RU2540504C1

RU2540504C1 - Method for prediction of risk of late retinal detachment in children with cicatrical retinopathy of prematurity

Info

Publication number: RU2540504C1
Application number: RU2013158035/15A
Authority: RU
Inventors: Людмила Анатольевна Катаргина; Ольга Семеновна Слепова; Мария Викторовна Белова; Людмила Викторовна Коголева
Priority date: 2013-12-26
Filing date: 2013-12-26
Publication date: 2015-02-10

Abstract

FIELD: medicine.

SUBSTANCE: patient's blood serum is examined to measure transforming growth factor β1 (TGF β₁) and vascular endothelial growth factor (VEGF) simultaneously. The detected TGF β₁ is less than 10,000 pcg/ml, and VEGF is more than 500 pg/ml, a risk of developing retinal detachment is predicted.

EFFECT: method is easy to implement and enables selecting the adequate therapeutic approach.

1 dwg, 5 ex

Description

Предлагаемое изобретение относится к офтальмологии и предназначено для прогнозирования развития отслойки сетчатки у детей с рубцовой ретинопатией недоношенных.The present invention relates to ophthalmology and is intended to predict the development of retinal detachment in children with cicatricial retinopathy of premature infants.

Ретинопатия недоношенных (PH) - тяжелое витреоретинальное заболевание, развивающееся преимущественно у глубоко недоношенных детей. При прогрессировании заболевания и отсутствии своевременного профилактического лечения PH приводит к слепоте и слабовидению у 4-10% детей группы риска. В последнее время в связи с накоплением большого контингента пациентов, перенесших PH, возрастает интерес к анализу и изучению отдаленных клинико-функциональных исходов заболевания, в том числе развитию поздних отслоек сетчатки на ранее сохраненных и зрячих глазах с благоприятными исходами PH. Профилактика и лечение поздних осложнений ретинопатии недоношенных (PH), в частности отслойки и дистрофии сетчатки, является одной их наиболее трудных проблем детской офтальмологии [Катаргина Л.А., Коголева Л.В. Белова М.В., Денисова Е.В. Поздние отслойки сетчатки при ретинопатии недоношенных. // Офтальмохирургия. 2009, №3. С.31-34.; Tufail A. et al. Late onset vitreoretinal complications of regressed ROP. // Brit. jour. Ophthalm. 2004. V.88, P.243-246].Premature Retinopathy (PH) is a severe vitreoretinal disease that develops primarily in deeply premature infants. With the progression of the disease and the lack of timely preventive treatment, PH leads to blindness and low vision in 4-10% of children at risk. Recently, in connection with the accumulation of a large contingent of patients undergoing PH, there has been an increasing interest in the analysis and study of distant clinical and functional outcomes of the disease, including the development of late retinal detachments in previously preserved and sighted eyes with favorable PH outcomes. Prevention and treatment of late complications of retinopathy of prematurity (PH), in particular retinal detachment and dystrophy, is one of the most difficult problems of pediatric ophthalmology [Katargina LA, Kogoleva LV Belova M.V., Denisova E.V. Late retinal detachment with retinopathy of prematurity. // Ophthalmic surgery. 2009, No. 3. S.31-34 .; Tufail A. et al. Late onset vitreoretinal complications of regressed ROP. // Brit. jour. Ophthalm. 2004. V.88, P.243-246].

Сложности, связанные со своевременным прогнозированием и профилактикой их развития, во многом обусловлены недостаточными знаниями патогенеза, включая роль иммунологического дисбаланса. Вместе с тем в настоящее время накоплены данные о нарушениях иммунитета у преждевременно родившихся детей, особенно при признаках патологии [Дегтярева М.В., родившихся детей, особенно при признаках патологии [Дегтярева М.В., Дегтярев Д.Н., Володин Н.Н., Ковальчук Л.В. Роль интерлейкина 1 и фактора некроза опухолей у новорожденных детей в норме и патологии. // Педиатрия. 1996. №1. С.93-97], о наличии связи между возникновением и характером течения РН и усугублением иммунологических сдвигов (дисбаланс продукции ряда цитокинов и ростовых факторов, появление антиретинальных аутоантител) [Катаргина Л.А., Слепова О.С., Скрипец П.П., Дементьева Г.М., Черноног И.Н., Каламкаров Г.Р. Гуморальный иммунный ответ на S-антиген сетчатки и его роль в развитии и течении ретинопатии недоношенных. // Вестник офтальмологии. 2003. №1. С.20-22; Hellstrom A., Perruzzi С., Ju M., Engstrom E., et al. Low IGF-I suppresses VEGF-survival signaling in retinal endothelial cells: Direct correlation with clinical retinopathy of prematurity. // PNAS. 2001. V.98, №10. P.5084-5808; Sonmez K., Drenser K.A., Caoine A.Jr., et al. Vitreous levels of stromal cell-derived factor 1 and vascular endothelial growth factor in patients with retinopathy of prematurity. // Ophthalmology. 2008. V.115. P.1065-1070].The difficulties associated with the timely prediction and prevention of their development are largely due to insufficient knowledge of pathogenesis, including the role of immunological imbalance. At the same time, data on immunity disorders in prematurely born children, especially with signs of pathology [Degtyareva M.V., born children, especially with signs of pathology [Degtyareva M.V., Degtyarev D.N., Volodin N. N., Kovalchuk L.V. The role of interleukin 1 and tumor necrosis factor in newborns is normal and pathological. // Pediatrics. 1996. No1. S.93-97], on the presence of a relationship between the occurrence and nature of the pH course and the aggravation of immunological changes (imbalance in the production of a number of cytokines and growth factors, the appearance of antiretinal autoantibodies) [Katargina LA, Slepova OS, Skripets P.P. ., Dementieva G.M., Chernonog I.N., Kalamkarov G.R. The humoral immune response to the retinal S-antigen and its role in the development and course of preterm retinopathy. // Bulletin of Ophthalmology. 2003. No1. S.20-22; Hellstrom A., Perruzzi C., Ju M., Engstrom E., et al. Low IGF-I suppresses VEGF-survival signaling in retinal endothelial cells: Direct correlation with clinical retinopathy of prematurity. // PNAS. 2001. V. 98, No. 10. P.5084-5808; Sonmez K., Drenser K.A., Caoine A. J., et al. Vitreous levels of stromal cell-derived factor 1 and vascular endothelial growth factor in patients with retinopathy of prematurity. // Ophthalmology. 2008. V.115. P.1065-1070].

Выявлена ассоциация отягощенного течения заболевания (сопутствующая офтальмопатология, тяжелые двусторонние процессы, осложнения PH (преимущественно, неоваскулярные) с гиперпродукцией VEGF (фактор роста эндотелия сосудов) и/или IGF-I (инсулиноподобный фактор роста) [Слепова О.С., Катаргина Л.А., Гвоздюк Н.А., Белова М.В. Влияние системной продукции ростовых факторов (VEGF и f IGF-I) на течение заболевания у детей с ретинопатией недоношенных. // Российский офтальмологический журнал. 2011. т.4, №4, с.60-64]. Однако целенаправленные исследования иммунопатогенеза отслойки сетчатки и возможностей ее прогнозирования у детей с рубцовой PH не проводились и, соответственно, такая задача не ставилась.An association of the aggravated course of the disease (concomitant ophthalmopathology, severe bilateral processes, complications of PH (mainly neovascular) with hyperproduction of VEGF (vascular endothelial growth factor) and / or IGF-I (insulin-like growth factor) [Slepova OS, Katargin L. A., Gvozdyuk N.A., Belova M.V. Influence of systemic production of growth factors (VEGF and f IGF-I) on the course of the disease in children with retinopathy of premature infants // Russian Ophthalmological Journal. 2011. V. 4, No. 4 , pp. 60-64]. However, targeted studies of immunopathogenesis retinal detachment and opportunities to predict in children with PH scar is not carried out and, accordingly, such a task was not intended.

Задачей данного изобретения является разработка способа прогнозирования риска развития поздней отслойки сетчатки у пациентов с рубцовой PH.The objective of the invention is to develop a method for predicting the risk of developing late retinal detachment in patients with cicatricial PH.

Предлагаемый способ заключается в том, что прогнозирование поздних отслоек сетчатки проводится с помощью иммунологического исследования сыворотки крови пациентов.The proposed method consists in the fact that the prediction of late retinal detachments is carried out using immunological studies of serum of patients.

Техническим результатом предлагаемого способа является возможность выбора адекватной лечебной тактики у пациентов с рубцовой PH.The technical result of the proposed method is the ability to select the appropriate therapeutic tactics in patients with cicatricial PH.

Технический результат достигается за счет определения уровней трансформирующего фактора роста (TGF β1) и фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) в сыворотке крови пациентов с рубцовой PH.The technical result is achieved by determining the levels of transforming growth factor (TGF β1) and vascular endothelial growth factor (VEGF) in the blood serum of patients with cicatricial PH.

Иммунологическое исследование с целью прогнозирования риска поздних отслоек можно проводить в любые сроки на протяжении всего периода диспансерного наблюдения пациентов с PH, особенно важно - при наличии или появлении зон дистрофий сетчатки.An immunological study to predict the risk of late detachments can be carried out at any time during the entire period of clinical observation of patients with PH, it is especially important in the presence or appearance of zones of retinal dystrophy.

Результаты оцениваются следующем образом: уровень TGF β1 ниже 10000 пкг/мл и уровне VEGF выше 500 пкг/мл в сыворотке крови у пациентов рубцовой PH говорит о высоком риске развития поздней тракционной отслойки сетчатки.The results are evaluated as follows: a TGF β1 level below 10,000 pg / ml and a VEGF level above 500 pg / ml in serum in patients with cicatricial pH indicates a high risk of developing late traction retinal detachment.

Обоснованием для разработки данного способа явились результаты проведенного нами иммунологического исследования у 44 пациентов в возрасте от 5 месяцев до 22 лет с рубцовой PH I-V степени. Большинство составили больные с IV-ой (27,3%) и V-ой (34,1%) степенью PH; II-ая и III-я степень - по 18,2% каждая, I-ая - 2,2% (1 случай).The rationale for the development of this method was the results of our immunological study in 44 patients aged 5 months to 22 years with a cicatricial pH I-V degree. The majority were patients with IV (27.3%) and V (34.1%) PH; II and III degree - 18.2% each, I - 2.2% (1 case).

Больные были разделены на четыре группы в зависимости от наличия и характера имеющихся поздних осложнений PH. В I-ю группу вошли 13 человек с отслойкой сетчатки, в том числе 5 человек (сред. возраст 12,6±1,2 лет) с витреоретинальными дистрофиями (ВРД) и 8 чел. без ВРД (сред. возраст 9,1±2,4 лет); II-ю группу составили 8 чел. с ВРД без отслоек сетчатки (сред. возраст 10,5±1,2 лет); III-ю - 5 чел. (сред. возраст 8,1±1,7 лет) с наличием РД на одном глазу и осложнениями переднего сегмента на парном глазу; IV-ю - 18 чел. (сред. возраст 6,6±1,2 лет) без каких-либо осложнений.Patients were divided into four groups depending on the presence and nature of existing late PH complications. The 1st group included 13 people with retinal detachment, including 5 people (average age 12.6 ± 1.2 years) with vitreoretinal dystrophies (ARD) and 8 people. without WFD (mean age 9.1 ± 2.4 years); Group II consisted of 8 people. with WFD without retinal detachments (average age 10.5 ± 1.2 years); III - 5 people (mean age 8.1 ± 1.7 years) with the presence of RD in one eye and complications of the anterior segment in the paired eye; IV-th - 18 people (average age 6.6 ± 1.2 years) without any complications.

В работе использовали мультиплексный анализ, что позволило определять в каждой пробе СК 18 цитокинов одновременно. Исследовали содержание: интерлейкинов (IL 1β, IL 2, IL 4, IL 5, IL 6, IL 8, IL 10, IL 12, IL 17, IL 18); факторов некроза опухоли (TNFα, TNFβ); интерферонов (IFNα, IFNγ); факторов роста эндотелия сосудов (VEGF); инсулин-подобных факторов роста (IGFI, IGFII); трансформирующего фактора роста (TGF β₁). Выбор тестов был обусловлен теоретическими представлениями о возможной роли отдельных цитокинов в развитии и прогрессировании дистрофических процессов в сетчатке за счет реализации разнообразных биологических эффектов.A multiplex analysis was used in the work, which made it possible to determine 18 cytokines in each SK sample at the same time. Investigated the content of: interleukins (IL 1β, IL 2, IL 4, IL 5, IL 6, IL 8, IL 10, IL 12, IL 17, IL 18); tumor necrosis factors (TNFα, TNFβ); interferons (IFNα, IFNγ); vascular endothelial growth factors (VEGF); insulin-like growth factors (IGFI, IGFII); transforming growth factor (TGF β ₁ ). The choice of tests was due to theoretical ideas about the possible role of individual cytokines in the development and progression of dystrophic processes in the retina due to the implementation of various biological effects.

Исследование проводили на проточном цитофлюориметре (BD FACSCanto II) в программе BD FACSDiva с помощью наборов СВА для определения концентрации человеческих цитокинов (BD Biosciences, США). Обработку данных осуществляли в программе FCAP Array (SoftFlow, США).The study was carried out on a flow cytometer (BD FACSCanto II) in the BD FACSDiva program using CBA kits for determining the concentration of human cytokines (BD Biosciences, USA). Data processing was carried out in the FCAP Array program (SoftFlow, USA).

Статистическую обработку данных проводили в программе BIOSTATD (с использованием критерия Стъюдента и Фишера).Statistical data processing was performed in the BIOSTATD program (using the Student and Fisher criteria).

Результаты иммунологического исследования показали, что в 60-70% проб СК обнаруживались провоспалительные цитокины (IL 1β, IL 2, IL 6, IL 8, TNFα), а также их антагонисты (IL4 и IL10) и интерфероны. Концентрация провоспалительных и антивоспалительных цитокинов была, как правило, умеренной или низкой, интерферонов - минимальной. В целом, это указывало на более или менее выраженный воспалительный компонент.The results of immunological studies showed that in 60-70% of SC samples, pro-inflammatory cytokines (IL 1β, IL 2, IL 6, IL 8, TNFα), as well as their antagonists (IL4 and IL10) and interferons were found. The concentration of pro-inflammatory and anti-inflammatory cytokines was, as a rule, moderate or low, interferons - minimal. In general, this indicated a more or less pronounced inflammatory component.

Во всех пробах СК обнаруживались исследованные ростовые факторы (VEGF, IGFI, IGFII, TGF β₁), а также IL 18, которые обычно присутствуют в крови человека, в том числе у детей. Сравнительный анализ частоты выявления и количественного содержания различных цитокинов в СК позволил выявить существенные различия между детьми с наличием поздних отслоек сетчатки и/или ретинальных дистрофий и пациентами без осложнений. В целом для отслоек сетчатки было характерно сочетание и преобладание патогенных факторов, таких как провоспалительные (TNFα, IL 1β, IL2, IL8, IL18, VEGF) цитокины, при дефиците защитных, таких как IL 4, IL 10, TGF β₁.In all SC samples, the studied growth factors (VEGF, IGFI, IGFII, TGF β ₁ ), as well as IL 18, which are usually present in human blood, including in children, were found. A comparative analysis of the detection frequency and quantitative content of various cytokines in the SC revealed significant differences between children with the presence of late retinal detachments and / or retinal dystrophies and patients without complications. In general, retinal detachments were characterized by a combination and predominance of pathogenic factors, such as pro-inflammatory (TNFα, IL 1β, IL2, IL8, IL18, VEGF) cytokines, with a deficiency of protective ones such as IL 4, IL 10, TGF β ₁ .

Таким образом, на первом этапе исследований из всего комплекса исследованных цитокинов в аспекте патогенеза поздних отслоек сетчатки у детей с рубцовой PH наибольшее внимание привлекли VEGF (фактор роста эндотелия сосудов) и трансформирующий фактор роста (TGF β₁). Было обнаружено, что у детей с поздней отслойкой сетчатки содержание в сыворотке крови (СК) TGF β₁ было достоверно ниже (в среднем 8681±655 пг/мл), чем у детей без осложнений (в среднем 125305±29922 пг/мл; p=0,006), тогда как содержание VEGF, напротив, у детей с отслойками сетчатки было достоверно выше (505±106 пг/мл), чем у пациентов без осложнений (62±14 пг/мл; p=0,002).Thus, at the first stage of studies from the entire complex of cytokines studied, in terms of the pathogenesis of late retinal detachments in children with cicatricial pH, VEGF (vascular endothelial growth factor) and transforming growth factor (TGF β ₁ ) attracted the most attention. It was found that in children with late retinal detachment, the blood serum (SC) content of TGF β ₁ was significantly lower (on average 8681 ± 655 pg / ml) than in children without complications (average 125305 ± 29922 pg / ml; p = 0.006), while the VEGF content, in contrast, in children with retinal detachments was significantly higher (505 ± 106 pg / ml) than in patients without complications (62 ± 14 pg / ml; p = 0.002).

Более детальный анализ показал, что высокие уровни VEGF в СК характерны для отслоек сетчатки, но не для дистрофий сетчатки.A more detailed analysis showed that high levels of VEGF in SC are characteristic of retinal detachments, but not retinal dystrophies.

Особое внимание привлек TGF β₁. Известно, что являясь важнейшим иммунорегулятором, он обладает антипролиферативными и иммуносупрессивными, противовоспалительными свойствами.Particular attention was drawn to TGF β ₁ . It is known that being the most important immunoregulator, it has antiproliferative and immunosuppressive, anti-inflammatory properties.

Мы обнаружили, что содержание этого фактора в СК у детей с дистрофиями было достоверно ниже, чем у детей без осложнений, а при отслойках сетчатки оказалось минимальным.We found that the content of this factor in SC in children with dystrophies was significantly lower than in children without complications, and it was minimal with retinal detachments.

На втором этапе исследования были выявлены цифры привлекших внимание факторов: фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) и трансформирующий фактор роста (TGF β₁). Таким образом, были сделан вывод о том, что при VEGF больше 500 пкг/мл и TGF β₁ ниже 10000 пкг/мл следует прогнозировать высокий риск развития поздней отслойки сетчатки рубцовой PH. Результаты анализа представлены на фиг.1.At the second stage of the study, the numbers of factors that attracted attention were revealed: vascular endothelial growth factor (VEGF) and transforming growth factor (TGF β ₁ ). Thus, it was concluded that with VEGF greater than 500 pkg / ml and TGF β ₁ below 10,000 pg / ml, a high risk of developing late retinal detachment of cicatricial PH should be predicted. The results of the analysis are presented in figure 1.

Таким образом, полученные нами при исследовании СК данные отражают разнонаправленность сдвигов в системной продукции двух ростовых факторов при развитии поздних отслоек сетчатки у детей с рубцовой PH, а именно явное снижение TGF β₁ при умеренном повышении ангиогенного фактора - VEGF. По видимому, дефицит TGF β1, а следовательно, ослабление иммуносупрессивных и антипролиферативных эффектов, является наиболее значимым дефектом в системе иммунорегуляции (в рамках изучавшихся параметров), негативно влияющим на исход PH, способствуя прогрессированию пролиферации в глазу и повышая, тем самым, риск возникновения поздней отслойки сетчатки. Это согласуется и с данными клинических исследований о тракционном характере поздних отслоек сетчатки при PH. В связи с полученными данными именно два фактора - VEGF и TGF β₁ в их количественном выражении - могут быть использованы как определяющие для прогнозирования отслойки сетчатки при рубцовой ретинопатии недоношенных.Thus, the data obtained by us in the study of SC reflect the different directions of shifts in the systemic production of two growth factors during the development of late retinal detachments in children with cicatricial PH, namely, a clear decrease in TGF β ₁ with a moderate increase in angiogenic factor - VEGF. Apparently, TGF β1 deficiency, and therefore, weakening of immunosuppressive and antiproliferative effects, is the most significant defect in the immunoregulation system (within the parameters studied), which negatively affects the outcome of PH, contributing to the progression of proliferation in the eye and, thereby, increasing the risk of late retinal detachment. This is consistent with clinical studies of the tractional nature of late retinal detachments in PH. In connection with the obtained data, precisely two factors, VEGF and TGF β ₁ in their quantitative expression, can be used as determinants for predicting retinal detachment in cicatricial retinopathy of premature infants.

Пример 1. Больной Н. 15 лет, родился на сроке 31 нед. гестации с массой тела 1480 г. В 2 мес. выявлена активная PH, которая самопроизвольно регрессировала с остаточными изменениями на глазном дне, что соответствовало 3 степени рубцовой PH. При иммунологическом обследовании в 13 лет в сыворотке крови выявлены уровни TGF β₁ - 95383 пг/мл и VEGF - 75 пг/мл, что указывает на отсутствие дисбаланса этих факторов. Соответственно, возникновение поздней отслойки сетчатки не прогнозировали. При сроке наблюдения в динамике в течение 2-х лет поздних осложнений, в частности поздней отслойки сетчатки, не выявлено.Example 1. Patient N. 15 years old, born at 31 weeks. gestation with a body weight of 1480 g. In 2 months. revealed active PH, which spontaneously regressed with residual changes in the fundus, which corresponded to 3 degrees of cicatricial PH. An immunological examination at 13 years in the blood serum revealed levels of TGF β ₁ - 95383 pg / ml and VEGF - 75 pg / ml, which indicates the absence of an imbalance of these factors. Accordingly, the occurrence of late retinal detachment was not predicted. With a follow-up period of 2 years, no late complications, in particular late retinal detachment, were detected.

Пример 2. Больная К. 8 лет, родилась на сроке 32 нед. гестации с массой тела 1700 г. Произошел самопроизвольный регресс PH с остаточными изменениями на глазном дне (4 степень рубцовой PH) в 8 мес. В 8-летнем возрасте на периферии сетчатки выявлены зоны витреоретинальной дистрофии и проведена отграничивающая лазеркоагуляция. В сыворотке крови, полученной до проведния лазеркоагуляции, уровень TGF β₁ - 42644 пг/мл и VEGF - 70 пг/мл. Отслойку сетчатки не прогнозировали. При сроке наблюдения 3 года отслойка сетчатки не произошла.Example 2. Patient K., 8 years old, was born at 32 weeks. gestation with a body weight of 1700 g. A spontaneous regression of PH occurred with residual changes in the fundus (4th degree of cicatricial PH) at 8 months. At the age of 8, zones of vitreoretinal dystrophy were revealed on the periphery of the retina and a limiting laser coagulation was performed. In the blood serum obtained before laser coagulation, the level of TGF β ₁ - 42644 pg / ml and VEGF - 70 pg / ml. Retinal detachment was not predicted. With a follow-up period of 3 years, retinal detachment did not occur.

Таким образом, как видно из примера 2, даже при появлении зон ВРД (что входит в группу поздних витреоретинальных осложнений, способствующих развитию отслойки сетчатки) отслойка сетчатки не возникла. Этот пример свидетельствует о том, что указанные уровни данных ростовых факторов не ассоциируется с риском развития отслойки сетчатки.Thus, as can be seen from example 2, even with the appearance of zones of the WFD (which is part of the group of late vitreoretinal complications that contribute to the development of retinal detachment), retinal detachment did not occur. This example suggests that these levels of these growth factors are not associated with a risk of retinal detachment.

Пример 3. Больной К. 10 лет, родился на 29 нед. гестации с массой тела 1250 г. В активной фазе в пороговой стадии PH была проведена лазеркоагуляция аваскулярных зон сетчатки. Произошел индуцированный регресс с остаточными изменениями на глазном дне, соответствующими 3 степени рубцовой PH. В 10 лет выявлены зоны периферических витреоретинальных дистрофий на границе с аваскулярной зоной с височной стороны (ВРД). Сдана кровь на иммунологическое обследование. В сыворотке крови выявлены уровни TGF β₁ - 8026 пг/мл и VEGF - 675 пг/мл, которые отражают дисбаланс в отношении этих показателей, что указывает на возможное развитии поздней отслойки сетчатки. Проведена отграничивающая лазеркоагуляция сетчатки на правом глазу. Однако несмотря на проведенную лазеркоагуляцию через 6 мес. у пациента развилась отслойка сетчатки на правом глазу. Была проведена операция: склеральное пломбирование, дренирование субретинальной жидкости. Достигнуто прилегание сетчатки. Данный пример показывает, что выявленный дисбаланс TGF β₁ (недостаток) и VEGF (избыток) позволил прогнозировать отслойку сетчатки, и через 6 мес. несмотря на проведенную лазеркоагуляцию сетчатки она произошла.Example 3. Patient K., 10 years old, was born at 29 weeks. gestation with a body weight of 1250 g. Laser coagulation of avascular zones of the retina was performed in the active phase at the threshold stage of PH. Induced regression occurred with residual changes in the fundus corresponding to 3 degrees of cicatricial PH. At 10 years old, zones of peripheral vitreoretinal dystrophies were revealed at the border with the avascular zone on the temporal side (WFD). Blood donated for immunological examination. Serum levels of TGF β ₁ - 8026 pg / ml and VEGF - 675 pg / ml were revealed, which reflect an imbalance in relation to these indicators, which indicates the possible development of late retinal detachment. Distinguishing laser coagulation of the retina in the right eye was performed. However, despite laser coagulation after 6 months. the patient developed retinal detachment in his right eye. The operation was performed: scleral filling, drainage of subretinal fluid. Retinal fit achieved. This example shows that the detected imbalance of TGF β ₁ (deficiency) and VEGF (excess) allowed us to predict retinal detachment, and after 6 months. despite laser coagulation of the retina, it occurred.

Пример 4. Больной М. 7 лет, родился на 26 нед. гестации с массой тела 750 г. В активной фазе в пороговой стадии PH была проведена лазеркоагуляция аваскулярных зон сетчатки, в результате чего сформировались остаточные изменения на глазном дне, соответствующие 3 степени рубцовой PH. В 5 лет на OD произошла локальная периферическая отслойка сетчатки. Операция по этому поводу не проводилась. Через 2 года на фоне состоявшейся отслойки сетчатки взята кровь на иммунологическое обследование. В сыворотке крови выявлены уровни TGF β₁ - 9336 пг/мл и VEGF - 531 пг/мл, что свидетельствует о длительно сохраняющемся дисбалансе этих факторов (снижение TGF β₁ и повышение VEGF) и его роли в прогнозировании риска отслойки сетчатки.Example 4. Patient M., 7 years old, was born at 26 weeks. gestation with a body weight of 750 g. In the active phase at the threshold stage of PH, laser coagulation of the avascular zones of the retina was performed, as a result of which residual changes in the fundus corresponding to 3 degrees of cicatricial PH were formed. At 5 years of age, local peripheral retinal detachment occurred on OD. An operation on this subject was not carried out. After 2 years, against the background of retinal detachment, blood was taken for immunological examination. Serum levels of TGF β ₁ - 9336 pg / ml and VEGF - 531 pg / ml were revealed, which indicates a long-lasting imbalance of these factors (a decrease in TGF β ₁ and an increase in VEGF) and its role in predicting the risk of retinal detachment.

Данные примеры (№3 и №4) показывают, что перед и при уже состоявшейся отслойке сетчатки у детей с PH имеет место снижение уровня TGF β₁ (меньше 10000 пг/мл) и одновременное повышение уровня VEGF (больше 500 пг/мл).These examples (No. 3 and No. 4) show that before and with already occurred retinal detachment in children with PH, there is a decrease in the level of TGF β ₁ (less than 10,000 pg / ml) and a simultaneous increase in the level of VEGF (more than 500 pg / ml).

Пример 5. Больной А. 13 лет, родился на сроке гестации 31 нед. с массой 1760 грамм. Произошел самопроизвольный регресс PH. На глазном дне остались изменеия соответствующие 2 степени рубцовой PH. До 13 лет изменения на глазном дне были стабильные. В 13 лет на периферии глазного дна появился интра- и преретинальный фиброз, который усиливался. Появилась небольшая тракция сетчатки в области фиброза. Решение о необходимости проведения лазеркоагуляции было отложено после получения результатов иммунологического лечения. Была сдана сыворотка крови. В полученном анализе выявлены уровни TGF β₁ - 7038 пг/мл и VEGF - 732 пг/мл, которые указывают на высокий риск развития отслойки сетчатки у этого ребенка. Таким образом было принято решение провести отграничивающую лазеркоагуляцию сетчатки. При сроке наблюдения 1 год отслойка сетчатки не произошла.Example 5. Patient A., 13 years old, was born at a gestational age of 31 weeks. with a mass of 1760 grams. A spontaneous regression of PH occurred. On the fundus there were changes corresponding to 2 degrees of cicatricial PH. Until the age of 13, changes in the fundus were stable. At 13 years old, intra- and preretinal fibrosis appeared on the periphery of the fundus, which intensified. There was a slight traction of the retina in the area of fibrosis. The decision on the need for laser coagulation was postponed after receiving the results of immunological treatment. Blood serum was given. The analysis revealed levels of TGF β ₁ - 7038 pg / ml and VEGF - 732 pg / ml, which indicate a high risk of retinal detachment in this child. Thus, it was decided to conduct a laser-coagulating retina. With a follow-up period of 1 year, retinal detachment did not occur.

Пример 6. Ребенок П. 9 лет, родился на 30 недели гестации, с весом 1830 грамм. Активная PH закончилась самопроизвольным регрессом до 2 степени рубцовой PH. Ребенок находился на диспансерном наблюдении у офтальмолога. В 9 лет на периферии глазного дна появился интра- и преретинальный фиброз. После получения иммунологического анализа сыворотки крови выявлены уровни TGF β₁ - 38632 пг/мл и VEGF - 268 пг/мл, которые указывают на низкий риск развития отслойки сетчатки у этого ребенка, поэтому лазеркоагуляцию сетчатки не проводили. При сроке наблюдения 1,5 года фиброз не усилился и отслойка сетчатки не произошла.Example 6. Baby P. 9 years old, born at 30 weeks of gestation, weighing 1830 grams. Active PH ended in spontaneous regression to grade 2 cicatricial PH. The child was under observation at an ophthalmologist. At the age of 9, intra- and preretinal fibrosis appeared on the periphery of the fundus. After receiving an immunological analysis of blood serum, the levels of TGF β ₁ - 38632 pg / ml and VEGF - 268 pg / ml were revealed, which indicate a low risk of retinal detachment in this child, therefore, laser retinal coagulation was not performed. With a follow-up period of 1.5 years, fibrosis did not increase and retinal detachment did not occur.

Таким образом, предлагаемый способ может быть использован для прогнозирования риска развития поздней отслойки сетчатки и назначения соответствующих профилактических мероприятий.Thus, the proposed method can be used to predict the risk of developing late retinal detachment and the appointment of appropriate preventive measures.

Claims

A method for predicting the risk of developing late retinal detachment in children with cicatricial retinopathy of premature infants, characterized in that the content of transforming growth factor β1 (TGF β ₁ ) and vascular endothelial growth factor (VEGF) are simultaneously determined in the blood serum and if the level of TGF β _{1 is} less than 10000 PCG / ml and VEGF greater than 500 pg / ml predict the risk of retinal detachment.