JP7308022B2 - Orally disintegrating tablet with suppressed bitterness of fast-dissolving drug - Google Patents
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Description
本発明は、溶出速度が速い薬物（特にメマンチン塩酸塩）を含有する口腔内崩壊錠に関する。 TECHNICAL FIELD The present invention relates to an orally disintegrating tablet containing a drug (particularly memantine hydrochloride) with a rapid dissolution rate.
メマンチン塩酸塩は、グルタミン酸受容体のサブタイプであるＮＭＤＡ受容体に対する拮抗作用を有し、アルツハイマー型認知症の治療薬に用いられる化合物（薬物）である（非特許文献１参照）。メマンチン塩酸塩と薬理学的に関連する化合物としては、ドネペジル塩酸塩、ガランタミン臭化水素酸塩、リバスチグミンなどが挙げられる。 Memantine hydrochloride is a compound (drug) that has an antagonistic effect on the NMDA receptor, which is a subtype of glutamate receptor, and is used as a therapeutic drug for Alzheimer's disease (see Non-Patent Document 1). Compounds pharmacologically related to memantine hydrochloride include donepezil hydrochloride, galantamine hydrobromide, rivastigmine, and the like.
現在、メマンチン塩酸塩は錠剤の剤形で医療現場に提供されている。メマンチン塩酸塩を含有する製剤の処方や製造方法は、以下の特許文献１～３等で紹介されている。特許文献１の実施例１５、１６では流動層造粒によって得られたメマンチン塩酸塩を含む造粒物（被覆造粒物である場合を含む。）を含有する口腔内崩壊錠が記載され、特許文献２の実施例１８、１９では攪拌造粒によって得られたメマンチン塩酸塩を含む造粒物を含有する錠剤が記載され、特許文献３ではメマンチン塩酸塩を含むコーティング錠等が記載される。
しかし、メマンチン塩酸塩を含有する口腔内崩壊錠についてメマンチン塩酸塩の苦味を改善する技術は、先行文献において十分な情報が開示されていない。口腔内崩壊錠における薬物の苦味の改善は、患者による当該錠剤の服用感を改善する上で重要な課題である。
そこで本発明者は、口腔内崩壊錠中のメマンチン塩酸塩等溶出速度が速い薬物の苦味を顕著に改善することが可能な新たな技術的手段の開発を目指した。
Currently, memantine hydrochloride is provided to medical practice in the form of tablets. Formulations and production methods of formulations containing memantine hydrochloride are introduced in Patent Documents 1 to 3 below. Examples 15 and 16 of Patent Document 1 describe orally disintegrating tablets containing granules (including coated granules) containing memantine hydrochloride obtained by fluid bed granulation. Examples 18 and 19 of Document 2 describe tablets containing granules containing memantine hydrochloride obtained by stirring granulation, and Patent Document 3 describes coated tablets containing memantine hydrochloride and the like.
However, prior art documents do not disclose sufficient information about techniques for improving the bitterness of memantine hydrochloride for orally disintegrating tablets containing memantine hydrochloride. Improving the bitter taste of drugs in orally disintegrating tablets is an important issue for improving the patient's feeling of taking the tablets.
Therefore, the present inventor aimed to develop a new technical means capable of remarkably improving the bitterness of drugs having a high dissolution rate, such as memantine hydrochloride, in orally disintegrating tablets.
本発明が解決しようとする課題は、溶出速度が速い薬物（特にメマンチン塩酸塩）を含有する口腔内崩壊錠を服用した時に口腔内で感じる薬物の苦味を顕著に改善することである。 The problem to be solved by the present invention is to remarkably improve the bitterness of the drug felt in the oral cavity when an orally disintegrating tablet containing a drug with a high dissolution rate (especially memantine hydrochloride) is taken.
本発明者は、口腔内崩壊錠中のメマンチン塩酸塩の苦味を改善するため、其の製剤処方や製造方法に関して鋭意検討を重ねた。その結果、メマンチン塩酸塩の初期の溶出速度を一定範囲の値に抑えることで、口腔内崩壊錠を服用した際に感じる其の苦味が有意に改善されることを発見した。その知見に基づき、本発明者はさらに鋭意検討を重ねて下記の発明を完成させた。 In order to improve the bitter taste of memantine hydrochloride in an orally disintegrating tablet, the present inventors have extensively studied its formulation and production method. As a result, it was found that the bitter taste felt when an orally disintegrating tablet is taken is significantly improved by suppressing the initial dissolution rate of memantine hydrochloride within a certain range. Based on this finding, the present inventors have made further intensive studies and completed the following invention.
本発明は、口腔内崩壊錠が崩壊して薬物が溶出した直後の其の溶出率を或る一定範囲に調整することで薬物が口腔内に存在するときに感じるその苦味を驚くほど有意に抑えられることが可能なこと等を見出したものであり、其の好ましい構成は下記（１）～（８）等において記述されているものである。
（１）第１７改正日本薬局方溶出試験法（パドル法）に従い、溶出試験第２液を用いて行った溶出試験の開始５分後の時点における薬物の溶出率が８０．０％以下（望ましくは４０．０％以上）である、錠剤（口腔内崩壊錠）。
溶出試験第２液：ｐＨ６．８のリン酸塩緩衝液1容量に水1容量を加えたものである日本薬局方溶出試験第二液
（２）前記溶出試験の開始５分後の時点における薬物の溶出率が７０．０％以下である、口腔内崩壊錠。
（３）薬物が、メマンチン、シタグリプチン、ソリフェナシン、プレガバリン及び前記いずれかの塩から選択される、前記（１）又は（２）に記載の口腔内崩壊錠。
（４）薬物が顆粒中に含有され、当該顆粒が酢酸セルロース、エチルセルロース、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、酢酸ビニル樹脂、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマーから選択される水不溶性高分子の徐放性コーティング剤によって被覆される、前記（１）～（３）のいずれかに記載の口腔内崩壊錠。
（５）前記溶出試験の開始１０分後の時点における薬物の溶出率が７０．０％以上である、前記（１）～（４）のいずれかに記載の口腔内崩壊錠。
（６）薬物（メマンチン塩酸塩、ソリフェナシンコハク酸塩等）が顆粒中に含有され、当該顆粒がアクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマーである水不溶性高分子及びメタクリル酸コポリマーである腸溶性高分子を含有する、口腔内崩壊錠。
（７）第１７改正日本薬局方溶出試験法（パドル法）に従い、溶出試験第１液を用いて行った溶出試験の開始５分後の時点における薬物の溶出率が５．０％以上（好ましくは１０．０～１００．０％）を示す非腸溶性製剤である、口腔内崩壊錠。
溶出試験第１液：塩化ナトリウム２．０ｇ及び塩酸７．０ｍｌに水を加えて１０００ｍｌとしたものである日本薬局方溶出試験第１液
（７）薬物を溶解又は懸濁させたコーティング液を、流動化された核粒子に噴霧して湿式造粒（例：微粒子コーティング法）する工程を介する、前記（１）～（６）のいずれかに記載の口腔内崩壊錠、の製造方法。
（８）腸溶性高分子を溶解したコーティング液を、流動化された薬物を含有する顆粒に噴霧して湿式造粒（例：微粒子コーティング法）する工程を介する、前記（７）に記載の口腔内崩壊錠の製造方法。
The present invention surprisingly significantly suppresses the bitterness felt when a drug is present in the oral cavity by adjusting the dissolution rate of the drug immediately after disintegration of the orally disintegrating tablet and dissolution of the drug within a certain range. It has been found that it is possible to achieve the above, and the preferred configurations thereof are described in (1) to (8) below.
(1) According to the 17th revision of the Japanese Pharmacopoeia Dissolution Test Method (paddle method), the dissolution rate of the drug at 5 minutes after the start of the dissolution test conducted using the dissolution test 2nd fluid is 80.0% or less (preferably is 40.0% or more), a tablet (orally disintegrating tablet).
Liquid 2 for dissolution test: 1 volume of phosphate buffer of pH 6.8 plus 1 volume of water Japanese Pharmacopoeia Dissolution test 2nd fluid (2) Drug at 5 minutes after the start of the dissolution test dissolution rate of 70.0% or less, orally disintegrating tablet.
(3) The orally disintegrating tablet according to (1) or (2) above, wherein the drug is selected from memantine, sitagliptin, solifenacin, pregabalin and salts of any of the above.
(4) A water-insoluble polymer sustained-release coating agent containing a drug in granules, the granules being selected from cellulose acetate, ethyl cellulose, aminoalkyl methacrylate copolymers, vinyl acetate resins, and ethyl acrylate/methyl methacrylate copolymers. The orally disintegrating tablet according to any one of (1) to (3) above, which is coated with
(5) The orally disintegrating tablet according to any one of (1) to (4), wherein the dissolution rate of the drug is 70.0% or more 10 minutes after the start of the dissolution test.
(6) A drug (memantine hydrochloride, solifenacin succinate, etc.) is contained in granules, and the granules contain a water-insoluble polymer that is an ethyl acrylate/methyl methacrylate copolymer and an enteric polymer that is a methacrylic acid copolymer. containing, an orally disintegrating tablet.
(7) According to the dissolution test method of the Japanese Pharmacopoeia 17th edition (paddle method), the dissolution rate of the drug at the time of 5 minutes after the start of the dissolution test conducted using the first solution of the dissolution test is 5.0% or more (preferably is 10.0 to 100.0%), an orally disintegrating tablet.
Liquid 1 for dissolution test: 2.0 g of sodium chloride and 7.0 ml of hydrochloric acid were added with water to make 1000 ml. The method for producing the orally disintegrating tablet according to any one of the above (1) to (6), through a step of wet granulation (eg, fine particle coating method) by spraying fluidized core particles.
(8) The oral cavity according to (7) above, wherein a coating liquid in which an enteric polymer is dissolved is sprayed onto fluidized drug-containing granules for wet granulation (e.g., fine particle coating method). A method for producing an internally disintegrating tablet.
本発明により、溶出速度が速い薬物（特にメマンチン塩酸塩）を含有する口腔内崩壊錠を服用した時に口腔内で感じる薬物の苦味が顕著に改善される。 INDUSTRIAL APPLICABILITY According to the present invention, the bitter taste of a drug felt in the oral cavity when an orally disintegrating tablet containing a drug with a high dissolution rate (especially memantine hydrochloride) is taken is remarkably improved.
以下で本発明である溶出速度が速い薬物（特にメマンチン塩酸塩）を含有する口腔内崩壊錠の処方及び製造方法等を詳細に説明する。但し、以下の記載は本発明を説明するための例示であり、本発明をこの記載範囲にのみ限定する趣旨ではない。 Hereinafter, the formulation and manufacturing method of an orally disintegrating tablet containing a drug having a high dissolution rate (especially memantine hydrochloride) according to the present invention will be described in detail. However, the following description is an example for explaining the present invention, and is not intended to limit the scope of the present invention only to this description.
＜剤形＞
本発明の口腔内崩壊錠は、素錠（フィルムコーティング層や糖衣層等で覆われていない、打錠等により成形したままの錠剤を指す。以下同じ。）であることが好ましいが、素錠にフィルムコーティング層を施すことでフィルムコーティング錠とすることも可能である。
口腔内崩壊錠は口腔内で迅速に崩壊する錠剤として普通錠と区別して提供されるもので、口腔内崩壊時間が６０秒未満のものであり、４０秒未満であるものが特に好ましい。口腔内での崩壊時間は、例えば、錠剤を舌の上に乗せて唾液を浸潤させた際に其の崩壊にかかる時間を測定して求めたり、口腔内崩壊錠試験機（例：ＯＤ－ｍａｔｅ／樋口商会）を用いて試験液：水（３７℃）の条件における錠剤が崩壊する時間を測定して求めてもよく、またこれ以外の本発明が属する分野の当業者が口腔内での崩壊時間を測定するために一般的に行い得る方法によって求めてもよい。本発明の口腔内崩壊錠の形状は特に限定されず、円形錠｛円形平錠（隅角錠等含む。）、円形Ｒ錠（隅角錠、２段Ｒ錠等含む。）等｝や異形錠等のいずれの形状でもよいが、円形錠であることが特に好ましい。尚、本発明の口腔内崩壊錠を打錠により圧縮成形する際の打圧は、３００～１５００ｋｇｆの範囲内にあることが好ましい。
<Dosage form>
The orally disintegrating tablet of the present invention is preferably an uncoated tablet (refers to a tablet that is not covered with a film coating layer, a sugar-coated layer, etc. and has been formed by tableting or the like; the same shall apply hereinafter). A film-coated tablet can also be obtained by applying a film-coating layer to the tablet.
An orally disintegrating tablet is provided as a tablet that quickly disintegrates in the oral cavity, distinguishing it from ordinary tablets, and has an orally disintegrating time of less than 60 seconds, particularly preferably less than 40 seconds. The disintegration time in the oral cavity is obtained, for example, by measuring the time required for disintegration when the tablet is placed on the tongue and infiltrated with saliva, or by an orally disintegrating tablet tester (eg, OD-mate / Higuchi Shokai) using a test liquid: water (37 ° C.) It may be obtained by measuring the time for the tablet to disintegrate, and other people skilled in the field to which the present invention belongs can determine the disintegration in the oral cavity. It may be determined by a method generally available for measuring time. The shape of the orally disintegrating tablet of the present invention is not particularly limited. Although any shape such as a tablet may be used, a circular tablet is particularly preferred. It is preferable that the compression molding of the orally disintegrating tablet of the present invention is in the range of 300 to 1500 kgf.
＜薬物＞
本発明の口腔内崩壊錠に含有される具体的な薬物として、メマンチン、シタグリプチン、ソリフェナシン、プレガバリン及び前記いずれかの塩等の溶出速度の早い薬物を挙げることができ、好ましくはメマンチン塩酸塩又はソリフェナシンコハク酸塩であり、特にメマンチン塩酸塩であることが好ましく、また一種類の薬物のみを含む単剤であることが好ましい。本発明の口腔内崩壊錠を製造するために使用される薬物のメディアン径（ｄ５０）は２５．０μｍ以下であることが好ましく、より好ましくは１０．０μｍ以下である。必要に応じて適宜乾式又は湿式粉砕を行い、任意の粒子径に調整することも可能である。本発明の口腔内崩壊錠において、薬物は、素錠の全重量に対して３．０重量％以上、好ましくは５．０～２０．０重量％、より好ましくは８．０～１３．０重量％の範囲で素錠中に含有される。メマンチン塩酸塩は１錠中に５ｍｇ、１０ｍｇ又は２０ｍｇのいずれか含有されることが望ましく、プレガバリンは１錠中に２５ｍｇ、７５ｍｇ又は１５０ｍｇのいずれか含有されることが望ましい。
<Drugs>
Specific drugs contained in the orally disintegrating tablet of the present invention include drugs with a rapid dissolution rate such as memantine, sitagliptin, solifenacin, pregabalin and salts of any of the above, preferably memantine hydrochloride or solifenacin. It is preferably a succinate, especially memantine hydrochloride, and preferably a single agent containing only one drug. The median diameter (d 50 ) of the drug used for producing the orally disintegrating tablet of the present invention is preferably 25.0 μm or less, more preferably 10.0 μm or less. It is also possible to adjust the particle size to an arbitrary size by appropriately performing dry or wet pulverization as necessary. In the orally disintegrating tablet of the present invention, the drug content is 3.0% by weight or more, preferably 5.0 to 20.0% by weight, more preferably 8.0 to 13.0% by weight, based on the total weight of the uncoated tablet. % range in the uncoated tablet. One tablet preferably contains 5 mg, 10 mg or 20 mg of memantine hydrochloride, and one tablet preferably contains 25 mg, 75 mg or 150 mg of pregabalin.
＜溶出率＞
本発明の口腔内崩壊錠は、第１７改正日本薬局方溶出試験法（パドル法）に従い、溶出試験第２液（ｐＨ６．８）を用いて行った溶出試験の開始５分後の時点における薬物の溶出率が８０．０％以下（望ましくは３０．０％以上、より望ましくは４０．０％以上、更により望ましくは５０．０％以上）であることが好ましく、より好ましくは７０．０％以下であり、更により好ましくは６５．０％以下である。当該溶出試験の開始１０分後の時点における薬物の溶出率は７０．０％以上（望ましくは９８．０％以下、より望ましくは９５．０％以下）、好ましくは８０．０％以上とすることが可能である。溶出試験第２液は、ｐＨ６．８のリン酸塩緩衝液1容量に水1容量を加えたものである日本薬局方溶出試験第２液のことである。当該溶出試験の詳細な条件は試験例１に記載したもの（パドル回転数：５０ｒｐｍ）に依拠することが可能である。
尚、本発明の口腔内崩壊錠は非腸溶性製剤とすることが可能であり、第１７改正日本薬局方溶出試験法（パドル法）に従い、溶出試験第１液（ｐＨ１．２）を用いて行った溶出試験の開始５分後の時点における薬物の溶出率を例えば５．０％以上（好ましくは１０．０～１００．０％、より好ましくは２０．０～１００．０％）とすることが可能である。溶出試験第１液は、塩化ナトリウム２．０ｇ及び塩酸７．０ｍｌに水を加えて１０００ｍｌとすることで得られる日本薬局方溶出試験第１液（ｐＨ１．２）のことである。当該溶出試験の詳細な条件は試験例３に記載したもの（パドル回転数：５０ｒｐｍ）に依拠することが可能である。
<Elution rate>
The orally disintegrating tablet of the present invention was prepared according to the dissolution test method (paddle method) of the 17th revision of the Japanese Pharmacopoeia using the dissolution test liquid 2 (pH 6.8). is preferably 80.0% or less (preferably 30.0% or more, more preferably 40.0% or more, even more preferably 50.0% or more), more preferably 70.0% or less, and more preferably 65.0% or less. The dissolution rate of the drug at 10 minutes after the start of the dissolution test should be 70.0% or higher (preferably 98.0% or lower, more preferably 95.0% or lower), preferably 80.0% or higher. is possible. The dissolution test fluid No. 2 is the Japanese Pharmacopoeia dissolution test fluid No. 2, which is obtained by adding one volume of water to one volume of phosphate buffer solution of pH 6.8. Detailed conditions for the dissolution test can be based on those described in Test Example 1 (paddle rotation speed: 50 rpm).
In addition, the orally disintegrating tablet of the present invention can be a non-enteric preparation, and according to the 17th revision Japanese Pharmacopoeia dissolution test method (paddle method), dissolution test liquid 1 (pH 1.2) The dissolution rate of the drug at 5 minutes after the start of the dissolution test conducted is, for example, 5.0% or more (preferably 10.0 to 100.0%, more preferably 20.0 to 100.0%). is possible. The dissolution test liquid 1 is the Japanese Pharmacopoeia dissolution test liquid 1 (pH 1.2) obtained by adding water to 2.0 g of sodium chloride and 7.0 ml of hydrochloric acid to make 1000 ml. Detailed conditions for the dissolution test can be based on those described in Test Example 3 (paddle rotation speed: 50 rpm).
＜徐放性コーティング剤＞
本発明の口腔内崩壊錠においては、徐放性コーティング剤と薬物が同一の顆粒中に含まれていることが好ましく、徐放性コーティング剤によって薬物の周囲が被覆されていることが望ましい。徐放性コーティング剤は、素錠の全重量に対して１．０重量％以上、好ましくは２．０～４０．０重量％、より好ましくは５．０～１５．０重量％の範囲で素錠中に含有される。
徐放性コーティング剤として、例えば、水不溶性高分子、胃溶性高分子、腸溶性高分子等を挙げることができ、好ましくは水不溶性高分子又は腸溶性高分子であり、より好ましくは水不溶性高分子（望ましくは腸溶性高分子と共に）である。水不溶性高分子とは、水溶媒（実質的に水のみからなる。）に対してほぼ乃至は全く溶解しないこと（詳細な定義は、第十七改正日本薬局方に記載される溶解性を示す用語の一つ、“ほとんど溶けない”、の定義を参考として、「溶質１ｇを溶かすに要する溶媒量が１００００ｍＬ以上であること」、とする。）を特徴とする、分子量が１００００以上の高分子であることが望ましい。
水不溶性高分子としては、例えば酢酸セルロース、エチルセルロース、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、酢酸ビニル樹脂、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチル共重合体等が挙げられ、好ましくはアクリル酸エチル・メタクリル酸メチル共重合体である。
胃溶性高分子としては、例えばポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸ブチル・メタアクリル酸ジメチルアミノエチル共重合体等が挙げられる。
腸溶性高分子としては、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルエチルセルロースフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、メタアクリル酸・メタアクリル酸メチル共重合体、メタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体（メタクリル酸コポリマー）等が挙げられ、好ましくはメタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体である。
本発明の口腔内崩壊錠において、水不溶性高分子と腸溶性高分子が含有される場合（望ましくはそれらが薬物と共に同一の顆粒の中に含有されている。）には、当該腸溶性高分子１００．０重量部に対して当該水不溶性高分子は好ましくは１２．０～１２０．０重量部、より好ましくは１８．０～８０．０重量部、更により好ましくは２０．０～４８．０重量部の範囲内で素錠中に含有される。
<Sustained release coating agent>
In the orally disintegrating tablet of the present invention, the sustained-release coating agent and the drug are preferably contained in the same granules, and the drug is preferably coated with the sustained-release coating agent. The sustained release coating agent is 1.0% by weight or more, preferably 2.0 to 40.0% by weight, more preferably 5.0 to 15.0% by weight, based on the total weight of the uncoated tablet. Contained in tablets.
Examples of sustained-release coating agents include water-insoluble polymers, gastric-soluble polymers, enteric polymers, etc., preferably water-insoluble polymers or enteric polymers, more preferably water-insoluble highly A molecule (preferably with an enteric polymer). A water-insoluble polymer means that it is almost or completely insoluble in a water solvent (substantially consisting of only water) A polymer with a molecular weight of 10,000 or more, which is characterized by "the amount of solvent required to dissolve 1 g of solute is 10,000 mL or more," referring to the definition of one of the terms, "almost insoluble." is desirable.
Examples of water-insoluble polymers include cellulose acetate, ethyl cellulose, aminoalkyl methacrylate copolymers, vinyl acetate resins, ethyl acrylate/methyl methacrylate copolymers, and the like, preferably ethyl acrylate/methyl methacrylate copolymers. be.
Examples of the gastric-soluble polymer include polyvinyl acetal diethylaminoacetate, methyl methacrylate/butyl methacrylate/dimethylaminoethyl methacrylate copolymer, and the like.
Examples of enteric polymers include hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, hydroxymethylethylcellulose phthalate, carboxymethylethylcellulose, methacrylic acid/methyl methacrylate copolymer, and methacrylic acid/ethyl acrylate copolymer. (methacrylic acid copolymer) and the like, preferably methacrylic acid/ethyl acrylate copolymer.
When the orally disintegrating tablet of the present invention contains a water-insoluble polymer and an enteric polymer (preferably, they are contained in the same granule together with the drug), the enteric polymer The water-insoluble polymer is preferably 12.0 to 120.0 parts by weight, more preferably 18.0 to 80.0 parts by weight, and still more preferably 20.0 to 48.0 parts by weight with respect to 100.0 parts by weight. It is contained in the uncoated tablet within the range of parts by weight.
本発明の口腔内崩壊錠を製造するために使用可能な添加物としては、上記の添加物以外に、一般的に使用されている賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、矯味剤、コーティング剤、可塑剤、遮光剤、界面活性剤等を挙げることができる。 Additives that can be used to produce the orally disintegrating tablet of the present invention include, in addition to the above additives, commonly used excipients, binders, disintegrants, lubricants, and corrigents. , coating agents, plasticizers, light shielding agents, surfactants, and the like.
具体的な賦形剤としては、乳糖、結晶セルロース、Ｄ-マンニトール、エリスリトール、キシリトール、ソルビトール、イソマルト、マルチトール、白糖、ショ糖、ブドウ糖、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コメデンプン、コムギデンプン、部分アルファー化デンプン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等を挙げる事ができ、好ましくはＤ-マンニトールである。賦形剤は、素錠の全重量に対して好ましくは４０．０～９５．０重量％の範囲で素錠中に含有される。 Specific excipients include lactose, crystalline cellulose, D-mannitol, erythritol, xylitol, sorbitol, isomalt, maltitol, sucrose, sucrose, glucose, corn starch, potato starch, rice starch, wheat starch, partial alpha modified starch, low-substituted hydroxypropyl cellulose, etc., preferably D-mannitol. The excipient is preferably contained in the uncoated tablet in a range of 40.0 to 95.0% by weight based on the total weight of the uncoated tablet.
具体的な結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、メチルセルロース、ポビドン、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、デンプン（トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コメデンプン、コムギデンプン等）、ポリエチレングリコール等を挙げる事ができ、好ましくはヒドロキシプロピルセルロースである。結合剤は、素錠の全重量に対して好ましくは０．０１～５．０重量％の範囲で素錠中に含有される。 Specific binders include hydroxypropyl cellulose, hypromellose, methyl cellulose, povidone, ethyl cellulose, polyvinyl alcohol, polyvinyl alcohol/acrylic acid/methyl methacrylate copolymer, starch (corn starch, potato starch, rice starch, wheat starch, etc.). ), polyethylene glycol, etc., preferably hydroxypropyl cellulose. The binder is preferably contained in the uncoated tablet in a range of 0.01 to 5.0% by weight based on the total weight of the uncoated tablet.
具体的な崩壊剤としては、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビドン、カンテン末等を挙げる事ができ、好ましくはクロスポビドンである。崩壊剤は、素錠の全重量に対して好ましくは２．０～２０．０重量％の範囲で素錠中に含有される。 Specific disintegrants include low-substituted hydroxypropyl cellulose, carmellose, carmellose calcium, carmellose sodium, hydroxypropyl starch, carboxymethyl starch sodium, crospovidone, agar powder, etc., preferably crospovidone. is. The disintegrant is contained in the uncoated tablet preferably in the range of 2.0 to 20.0% by weight with respect to the total weight of the uncoated tablet.
具体的な滑沢剤としては、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク、硬化油等を挙げる事ができ、好ましくはステアリン酸マグネシウムである。滑沢剤は、素錠の全重量に対して好ましくは０．１～３．０重量％の範囲で素錠中に含有される。 Specific lubricants include light anhydrous silicic acid, magnesium stearate, calcium stearate, sodium stearyl fumarate, talc, hydrogenated oil, etc. Magnesium stearate is preferred. The lubricant is contained in the uncoated tablet preferably in the range of 0.1 to 3.0% by weight based on the total weight of the uncoated tablet.
具体的な矯味剤としては、アスコルビン酸、Ｌ－アスパラギン酸、アスパルテーム、スクラロース、アセスルファムカリウム、ソーマチン、ｌ－メントール等を挙げる事ができる。矯味剤は、素錠の全重量に対して好ましくは１．０～５．０重量％の範囲で素錠中に含有される。 Specific flavoring agents include ascorbic acid, L-aspartic acid, aspartame, sucralose, acesulfame potassium, thaumatin, l-menthol and the like. The flavoring agent is preferably contained in the uncoated tablet in a range of 1.0 to 5.0% by weight with respect to the total weight of the uncoated tablet.
具体的なコーティング剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、メチルセルロース、ポビドン、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、デンプン（トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コメデンプン、コムギデンプン等）、ポリエチレングリコール、タルク等の広範な種類を、上記で具体的な種類が列挙されている徐放性コーティング剤に加えて、挙げる事ができる。コーティング剤は、素錠の全重量に対して好ましくは２．０～４０．０重量％の範囲で錠剤中に含有される。 Specific coating agents include hydroxypropyl cellulose, hypromellose, methyl cellulose, povidone, polyvinyl alcohol, polyvinyl alcohol/acrylic acid/methyl methacrylate copolymer, starch (corn starch, potato starch, rice starch, wheat starch, etc.), A wide variety of polyethylene glycols, talc, etc. can be mentioned in addition to the sustained release coatings whose specific types are listed above. The coating agent is preferably contained in the tablet in a range of 2.0 to 40.0% by weight with respect to the total weight of the uncoated tablet.
具体的な可塑剤としては、ゴマ油、ヒマシ油、綿実油・ダイズ油混合物、ジメチルポリシロキサン・二酸化ケイ素混合物、中鎖脂肪酸トリグリセリド、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、トリアセチン、フタル酸ジエチル、フタル酸ジブチル、ブチルフタリルブチルグリコレート、グリセリン、グリセリン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ステアリン酸等を挙げる事ができ、好ましくはクエン酸トリエチルである。可塑剤は、素錠の全重量に対して好ましくは０．０１～２．０重量％の範囲で素錠中に含有される。 Specific plasticizers include sesame oil, castor oil, cottonseed oil/soybean oil mixture, dimethylpolysiloxane/silicon dioxide mixture, medium chain fatty acid triglyceride, triethyl citrate, tributyl citrate, triacetin, diethyl phthalate, dibutyl phthalate, Butyl phthalyl butyl glycolate, glycerin, glycerin fatty acid ester, polyethylene glycol, propylene glycol, stearic acid, and the like, preferably triethyl citrate. The plasticizer is contained in the uncoated tablet preferably in the range of 0.01 to 2.0% by weight with respect to the total weight of the uncoated tablet.
具体的な遮光剤としては、酸化チタン、黄酸化鉄、黄色三二酸化鉄、褐色酸化鉄、三二酸化鉄、食用黄色４号、食用黄色５号、食用黄色４号アルミニウムレーキ、食用赤色２号、食用赤色３号、食用赤色１０２号等を挙げる事ができる。遮光剤は、素錠の全重量に対して好ましくは０．０１～２．０重量％の範囲で錠剤中に含有される。 Specific light-shielding agents include titanium oxide, yellow iron oxide, yellow ferric oxide, brown iron oxide, ferric oxide, food yellow No. 4, food yellow No. 5, food yellow No. 4 aluminum lake, food red No. 2, Food Red No. 3, Food Red No. 102 and the like can be mentioned. The light shielding agent is preferably contained in the tablet in a range of 0.01 to 2.0% by weight based on the total weight of the uncoated tablet.
本発明の口腔内崩壊錠は、薬物を含む顆粒の周囲がコーティング層で被覆されたもの（以下、“本発明に係る被覆顆粒”と呼ぶ。）を含有することが好ましい
当該コーティング層は徐放性コーティング剤（望ましくは可塑剤等と併せて）を含むことが好ましく、徐放性コーティング剤は、本発明に係る被覆顆粒１００.０重量部に対して、好ましくは５．０～８０．０重量部、より好ましくは１０．０～５０．０重量部、更により好ましくは１５．０～３０．０重量部の範囲で本発明に係る被覆顆粒中に含有される。当該コーティング層は、本発明に係る被覆顆粒１００.０重量部に対して、好ましくは１５.０～９０．０重量部、より好ましくは２０.０～７０．０重量部、更により好ましくは２５．０～５５．０重量部の範囲で本発明に係る被覆顆粒中に含まれる。
The orally disintegrating tablet of the present invention preferably contains drug-containing granules coated with a coating layer (hereinafter referred to as "coated granules of the present invention"). The amount of the sustained-release coating agent is preferably 5.0 to 80.0 parts per 100.0 parts by weight of the coated granules according to the present invention. It is contained in the coated granules according to the present invention in the range of parts by weight, more preferably 10.0 to 50.0 parts by weight, still more preferably 15.0 to 30.0 parts by weight. The coating layer is preferably 15.0 to 90.0 parts by weight, more preferably 20.0 to 70.0 parts by weight, still more preferably 25 parts by weight, based on 100.0 parts by weight of the coated granules according to the present invention. It is contained in the coated granules according to the present invention in the range of 0.0 to 55.0 parts by weight.
本発明に係る被覆顆粒等の造粒物（顆粒）の製造方法の具体的な例として、微粒子コーティング法が挙げられる。前記の製造方法の操作法に困難はなく、常法にしたがって容易に目的の造粒物を製造することができる。例えば、流動層造粒機中において、核粒子となる賦形剤を流動させておき、それに薬物及び結合剤を含むコーティング液を噴霧・乾燥してコーティング（被覆）することで、薬物を含む顆粒は得られる。更に、流動層造粒機中において、其の薬物を含む顆粒を流動させておき、それに徐放性コーティング剤（望ましくは可塑剤等と併せて）を含むコーティング液を噴霧・乾燥してコーティング（被覆）することで、本発明に係る被覆顆粒は得られる。本発明に係る被覆顆粒は賦形剤や滑沢剤と共に混合して打錠することで本発明の口腔内崩壊錠（素錠）を製造することが可能である。 A specific example of a method for producing granules (granules) such as coated granules according to the present invention is a fine particle coating method. There is no difficulty in operating the above production method, and the desired granules can be easily produced according to a conventional method. For example, in a fluidized bed granulator, excipients that will become core particles are fluidized, and a coating liquid containing a drug and a binder is sprayed and dried to coat (cover) the granules containing the drug. is obtained. Further, the granules containing the drug are fluidized in a fluidized bed granulator, and a coating solution containing a sustained-release coating agent (preferably in combination with a plasticizer, etc.) is sprayed and dried to coat ( coating) to obtain the coated granules according to the present invention. The orally disintegrating tablet (uncoated tablet) of the present invention can be produced by mixing the coated granules of the present invention with excipients and lubricants and then tableting.
また、包装用シートとアルミ箔等で錠剤を挟んで覆い、加熱シールすることで、本発明の口腔内崩壊錠を含むＰＴＰシート製品を得ることは可能である。其の包装用シートに使用される具体的な素材としては、ポリ塩化ビニル、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニリデン、ポリクロロトリフルオロエチレン等が挙げられる。尚、湿度に対する本発明の口腔内崩壊錠の安定性を改善するためには、乾燥機能を有した素材を用いてＰＴＰシート製品を製造したり、ＰＴＰシート製品をアルミピロー包装したり、乾燥剤を錠剤と共に瓶に封入する等の周知の方法を行うことが可能である。 It is also possible to obtain a PTP sheet product containing the orally disintegrating tablet of the present invention by sandwiching and covering the tablet with a packaging sheet and aluminum foil or the like and heat-sealing. Specific materials used for the packaging sheet include polyvinyl chloride, polypropylene, polyvinylidene chloride, polychlorotrifluoroethylene, and the like. In order to improve the stability of the orally disintegrating tablet of the present invention against humidity, it is necessary to manufacture a PTP sheet product using a material with a drying function, package the PTP sheet product in an aluminum pillow, or use a desiccant. well-known methods such as encapsulating in a bottle together with tablets.
以下に実施例等により本発明を説明するが、本発明はこれらの実施例等に限定されるものではない。以下の実施例１の錠剤の製造に使用されたメマンチン塩酸塩は、事前にジェットミル粉砕の操作を行って、粒子径分布がｄ１０＝２．２、ｄ５０＝７．０、ｄ９０＝２４．３｛レーザー回析・散乱法によって測定（体積基準）｝となったものを使用した。 EXAMPLES The present invention will be described below with reference to Examples and the like, but the present invention is not limited to these Examples and the like. The memantine hydrochloride used in the preparation of the tablets of Example 1 below was previously jet-milled and had a particle size distribution of d 10 =2.2, d 50 =7.0, d 90 = 24.3 {measured by laser diffraction/scattering method (volume basis)} was used.
Ｄ－マンニトール（ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ１００ＳＤ／ロケットジャパン社製：ｄ１０＝４９．８／ｄ５０＝９７．３／ｄ９０＝１５３．３）２４０．０ｇを噴流流動層造粒機（ＭＰ－０１－ＳＰＣ型／パウレック社製）内に投入して流動化させ、これにメチルセルロース（メトローズ ＳＭ－１５／信越化学工業社製）６０．０ｇを精製水１８００ｇに溶解した液にメマンチン塩酸塩３００．０ｇを懸濁した液を噴霧・乾燥し、整粒して顆粒（核顆粒）を得た。
上記で得られた核顆粒２４０ｇを噴流流動層造粒機内にて流動化させ、これにメタクリル酸コポリマーＬＤ（オイドラギットＬ３０Ｄ５５／エボニックジャパン社製：固形分３０％）３００ｇ、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液（オイドラギットＮＥ３０Ｄ／エボニックジャパン社製：固形分３０％）1００ｇ、クエン酸トリエチル（シトロフレックス２ＳＣ－６０／森村商事社製）９．０ｇ、軽質無水ケイ酸（アエロジル３００／エボニックジャパン社製）３．０ｇ、タルク（ビクトリライトＳＫ－Ｃ／勝光山鉱業所社製）６０ｇを精製水６００ｇに懸濁・分散した液を噴霧・乾燥し、３０メッシュの篩にて篩過（整粒）して顆粒（被覆顆粒）を得た。
上記で得られた被覆顆粒２１．６ｇ、ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ ＦＬＡＳＨ（登録商標）（ロケットジャパン社製）３１．７７ｇ、クロスポビドン（コリドンＣＬ－Ｆ/ＢＡＳＦ社製）２．４ｇ、アスパルテーム（味の素社製）０．７５ｇ、ストロベリーフレーバー（小川香料社製）０．０３ｇをポリエチレン製の袋にて混合した後、更にステアリン酸マグネシウム（太平化学産業社製）０．４５ｇを加えて混合して混合物を得た。この混合物をロータリー式打錠機（Ｖｅｒａ５／菊水製作所社製）を用いて打圧１０００ｋｇｆで圧縮成型し、１錠質量が１９０．０ｍｇ、直径８．０ｍｍ、厚さ３．４ｍｍの素錠（円形Ｒ錠）を得た。
＊ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ Ｆｌａｓｈ（登録商標）は、マンニトールとトウモロコシデンプンから成る添加剤である。
240.0 g of D-mannitol (PEARLITOL100SD/Rocket Japan Co., Ltd.: d 10 =49.8/d 50 =97.3/d 90 =153.3) was passed through a spout fluidized bed granulator (MP-01-SPC type/ Powrex Co., Ltd.) and fluidized, and 300.0 g of memantine hydrochloride was suspended in a solution of 60.0 g of methyl cellulose (Metolose SM-15/Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) dissolved in 1800 g of purified water. The liquid was sprayed, dried, and granulated to obtain granules (nuclear granules).
240 g of the core granules obtained above were fluidized in a spouted fluidized bed granulator, and 300 g of methacrylic acid copolymer LD (Eudragit L30D55/manufactured by Evonik Japan Co., Ltd.: solid content 30%), ethyl acrylate and methyl methacrylate were added. Copolymer dispersion (Eudragit NE30D / manufactured by Evonik Japan Co., Ltd.: solid content 30%) 100 g, triethyl citrate (Citroflex 2SC-60 / manufactured by Morimura Shoji Co., Ltd.) 9.0 g, light anhydrous silicic acid (Aerosil 300 / manufactured by Evonik Japan Co., Ltd.) ) 3.0 g and 60 g of talc (Victrilite SK-C/manufactured by Katsumiyama Mining Co., Ltd.) suspended and dispersed in 600 g of purified water are sprayed and dried, and sieved through a 30-mesh sieve (sizing). to obtain granules (coated granules).
21.6 g of the coated granules obtained above, PEARLITOL FLASH (registered trademark) (manufactured by Rocket Japan) 31.77 g, crospovidone (Kollidon CL-F/BASF) 2.4 g, aspartame (manufactured by Ajinomoto Co.) 0 .75 g and 0.03 g of strawberry flavor (manufactured by Ogawa Koryo Co., Ltd.) were mixed in a polyethylene bag, and then 0.45 g of magnesium stearate (manufactured by Taihei Kagaku Sangyo Co., Ltd.) was added and mixed to obtain a mixture. This mixture was compression-molded at a pressure of 1000 kgf using a rotary tableting machine (Vera5/manufactured by Kikusui Seisakusho Co., Ltd.), and an uncoated tablet (round tablet having a weight of 190.0 mg, a diameter of 8.0 mm, and a thickness of 3.4 mm) was obtained. R tablet) was obtained.
*PEARLITOL Flash® is an additive consisting of mannitol and corn starch.
[比較例１]
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ＮＢＤ－０２１／信越化学工業社製：ｄ１０＝２０／ｄ５０＝４５／ｄ９０＝１００）２００．０ｇを噴流流動層造粒機（ＭＰ－０１－ＳＰＣ型／パウレック社製）内に投入して流動化させ、これにヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ－Ｌ／日本曹達社製）４０．０ｇを精製水２０００ｇに溶解した液にメマンチン塩酸塩２００．０ｇを懸濁した液を噴霧・乾燥し、整粒して顆粒（核顆粒）を得た。
上記で得られた核顆粒６．６ｇ、ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ ＦＬＡＳＨ（登録商標）（ロケットジャパン社製）３５．９７ｇ、クロスポビドン（コリドンＣＬ－Ｆ/ＢＡＳＦ社製）１．５ｇ、アスパルテーム（味の素社製）０．６０ｇ、ストロベリーフレーバー（小川香料社製）０．０３ｇをポリエチレン製の袋にて混合した後、更にステアリン酸マグネシウム（太平化学産業社製）０．３０ｇを加えて混合して混合物を得た。この混合物をロータリー式打錠機（Ｖｅｒａ５／菊水製作所社製）を用いて打圧１０００ｋｇｆで圧縮成型し、１錠質量が１５０．０ｍｇ、直径７．５ｍｍ、厚さ３．４ｍｍの素錠（円形Ｒ錠）を得た。
[Comparative Example 1]
200.0 g of low-substituted hydroxypropyl cellulose (NBD-021/manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.: d 10 =20/d 50 =45/d 90 =100) was passed through a spout fluidized bed granulator (MP-01-SPC type/ Powrex Co., Ltd.) and fluidized, and 200.0 g of memantine hydrochloride was suspended in a solution of 40.0 g of hydroxypropyl cellulose (HPC-L/Nippon Soda Co., Ltd.) dissolved in 2000 g of purified water. The liquid was sprayed, dried, and granulated to obtain granules (nuclear granules).
6.6 g of core granules obtained above, 35.97 g of PEARLITOL FLASH (registered trademark) (manufactured by Rocket Japan), 1.5 g of crospovidone (Kollidon CL-F/manufactured by BASF), 0 aspartame (manufactured by Ajinomoto Co.) 60 g and 0.03 g of strawberry flavor (manufactured by Ogawa Koryo Co., Ltd.) were mixed in a polyethylene bag, and then 0.30 g of magnesium stearate (manufactured by Taihei Kagaku Sangyo Co., Ltd.) was added and mixed to obtain a mixture. This mixture was compression-molded at a pressure of 1000 kgf using a rotary tableting machine (Vera5/manufactured by Kikusui Seisakusho Co., Ltd.), and an uncoated tablet having a weight of 150.0 mg, a diameter of 7.5 mm and a thickness of 3.4 mm (circular tablet) was obtained. R tablet) was obtained.
[比較例２]
比較例１で得られた核顆粒１６５ｇを噴流流動層造粒機内にて流動化させ、これにヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（Ｓｈｉｎ－Ｅｔｓｕ ＡＱＯＡＴ ＡＳ－ＬＧ（登録商標）／信越化学工業社製）８９．１ｇ、メチルセルロース（ＳＭ－４／信越化学工業社製）９．９ｇ、タルク（ビクトリライトＳＫ－Ｃ／勝光山鉱業所社製）３３ｇおよび１０％アンモニア水２４ｇを精製水１５００ｇに懸濁・分散した液を噴霧・乾燥し、３０メッシュの篩にて篩過（整粒）して顆粒（被覆顆粒）を得た。
上記で得られた被覆顆粒１１．８８ｇ、ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ ＦＬＡＳＨ（登録商標）（ロケットジャパン社製）３０．６９ｇ、クロスポビドン（コリドンＣＬ－Ｆ/ＢＡＳＦ社製）１．５ｇ、アスパルテーム（味の素社製）０．６０ｇ、ストロベリーフレーバー（小川香料社製）０．０３ｇをポリエチレン製の袋にて混合した後、更にステアリン酸マグネシウム（太平化学産業社製）０．３０ｇを加えて混合して混合物を得た。この混合物をロータリー式打錠機（Ｖｅｒａ５／菊水製作所社製）を用いて打圧１０００ｋｇｆで圧縮成型し、１錠質量が１５０．０ｍｇ、直径７．５ｍｍ、厚さ３．４ｍｍの素錠（円形Ｒ錠）を得た。
[Comparative Example 2]
165 g of the core granules obtained in Comparative Example 1 were fluidized in a spouted fluidized bed granulator, and hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate (Shin-Etsu AQOAT AS-LG (registered trademark)/manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) was added thereto. 89.1 g, methyl cellulose (SM-4/manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) 9.9 g, talc (Victorilite SK-C/manufactured by Katsukozan Mining Co., Ltd.) 33 g and 24 g of 10% aqueous ammonia were suspended in 1500 g of purified water. The dispersed liquid was sprayed, dried, and sieved through a 30-mesh sieve (sizing) to obtain granules (coated granules).
11.88 g of the coated granules obtained above, PEARLITOL FLASH (registered trademark) (manufactured by Rocket Japan) 30.69 g, Crospovidone (Kollidon CL-F/BASF) 1.5 g, Aspartame (manufactured by Ajinomoto Co.) 0 60 g and 0.03 g of strawberry flavor (manufactured by Ogawa Koryo Co., Ltd.) were mixed in a polyethylene bag, and then 0.30 g of magnesium stearate (manufactured by Taihei Kagaku Sangyo Co., Ltd.) was added and mixed to obtain a mixture. This mixture was compression-molded at a pressure of 1000 kgf using a rotary tableting machine (Vera5/manufactured by Kikusui Seisakusho Co., Ltd.), and an uncoated tablet having a weight of 150.0 mg, a diameter of 7.5 mm and a thickness of 3.4 mm (circular tablet) was obtained. R tablet) was obtained.
[比較例３]
比較例１で得られた核顆粒１６５ｇを噴流流動層造粒機内にて流動化させ、これにアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ（オイドラギットEPO／エボニックジャパン社製）８２．５ｇ、ラウリル硫酸ナトリウム８．２５ｇ、ステアリン酸（メルク社製）１２．３８ｇ、タルク（ビクトリライトＳＫ－Ｃ／勝光山鉱業所社製）２８．８８ｇを精製水７５０ｇに懸濁・分散した液を噴霧・乾燥し、３０メッシュの篩にて篩過（整粒）して顆粒（被覆顆粒）を得た。
上記で得られた被覆顆粒１１．８８ｇ、ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ ＦＬＡＳＨ（登録商標）（ロケットジャパン社製）３０．６９ｇ、クロスポビドン（コリドンＣＬ－Ｆ/ＢＡＳＦ社製）１．５ｇ、アスパルテーム（味の素社製）０．６０ｇ、ストロベリーフレーバー（小川香料社製）０．０３ｇをポリエチレン製の袋にて混合した後、更にステアリン酸マグネシウム（太平化学産業社製）０．３０ｇを加えて混合して混合物を得た。この混合物をロータリー式打錠機（Ｖｅｒａ５／菊水製作所社製）を用いて打圧１０００ｋｇｆで圧縮成型し、１錠質量が１５０．０ｍｇ、直径７．５ｍｍ、厚さ３．４ｍｍの素錠（円形Ｒ錠）を得た。
[Comparative Example 3]
165 g of the core granules obtained in Comparative Example 1 were fluidized in a spouted fluidized bed granulator, and added with 82.5 g of aminoalkyl methacrylate copolymer E (Eudragit EPO/manufactured by Evonik Japan), 8.25 g of sodium lauryl sulfate, 12.38 g of stearic acid (manufactured by Merck) and 28.88 g of talc (Victrilite SK-C/manufactured by Katsukozan Mining Co., Ltd.) are suspended and dispersed in 750 g of purified water. to obtain granules (coated granules).
11.88 g of the coated granules obtained above, PEARLITOL FLASH (registered trademark) (manufactured by Rocket Japan) 30.69 g, Crospovidone (Kollidon CL-F/BASF) 1.5 g, Aspartame (manufactured by Ajinomoto Co.) 0 60 g and 0.03 g of strawberry flavor (manufactured by Ogawa Koryo Co., Ltd.) were mixed in a polyethylene bag, and then 0.30 g of magnesium stearate (manufactured by Taihei Kagaku Sangyo Co., Ltd.) was added and mixed to obtain a mixture. This mixture was compression-molded at a pressure of 1000 kgf using a rotary tableting machine (Vera5/manufactured by Kikusui Seisakusho Co., Ltd.), and an uncoated tablet having a weight of 150.0 mg, a diameter of 7.5 mm and a thickness of 3.4 mm (circular tablet) was obtained. R tablet) was obtained.
実施例１及び比較例１～３で得られる錠剤の処方を下記の表１に一覧して示す（数値単位はｍｇ）。 The formulations of the tablets obtained in Example 1 and Comparative Examples 1 to 3 are listed in Table 1 below (unit: mg).
[表１]
［試験例１］徐放性コート薬物の溶出試験
実施例１及び比較例２、３で製造した錠剤（薬物顆粒が徐放性コーティング剤でコートされたもの）について其々、第１７改正日本薬局方・一般試験法の溶出試験法（パドル法）により試験開始５、１０分後のメマンチンの溶出率（％）を求め（ＬＣ／ＭＳ使用）、結果（ｎ＝３）を下記の表２に示した。溶出試験の詳細な条件は下記に記載する。
＜測定条件＞
・試験液：日局「溶出試験第２液」（ｐＨ６．８）
・試験液量：９００ｍＬ
・パドル回転数：５０ｒｐｍ
・液温：３７℃
[Test Example 1] Dissolution Test of Sustained-Release Coated Drug For the tablets (drug granules coated with a sustained-release coating agent) produced in Example 1 and Comparative Examples 2 and 3, The dissolution rate (%) of memantine 5 and 10 minutes after the start of the test was determined by the dissolution test method (paddle method) of the method and general test method (using LC / MS), and the results (n = 3) are shown in Table 2 below. Indicated. Detailed conditions for the dissolution test are described below.
<Measurement conditions>
・Test solution: Japanese Pharmacopoeia “Dissolution Test 2nd Solution” (pH 6.8)
・ Test liquid volume: 900 mL
・Paddle rotation speed: 50 rpm
・Liquid temperature: 37℃
［試験例２］口腔内崩壊錠の官能試験
成人男性である被験者３名其々に、実施例１及び比較例１、２，３に記載の口腔内崩壊錠の其々について、口腔内に１錠のみ含んでもらって舌を軽く動かしながら口腔内で崩壊させることを行ってもらった。その際に口腔内で感じた、各口腔内崩壊錠の苦味について上記の各被験者に評価してもらい、其の評価結果の平均値を下記の表１に示した。各被験者による前記評価は、苦味について、０：苦くない、１：少し苦い、２：苦い、３：非常に苦い、のいずれかの数値項目から最も適当なものを被験者に選択してもらうことで行った。
[Test Example 2] Sensory Test of Orally Disintegrating Tablets Three adult male subjects were given 1 tablet of each of the orally disintegrating tablets described in Example 1 and Comparative Examples 1, 2 and 3 in the oral cavity. We asked them to disintegrate in the oral cavity while gently moving their tongue with only the tablet included. At that time, each subject was asked to evaluate the bitterness of each orally disintegrating tablet felt in the oral cavity, and the average values of the evaluation results are shown in Table 1 below. The evaluation by each subject was conducted by asking the subject to select the most appropriate numerical item for bitterness from 0: not bitter, 1: slightly bitter, 2: bitter, and 3: very bitter. gone.
表３より、溶出試験開始５分時点での溶出率がより高い比較例２、３よりも、溶出試験開始５分時点での溶出率がより低い実施例１の方が顕著に苦味が低減されていることが示された。
よって本発明の口腔内崩壊錠は、薬物が口腔内に存在するときに感じるその苦味を驚くほど有意に抑えられるものであることが示唆される。
From Table 3, bitterness is significantly reduced in Example 1, which has a lower dissolution rate at 5 minutes after the start of the dissolution test, than Comparative Examples 2 and 3, which have higher dissolution rates at 5 minutes after the start of the dissolution test. It was shown that
Therefore, it is suggested that the orally disintegrating tablet of the present invention surprisingly significantly suppresses the bitterness felt when a drug is present in the oral cavity.
（Ａ）Ｄ－マンニトール（ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ１００ＳＤ／ロケットジャパン社製）を噴流流動層造粒機（ＭＰ－０１－ＳＰＣ型／パウレック社製）内に投入して流動化させ、これにメチルセルロース（メトローズ ＳＭ－１５／信越化学工業社製）を精製水に溶解した液にメマンチン塩酸塩を懸濁した液を噴霧・乾燥し、整粒して顆粒αを得た。
（Ｂ）上記で得られた顆粒αを噴流流動層造粒機内にて流動化させ、これにメタクリル酸コポリマーＬＤ（オイドラギットＬ３０Ｄ５５／エボニックジャパン社製：固形分３０％）、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液（オイドラギットＮＥ３０Ｄ／エボニックジャパン社製：固形分３０％）、クエン酸トリエチル（シトロフレックス２ＳＣ－６０／森村商事社製）、タルク（ビクトリライトＳＫ－Ｃ／勝光山鉱業所社製）を精製水に懸濁・分散した液を噴霧・乾燥して顆粒βを得た。
（Ｃ）上記で得られた顆粒βをＤ－マンニトール（マンニットＱ／三菱商事フードテック社製）と共に噴流流動層造粒機内にて流動化させ、これにスクラロース（スクラロースＰ／三栄源エフ・エフ・アイ社製）を精製水に溶解した液を噴霧・乾燥して顆粒γを得た。
（Ｄ）上記で得られた顆粒γとクロスポビドン（コリドンＣＬ－Ｆ/ＢＡＳＦ社製）をポリエチレン製の袋にて混合した後、更にステアリン酸マグネシウム（太平化学産業社製）を加えて混合して混合物を得た。この混合物をロータリー式打錠機（Ｖｅｒａ５／菊水製作所社製）を用いて打圧８００ｋｇｆで圧縮成型し、１錠質量が１７０．０ｍｇ、直径８．０ｍｍ、厚さ４．０ｍｍの口腔内崩壊錠（素錠、円形Ｒ錠）を得た。
尚、上記の原薬並びに各添加剤は、下記表４に示す錠剤の処方となるような量で上記の製造に用いた。
(A) D-mannitol (PEARLITOL 100SD / manufactured by Rocket Japan Co., Ltd.) is put into a spout fluidized bed granulator (MP-01-SPC type / manufactured by Powrex Co., Ltd.) and fluidized, and methylcellulose (Metolose SM-15 / Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) dissolved in purified water was sprayed with a suspension of memantine hydrochloride and dried to obtain granules α.
(B) The granules α obtained above are fluidized in a spout fluidized bed granulator, and methacrylic acid copolymer LD (Eudragit L30D55/manufactured by Evonik Japan Co., Ltd.: solid content 30%), ethyl acrylate/methacrylic acid Methyl copolymer dispersion (Eudragit NE30D/manufactured by Evonik Japan Co., Ltd.: solid content 30%), triethyl citrate (Citroflex 2SC-60/manufactured by Morimura Shoji Co., Ltd.), talc (Victrilite SK-C/manufactured by Shokozan Mining Co., Ltd.) was suspended and dispersed in purified water and sprayed and dried to obtain granules β.
(C) The granules β obtained above are fluidized together with D-mannitol (Mannitol Q/manufactured by Mitsubishi Shoji Foodtech) in a spout fluidized bed granulator, and sucralose (sucralose P/San-Eigen F・F.I.) dissolved in purified water was sprayed and dried to obtain granules γ.
(D) After mixing the granules γ obtained above and crospovidone (Kollidon CL-F/manufactured by BASF) in a polyethylene bag, magnesium stearate (manufactured by Taihei Kagaku Sangyo Co., Ltd.) was added and mixed. to obtain a mixture. This mixture was compression-molded at a pressure of 800 kgf using a rotary tableting machine (Vera5/manufactured by Kikusui Seisakusho Co., Ltd.), and an orally disintegrating tablet having a tablet mass of 170.0 mg, a diameter of 8.0 mm, and a thickness of 4.0 mm was obtained. (uncoated tablet, circular R tablet) were obtained.
The drug substance and each excipient described above were used in the production described above in such an amount that the tablet formulation shown in Table 4 below was obtained.
（Ａ）流動層造粒乾燥コーティング機（ＭＰ０１型／パウレック社製）に投入して流動化させた含水二酸化ケイ素に、トコフェロールをエタノールに溶解した溶液を噴霧・乾燥し、次いで、ソリフェナシンコハク酸塩及びメチルセルロースを水に溶解した水溶液に軽質無水ケイ酸を懸濁した懸濁液を噴霧・乾燥し、非晶質体のソリフェナシンコハク酸塩を含む被覆顆粒Ａを得た。
（Ｂ）上記で得られた被覆顆粒Ａを流動層造粒乾燥コーティング機に投入して流動化させ、エチルセルロース水分散液（固形分：３０％）、クエン酸トリエチル、及びＤ－マンニトールを精製水に溶解・懸濁したコーティング液を噴霧・乾燥して被覆顆粒Ｂを得た。
（Ｃ）上記で得られた被覆顆粒Ｂを流動層造粒乾燥コーティング機に投入して流動化させ、これにメタクリル酸コポリマーＬＤ（オイドラギットＬ３０Ｄ５５／エボニックジャパン社製：固形分３０％）、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液（オイドラギットＮＥ３０Ｄ／エボニックジャパン社製：固形分３０％）、クエン酸トリエチル、モノステアリン酸グリセリン、及びポリソルベート８０を精製水に懸濁・分散した液を噴霧・乾燥して被覆顆粒Ｃを得た。
（Ｄ）上記で得られた被覆顆粒ＣをＤ－マンニトール（マンニットＱ／三菱商事フードテック社製）と共に噴流流動層造粒機内にて流動化させ、これにスクラロース（スクラロースＰ／三栄源エフ・エフ・アイ社製）を精製水に溶解した液を噴霧・乾燥して顆粒Ｄを得た。
（Ｅ）上記で得られた顆粒αとクロスポビドン（コリドンＣＬ－Ｆ/ＢＡＳＦ社製）をポリエチレン製の袋にて混合した後、更にステアリン酸マグネシウム（太平化学産業社製）を加えて混合して混合物を得た。この混合物をロータリー式打錠機（Ｖｅｒａ５／菊水製作所社製）を用いて打圧７５０ｋｇｆで圧縮成型し、１錠質量が１５０．０ｍｇ、直径７．５ｍｍ、厚さ３．９ｍｍの口腔内崩壊錠（素錠、円形Ｒ錠）を得た。
(A) A solution of tocopherol dissolved in ethanol is sprayed and dried on hydrous silicon dioxide that has been put into a fluidized bed granulation drying coating machine (MP01 type/manufactured by Powrex Corporation) and fluidized, and then solifenacin succinate. A suspension of light silicic anhydride in an aqueous solution of methyl cellulose and water was sprayed and dried to obtain coated granules A containing amorphous solifenacin succinate.
(B) The coated granules A obtained above are put into a fluid bed granulation drying coating machine and fluidized, and ethyl cellulose aqueous dispersion (solid content: 30%), triethyl citrate, and D-mannitol are mixed with purified water. Coated granules B were obtained by spraying and drying the coating liquid dissolved and suspended in .
(C) The coated granules B obtained above are put into a fluidized bed granulation drying coating machine and fluidized, and methacrylic acid copolymer LD (Eudragit L30D55 / manufactured by Evonik Japan Co., Ltd.: solid content 30%), acrylic acid Ethyl-methyl methacrylate copolymer dispersion (Eudragit NE30D/manufactured by Evonik Japan: solid content 30%), triethyl citrate, glyceryl monostearate, and polysorbate 80 suspended and dispersed in purified water were sprayed and dried. to obtain coated granules C.
(D) The coated granules C obtained above are fluidized together with D-mannitol (Mannitol Q/manufactured by Mitsubishi Shoji Foodtech) in a spout fluidized bed granulator, and sucralose (sucralose P/Saneigen F・F.I. Co.) dissolved in purified water was sprayed and dried to obtain granules D.
(E) After mixing the granules α obtained above and crospovidone (Kollidon CL-F/manufactured by BASF) in a polyethylene bag, magnesium stearate (manufactured by Taihei Kagaku Sangyo Co., Ltd.) was added and mixed. to obtain a mixture. This mixture was compression-molded at a pressure of 750 kgf using a rotary tableting machine (Vera 5/manufactured by Kikusui Seisakusho Co., Ltd.), and an orally disintegrating tablet having a tablet mass of 150.0 mg, a diameter of 7.5 mm, and a thickness of 3.9 mm was obtained. (uncoated tablet, circular R tablet) were obtained.
実施例２（薬物：メマンチン塩酸塩）及び実施例３（薬物：ソリフェナシンコハク酸塩）の錠剤を其々、試験例２と同様の方法で被験者１名が口腔内で崩壊させたところ、実施例２の錠剤は苦味をほとんど感じず、実施例３の錠剤は苦みをわずかに感じる程度であった。そのため両錠剤ともに薬物の非常に強い苦味が有意に改善されていることが分かった。 The tablets of Example 2 (drug: memantine hydrochloride) and Example 3 (drug: solifenacin succinate) were disintegrated in the oral cavity by one subject in the same manner as in Test Example 2. The tablet of No. 2 had almost no bitter taste, and the tablet of Example 3 had a slightly bitter taste. Therefore, it was found that the very strong bitterness of the drug was significantly improved in both tablets.
［試験例３］徐放性コート薬物の溶出試験（２）
実施例２、３で製造した錠剤について其々、第１７改正日本薬局方・一般試験法の溶出試験法（パドル法）により試験開始５、１０分後（測定条件Ｂは試験開始５分後まで）の薬物（メマンチン、ソリフェナシン）の溶出率（％）を求め、結果（ｎ＝３）を下記の表６に示した。溶出試験は下記に記載するいずれかの条件で行なった。
＜測定条件Ａ＞
・試験液：日局「溶出試験第２液」（ｐＨ６．８）
・試験液量：９００ｍＬ
・パドル回転数：５０ｒｐｍ
・液温：３７℃
＜測定条件Ｂ＞
・試験液：日局「溶出試験第１液」（ｐＨ１．２）
・試験液量：９００ｍＬ
・パドル回転数：５０ｒｐｍ
・液温：３７℃
[Test Example 3] Elution test of sustained-release coated drug (2)
For the tablets produced in Examples 2 and 3, 5 and 10 minutes after the start of the test (measurement condition B until 5 minutes after the start of the test) according to the dissolution test method (paddle method) of the 17th revision of the Japanese Pharmacopoeia General Test Methods ), the dissolution rate (%) of drugs (memantine, solifenacin) was determined, and the results (n=3) are shown in Table 6 below. The dissolution test was performed under any of the conditions described below.
<Measurement condition A>
・Test solution: Japanese Pharmacopoeia “Dissolution Test 2nd Solution” (pH 6.8)
・ Test liquid volume: 900 mL
・Paddle rotation speed: 50 rpm
・Liquid temperature: 37℃
<Measurement condition B>
・Test liquid: Japanese Pharmacopoeia "Dissolution test liquid 1" (pH 1.2)
・ Test liquid volume: 900 mL
・Paddle rotation speed: 50 rpm
・Liquid temperature: 37℃
表６より、薬物の苦味が顕著に改善された実施例２及び３の錠剤は溶出試験（試験液：日局「溶出試験第２液」）開始５分時点等での溶出率が低いことが確認された。
また、実施例２及び３の錠剤は溶出試験（試験液：日局「溶出試験第１液」）において、５％以上の溶出性を示すことが確認された。そのため本発明の錠剤は非腸溶性製剤であることが示される。
From Table 6, it can be seen that the tablets of Examples 2 and 3, in which the bitterness of the drug was remarkably improved, had a low dissolution rate at 5 minutes after the start of the dissolution test (test liquid: Japanese Pharmacopoeia "dissolution test liquid 2"). confirmed.
In addition, the tablets of Examples 2 and 3 were confirmed to exhibit a dissolution of 5% or more in a dissolution test (test liquid: Japanese Pharmacopoeia "dissolution test liquid 1"). Therefore, the tablet of the present invention is shown to be a non-enteric formulation.
本発明により、服用した時に口腔内で感じる薬物の苦味が顕著に改善された、溶出速度が速い薬物（特にメマンチン塩酸塩）を含有する口腔内崩壊錠を製造して医療現場に提供することが可能となる。
INDUSTRIAL APPLICABILITY According to the present invention, an orally disintegrating tablet containing a drug (especially memantine hydrochloride) with a fast dissolution rate and remarkably improved bitterness of the drug felt in the oral cavity when taken can be manufactured and provided to medical sites. It becomes possible.
Claims (8)
第１７改正日本薬局方溶出試験法（パドル法）に従い、下記の溶出試験第２液を用いて５０ｒｐｍのパドル回転数で行った溶出試験の開始５分後の時点における薬物の溶出率が５０．０％以上７０．０％以下であり、開始１０分後の時点における薬物の溶出率が８０．０％以上であることを特徴とし、当該顆粒が薬物を含有し、当該薬物がメマンチン又はその塩であり、当該顆粒がコーティング層によって被覆され、当該コーティング層がアクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマーである徐放性コーティング剤を含み、当該徐放性コーティング剤が素錠の全重量に対して１．０～４０．０重量％の範囲で素錠中に含有される、口腔内崩壊錠。
溶出試験第２液：ｐＨ６．８のリン酸塩緩衝液1容量に水1容量を加えたもの。 An orally disintegrating tablet containing granules,
In accordance with the Japanese Pharmacopoeia Dissolution Test Method (paddle method), 17th revision, the dissolution rate of the drug was 50.5 minutes after the start of the dissolution test, which was conducted at a paddle rotation speed of 50 rpm using the dissolution test liquid 2 below. 0% or more and 70.0% or less, and the dissolution rate of the drug at 10 minutes after the start is 80.0% or more, and the granules contain a drug, and the drug is memantine or a salt thereof. wherein the granules are coated with a coating layer, the coating layer comprises an ethyl acrylate/methyl methacrylate copolymer sustained-release coating agent , and the sustained-release coating agent accounts for the total weight of the uncoated tablet An orally disintegrating tablet contained in an uncoated tablet in the range of 1.0 to 40.0% by weight .
Dissolution Test Fluid 2: 1 volume of water added to 1 volume of phosphate buffer at pH 6.8.
当該顆粒を、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマーを含むコーティング層で被覆する工程と
を包含する、請求項１～７のいずれかに記載の口腔内崩壊錠を製造する方法。 a step of spraying a coating liquid in which the drug is dissolved or suspended onto the fluidized core particles and performing wet granulation to obtain the granules;
and coating the granules with a coating layer containing an ethyl acrylate/methyl methacrylate copolymer.
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| US20170172942A1 (en) | 2006-07-06 | 2017-06-22 | Forest Laboratories Holdings Limited | Orally dissolving formulations of memantine |
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