RU2521199C1

RU2521199C1 - Pharmaceutical composition for preventing and treating vascular disorders and neuropathies

Info

Publication number: RU2521199C1
Application number: RU2013109992/15A
Authority: RU
Inventors: Владимир Викторович Нестерук; Антон Евгеньевич Стрекалов
Original assignee: Антон Евгеньевич Стрекалов
Priority date: 2013-03-06
Filing date: 2013-03-06
Publication date: 2014-06-27

Abstract

FIELD: medicine.

SUBSTANCE: pharmaceutical composition contains a combination of dalargin in an amount of 0.1-4 mg and vitamin specified in B1 (thiamine hydrochloride or thiamine bromide) or vitamin B6 (pyridoxine hydrochloride) or a mixture thereof in an amount of 25-100 mg.

EFFECT: composition manifests higher efficacy.

4 cl, 2 tbl, 6 ex

Description

Изобретение относится к медицине, а именно к неврологии, к профилактике и лечению ангиопатий и нейропатий при различных заболеваниях, в том числе метаболический синдром, инфаркт, инсульт, травмы нервных пучков, сахарный диабет, таких как диабетическая стопа, ретинопатия и пр.The invention relates to medicine, namely to neurology, to the prevention and treatment of angiopathies and neuropathies in various diseases, including metabolic syndrome, heart attack, stroke, nerve bundle injuries, diabetes mellitus, such as diabetic foot, retinopathy, etc.

Актуальность таких осложнений можно привести на примере сахарного диабета. Сахарный диабет является хроническим заболеванием. На текущий момент больных диабетом имеется порядка 18 миллиона человек, или около 6% населения. Например, расходы системы здравоохранения США на диабет составляют около $132 миллиарда ежегодно (National Diabetes Information Clearinghouse, публикация Национального института здоровья №04-3892, ноябрь 2003 г.). Каждые 10 секунд в мире умирает 1 человек от последствий, связанных с сахарным диабетом (IDF. United National Resolution 61/225: World Diabetes Day. http//www.worddiabetes.org).The relevance of such complications can be cited as an example of diabetes mellitus. Diabetes mellitus is a chronic disease. Currently, there are about 18 million people with diabetes, or about 6% of the population. For example, the US healthcare system costs diabetes for about $ 132 billion annually (National Diabetes Information Clearinghouse, National Institute of Health Publication No. 04-3892, November 2003). Every 10 seconds, 1 person dies in the world from the consequences of diabetes (IDF. United National Resolution 61/225: World Diabetes Day. Http // www.worddiabetes.org).

В РФ официально зарегистрировано более 2,6 миллиона человек, больных сахарным диабетом II типа (Российский государственный регистр больных сахарным диабетом 2008 г.). И около 300 тысяч инсулинозависимых. 277000 новых пациентов с сахарным диабетом II типа зарегистрировано в РФ в 2008 г. (Российский государственный регистр больных сахарным диабетом 2008 г.). Однако, вероятней всего, эпидемиологические исследования дают более реальное количество больных - более 8 миллионов человек.More than 2.6 million people with type 2 diabetes mellitus are officially registered in the Russian Federation (Russian State Register of Diabetes Patients 2008). And about 300 thousand insulin-dependent. 277,000 new patients with type II diabetes mellitus were registered in the Russian Federation in 2008 (Russian State Register of Diabetes Patients 2008). However, most likely, epidemiological studies give a more realistic number of patients - more than 8 million people.

Основной причиной ранней инвалидизации и смерти больных сахарным диабетом являются сосудистые осложнения - диабетические ангиопатии и, как следствие, нейропатии. Около 60-70% людей с сахарным диабетом имеют диабетическое повреждение нервных тканей различной степени тяжести, что при тяжелых формах может привести к ампутациям нижних конечностей. Более 60% нетравматических ампутаций нижней конечности выполняются у людей, у которых диагностирован диабет. Люди, страдающие диабетом, являются группой риска по развитию инсульта.The main cause of early disability and death of patients with diabetes are vascular complications - diabetic angiopathies and, as a result, neuropathies. About 60-70% of people with diabetes have diabetic damage to nerve tissues of varying severity, which in severe forms can lead to amputations of the lower extremities. More than 60% of non-traumatic lower limb amputations are performed in people with diabetes. People with diabetes are at risk for developing a stroke.

Это влечет за собой серьезные экономические затраты, связанные со снижением качества жизни, осложнения/последствия для здоровья и смертельные исходы.This entails serious economic costs associated with reduced quality of life, health complications / consequences and deaths.

Сахарный диабет I и II типа, основная причина новых случаев слепоты у взрослых в возрасте 20-74 лет, приблизительно до 10000 новых случаев ежегодно. Данная патология также является основной причиной конечной стадии почечной недостаточности.Diabetes mellitus type I and type II, the main cause of new cases of blindness in adults aged 20-74 years, up to approximately 10,000 new cases annually. This pathology is also the main cause of the final stage of renal failure.

В основе развития ангиопатии лежат повреждение стенок микрососудов, а также нарушение тромбоцитарно-сосудистого и гуморального звена системы гемостаза. В стенке микрососудов нарушается водно-солевой, азотистый и энергетический обмен. В результате изменяются ионный заряд, функция, а возможно, и относительное количество эндотелиальных пор, что влияет на дифференцированную проницаемость стенки сосудов и вызывает снижение секреции так называемого эндотелиального релаксирующего фактора (EDRF), а также факторов, регулирующих тонус сосудов и состояние системы гемостаза. Массивное поступление глюкозы в стенку сосуда в результате диабетической гипергликемии ведет к нарушению структуры базальной мембраны благодаря усиленному синтезу глюкозаминогликанов и неферментативному гликозилированию белков, липидов и других компонентов сосудистой стенки. Это меняет их антигенные и функциональные характеристики, вызывает нарушение проницаемости и прочности стенки сосуда, развитие в ней иммунопатологических реакций, сужение просвета сосудов и уменьшение площади их внутренней поверхности.The development of angiopathy is based on damage to the walls of microvessels, as well as a violation of platelet-vascular and humoral links in the hemostatic system. In the wall of microvessels, water-salt, nitrogen and energy metabolism are disturbed. As a result, the ionic charge, function, and possibly the relative number of endothelial pores change, which affects the differentiated permeability of the vascular wall and causes a decrease in the secretion of the so-called endothelial relaxing factor (EDRF), as well as factors that regulate vascular tone and the state of the hemostatic system. Massive influx of glucose into the vessel wall as a result of diabetic hyperglycemia leads to disruption of the structure of the basement membrane due to enhanced synthesis of glucosaminoglycans and non-enzymatic glycosylation of proteins, lipids and other components of the vascular wall. This changes their antigenic and functional characteristics, causes a violation of the permeability and strength of the vessel wall, the development of immunopathological reactions in it, narrowing of the lumen of the vessels and a decrease in the area of their inner surface.

Все это приводит к активированию дополнительных нарушений, общим результатом действия которых является появление сосудистых осложнений сахарного диабета и развитие нейропатии, диабетической ангиоретинопатии, ангионефропатии.All this leads to the activation of additional disorders, the overall result of which is the appearance of vascular complications of diabetes mellitus and the development of neuropathy, diabetic angioretinopathy, angionephropathy.

Сосудистые осложнения имеются при всех формах сахарного диабета. Предположительно, ведущую роль в развитии ангиопатий играют гормонально-метаболические нарушения, характерные для сахарного диабета. Однако ангиопатию отмечают далеко не у всех больных сахарным диабетом, а ее появление и тяжесть не имеют четкой корреляции с неудовлетворительной компенсацией диабета. Наиболее объясняющей причиной является концепция генетической обусловленности ангиопатий. А правильней сказать, концепция аддиттивного, или мультипликативного, взаимодействия гормонально-метаболического и генетического факторов, способствующих возникновению диабетической ангиопатий.Vascular complications are present in all forms of diabetes. Presumably, the leading role in the development of angiopathies is played by hormonal-metabolic disorders characteristic of diabetes mellitus. However, not all patients with diabetes mellitus notice angiopathy, and its appearance and severity do not have a clear correlation with poor compensation for diabetes. The most explanatory reason is the concept of the genetic condition of angiopathies. And it’s more correct to say the concept of additive, or multiplicative, interaction of hormonal-metabolic and genetic factors that contribute to the occurrence of diabetic angiopathies.

Генетический дефект, обусловливающий ангиопатию, точно не установлен, однако предположительно, что он различен при сахарном диабете I типа и сахарном диабете II типа, которые являются пусковыми факторами. Так, клинические проявления ангиоретинопатии при инсулинзависимом и инсулиннезависимом диабете отличаются друг от друга: в первом случае чаще отмечают пролиферативную ангиоретинопатию, во втором - макулопатию (поражение желтого пятна). Есть данные, что существует связь между вероятностью развития ангиопатий и определенными антигенами (DR4, C4, Bf) системы гистосовместимости HLA.The genetic defect causing angiopathy has not been precisely established, but it is presumed that it is different in type I diabetes mellitus and type II diabetes mellitus, which are triggering factors. Thus, the clinical manifestations of angioretinopathy with insulin-dependent and non-insulin-dependent diabetes differ from each other: in the first case, proliferative angioretinopathy is more often noted, in the second case, maculopathy (macular lesion). There is evidence that there is a relationship between the likelihood of developing angiopathies and certain antigens (DR4, C4, Bf) of the HLA histocompatibility system.

Таким образом, ангиопатия развивается не только при сахарном диабете, но и при других заболеваниях, связанных с сердечно-сосудистой системой, - артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца (стенокардия, инфаркт миокарда).Thus, angiopathy develops not only in diabetes mellitus, but also in other diseases associated with the cardiovascular system - arterial hypertension, coronary heart disease (angina pectoris, myocardial infarction).

Патологическое изменение азотистого и жирового обмена при артериальной гипертензии, при сахарном диабете также способствует возникновению ангиопатий. Активизация перекисного окисления липидов сопровождается спазмом сосудов. Диспротеинемия, а именно повышение в сыворотке крови относительного содержания а2-глобулинов, гаптоглобинов, С-реактивного белка и фибриногена на фоне нарушенной проницаемости сосудов, создает условия для инфильтрации субэндотелиального пространства грубодисперсными белками, а также для синтеза патологических гликопротеинов. Повышение в крови концентрации липопротеинов низкой и очень низкой плотности оказывает повреждающее действие на эндотелий.A pathological change in nitrogen and fat metabolism in arterial hypertension and in diabetes mellitus also contributes to angiopathies. Activation of lipid peroxidation is accompanied by vasospasm. Dysproteinemia, namely, an increase in the blood serum of the relative content of a2-globulins, haptoglobins, C-reactive protein and fibrinogen against the background of impaired vascular permeability, creates conditions for subendothelial space infiltration with coarse-dispersed proteins, as well as for the synthesis of pathological glycoproteins. An increase in blood concentration of low and very low density lipoproteins has a damaging effect on the endothelium.

На текущий момент отмечается бурное развитие сосудистых осложнений у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Как правило, наступление сосудистых осложнений становится практически неизбежным.At the moment, there is a rapid development of vascular complications in patients with cardiovascular diseases. As a rule, the onset of vascular complications becomes almost inevitable.

В Федеральной целевой программе "Сахарный диабет" отмечается, что в результате сосудистых поражений у больных сахарным диабетом смертность от болезней сердца и инсульта наблюдается в 2-3 раза, слепота - в 10 раз, нефропатия - в 12-15 раз, гангрена конечностей - в 20 раз чаще, чем среди населения в целом.The federal target program “Diabetes Mellitus” notes that as a result of vascular lesions in patients with diabetes mellitus, mortality from heart disease and stroke is observed 2-3 times, blindness - 10 times, nephropathy - 12-15 times, gangrene of the limbs - 20 times more likely than among the general population.

Страдания, которые испытывает больной при полинейропатии и ее осложнениях, приводят не только к физическим, но и к психическим нарушениям, резко снижают качество его жизни. Затраты, связанные с осложнениями полинейропатии, многократно превосходят стоимость лечения заболевания на ее начальных стадиях.The suffering experienced by the patient with polyneuropathy and its complications, leads not only to physical, but also to mental disorders, dramatically reduce the quality of his life. The costs associated with complications of polyneuropathy are many times greater than the cost of treating a disease in its initial stages.

Существующие способы лечения ангиопатии нижних конечностей предполагают комплекс лечебных мероприятий, включающий медикаментозную терапию, при необходимости, в сочетании с различными физическими факторами (гальванизация, электрофорез, ванны, гипербарическая оксигенация, теплолечение, лечение некогерентным монохроматичным светом). Недостатками вышеуказанных способов являются длительные сроки лечения и недостаточная эффективность.Existing methods of treating angiopathy of the lower extremities suggest a complex of therapeutic measures, including drug therapy, if necessary, in combination with various physical factors (galvanization, electrophoresis, baths, hyperbaric oxygenation, heat therapy, treatment with incoherent monochromatic light). The disadvantages of the above methods are the long duration of treatment and lack of effectiveness.

Для лечения описываемых осложнений применяются различные препараты из фармакологической группы «Ангиопротекторы и корректоры микроциркуляции» (http://www.rlsnet.ru/fg_list_id_213_page_l_sort_tn.htm http://www.rlsnet.ru/fg_list_id_213_page_7_sort_tn.htm), такие как эсцин, пентоксифиллин, гесперидин, диосмин, ксантинола никотинат, никотиновая кислота, троксерутин, а также их различные комбинации (http://www.rlsnet.ru/fg_list_id_520.htm), как перорально или внутривенно при нарушениях трофики тканей.To treat the described complications, various drugs are used from the pharmacological group “Angioprotectors and microcirculation correctors” (http://www.rlsnet.ru/fg_list_id_213_page_l_sort_tn.htm http://www.rlsnet.ru/fg_list_id_213_page_7_sort_tn.htcillint, such as epiclin, etc.) , hesperidin, diosmin, xanthinol nicotinate, nicotinic acid, troxerutin, as well as their various combinations (http://www.rlsnet.ru/fg_list_id_520.htm), either orally or intravenously in cases of tissue trophic disorders.

При наличии показателей у больного, свидетельствующих о гиперкоагуляции, которая, как правило, присутствует у большинства таких пациентов, назначают прямые антикоагулянты, антиагреганты, такие как гепарин, ацетилсалициловая кислота, тиклопидин, клопидрогрель и др. В случаях наличия вторичной бактериальной инфекции в состав комбинированной терапии присоединяют антибиотики. Но вследствие многофакторной этиологии возникновения таких осложнений применяемая терапия часто оказывается неэффективной и больным приходится проводить хирургическое лечение. Несмотря на весь арсенал терапевтических и хирургических средств, от сосудистых поражений погибают 60-70% больных, у которых имеется диагноз артериальная гипертензия, ИБС, нарушения черепно-мозгового кровообращения, метаболический синдром, диабет.If the patient has indicators indicating hypercoagulation, which is usually present in most of these patients, direct anticoagulants, antiplatelet agents such as heparin, acetylsalicylic acid, ticlopidine, clopidrogrel, etc. are prescribed. In cases of secondary bacterial infection in combination therapy attach antibiotics. But due to the multifactorial etiology of the occurrence of such complications, the applied therapy is often ineffective and patients have to undergo surgical treatment. Despite the entire arsenal of therapeutic and surgical agents, 60-70% of patients who are diagnosed with arterial hypertension, coronary heart disease, cerebrospinal circulatory disorders, metabolic syndrome, and diabetes die from vascular lesions.

Существуют немедикаментозные способы лечения ангиопатий нижних конечностей диабетического генеза, например патенты РФ 2179853, 2049500, 1686737, 2188049. Поскольку данные способы лечения относятся к физиотерапии, то соответственно, могут иметь противопоказания к применению у соответствующих больных. Имеются патенты РФ 2107496, 2240808, где описываются методы терапевтического при нарушении кровообращения нижних конечностей.There are non-pharmacological methods for the treatment of angiopathies of the lower extremities of diabetic origin, for example, patents of the Russian Federation 2179853, 2049500, 1686737, 2188049. Since these methods of treatment relate to physiotherapy, they may accordingly have contraindications for use in relevant patients. There are patents of the Russian Federation 2107496, 2240808, which describes therapeutic methods for circulatory disorders of the lower extremities.

Известен способ лечения диабетической ретинопатии, включающий периферическую лазеркоагуляцию сетчатки и введение в лимфатический регион орбиты пораженного глаза - в заушную область или в область крылонебной ямки смеси, содержащей Лидокаин, Ретилин, Даларгин, Милдронат и Лидазу (RU2270025). Данный способ предусматривает введения даларгина в комплексе с другими активными веществами в определенную область глаза, что не позволяет достичь определенной степени воздействия каждого из компонентов на патогенез ангиопатий и нейропатий.A known method for the treatment of diabetic retinopathy, including peripheral laser coagulation of the retina and the introduction into the lymphatic region of the orbit of the affected eye - in the behind-the-ear region or in the pterygopalatine fossa of a mixture containing Lidocaine, Retilin, Dalargin, Mildronate and Lidazu (RU2270025). This method involves the introduction of dalargin in combination with other active substances in a certain area of the eye, which does not allow to achieve a certain degree of impact of each of the components on the pathogenesis of angiopathies and neuropathies.

Известен способ лечения синдрома диабетической стопы, заключающийся в проведении антибиотикотерапии, местном лечении язвенного дефекта и введении даларгина (RU 2148331). Указанный способ является комбинированным и относится, в основном, к лечению язвенных дефектов и не позволяет получить улучшения в системе микроциркуляции. И сложно определить, в частности, какое оказывает влияние, если вообще оказывает, на развитие нейропатии и микрососудистых нарушений, которые и ведут к возникновению дистальной диабетической полинейропатии.There is a method of treating diabetic foot syndrome, which consists of antibiotic therapy, local treatment of peptic ulcer and the introduction of dalargin (RU 2148331). The specified method is combined and relates mainly to the treatment of ulcerative defects and does not allow to obtain improvements in the microcirculation system. And it is difficult to determine, in particular, what effect, if any, it has on the development of neuropathy and microvascular disorders, which lead to the occurrence of distal diabetic polyneuropathy.

Известна фармацевтическая композиция для лечения сосудистых осложнений диабета и диабетической полинейропатии, которая содержит комбинацию тиоктовой кислоты или ее фармацевтически приемлемых солей в количестве 100-1000 мг и даларгин в количестве 0,1-4 мг и, при необходимости, фармацевтически приемлемый носитель или растворитель (патент RU 2381034 C1, опубл. 10.02.2010). Это решение может быть рассмотрено в качестве ближайшего аналога. Недостатками традиционной терапии является медленное наступление терапевтического эффекта, необходимость длительного применения препарата, а также непрерывный курс парентерального введения, большая дозировка терапевтического средства, а также препарат является светочувствительным, поэтому ампулы следует доставать из упаковки только непосредственно перед использованием.A pharmaceutical composition is known for the treatment of vascular complications of diabetes and diabetic polyneuropathy, which contains a combination of thioctic acid or its pharmaceutically acceptable salts in an amount of 100-1000 mg and dalargin in an amount of 0.1-4 mg and, if necessary, a pharmaceutically acceptable carrier or solvent (patent RU 2381034 C1, publ. 02/10/2010). This solution can be considered as the closest analogue. The disadvantages of traditional therapy are the slow onset of the therapeutic effect, the need for prolonged use of the drug, as well as a continuous course of parenteral administration, a large dosage of the therapeutic agent, and the drug is photosensitive, so the ampoules should be taken out of the package only immediately before use.

Несмотря на определенные достижения последних лет, современная терапия ангиопатии и нейропатии различного генеза по-прежнему неспособна надежно препятствовать возникновению и прогрессированию сосудистых осложнений и поражению периферических нервных путей. Поэтому постоянно ведется разработка новых подходов к лечению этих осложнений, которые могли бы существенно повлиять на течение ангиопатии и нейропатии.Despite certain achievements of recent years, modern therapy of angiopathy and neuropathy of various origins is still unable to reliably prevent the occurrence and progression of vascular complications and damage to the peripheral nerve pathways. Therefore, constantly developing new approaches to the treatment of these complications, which could significantly affect the course of angiopathy and neuropathy.

Задачей изобретения является создание эффективной комбинации лекарственного средства, повышение качества жизни больных, снижение частоты инвалидизации, расширение спектра готовых лекарственных форм для лечения таких осложнений, как ангиопатия и нейропатия.The objective of the invention is to create an effective combination of drugs, improving the quality of life of patients, reducing the incidence of disability, expanding the range of finished dosage forms for the treatment of complications such as angiopathy and neuropathy.

Указанная задача достигается применением комбинированного препарата, содержащего витамин В₁ (тиамина гидрохлорид) и/или пиридоксина гидрохлорид 25-100 мг и даларгин в количестве от 0,1 до 4 мг.This task is achieved by the use of a combined preparation containing vitamin B ₁ (thiamine hydrochloride) and / or pyridoxine hydrochloride 25-100 mg and dalargin in an amount of from 0.1 to 4 mg.

Композиция может содержать дополнительно цианокобаламина гидрохлорид в количестве 500-1000 мкг.The composition may additionally contain cyanocobalamin hydrochloride in an amount of 500-1000 μg.

Даларгин (Тирозил-D-аланил-глицил-фенилаланил-лейцил-аргинина диацетат (Tirosine-D-alanyl-glycil-phenylalanyl-leucyl-arginine diacetate) синтетический гексапептид, аналог лейцин-энкефалина по данным литературы, не имеет прямой активности по снижению уровня глюкозы крови. И соответственно не может использоваться, как средство снижения глюкозы в крови. А именно этот показатель является первоочередной и главной целью лечения сахарного диабета. Основные свойства даларгина связаны с его эффективностью как препарата, который подавляет протеолиз и способствует заживлению язв желудка и двенадцатиперстной кишки. Обладает умеренной антисекреторной активностью, снижает кислотность желудочного сока. Подавляет внешнюю секрецию поджелудочной железы в ответ на различные раздражители (пища, секретин и др.). Обладает незначительным гипотензивным действием.Dalargin (Tyrosyl-D-alanyl-glycyl-phenylalanyl-leucyl-arginine diacetate (Tirosine-D-alanyl-glycil-phenylalanyl-leucyl-arginine diacetate) synthetic hexapeptide, an analogue of leucine-enkephalin, according to the literature, has no direct activity to reduce blood glucose. And therefore it cannot be used as a means of lowering blood glucose. Namely, this indicator is the primary and main goal of treating diabetes. The main properties of dalargin are associated with its effectiveness as a drug that inhibits proteolysis and promotes healing ulcers of the stomach and duodenum. It has moderate antisecretory activity, reduces the acidity of gastric juice. It suppresses the external secretion of the pancreas in response to various irritants (food, secretin, etc.). It has a slight hypotensive effect.

Наибольший процент возникновения язв вызван нервно-трофическим происхождением. Кровоизлияния, язвенные поражения, наличие и развитие воспалительной реакции являются третьей фазой стресса (т.н. фаза истощения). Как указывалось выше, даларгин действует не только на уменьшение секреции желудочных желез, снижение воспаления и способность усиливать эпителизацию слизистой оболочки. Но, как описывается выше, в процессе возникновения стрессовой ситуации, возникает гипоксия или аноксия в миокарде, мышцах, мозге и печени, а также в периферических тканях. Наблюдается снижение концентрация АТФ и гликогена. На этом фоне под действием даларгина в крови периодически повышается концентрация неорганического фосфора, пирувата и лактата. При этом увеличивается высвобождение норадреналина из симпатических нервных окончаний, что вызывает активизацию гликолиза. Норадреналин же в свою очередь активизирует гликолиз через аденилатциклазу.The highest percentage of ulcers is caused by neuro-trophic origin. Hemorrhages, ulcerative lesions, the presence and development of an inflammatory reaction are the third phase of stress (the so-called phase of exhaustion). As mentioned above, dalargin acts not only to reduce the secretion of gastric glands, reduce inflammation and the ability to enhance the epithelization of the mucous membrane. But, as described above, in the process of a stressful situation, hypoxia or anoxia occurs in the myocardium, muscles, brain and liver, as well as in peripheral tissues. A decrease in the concentration of ATP and glycogen is observed. Against this background, the action of dalargin in the blood periodically increases the concentration of inorganic phosphorus, pyruvate and lactate. This increases the release of norepinephrine from the sympathetic nerve endings, which causes the activation of glycolysis. Norepinephrine, in turn, activates glycolysis through adenylate cyclase.

Недостаток кислорода в тканях сопровождается дефицитом богатых энергией фосфорных соединений, вызывает быстрый и активный синтез фосфолипидов в клеточных мембранах. Последние усиливают эффект природных активаторов фермента аденилатциклазы, что обеспечивает образование цАМФ и АТФ. Аденозинтрифосфат (АТФ) в результате гидролиза его фосфорных связей как один из основных путей получения энергии обеспечивает энергетическим субстратом возрастающие потребности организма во время стрессовых ситуаций.The lack of oxygen in the tissues is accompanied by a deficiency of energy-rich phosphorus compounds, causing a fast and active synthesis of phospholipids in cell membranes. The latter enhance the effect of natural activators of the enzyme adenylate cyclase, which ensures the formation of cAMP and ATP. Adenosine triphosphate (ATP) as a result of the hydrolysis of its phosphorus bonds as one of the main ways of generating energy provides the energy substrate with the growing needs of the body during stressful situations.

Гидролиз - фактор стрессорного повреждения органов и тканей, где преобладание процессов гидролиза белков над скоростью их ресинтеза обусловлено изменением баланса "анаболических" и "катаболических" гормонов (Селье Г. Стресс без дистресса. М.: Прогресс, 1979).Hydrolysis is a factor of stress damage to organs and tissues, where the predominance of protein hydrolysis over the rate of their resynthesis is due to a change in the balance of “anabolic” and “catabolic” hormones (Selye G. Stress without distress. M .: Progress, 1979).

Из статей известно, что даларгин во время стрессовых ситуаций (кровопотеря, травмы и пр.) оказывает влияние на снижение интенсивности гликолиза как энергетического процесса. Вероятно, даларгин в этот период вызывает "толерантную" адаптивную реакцию "гипобиоза", заключающуюся в снижении генерирования и расходования энергии, сохранении энергетических субстратов (в данном случае - глюкозы). Например, в случае оперативного вмешательства, при наблюдении за соответствующими показателями, установлено, что через 24 часа после операции содержание пирувата вернулось к исходным значениям, а уровень лактата вырос на 46,6%. Также в этот срок произошло достоверное увеличение соотношения лактат/пируват по сравнению с группой сравнения. Эти изменения указывают на активацию анаэробного окисления глюкозы, что может отражать включение "резистентных" компенсаторно-приспособительных механизмов со стороны кислородтранспортной системы. Таким образом, даларгин вызывает фазные включения двух стратегий адаптации: на первом этапе наблюдается "толерантный" гипобиоз, на втором - резистентный гиперметаболизм. Это означает, что даларгин вызывал значительную активацию образования 2,3-дифосфоглицерата - модуляционного механизма, направленного на увеличение отдачи кислорода тканям. Сопоставляя данное явление с результатами содержания пирувата и лактата, свидетельствующими о фазных изменениях активности анаэробного гликолиза в эритроцитах, можно прийти к заключению, что под влиянием даларгина, вне зависимости от включения «резистентной» или «толерантной» стратегий адаптации углеводного обмена, происходит переориентирование гликолиза на синтез 2,3-дифосфоглицерата.From the articles it is known that dalargin during stressful situations (blood loss, trauma, etc.) has an effect on reducing the intensity of glycolysis as an energy process. Probably, dalargin during this period causes a "tolerant" adaptive reaction of "hypobiosis", which consists in reducing the generation and expenditure of energy, preserving energy substrates (in this case, glucose). For example, in the case of surgery, when monitoring the relevant indicators, it was found that 24 hours after the operation, the content of pyruvate returned to its original values, and the level of lactate increased by 46.6%. Also during this period there was a significant increase in the ratio of lactate / pyruvate compared with the comparison group. These changes indicate the activation of anaerobic glucose oxidation, which may reflect the inclusion of “resistant” compensatory-adaptive mechanisms from the oxygen transport system. Thus, dalargin causes phase inclusions of two adaptation strategies: at the first stage, “tolerant” hypobiosis is observed, at the second, resistant hypermetabolism. This means that dalargin caused a significant activation of the formation of 2,3-diphosphoglycerate, a modulation mechanism aimed at increasing oxygen output to tissues. Comparing this phenomenon with the results of the content of pyruvate and lactate, indicating phase changes in the activity of anaerobic glycolysis in red blood cells, we can conclude that under the influence of dalargin, regardless of the inclusion of “resistant” or “tolerant” adaptation strategies for carbohydrate metabolism, glycolysis is reoriented to synthesis of 2,3-diphosphoglycerate.

Также известен факт, что опиоидные пептиды могли бы предупреждать повреждения сердца при острых холодовых воздействиях, поскольку синтетический аналог энкефалинов даларгин, по нашим данным, оказывает при эмоциональном стрессе кардиопротекторное действие и стимулирует включение [3H]-лейцина в белки кардиомиоцитов (Лишманов Ю.Б., Маслов Л.Н. Опиоидные нейропептиды, стресс и адаптационная защита сердца. Томск, Издательство Томского университета, 1994). Предполагается, что этот эффект даларгина опосредуется через изменение индекса "кортизол/инсулин". По данным Л.Е. Панина (Л.Е. Панин. Биохимические механизмы стресса. Новосибирск: Наука, 1983) имеется снижение интенсивности стресс-реакции. Из этих данных вытекает, что обнаруженные эффекты синтетического энкефалина лишь имитируют эволюционно выработанную физиологическую функцию эндогенных опиоидных пептидов, направленную на ограничение чрезмерной стресс-реакции и предупреждение возникновения "болезней адаптации" по терминологии Г. Селье (Селье Г. Стресс без дистресса. М.: Прогресс, 1979).It is also known that opioid peptides could prevent heart damage during acute cold exposures, since the synthetic analogue enkephalins dalargin, according to our data, has a cardioprotective effect under emotional stress and stimulates the incorporation of [3H] -leucine into the proteins of cardiomyocytes (Yu. B. Lishmanov. , Maslov LN Opioid neuropeptides, stress and adaptive protection of the heart. Tomsk, Tomsk University Press, 1994). This dalargin effect is thought to be mediated through a change in the cortisol / insulin index. According to L.E. Panina (L.E. Panin. Biochemical mechanisms of stress. Novosibirsk: Nauka, 1983) there is a decrease in the intensity of the stress reaction. From these data it follows that the discovered effects of synthetic enkephalin only mimic the evolutionarily developed physiological function of endogenous opioid peptides, aimed at limiting excessive stress reactions and preventing the occurrence of “adaptation diseases” in the terms of G. Selye (Selye G. Stress without distress. M .: Progress, 1979).

Витамины группы «В» часто в литературе значатся как витамины группы «В» для лечения нейропатий, в частности, у пациентов, имеющих диагноз сахарный диабет. В клинической практике в последнее десятилетие получил распространение бенфотиамин - жирорастворимая форма тиамина (витамин B₁). Так, известны результаты рандомизированного двойного слепого плацебоконтролируемого многоцентрового клинического исследования Hilmar Stracke et al., клиника и поликлиника III больницы при Университете Гессена и Марбурга. Гессен, Германия Karlheinz Reiners, неврологическое отделение больницы при Университете Вюрцбурга. Вюрцбург, Германия (Stracke Н., Gaus W, Federlin К., Achenbach U., Bretzel R. Benfotiamine in diabetic polyneuropathy (BENDIP): Results of a randomised, double blind, placebo-controlled clinical study. Exp Gin Endocrinol Diabetes 2008). В выводах значится - был установлен положительный эффект 6-недельного лечения бенфотиамином пациентов с клинически выраженной диабетической полинейропатией. Улучшение было более выражено при более высокой дозе бенфотиамина и усиливалось с течением времени лечения. К проблемам исследования BENDIP можно отнести значительный положительный эффект плацебо и неравномерную реакция на лечение с точки зрения отдельных симптомов. Тем не менее, клиническое испытание бенфотиамина подтверждает положительное воздействие препарата, продемонстрированное на экспериментальной модели. Благодаря каузальному улучшению нарушенного метаболизма глюкозы и другому (например, антиоксидантному) воздействию бенфотиамин расширяет возможности лечения пациентов с диабетической полинейропатией. Показания к применению бенфотиамина: гиповитаминоз B₁ и авитаминоз B₁, атеросклероз, ишемическая болезнь сердца, ревмокардит, кардиопатии при хроническом тонзиллите, хроническая недостаточность кровообращения, экстрасистолическая аритмия, обострение хронического диабета, дерматозы, функциональные расстройства нервной системы, гепатита с признаками цирроза, сахарный диабет, дерматозы, функциональные расстройства нервной системы.B vitamins are often listed in the literature as B vitamins for the treatment of neuropathies, in particular in patients diagnosed with diabetes mellitus. In clinical practice, benfotiamine, a fat-soluble form of thiamine (vitamin B ₁ ), has spread over the past decade. Thus, the results of a randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter clinical trial of Hilmar Stracke et al., Clinic and Clinic III of the University of Hesse and Marburg, are known. Hesse, Germany Karlheinz Reiners, neurological department of the hospital at the University of Würzburg. Würzburg, Germany (Stracke N., Gaus W, Federlin K., Achenbach U., Bretzel R. Benfotiamine in diabetic polyneuropathy (BENDIP): Results of a randomized, double blind, placebo-controlled clinical study. Exp Gin Endocrinol Diabetes 2008) . The conclusions mean - a positive effect of a 6-week benfotiamine treatment of patients with clinically pronounced diabetic polyneuropathy was established. The improvement was more pronounced with a higher dose of benfotiamine and increased over time. The problems of the BENDIP study include a significant positive placebo effect and an uneven response to treatment in terms of individual symptoms. However, a clinical trial of benfotiamine confirms the positive effects of the drug demonstrated in an experimental model. Due to the causal improvement of impaired glucose metabolism and other (for example, antioxidant) effects, benfothiamine expands the treatment options for patients with diabetic polyneuropathy. Indications for use of benfotiamine: hypovitaminosis B ₁ and vitamin deficiency B ₁ , atherosclerosis, coronary heart disease, rheumatic heart disease, cardiopathy for chronic tonsillitis, chronic circulatory failure, extrasystolic arrhythmia, exacerbation of chronic diabetes, dermatosis, functional disorders of the nervous system, hepatitis, hepatitis, hepatitis, hepatitis diabetes, dermatoses, functional disorders of the nervous system.

Также используются сочетания жиро- и водорастворимой формы тиамина (вит. B₁), витамина B₆ и/или витамина B₁₂.Combinations of the fat and water soluble forms of thiamine (Vit. B ₁ ), Vitamin B ₆ and / or Vitamin B _{12 are also used} .

Неожиданно в проводимых экспериментах было обнаружено, что при сочетанном применении в виде комбинированной лекарственной формы витамины группы «B» и даларгин проявляют синергетическое действие. Причем это действие проявлялось как при сочетании даларгина и отдельных витаминов из группы «В», так и при их групповом сочетании с даларгином.Unexpectedly, in the conducted experiments, it was found that when combined in the form of a combined dosage form, the vitamins of the “B” group and dalargin exhibit a synergistic effect. Moreover, this action was manifested both with a combination of dalargin and individual vitamins from group "B", and with their group combination with dalargin.

Настоящее изобретение обеспечивает технический результат - потенцирование терапевтического эффекта даларгина у млекопитающего путем его комбинирования с эффективным количеством витамина и/или витаминов из группы B.The present invention provides a technical result - potentiation of the therapeutic effect of dalargin in a mammal by combining it with an effective amount of vitamin and / or vitamins from group B.

Комбинированные препараты витаминов из группы «B» и даларгина на данный момент не описаны, сведения о синергетическом действии указанных веществ не обнаружены.Combined preparations of vitamins from group “B” and dalargin are not currently described, information on the synergistic effect of these substances was not found.

Фармацевтическая композиция может быть в виде лекарственной формы, содержащей вышеуказанные вещества и фармацевтически приемлемый носитель. Термин "фармацевтически приемлемый носитель" означает одно или несколько совместимых жидких или твердых наполнителей или разбавителей, которые пригодны для введения в организм млекопитающего, предпочтительно человека. Примеры агентов, которые могут служить в качестве фармацевтически приемлемых носителей или разбавителей, включают воду для инъекций, изотонический раствор хлорида натрия, буферные растворы, такие как фосфат, ацетат, цитрат, лактозу и другие сахара, полиэтиленгликоль, глицерин, сорбит, маннит, красители, ПАВ, консерванты, стабилизаторы и антиоксиданты. Могут быть получены разные лекарственные формы, например жидкие, твердые или газообразные, которые подходят, например, для парентерального, интраназального, перорального введения, чресслизистой или легочной доставки. Примеры жидких лекарственных форм включают растворы, суспензии, эмульсии и капли. Примеры твердых лекарственных форм включают таблетки, порошки и капсулы. Примеры газообразных лекарственных форм включают аэрозоли.The pharmaceutical composition may be in the form of a dosage form containing the above substances and a pharmaceutically acceptable carrier. The term "pharmaceutically acceptable carrier" means one or more compatible liquid or solid excipients or diluents which are suitable for administration to a mammal, preferably a human. Examples of agents that can serve as pharmaceutically acceptable carriers or diluents include water for injection, isotonic sodium chloride solution, buffers such as phosphate, acetate, citrate, lactose and other sugars, polyethylene glycol, glycerin, sorbitol, mannitol, dyes, Surfactants, preservatives, stabilizers and antioxidants. Different dosage forms can be prepared, for example, liquid, solid or gaseous, which are suitable, for example, for parenteral, intranasal, oral administration, transmucosal or pulmonary delivery. Examples of liquid dosage forms include solutions, suspensions, emulsions and drops. Examples of solid dosage forms include tablets, powders, and capsules. Examples of gaseous dosage forms include aerosols.

Наиболее предпочтительной лекарственной формой данного изобретения является форма для инъекций.The most preferred dosage form of the present invention is an injection form.

Как правило, в качестве растворителя в этом случае служит вода для инъекций. В иных случаях может применяться физиологический раствор или любые другие известные из уровня техники системы, позволяющие получить витамины группы «B» и даларгин в растворенном состоянии.As a rule, water for injection is used as a solvent in this case. In other cases, physiological saline or any other systems known from the prior art can be used to obtain vitamins of the “B” group and dalargin in a dissolved state.

Данная композиция может быть применена, в частности, в качестве внутримышечной инъекции витамина или витаминов из группы «B» и даларгина (от 0,1 до 4 мг) в фармацевтически приемлемом растворителе. В одном из предпочтительных вариантов осуществления изобретения в качестве фармацевтически приемлемого носителя она содержит фармацевтически приемлемый растворитель, придающий стабильность, включающий:This composition can be used, in particular, as an intramuscular injection of vitamin or vitamins from group "B" and dalargin (from 0.1 to 4 mg) in a pharmaceutically acceptable solvent. In one of the preferred embodiments of the invention, as a pharmaceutically acceptable carrier, it contains a pharmaceutically acceptable solvent, which gives stability, including:

лидокаина гидрохлорида от 0,009 г до 0,011 г;lidocaine hydrochloride from 0.009 g to 0.011 g;

спирта бензилового от 0,018 г до 0,022 г;benzyl alcohol from 0.018 g to 0.022 g;

воду для инъекций до 1 мл;water for injection up to 1 ml;

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.The invention is illustrated by the following examples.

Пример 1.Example 1

В реактор, снабженный якорной мешалкой, наливают 8 л воды для инъекций. Затем в реактор начинают подавать стерильный азот и барботируют воду в течение 5 минут. После этого в реактор последовательно загружают 20 г субстанции даларгина и 1 кг субстанции тиамина гидрохлорида. При этом идет постоянное перемешивание получаемого раствора и барботаж получаемого раствора азотом. Перемешивание ведут до полного растворения. Значение pH раствора доводят до значения 4,5-5,5 путем добавления 1 М раствора уксусной кислоты. Раствор доводят до объема 10 л водой для инъекций и затем пропускают через стерилизующий фильтр. В асептических условиях происходит розлив в ампулы емкостью 2 мл. Ампулы помещают в сублимационную камеру, где происходит заморозка до температуры минус 40°C при скорости замораживания 10°C/ч, далее подвергают высушиванию путем вакуумирования. Ампулы с содержанием сухой лиофилизированной формы препарата запаивают под азотом.8 l of water for injection is poured into a reactor equipped with an anchor stirrer. Then, sterile nitrogen is introduced into the reactor and water is bubbled for 5 minutes. After that, 20 g of the substance of dalargin and 1 kg of the substance of thiamine hydrochloride are successively loaded into the reactor. In this case, there is constant mixing of the resulting solution and bubbling of the resulting solution with nitrogen. Mixing lead to complete dissolution. The pH of the solution is adjusted to a value of 4.5-5.5 by adding a 1 M solution of acetic acid. The solution was adjusted to a volume of 10 L with water for injection and then passed through a sterilizing filter. Under aseptic conditions, 2 ml ampoules are bottled. Ampoules are placed in a sublimation chamber, where they are frozen to a temperature of minus 40 ° C at a freezing rate of 10 ° C / h, then they are dried by vacuum. Ampoules containing dry lyophilized form of the drug are sealed under nitrogen.

Пример 2.Example 2

В реактор, снабженный якорной мешалкой, наливают 8 л воды для инъекций. Затем в реактор начинают подавать стерильный азот и барботируют воду в течение 5 минут. После этого в реактор последовательно загружают 20 г субстанции даларгина, 1 кг субстанции тиамина гидрохлорида и 1 кг субстанции пиридоксина гидрохлорида. При этом идет постоянное перемешивание получаемого раствора и барботаж получаемого раствора азотом. Перемешивание ведут до полного растворения. Значение pH раствора доводят до значения 4,5-5,5 путем добавления 1 М раствора уксусной кислоты. Раствор доводят до объема 10 л водой для инъекций и затем пропускают через стерилизующий фильтр. В асептических условиях происходит розлив в ампулы емкостью 2 мл. Ампулы помещают в сублимационную камеру, где происходит заморозка до температуры минус 40°C при скорости замораживания 10°C/ч, далее подвергают высушиванию путем вакуумирования. Ампулы с содержанием сухой лиофилизированной формы препарата запаивают под азотом.8 l of water for injection is poured into a reactor equipped with an anchor stirrer. Then, sterile nitrogen is introduced into the reactor and water is bubbled for 5 minutes. After that, 20 g of the substance of dalargin, 1 kg of the substance of thiamine hydrochloride and 1 kg of the substance of pyridoxine hydrochloride are successively loaded into the reactor. In this case, there is constant mixing of the resulting solution and bubbling of the resulting solution with nitrogen. Mixing lead to complete dissolution. The pH of the solution is adjusted to a value of 4.5-5.5 by adding a 1 M solution of acetic acid. The solution was adjusted to a volume of 10 L with water for injection and then passed through a sterilizing filter. Under aseptic conditions, 2 ml ampoules are bottled. Ampoules are placed in a sublimation chamber, where they are frozen to a temperature of minus 40 ° C at a freezing rate of 10 ° C / h, then they are dried by vacuum. Ampoules containing dry lyophilized form of the drug are sealed under nitrogen.

Пример 3.Example 3

В реактор, снабженный якорной мешалкой, наливают 8 л воды для инъекций. Затем в реактор начинают подавать стерильный азот и барботируют воду в течение 5 минут. После этого в реактор последовательно загружают 20 г субстанции даларгина, 1 кг субстанции тиамина гидрохлорида, 1 кг субстанции пиридоксина гидрохлорида и 10 мг цианокобаламина гидрохлорида. При этом идет постоянное перемешивание получаемого раствора и барботаж получаемого раствора азотом. Перемешивание ведут до полного растворения. Значение pH раствора доводят до значения 4,5-5,5 путем добавления 1 М раствора уксусной кислоты. Раствор доводят до объема 10 л водой для инъекций и затем пропускают через стерилизующий фильтр. В асептических условиях происходит розлив в ампулы емкостью 2 мл. Ампулы помещают в сублимационную камеру, где происходит заморозка до температуры минус 40°C при скорости замораживания 10°C/ч, далее подвергают высушиванию путем вакуумирования. Ампулы с содержанием сухой лиофилизированной формы препарата запаивают под азотом.8 l of water for injection is poured into a reactor equipped with an anchor stirrer. Then, sterile nitrogen is introduced into the reactor and water is bubbled for 5 minutes. After that, 20 g of the substance of dalargin, 1 kg of the substance of thiamine hydrochloride, 1 kg of the substance of pyridoxine hydrochloride and 10 mg of cyanocobalamin hydrochloride are successively loaded into the reactor. In this case, there is constant mixing of the resulting solution and bubbling of the resulting solution with nitrogen. Mixing lead to complete dissolution. The pH of the solution is adjusted to a value of 4.5-5.5 by adding a 1 M solution of acetic acid. The solution was adjusted to a volume of 10 L with water for injection and then passed through a sterilizing filter. Under aseptic conditions, 2 ml ampoules are bottled. Ampoules are placed in a sublimation chamber, where they are frozen to a temperature of minus 40 ° C at a freezing rate of 10 ° C / h, then they are dried by vacuum. Ampoules containing dry lyophilized form of the drug are sealed under nitrogen.

Но производство лиофилизированной смеси возможно лишь при наличии соответствующего оборудования для лиофилизации. Этот технологический процесс не всегда возможен. Кроме того, существует необходимость приготовления раствора композиции непосредственно перед введением, а поскольку необходимо соблюдение асептических условий, то данное обстоятельство может значительно усложнять работу медицинского персонала.But the production of a lyophilized mixture is possible only with the appropriate equipment for lyophilization. This process is not always possible. In addition, there is a need to prepare a solution of the composition immediately before administration, and since it is necessary to observe aseptic conditions, this circumstance can significantly complicate the work of medical personnel.

Пример 4.Example 4

В реактор для приготовления раствора из мерной емкости загружают около 80 л свежеперегнанной воды для инъекций комнатной температуры. Навески субстанций отвешивают на весах в промаркированную тару и переносят к реактору для приготовления.About 80 l of freshly distilled water for injection at room temperature is charged into a reactor for preparing a solution from a measuring tank. Samples of substances are weighed on scales in a marked container and transferred to a reactor for preparation.

Загрузку в реактор ведут по следующей схеме.Loading into the reactor is carried out according to the following scheme.

При включенной мешалке в реактор загружают натрия гидроксид (в качестве альтернативной схемы возможна загрузка натрия гидроксида в виде раствора с определенной концентрацией 30% в количестве 2 л и перемешивают 5-10 мин). Затем загружают пиридоксина гидрохлорид и перемешивают до полного растворения 5-10 мин.When the stirrer is switched on, sodium hydroxide is loaded into the reactor (as an alternative scheme, sodium hydroxide can be loaded in the form of a solution with a certain concentration of 30% in an amount of 2 L and stirred for 5-10 minutes). Pyridoxine hydrochloride is then charged and stirred until it is completely dissolved for 5-10 minutes.

После полного растворения в реактор друг за другом загружают натрия полифосфат - перемешивание в течение 5-10 мин, лидокаина гидрохлорид - перемешивание в течение 10-15 мин.After complete dissolution, sodium polyphosphate is loaded into the reactor one after the other - stirring for 5-10 minutes, lidocaine hydrochloride - stirring for 10-15 minutes.

Мешалку реактора останавливают и проводят отбор пробы на определение pH раствора, которое должно быть в пределах от 4,5 до 6,5. При необходимости проводят изменение pH раствора до необходимых значений 30% раствором натрия гидроксида.The reactor stirrer is stopped and a sample is taken to determine the pH of the solution, which should be in the range from 4.5 to 6.5. If necessary, change the pH of the solution to the required values with a 30% sodium hydroxide solution.

По окончании доводки pH раствора в реактор добавляют даларгин и перемешивают в течение 5 мин. После этого добавляют бензиловый спирт и перемешивают 10-15 мин.After finishing the pH adjustment, dalargin is added to the reactor and stirred for 5 minutes. After this, benzyl alcohol is added and stirred for 10-15 minutes.

Затем делают остановку мешалки реактора и добавляют в раствор свежеперегнанной воды для инъекций комнатной температуры до 100,0 л. Раствор перемешивают в течение 10-15 мин.Then the reactor stirrer is stopped and up to 100.0 l are added to the solution of freshly distilled water for injection at room temperature. The solution is stirred for 10-15 minutes.

По окончании процесса приготовления раствора из реактора проводят отбор пробы на анализ по следующим показателям: pH раствора 4,5-6,5; пиридоксина гидрохлорида от 0,040 г до 0,060 г; даларгина от 0,0001 до 0,0015 гр.; лидокаина гидрохлорида от 0,009 г до 0,011 г; спирта бензилового от 0,018 г до 0,022 г.At the end of the process of preparing the solution from the reactor, a sample is taken for analysis according to the following indicators: pH of the solution is 4.5-6.5; pyridoxine hydrochloride from 0.040 g to 0.060 g; dalargin from 0.0001 to 0.0015 gr.; lidocaine hydrochloride from 0.009 g to 0.011 g; benzyl alcohol from 0.018 g to 0.022 g.

При необходимости проводят корректировку количественного содержания действующих веществ в растворе. Следует учесть, что при получении количественного содержания одного из компонентов выше регламентируемого проводят расчет разбавления раствора по данному веществу, а остальные компоненты вводят согласно количеству воды для инъекций, взятой для разбавления раствора.If necessary, adjust the quantitative content of active substances in the solution. It should be noted that when obtaining a quantitative content of one of the components above the regulated one, the dilution of the solution for this substance is calculated, and the remaining components are administered according to the amount of water for injection taken to dilute the solution.

Срок хранения приготовленного раствора не более 6 ч при комнатной температуре в защищенном от света месте.Shelf life of the prepared solution is not more than 6 hours at room temperature in a dark place.

По окончании изготовления раствора производят насыщение готового раствора диоксидом углерода в течение 20 мин.At the end of the manufacture of the solution, the finished solution is saturated with carbon dioxide for 20 minutes.

После получения положительных результатов анализа раствор передают на фильтрацию, ампулирование и стеризизацию.After obtaining positive results of the analysis, the solution is transferred to filtration, ampoule and sterilization.

Ампулы при производстве композиции необходимо использовать из светозащитного стекла.Ampoules in the manufacture of the composition must be used from lightproof glass.

Пример 5.Example 5

Затем в реактор загружают тиамина гидрохлорид и перемешивают 5-10 мин.Then thiamine hydrochloride is charged into the reactor and stirred for 5-10 minutes.

По окончании процесса приготовления раствора из реактора проводят отбор пробы на анализ по следующим показателям: pH раствора 4,5-4,5; содержание в 1 мл раствора: тиамина гидрохлорида от 0,040 г до 0,060 г; пиридоксина гидрохлорида от 0,040 г до 0,060 г; даларгина от 0,0001 до 0,0015 гр.; лидокаина гидрохлорида от 0,009 г до 0,011 г; спирта бензилового от 0,018 г до 0,022 г.At the end of the process of preparing the solution from the reactor, a sample is taken for analysis according to the following indicators: pH of the solution is 4.5-4.5; content in 1 ml of solution: thiamine hydrochloride from 0.040 g to 0.060 g; pyridoxine hydrochloride from 0.040 g to 0.060 g; dalargin from 0.0001 to 0.0015 gr.; lidocaine hydrochloride from 0.009 g to 0.011 g; benzyl alcohol from 0.018 g to 0.022 g.

Пример 6.Example 6

После того как тиамина гидрохлорид полностью растворится, в реактор загружают калия феррицианид и цианокобаламин - перемешивание в течение 5-10 минAfter thiamine hydrochloride is completely dissolved, potassium ferricyanide and cyanocobalamin are loaded into the reactor - stirring for 5-10 minutes

По окончании процесса приготовления раствора из реактора проводят отбор пробы на анализ по следующим показателям: pH раствора 4,5-4,5; содержание в 1 мл раствора: тиамина гидрохлорида от 0,040 г до 0,060 г; пиридоксина гидрохлорида от 0,040 г до 0,060 г; цианокобаламина от 0,00040 г до 0,00060 г; даларгина от 0,0001 до 0,0015 гр.; лидокаина гидрохлорида от 0,009 г до 0,011 г; спирта бензилового от 0,018 г до 0,022 г.At the end of the process of preparing the solution from the reactor, a sample is taken for analysis according to the following indicators: pH of the solution is 4.5-4.5; content in 1 ml of solution: thiamine hydrochloride from 0.040 g to 0.060 g; pyridoxine hydrochloride from 0.040 g to 0.060 g; cyanocobalamin from 0.00040 g to 0.00060 g; dalargin from 0.0001 to 0.0015 gr.; lidocaine hydrochloride from 0.009 g to 0.011 g; benzyl alcohol from 0.018 g to 0.022 g.

После получения положительных результатов анализа раствор передают на фильтрацию, ампулирование и стерилизацию.After obtaining positive results of the analysis, the solution is transferred to filtration, ampoule and sterilization.

Изобретение иллюстрируется следующим примерами.The invention is illustrated by the following examples.

Опыт 1.Experience 1.

Были взяты крысы белой породы по 5 в каждой группе. У крысы рассекали правый лицевой нерв следующим способом. Крысу вводят в сонное состояние с помощью гипотермии. Затем делают надрез длиной 3 мм сзади правого уха. Лицевой нерв у сосцевидного отростка механически повреждают и оба корешка рассекают на расстоянии приблизительно 1 мм от отростка. Затем в гемостатическую губку «Спонгостан» (продукция производства компании "Ethicon"/ "Джонсон и Джонсон", США) разрезают на маленькие кусочки около 1-2 мм в диаметре и пропитывают в приготовленных растворах, содержащих соответственно:White rats were taken, 5 in each group. In the rat, the right facial nerve was dissected in the following way. The rat is put to sleep with hypothermia. Then an incision is made 3 mm long behind the right ear. The facial nerve of the mastoid is mechanically damaged and both roots are dissected at a distance of about 1 mm from the process. Then, into the Spongostan hemostatic sponge (products manufactured by Ethicon / Johnson & Johnson, USA), cut into small pieces about 1-2 mm in diameter and impregnated in prepared solutions containing, respectively:

1 группа - тиамина (100 мг), даларгин 2 мг;Group 1 - thiamine (100 mg), dalargin 2 mg;

2 группа - тиамина (100 мг), пиридоксина (100 мг), даларгин 2 мг;Group 2 - thiamine (100 mg), pyridoxine (100 mg), dalargin 2 mg;

3 группа - тиамина (100 мг), пиридоксина (100 мг), цианокобаламина (1000 мкг), даларгин 2 мг.Group 3 - thiamine (100 mg), pyridoxine (100 mg), cyanocobalamin (1000 μg), dalargin 2 mg.

Растворы получались путем добавления 2 мл физиологического раствора, возможно использование иных фармацевтически приемлемых растворителей.Solutions were obtained by adding 2 ml of physiological saline, other pharmaceutically acceptable solvents may be used.

Гелевую губку вводят в место повреждения и фиксируют под связками, которые покрывают нерв в этом положении. Кожу зашивают и животных возвращают их матери. Через 7 дней оперативного вмешательства животных умерщвляют. Стволы мозга рассекают, вторично фиксируют в течение одного часа, промывают водой; и удаляют воду путем экспозиции в этаноле (70-100%). После заливки парафином делают серийные срезы (7 мкм) всего ствола мозга с помощью микротома для серийных срезов. Срезы прокрашивают и подсчитывают под световым микроскопом ядра лицевых мотонейронов как на контрольной, так и на поврежденной сторонах. Подсчеты без поправки на расщепленные ядра.The gel sponge is inserted into the lesion and fixed under the ligaments that cover the nerve in this position. The skin is sutured and the animals are returned to their mother. After 7 days of surgical intervention, animals are killed. The trunks of the brain are dissected, re-fixed for one hour, washed with water; and remove the water by exposure to ethanol (70-100%). After paraffin filling, serial sections (7 μm) of the entire brain stem are made using a microtome for serial sections. Slices are stained and counted under a light microscope, the nuclei of the facial motor neurons on both the control and the damaged sides. Counts uncorrected for split kernels.

Известно, что если аксоны лицевых двигательных нейронов рассекают или подвергают выраженному механическому воздействию, то более 80% поврежденных клеток погибают в течение нескольких дней.It is known that if the axons of the facial motor neurons are dissected or subjected to a pronounced mechanical effect, then more than 80% of the damaged cells die within a few days.

В данном эксперименте было обнаружено, что применение тиамина (100 мг), даларгина 2 мг приводит увеличению выживаемости нейронов на 55-61%; применение тиамина (100 мг), пиридоксина (100 мг), даларгина 2 мг приводит к увеличению приблизительно на 64-67%; применение тиамина (100 мг), пиридоксина (100 мг), цианокобаламина (1000 мкг), даларгина 2 мг приводит увеличению выживаемости нейронов на 71-74%. При этом в случае использования только даларгина в дозировке 2 мг приводило к выживанию 29-33% нейронов, применение тиамина (100 мг), пиридоксина (100 мг), цианокобаламина (1000 мкг) приводило к выживаемости 23-25% нейронов (табл.2).In this experiment, it was found that the use of thiamine (100 mg), dalargin 2 mg leads to an increase in the survival of neurons by 55-61%; the use of thiamine (100 mg), pyridoxine (100 mg), dalargin 2 mg leads to an increase of approximately 64-67%; the use of thiamine (100 mg), pyridoxine (100 mg), cyanocobalamin (1000 μg), dalargin 2 mg increases the survival of neurons by 71-74%. Moreover, in the case of using only dalargin at a dosage of 2 mg, 29-33% of neurons survived, the use of thiamine (100 mg), pyridoxine (100 mg), cyanocobalamin (1000 μg) led to the survival of 23-25% of neurons (Table 2 )

ВеществаSubstances Дозы в экспериментеDoses in the experiment Выжившие ядра лицевых мотонейронов, %Surviving nuclei of facial motor neurons,% КонтрольThe control -- 11-1311-13 Комбинация 1:Combination 1: тиамин (100 мг),thiamine (100 mg), даларгин 2 мг иdalargin 2 mg and физиологическийphysiological 10 мг/0,2 мг/0,2 мл10 mg / 0.2 mg / 0.2 ml 55-6155-61 раствор 2 мл2 ml solution КонтрольThe control -- 11-1311-13 Комбинация 2:Combination 2: тиамин (100 мг),thiamine (100 mg), пиридоксин (100 мг),pyridoxine (100 mg), 10 мг/10 мг/0,2 мкг/0,2 м10 mg / 10 mg / 0.2 mcg / 0.2 m даларгин 2 мг иdalargin 2 mg and лl физиологическийphysiological раствор 2 мл2 ml solution 64-6764-67 КонтрольThe control -- 11-1311-13 Комбинация 3:Combination 3: тиамин (100 мг),thiamine (100 mg), пиридоксин (100 мг),pyridoxine (100 mg), цианокобаламинcyanocobalamin (1000 мкг), даларгин 2(1000 mcg), dalargin 2 мг иmg and физиологическийphysiological 10 мг/10 мг/100 мкг/0,2 мг/0,2 мл10 mg / 10 mg / 100 mcg / 0.2 mg / 0.2 ml раствор 2 мл2 ml solution 71-7471-74 КонтрольThe control -- 11-1311-13 Комбинация -Combination - Контроль: ДаларгинControl: Dalargin 0,2 мг/0,2 мл0.2 mg / 0.2 ml 29-3329-33 КонтрольThe control -- 11-1311-13 Комбинация -Combination - Контроль: тиаминControl: thiamine (100 мг), пиридоксин(100 mg), pyridoxine (100 мг),(100 mg) 10 мг/10 мг/100 мкг/0,2 мл10 mg / 10 mg / 100 mcg / 0.2 ml 23-2523-25 цианокобаламинcyanocobalamin (1000 мкг)(1000 mcg)

Опыт 2.Experience 2.

Противогипоксический эффект исследуемых комбинаций на модели гипоксии с гиперкапнией в гермообъеме.Antihypoxic effect of the studied combinations on a model of hypoxia with hypercapnia in a pressurized volume.

Исследования проводили согласно изложенным материалам в книге «Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ", Москва, 2005 ("Методические указания по изучению противогипоксической активности фармакологических веществ").The studies were carried out according to the materials presented in the book "Guide to the experimental (preclinical) study of new pharmacological substances", Moscow, 2005 ("Guidelines for the study of antihypoxic activity of pharmacological substances").

Эксперимент состоял в том, что мышь помещали в герметично закупоренную стеклянную емкость объемом 200 мл и затем регистрировали продолжительность жизни животного. В каждой группе использовали по 16 животных. Статистическую обработку данных проводили с вычислением средних арифметических и их доверительных интервалов при Р<0,05.The experiment consisted in placing the mouse in a 200 ml sealed glass container and then recording the life span of the animal. In each group, 16 animals were used. Statistical processing of data was performed with the calculation of arithmetic mean and their confidence intervals at P <0.05.

Оценку достоверности результатов проводили по статистической обработке данных по Стьюденту.Assessment of the reliability of the results was carried out by statistical processing of student data.

Растворы комбинаций разводили в физиологическом растворе в количестве 2 мл, чтобы приблизить терапевтические концентрации к дозировкам животным по формуле: «(2 мл раствора/70 (ср. масса человека))×7». Т.о. получилось значение 0,2 мл. Данную дозировку разводили в 1 мл физиологического раствора и комбинации вводили внутрибрюшинно 3-м группам животных за 40 минут до опыта. Контрольной группе животных вводился физиологический раствор в эквивалентном объеме. Также в качестве референтной группы были взяты: раствор Даларгина 0,2 мг; раствор тиамина 10 мг/ пиридоксина 10 мг/цианокобаламина 100 мкг.Combination solutions were diluted in physiological saline in an amount of 2 ml in order to bring the therapeutic concentrations closer to the dosages of the animals according to the formula: "(2 ml of solution / 70 (cf. human weight)) × 7". T.O. the result is a value of 0.2 ml. This dosage was diluted in 1 ml of physiological saline and combinations were administered intraperitoneally to 3 groups of animals 40 minutes before the experiment. The control group of animals was injected with physiological saline in an equivalent volume. Also, the following groups were taken: Dalargin solution 0.2 mg; thiamine solution 10 mg / pyridoxine 10 mg / cyanocobalamin 100 μg.

Изучение противогипоксических свойств комбинаций на модели гипоксии с гиперкапнией в гермообъеме показало, что комбинации достоверно (Р<0,05) увеличивает продолжительность жизни животных по сравнению с контрольной группой мышей и по сравнению с референтными комбинациями (табл.2).A study of the antihypoxic properties of combinations on a model of hypoxia with hypercapnia in a hermetic volume showed that combinations significantly (P <0.05) increase the life expectancy of animals compared to the control group of mice and compared to reference combinations (Table 2).

Таблица 2table 2 Противогипоксическое действие комбинаций в сравнение с контролемAntihypoxic effect of combinations in comparison with control ВеществаSubstances ДозыDoses Время выживания в мин ±SEMSurvival time in min ± SEM Выжившие животные, %Surviving animals,% КонтрольThe control -- 9,7±2,79.7 ± 2.7 10,010.0 Комбинация 1:Combination 1: тиамин (100 мг),thiamine (100 mg), 10 мг/0,2 мг/0,2 мл10 mg / 0.2 mg / 0.2 ml 19,3±4,3*19.3 ± 4.3 * 46,046.0 даларгин 2 мг иdalargin 2 mg and физиологическийphysiological раствор 2 мл2 ml solution КонтрольThe control -- 8,6±2,48.6 ± 2.4 10,010.0 Комбинация 2:Combination 2: тиамин (100 мг),thiamine (100 mg), пиридоксинpyridoxine 10 мг/10 мг/0,2 мкг/0,2 мл10 mg / 10 mg / 0.2 μg / 0.2 ml 16,5±3,6*16.5 ± 3.6 * 51,051.0 (100 мг), даларгин(100 mg), dalargin 2 мг и2 mg and физиологическийphysiological раствор 2 мл2 ml solution КонтрольThe control -- 9,7±2,39.7 ± 2.3 10,010.0 Комбинация 3:Combination 3: тиамин (100 мг),thiamine (100 mg), пиридоксинpyridoxine (100 мг),(100 mg) цианокобаламинcyanocobalamin (1000 мкг),(1000 mcg) даларгин 2 мг иdalargin 2 mg and 10 мг/10 мг/100 мкг/0,2 мг/0,210 mg / 10 mg / 100 mcg / 0.2 mg / 0.2 14,9±3,1*14.9 ± 3.1 * 58,058.0 физиологическийphysiological млml раствор 2 мл2 ml solution КонтрольThe control -- 11,9±3,211.9 ± 3.2 10,010.0 Комбинация -Combination - 15,9±2,815.9 ± 2.8 28,028.0 Контроль:The control: ДаларгинDalargin 0,2 мг/0,2 мл0.2 mg / 0.2 ml КонтрольThe control -- 10,6±2,210.6 ± 2.2 12,012.0 Комбинация -Combination - Контроль:The control: тиамин (100 мг),thiamine (100 mg), пиридоксинpyridoxine 10 мг/10 мг/100 мкг/0,2 мл10 mg / 10 mg / 100 mcg / 0.2 ml 11,1±1,211.1 ± 1.2 22,022.0 (100 мг),(100 mg) цианокобаламинcyanocobalamin (1000 мкг)(1000 mcg) * - в сравнении с контролем (Р<0,05)* - in comparison with control (P <0.05)

Таким образом, изучаемые комбинации обладают терапевтической активностью в условиях гипоксии с гиперкапнией в гермообъеме, что характеризуется в способности данных комбинаций увеличивать продолжительность жизни животных при неблагоприятных условиях.Thus, the studied combinations have therapeutic activity in conditions of hypoxia with hypercapnia in a pressurized volume, which is characterized by the ability of these combinations to increase the life span of animals under adverse conditions.

Полученные данные позволяют сделать вывод о преимуществах заявленных комбинаций и, соответственно, о снижении развития осложнений при применении данных комбинаций. Преимуществами этих комбинаций являются:The data obtained allow us to conclude about the advantages of the claimed combinations and, accordingly, to reduce the development of complications when using these combinations. The advantages of these combinations are:

- возможность эффективного применения витаминов из группы «В» и даларгина в комплексном лечении хронических и острых нарушений микроциркуляции в живом организме, предпочтительно млекопитающих, которые могут приводить к нейропатии, микро- и макроангиопатии, включая синдром диабетической стопы;- the possibility of the effective use of B vitamins and dalargin in the complex treatment of chronic and acute microcirculatory disorders in a living organism, preferably mammals, which can lead to neuropathy, micro- and macroangiopathy, including diabetic foot syndrome;

- применение указанных комбинаций позволяет или уменьшить, или полностью ликвидировать проявления нейропатий, возникшие в результате каких-либо нарушений в нервной ткани.- the use of these combinations allows you to either reduce or completely eliminate the manifestations of neuropathies that arose as a result of any disturbances in the nervous tissue.

Claims

1. A pharmaceutical composition for the prevention and treatment of vascular disorders and neuropathy based on dalargin, characterized in that it contains a combination of dalargin in an amount of 0.1-4 mg and a vitamin selected from B ₁ (thiamine hydrochloride or thiamine bromide) or vitamin B ₆ ( pyridoxine hydrochloride) or mixtures thereof, in an amount of 25-100 mg.

2. The pharmaceutical composition according to claim 1, characterized in that it further comprises an effective amount of vitamin B ₁₂ (cyanocobalamin hydrochloride), comprising 500-1000 μg.

3. The pharmaceutical composition according to claim 1 or 2, characterized in that it further comprises a pharmaceutically acceptable carrier.

4. The pharmaceutical composition according to claim 3, characterized in that as a pharmaceutically acceptable carrier it contains a pharmaceutically acceptable solvent that imparts stability, including:
lidocaine hydrochloride from 0.009 g to 0.011 g;
benzyl alcohol from 0.018 g to 0.022 g;
water for injection up to 1 ml.