RU2554811C1 - Способ получения пористых хитозановых губок, содержащих фосфаты кальция, для заполнения костных дефектов - Google Patents
Способ получения пористых хитозановых губок, содержащих фосфаты кальция, для заполнения костных дефектов Download PDFInfo
- Publication number
- RU2554811C1 RU2554811C1 RU2014126648/15A RU2014126648A RU2554811C1 RU 2554811 C1 RU2554811 C1 RU 2554811C1 RU 2014126648/15 A RU2014126648/15 A RU 2014126648/15A RU 2014126648 A RU2014126648 A RU 2014126648A RU 2554811 C1 RU2554811 C1 RU 2554811C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- chitosan
- solution
- calcium phosphate
- bone defects
- calcium phosphates
- Prior art date
Links
Images
Landscapes
- Materials For Medical Uses (AREA)
Abstract
Изобретение относится к медицине. Описан способ получения композиционного материала на основе хитозана, содержащего аспарагиновую или глутаминовую аминокислоты в количестве от 2 до 5% мас., а также фосфаты кальция с соотношением Ca/P от 1,0 до 1,67. Способ заключается в барботировании через суспензию фосфатов кальция, полученных in situ в растворе хитозана и аспарагиновой или глутаминовой кислоты, с последующей лиофильной сушкой вспененных продуктов. Пористые матриксы могут использоваться в стоматологии, челюстно-лицевой хирургии, остеопластической хирургии в качестве имплантатов при лечении дефектов костной ткани. Полученные образцы характеризуются равномерной пористой структурой с пористостью 70-85% при одновременном уменьшении размеров фосфата кальция до наноуровня при сокращении числа операций получения материала. 2 ил., 5 пр.
Description
Изобретение относится к области композиционных материалов для медицины, а именно травматологии и ортопедии, челюстно-лицевой хирургии и хирургической стоматологии, и может использоваться для изготовления консолидированных материалов, предназначенных для заполнения костных дефектов.
Поскольку костная ткань является композиционным материалом, содержащим фосфаты кальция (ФК) и органические компоненты (коллаген, коллагеновые и неколлагеновые белки), такой состав позволяет нести механические нагрузки, которые являются критичными, например, для керамических костных имплантатов. Поэтому перспективным является использование композиционных материалов, содержащих как неорганические (ФК), так и органические компоненты. Помимо коллагена и желатина, в качестве органического компонента может использоваться хитозан. Хитозан является биосовместимым и биодеградируемым натуральным полимером, что позволяет его использовать в различных областях медицины, в том числе для быстрого заживления ран различной этимологии (Хитин и хитозан. Получение, свойства и применение. Под ред. академика РАСХН К.Г. Скрябина. Наука. 2002. 365 стр.). Особенно широкое применение получили хитозановые материалы в виде пластичных пористых губок. За счет пористости данные материалы легко деформируются до требуемого размера (костного дефекта) и после помещения их в сжатом состоянии в костный дефект расправляются (за счет обратной деформации), заполняя объем дефекта. Хитозан относится к полисахаридам - веществам, способствующим формированию костной ткани. Однако хитозановые губки не содержат таких важных для формирования костной ткани элементов, как фосфор и кальций. Поэтому при резорбции таких губок в костном дефекте формируются в основном хрящевые ткани (хондроидные). Фосфаты кальция, такие как дикальцийфосфатдигидрат (ДКФД), октакальциевый фосфат (ОКФ), трикальцийфосфат (ТКФ), аморфизированный фосфат кальция (АФК), осажденный гидроксиапатит (ОГА), карбонатсодержащий гидроксиапатит (КГА), другие замещенные формы гидроксиапатита (ГА), в результате биодеградации в организме человека под действием биологических жидкостей образуют ионы кальция и фосфата, способствующие формированию костной ткани de novo.
Из уровня техники известно близкое к предлагаемому по техническому решению и достигаемому эффекту изобретение: патент РФ №2376019 «Пористый композиционный материал на основе хитозана и желатина, содержащий октакальцийфосфат для заполнения костных дефектов». Пористые хитозановые губки получали следующим образом: порошок высокомолекулярного хитозана (молекулярная масса 450000-500000 г/моль) в количестве 1 г (33,3 мас.%) растворяли в водном растворе уксусной кислоты. Затем при перемешивании добавляли 1 г (33,3 мас.%) гранул ГА (наполнителя) с размером гранул 100-300 мкм и 1 г (33,3 мас.%) порошка карбоната аммония. В результате получили пластичную композиционную губку с пористостью 85%. Недостатками данного изобретения являются необходимость использования в процессе получения губок уксусной кислоты и карбоната аммония, а также большое количество операций, предшествующих получению пористых хитозановых губок: синтез ФК, их сушка, дезагрегация, формование и спекание полученных ФК материалов.
В патенте РФ №2376019 C2 «Пористые композиционные материалы на основе хитозана для заполнения костных дефектов» получали консолидированные материалы из пористого композиционного матрикса на основе хитозана и ФК (КМХФК). Порошок высокомолекулярного хитозана (молекулярная масса 450000-500000 г/моль) в количестве 1 г (33,3 мас.%) растворили в растворе уксусной кислоты. Затем при перемешивании добавили 1 г (33,3 мас.%) гранул ГА (наполнителя) с размером гранул 100-300 мкм и 1 г (33,3 мас.%) порошка карбоната аммония. Полученную губку промывают этанолом и сушат на воздухе до удаления этанола. В результате получили пластичную композиционную губку с пористостью 85%. Недостатком вышеописанного изобретения являются использование для вспенивания карбоната аммония и уксусной кислоты, приводящее к образованию побочного продукта - ацетата аммония, и необходимость операции отмывки от него.
Задачей настоящего изобретения является создание биосовместимого материала, приближенного по структуре к естественной костной ткани человека, при сокращении числа операций получения материала.
Техническим результатом настоящего изобретения является сохранение пористости материала при одновременном уменьшении размеров ФК до наноуровня (менее 100 нм) при сокращении числа операций получения материала.
Технический результат достигается тем, что пористые хитозановые губки для заполнения костных дефектов, содержащие ФК, получают синтезом in situ ФК в водном растворе, содержащем хитозан и аминокислоту (глутаминовую или аспарагиновую), взятых в количестве 2-5 мас.% при температуре реакционной смеси от 37 до 90°C, согласно изобретению, через 30 мин после завершения синтеза реакционную смесь вспенивают барботированием через нее воздуха с использованием компрессора, после чего вспененную массу сушат вымораживанием в лиофильной сушилке.
Сущность изобретения состоит в синтезе ФК in situ в растворе, содержащем хитозан, аспарагиновую или глутаминовую кислоту, с последующим вспениванием суспензии и высушиванием ее в лиофильной сушилке. Такой способ получения пористых хитозановых матриксов исключает несколько операций - стадию фильтрования ФК, его высушивания, дезагрегации (помол в планетарной или шаровой мельнице) и равномерного распределения в растворе хитозана и аспарагиновой или глутаминовой кислот. Кроме того, предложенный в изобретении способ получения пористых матриксов позволяет сохранить размер частиц фосфатов кальция в хитозановой матрице на уровне 30-70 нм, как это имеет место в естественной костной ткани. Наноразмерность частиц ФК в хитозановой матрице сохраняется благодаря отсутствию процесса сушки полученного ФК, при котором происходит агломерация частиц и образование из агломератов плотных и прочных крупных агрегатов.
В процессе лиофилизации вспененных образцов происходит удаление воды, при котором вода из твердого состояния превращается в газообразное, минуя жидкое состояние. При этом сохраняется пористая структура вспененного образца.
Пример 1
2 г аспарагиновой кислоты растворяли в 100 мл воды, затем в образовавшемся растворе кислоты (pH 3,5-4,0) растворяли 2 г хитозана высокомолекулярного (М.м. 300000 кДа) при температуре 37°C. К образовавшемуся раствору добавляли 40 мл раствора нитрата кальция концентрации 1 моль/л, после чего к раствору при перемешивании добавляли по каплям 40 мл раствора двузамещенного фосфата аммония в концентрации 1 моль/л. pH смеси в конце синтеза 5,5-6,0. Через 30 мин после начала перемешивания через суспензию барботировали воздух с использованием компрессора. Вспененную массу помещали в форму, после чего производили сушку вымораживанием с использованием лиофильной сушилки. Основной фазой по данным РФА является ДКФД, на дифрактограммах также присутствуют полосы, соответствующие аспарагиновой кислоте и хитозану. Размер частиц ФК в хитозановой матрице находится в интервале 20-70 нм. Пористость материала в интервале 80-85%, поры взаимосвязанные.
Пример 2
6 г аспарагиновой кислоты растворяли в 100 мл воды, затем в образовавшемся растворе кислоты (pH 3,5-4,0) растворяли 6 г хитозана высокомолекулярного (М.м. 300000 кДа) при температуре 60°C. Образовывалась очень вязкая суспензия. При добавлении 60 мл раствора нитрата кальция раствор с суспензией не смешивался, не происходило образование однородного раствора. После добавления фосфата аммония образовывался осадок, который не удалось равномерно распределить в объеме суспензии хитозана. При попытке барботировать воздух через реакционную смесь прохождение пузырьков воздуха через суспензию оказалось невозможным ввиду слишком высокой вязкости последней.
Пример 3
1 г аспарагиновой кислоты растворяли в 100 мл воды, затем в образовавшемся растворе кислоты (pH 2,5-3,0) растворяли 1 г хитозана высокомолекулярного (М.м. 300000 кДа) при температуре 90°C. К образовавшемуся раствору добавляли 50 мл раствора нитрата кальция концентрации 1 моль/л, после чего к раствору при перемешивании добавляли по каплям 30 мл раствора двузамещенного фосфата аммония концентрации 1 моль/л. pH смеси в процессе синтеза поддерживали в интервале 8,5-9,0 добавлением раствора аммиака. Через 30 мин после образования осадка суспензию вспенивали барботированием воздуха с использованием компрессора. После вспенивания происходило слишком быстрое оседание пены, что не дало возможности произвести лиофилизацию с сохранением структуры пены. В результате сушки вместо губки образовывался порошок, что объясняется низкой концентрацией хитозана и вследствие этого низкой вязкостью суспензии.
Пример 4
5 г глутаминовой кислоты растворяли в 100 мл воды, затем в образовавшемся растворе кислоты (pH 4,0) растворяли 5 г хитозана высокомолекулярного (М.м. 300000 кДа). К образовавшемуся раствору добавляли 60 мл раствора нитрата кальция концентрации 1 моль/л, после чего к раствору при перемешивании добавляли по каплям 40 мл раствора двузамещенного фосфата аммония концентрации 1 моль/л. pH смеси в процессе синтеза поддерживали на уровне 7,0 добавлением раствора аммиака. Через 30 мин после начала перемешивания через суспензию барботировали воздух с использованием компрессора. Вспененную массу помещали в форму, после чего производили сушку вымораживанием с использованием лиофильной сушилки. Основной фазой по данным РФА является АФК, на дифрактограммах присутствуют полосы, соответствующие глутаминовой кислоте и хитозану. Размер частиц ФК в хитозановой матрице находится в интервале 20-70 нм. Пористость матрикса составляла 70-80%, поры взаимосвязанные. На рис. 1(а, б) представлена микроструктура образца, подтверждающая это.
Пример 5
4 г аспарагиновой кислоты растворяли в 100 мл воды, затем в образовавшемся растворе кислоты (pH 2,5-3,0) растворяли 4 г хитозана высокомолекулярного (М.м. 300000 кДа) при температуре 90°C. К образовавшемуся раствору добавляли 50 мл раствора нитрата кальция концентрации 1 моль/л, после чего к раствору при перемешивании добавляли по каплям 30 мл раствора двузамещенного фосфата аммония концентрации 1 моль/л. pH смеси в процессе синтеза поддерживали в интервале 8,5-9,0 добавлением раствора аммиака. Через 30 мин после образования осадка суспензию вспенивали барботированием воздуха с использованием компрессора. После вспенивания суспензию высушивали в лиофильной сушилке. Основной фазой по данным РФА является ОГА, что подтверждается сильно уширенными пиками на дифрактограммах (рис. 2), также присутствуют полосы, соответствующие аспарагиновой кислоте и хитозану. Размер частиц ФК в хитозановой матрице находится в интервале 60-90 нм. Пористость материала в интервале 80-85%, поры взаимосвязанные.
Claims (1)
- Способ получения пористых хитозановых губок, содержащих фосфаты кальция, для заполнения костных дефектов, отличающийся тем, что синтез in situ фосфатов кальция в водном растворе, содержащем хитозан и глутаминовую или аспарагиновую кислоту, взятую в количестве 2-5 мас.%, проводят при температуре реакционной смеси от 37 до 90°C, при этом через 30 мин после завершения синтеза реакционную смесь вспенивают барботированием через нее воздуха с использованием компрессора, после чего вспененную массу сушат вымораживанием в лиофильной сушилке.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2014126648/15A RU2554811C1 (ru) | 2014-07-01 | 2014-07-01 | Способ получения пористых хитозановых губок, содержащих фосфаты кальция, для заполнения костных дефектов |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2014126648/15A RU2554811C1 (ru) | 2014-07-01 | 2014-07-01 | Способ получения пористых хитозановых губок, содержащих фосфаты кальция, для заполнения костных дефектов |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2554811C1 true RU2554811C1 (ru) | 2015-06-27 |
Family
ID=53498666
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2014126648/15A RU2554811C1 (ru) | 2014-07-01 | 2014-07-01 | Способ получения пористых хитозановых губок, содержащих фосфаты кальция, для заполнения костных дефектов |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2554811C1 (ru) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2700693C1 (ru) * | 2018-10-24 | 2019-09-19 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Национальный исследовательский Нижегородский государственный университет им. Н.И. Лобачевского" | Способ получения хитозановой губки (варианты) |
RU2705084C1 (ru) * | 2019-03-29 | 2019-11-01 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт металлургии и материаловедения им. А.А. Байкова Российской академии наук (ИМЕТ РАН) | Способ получения пористых материалов из альгината натрия и поливинилпирролидона, содержащих фосфаты кальция |
EP4122980A4 (en) * | 2020-03-17 | 2024-03-27 | Japan Tobacco Inc. | METHOD FOR PRODUCING POROUS BODY AND POROUS BODY |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2240830C1 (ru) * | 2003-12-26 | 2004-11-27 | ФГУП Государственный научно-исследовательский институт особо чистых биопрепаратов | Раневое покрытие и способ его получения |
RU2356581C1 (ru) * | 2007-12-26 | 2009-05-27 | Учреждение Российской академии наук Институт металлургии и материаловедения им. А.А. Байкова РАН | Способ получения пористых губок на основе хитозана для заполнения костных дефектов |
RU2376019C2 (ru) * | 2007-12-26 | 2009-12-20 | Учреждение Российской академии наук Институт металлургии и материаловедения им. А.А. Байкова РАН (ИМЕТ РАН) | Пористые композиционные материалы на основе хитозана для заполнения костных дефектов |
-
2014
- 2014-07-01 RU RU2014126648/15A patent/RU2554811C1/ru active
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2240830C1 (ru) * | 2003-12-26 | 2004-11-27 | ФГУП Государственный научно-исследовательский институт особо чистых биопрепаратов | Раневое покрытие и способ его получения |
RU2356581C1 (ru) * | 2007-12-26 | 2009-05-27 | Учреждение Российской академии наук Институт металлургии и материаловедения им. А.А. Байкова РАН | Способ получения пористых губок на основе хитозана для заполнения костных дефектов |
RU2376019C2 (ru) * | 2007-12-26 | 2009-12-20 | Учреждение Российской академии наук Институт металлургии и материаловедения им. А.А. Байкова РАН (ИМЕТ РАН) | Пористые композиционные материалы на основе хитозана для заполнения костных дефектов |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2700693C1 (ru) * | 2018-10-24 | 2019-09-19 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Национальный исследовательский Нижегородский государственный университет им. Н.И. Лобачевского" | Способ получения хитозановой губки (варианты) |
RU2705084C1 (ru) * | 2019-03-29 | 2019-11-01 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт металлургии и материаловедения им. А.А. Байкова Российской академии наук (ИМЕТ РАН) | Способ получения пористых материалов из альгината натрия и поливинилпирролидона, содержащих фосфаты кальция |
EP4122980A4 (en) * | 2020-03-17 | 2024-03-27 | Japan Tobacco Inc. | METHOD FOR PRODUCING POROUS BODY AND POROUS BODY |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Sundaram et al. | Porous scaffold of gelatin–starch with nanohydroxyapatite composite processed via novel microwave vacuum drying | |
Sariibrahimoglu et al. | Injectable biphasic calcium phosphate cements as a potential bone substitute | |
JP2004511320A (ja) | 反応性リン酸カルシウムナノ粒子を含む生体適合性セメント並びに前記セメントの製造及び使用方法 | |
JP6288723B2 (ja) | 骨再生材料キット、ペースト状骨再生材料、骨再生材料及び骨接合材 | |
RU2554811C1 (ru) | Способ получения пористых хитозановых губок, содержащих фосфаты кальция, для заполнения костных дефектов | |
JP5647432B2 (ja) | 骨再生材料 | |
CN110180030B (zh) | 复合胶原蛋白的磷酸钙生物陶瓷及其制备和使用方法 | |
RU2494721C1 (ru) | Биосовместимый костнозамещающий материал и способ получения его | |
EP2167150B1 (en) | Porous composite material, preparation process thereof and use to realize tissue engineering devices | |
JP2014506812A (ja) | 注入可能な自硬アパタイトセメントを含有する組成物 | |
CN105536059B (zh) | 一种自修复可注射骨水泥及制备方法 | |
WO2023065474A1 (zh) | 基于磷酸钙的有机-无机复合生物活性材料及其制备方法 | |
US20100233269A1 (en) | Mineralized polymer particles and the method for their production | |
RU2554804C1 (ru) | Способ получения композиционного материала на основе фосфата кальция | |
Iafisco et al. | The cooperative effect of size and crystallinity degree on the resorption of biomimetic hydroxyapatite for soft tissue augmentation | |
RU2504405C1 (ru) | Остеогенный биорезорбируемый материал для замещения костных дефектов и способ его получения | |
El-Maghraby et al. | Preparation, structural characterization, and biomedical applications of gypsum-based nanocomposite bone cements | |
JP6807099B2 (ja) | 生体活性セメントペーストおよび生体活性セメントを製造するためのキット、生体活性セメントペーストおよびその製造方法 | |
RU2412711C1 (ru) | Пористый композиционный материал на основе хитозана и желатина для заполнения костных дефектов | |
RU2804689C2 (ru) | Способ получения композиционного гидрогеля, формирующегося in situ для замещения костно-хрящевых дефектов | |
RU2765546C1 (ru) | Композиционный материал для заполнения костных дефектов, содержащий альгинат-хитозановый полиэлектролитный комплекс | |
JP3379088B2 (ja) | 生体材料用複合体およびその製造方法 | |
CN108404217B (zh) | 一步法快速制备大尺寸磷酸钙/壳聚糖有机无机杂化材料的方法 | |
RU2705084C1 (ru) | Способ получения пористых материалов из альгината натрия и поливинилпирролидона, содержащих фосфаты кальция | |
WO2023090355A1 (ja) | 血管新生材料、骨再生促進材料、血管新生材料の製造方法及び骨再生促進材料の製造方法 |