施例６）は、内側層がＫｏｌｌｉｃｏａｔ ＩＲ、外側層がＰＯＶＡＣＯＡＴである２層コーティング錠（実施例３）と同様に、顕著に水分増加を抑制した。
レボカルニチンのような吸湿性が極めて高い薬剤を含む錠剤でも、このような２層コーティングを施すことで、錠剤のサイズを大きくすることなく、錠剤の水分吸収を極めて効果的に抑制できることが分かる。
The results are shown in Figure 2. By coating with two layers, a Kollicoat IR-containing coating and a POVACOAT-containing coating, the moisture gain rate was synergistically suppressed compared to coating with a single layer of each. This tendency became more pronounced with the passage of time, and 168 hours after the start of the test, the moisture gain rate of the tablet of Comparative Example 3 having a Kollicoat IR-containing coating was the same as that of the plain tablet, but by coating with two layers, including a POVACOAT-containing coating (Example 3), the moisture gain rate was suppressed more than that of the tablet of Example 4 having only a POVACOAT-containing coating. It can be seen that moisture absorption was synergistically suppressed.
The two-layer coated tablet having an inner layer of hypromellose and an outer layer of POVACOAT (Example 5) and the two-layer coated tablet having an inner layer of methylcellulose (METROSE SM-4) and an outer layer of POVACOAT (Example 6) significantly inhibited moisture gain, similar to the two-layer coated tablet having an inner layer of Kollicoat IR and an outer layer of POVACOAT (Example 3).
It has been found that by applying such a two-layer coating, even to tablets containing a highly hygroscopic drug such as levocarnitine, the moisture absorption of the tablet can be suppressed extremely effectively without increasing the size of the tablet.
本発明のコーティング錠は、吸湿性の強い成分を多量に含んでも、吸湿や潮解し難いため、保存による変質や変色が抑えられている。従って、保管、輸送や包装容器に特別の配慮を要さず、実用価値が高いものである。
The coated tablets of the present invention are resistant to moisture absorption and deliquescence even when they contain a large amount of a highly hygroscopic component, and therefore do not deteriorate or discolor during storage. Therefore, no special consideration is required for storage, transportation, or packaging, and the tablets are of great practical value.
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|---|---|---|---|---|
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| WO2011025035A9 (en) | 2009-08-31 | 2011-06-23 | 日新化成株式会社 | Coating composition |
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