RU2500040C1 - Method for combined tadalafil and l-norvaline correction of l-name induced nitrogen oxide deficiency in experiment - Google Patents
Method for combined tadalafil and l-norvaline correction of l-name induced nitrogen oxide deficiency in experiment Download PDFInfo
- Publication number
- RU2500040C1 RU2500040C1 RU2012114543/14A RU2012114543A RU2500040C1 RU 2500040 C1 RU2500040 C1 RU 2500040C1 RU 2012114543/14 A RU2012114543/14 A RU 2012114543/14A RU 2012114543 A RU2012114543 A RU 2012114543A RU 2500040 C1 RU2500040 C1 RU 2500040C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- tadalafil
- norvaline
- oxide deficiency
- nitrogen oxide
- name
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к медицине, в частности к экспериментальной кардиофармакологии.The invention relates to medicine, in particular to experimental cardiopharmacology.
Наиболее близким к заявленному решению является «Способ коррекции эндотелиальной дисфункции тадалафилом при L-NAME индуцированном дефиците оксида азота» (Патент на изобретение №2364395), который заключается в использовании селективного ингибитора фосфодиэстеразы (ФДЭ5) недлительного действия тадалафила в дозе 0,9 мг/кг для восстановления вазорелаксирующей функции на фоне блокады эндотелиальной NO-синтазы.Closest to the claimed solution is the "Method for the correction of endothelial dysfunction of tadalafil with L-NAME induced nitric oxide deficiency" (Patent for invention No. 2364395), which consists in the use of a selective tadalafil inhibitor of phosphodiesterase (PDE5) at a dose of 0.9 mg / kg to restore vasorelaxation function against the background of blockade of endothelial NO synthase.
Основным недостатком способа является то, что монотерапия тадалафилом в дозе 0,9 мг/кг является менее безопасной с точки зрения возникновения побочных эффектов, а также направлена только на одно звено патогенетического механизма развития эндотелиальной дисфункции - активность пути NO/цГМФ. В то же время не учитывается возможность фармакологического воздействия на другую точку приложения в патогенезе эндотелиальной дисфункции - блокады фермента аргиназы, снижающей биодоступность оксида азота.The main disadvantage of this method is that monotherapy with tadalafil at a dose of 0.9 mg / kg is less safe from the point of view of side effects, and is also aimed at only one link in the pathogenetic mechanism of development of endothelial dysfunction - the activity of the NO / cGMP pathway. At the same time, the possibility of pharmacological effects on another point of application in the pathogenesis of endothelial dysfunction - blockade of the enzyme arginase, which reduces the bioavailability of nitric oxide, is not taken into account.
Техническим результатом изобретения является способ коррекции L-NAME индуцированного дефицита оксида азота in vivo, включающий использование комбинации тадалафила и L-норвалина.The technical result of the invention is a method for correcting L-NAME induced nitric oxide deficiency in vivo, comprising using a combination of tadalafil and L-norvaline.
Технический результат достигается тем, что на фоне моделирования эндотелиальной дисфункции в эксперименте внутрибрюшинным введением лабораторному животному в течение 7 суток блокатора синтеза NO L-нитро-аргинин-метилового эфира (L-NAME) в дозе 25 мг/кг проводится ее коррекция внутрижелудочным введением малой дозы тадалафила 0,09 мг/кг и L-норвалина в дозе 10 мг/кг однократно в сутки.The technical result is achieved by the fact that, against the background of modeling endothelial dysfunction in an experiment, an intraperitoneal injection of a blocker of NO synthesis of L-nitro-arginine-methyl ether (L-NAME) at a dose of 25 mg / kg is carried out intraperitoneally in a laboratory animal for 7 days and is corrected by intragastric administration of a small dose tadalafil 0.09 mg / kg and L-norvaline at a dose of 10 mg / kg once a day.
СПОСОБ ОСУЩЕСТВЛЯЕТСЯ СЛЕДУЮЩИМ ОБРАЗОМThe method is carried out as follows.
Опыты проводят на белых крысах-самцах линии Wistar массой 250-300 г. N-нитро-L-аргинин-метиловый эфир (L-NAME) вводится внутрибрюшинно в дозе 25 мг/кг/сут. На 7 день от начала эксперимента под наркозом (этаминал-натрия 50 мг/кг) вводят катетер в левую сонную артерию для регистрации показателей артериального давления (АД), болюсное введение фармакологических агентов осуществляют в правую бедренную вену. Показатели гемодинамики: систолическое артериальное давление (САД), диастолическое артериальное давление (ДАД) и частоту сердечных сокращений (ЧСС) измеряют непрерывно посредством датчика и компьютерной программы "Biopac". Функциональные пробы: эндотелийзависимая вазодилатация (ЭЗВ) - внутривенное введение ацетилхолина (АХ) в дозе 40 мкг/кг, эндотелийнезависимая вазодилатация (ЭНЗВ) - внутривенное введение нитропруссида натрия (НП) в дозе 30 мкг/кг.The experiments were performed on white male Wistar rats weighing 250-300 g. N-nitro-L-arginine-methyl ether (L-NAME) was administered intraperitoneally at a dose of 25 mg / kg / day. On the 7th day from the start of the experiment, a catheter is inserted into the left carotid artery under anesthesia (etaminal sodium 50 mg / kg) to record blood pressure (BP), bolus administration of pharmacological agents is carried out in the right femoral vein. Hemodynamic parameters: systolic blood pressure (SBP), diastolic blood pressure (DBP) and heart rate (HR) are measured continuously using the sensor and the Biopac computer program. Functional tests: endothelium-dependent vasodilation (ESV) - intravenous administration of acetylcholine (AH) at a dose of 40 μg / kg, endothelium-independent vasodilation (ENZV) - intravenous administration of sodium nitroprusside (NP) at a dose of 30 μg / kg.
При статистической обработке данных рассчитывали среднее значение, величину стандартного отклонения. Различия считали достоверными при p<0,05.When statistical data processing was calculated, the average value, the standard deviation. Differences were considered significant at p <0.05.
ПРИМЕР КОНКРЕТНОГО ВЫПОЛНЕНИЯEXAMPLE OF SPECIFIC PERFORMANCE
Болюсное внутривенное введение АХ в течение 3-5 сек приводило к резкому падению артериального давления, достигающего пика у интактных животных: для систолического давления (САД) 84,3±4,4, для диастолического давления (ДАД) 38,7±2,8 и для среднего артериального давления (СрАД) 53,9±2,7 мм рт.ст., при этом в течение первых 2-3 сек развивалась резкая брадикардия до 130-150 ударов в минуту. Восстановление АД происходило в среднем за 42,2±0,8 сек после нормализации сердечного ритма. ЭНЗВ также характеризовалась снижением САД до 83,0±3,7, ДАД до 42,1±4,4 и СрАД до 55,7±3,5 мм рт.ст. с последующим полным восстановлением в среднем в течение 45,1±1,0 сек. Блокада NO-синтазы с помощью длительного, ежедневного, в течение 7-суток, внутрибрюшинного введения L-NAME (N-нитро-L-аргинин-метиловый эфир в дозе 25 мг/кг) вызывало артериальную гипертензию (САД - 190,3±6,7, ДАД - 145,0±3,9, СрАД - 160,1±4,6 мм рт.ст.) и приводила к меньшему снижению показателей АД после введения АХ (САД до 110,6±5,2, ДАД до 82,8±6,6, СрАД до 92,1±6,1 мм рт.ст.) и НП (САД до 88,7±4,7, ДАД до 50,8±4,2 и СрАД до 63,4±4,1 мм рт.ст.) по сравнению с интактными животными.A bolus intravenous administration of AH for 3-5 seconds led to a sharp drop in blood pressure, reaching a peak in intact animals: for systolic pressure (SBP) 84.3 ± 4.4, for diastolic pressure (DBP) 38.7 ± 2.8 and for average arterial pressure (SRAD) 53.9 ± 2.7 mm Hg, while during the first 2-3 seconds a sharp bradycardia developed up to 130-150 beats per minute. Recovery of blood pressure occurred on average for 42.2 ± 0.8 seconds after normalization of the heart rhythm. ENZV was also characterized by a decrease in SBP to 83.0 ± 3.7, DBP to 42.1 ± 4.4, and SBP to 55.7 ± 3.5 mm Hg. followed by complete recovery on average within 45.1 ± 1.0 sec. Blockade of NO synthase by means of prolonged, daily, for 7 days, intraperitoneal administration of L-NAME (N-nitro-L-arginine-methyl ether at a dose of 25 mg / kg) caused arterial hypertension (SBP - 190.3 ± 6 , 7, DBP - 145.0 ± 3.9, SAD - 160.1 ± 4.6 mm Hg) and led to a smaller decrease in blood pressure after administration of AH (SBP to 110.6 ± 5.2, DBP up to 82.8 ± 6.6, CAP up to 92.1 ± 6.1 mm Hg) and NP (CAP up to 88.7 ± 4.7, DBP up to 50.8 ± 4.2 and CAP up to 63 , 4 ± 4.1 mm Hg) compared with intact animals.
Одновременное введение L-NAME и комбинации тадалафила (0,09 мг/кг с L-норвалином 10 мг/кг приводило к снижению показателей исходных значений АД (САД - 174,4±1,9, ДАД - 111,2±0,7 мм рт.ст.) (таблица 1).The simultaneous administration of L-NAME and a combination of tadalafil (0.09 mg / kg with L-norvaline 10 mg / kg led to a decrease in the initial values of blood pressure (SBP - 174.4 ± 1.9, DBP - 111.2 ± 0.7 mmHg) (table 1).
Принципиальная разница в ЭЗВ и ЭНЗВ у интактных животных и животных с введением ингибитора NO-синтазы L-NAME закономерно привело к необходимости выведения специального показателя, характеризующего степень эндотелиальной дисфункции, являющегося отношением площади треугольника над трендом реакции восстановления АД в ответ на введение НП к площади треугольника над трендом реакции восстановления АД в ответ на введение АХ.The fundamental difference in ESV and ENZV in intact animals and animals with the introduction of an inhibitor of NO synthase L-NAME naturally led to the need to derive a special indicator characterizing the degree of endothelial dysfunction, which is the ratio of the area of the triangle over the trend of the reaction of restoration of blood pressure in response to the introduction of NP to the area of the triangle over the trend of the reaction of restoration of blood pressure in response to the introduction of AH.
Рассчитывали это отношение у каждого животного интактной группы и крыс после моделирования блокады NO-синтазы и получили разницу данного показателя в 5 раз - соответственно 1,1 у интактных и 5,4 у животных, получавших L-NAME.This ratio was calculated in each animal of the intact group and rats after modeling the blockade of NO synthase and obtained a difference of this parameter by 5 times — 1.1 in intact and 5.4 in animals treated with L-NAME, respectively.
Таким образом, для дальнейшей оценки влияния АХ и НП при ЭЗВ и ЭНЗВ использовано это отношение как показатель коррекции дефицита оксида азота. Так в группе, где на фоне введения ингибитора NO-синтазы L-NAME вводилась комбинация тадалафила с L-норвалином, это отношение соответствовало значению 1,8±0,1, при этом концентрация нитрит-ионов (NOx) увеличивалась до 4,8±0,2 мкМ/л (таблица 2).Thus, to further evaluate the effect of AH and NP in ESV and ENZV, this ratio was used as an indicator of correction of nitric oxide deficiency. So in the group where, against the background of administration of an inhibitor of NO synthase L-NAME, a combination of tadalafil with L-norvaline was introduced, this ratio corresponded to a value of 1.8 ± 0.1, while the concentration of nitrite ions (NOx) increased to 4.8 ± 0.2 μM / L (table 2).
Таким образом, полученные результаты позволяют констатировать эффективную коррекцию L-NAME-индуцированного дефицита оксида азота комбинацией тадалафила и L-норвалина.Thus, the results obtained allow us to establish an effective correction of L-NAME-induced nitric oxide deficiency by a combination of tadalafil and L-norvaline.
Claims (1)
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2012114543/14A RU2500040C1 (en) | 2012-04-12 | 2012-04-12 | Method for combined tadalafil and l-norvaline correction of l-name induced nitrogen oxide deficiency in experiment |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2012114543/14A RU2500040C1 (en) | 2012-04-12 | 2012-04-12 | Method for combined tadalafil and l-norvaline correction of l-name induced nitrogen oxide deficiency in experiment |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2012114543A RU2012114543A (en) | 2013-10-20 |
RU2500040C1 true RU2500040C1 (en) | 2013-11-27 |
Family
ID=49356974
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2012114543/14A RU2500040C1 (en) | 2012-04-12 | 2012-04-12 | Method for combined tadalafil and l-norvaline correction of l-name induced nitrogen oxide deficiency in experiment |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2500040C1 (en) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2618620C1 (en) * | 2016-03-22 | 2017-05-04 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Курский государственный университет" | Method for skeletal muscle experimental ischemia pharmacological correction using tadalafil and pentoxifylline in combined therapy |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2003102575A1 (en) * | 2002-05-29 | 2003-12-11 | Duke University | Measuring nitric oxide in blood gases and treatments based thereon |
RU2364395C1 (en) * | 2008-03-19 | 2009-08-20 | Михаил Владимирович Покровский | Method of tadalafil-based correction of endothelial dysfunction in l-name induced nitric oxide deficiency |
RU2364393C1 (en) * | 2008-03-19 | 2009-08-20 | Михаил Владимирович Покровский | Method of picamilonum-based correction of endothelial dysfunction in l-name induced nitric oxide deficiency |
RU2367421C1 (en) * | 2008-03-19 | 2009-09-20 | Михаил Владимирович Покровский | Method of lamotrigine correction of endothelial dysfunction associated with l-name induced nitrogen oxide deficiency |
-
2012
- 2012-04-12 RU RU2012114543/14A patent/RU2500040C1/en not_active IP Right Cessation
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2003102575A1 (en) * | 2002-05-29 | 2003-12-11 | Duke University | Measuring nitric oxide in blood gases and treatments based thereon |
RU2364395C1 (en) * | 2008-03-19 | 2009-08-20 | Михаил Владимирович Покровский | Method of tadalafil-based correction of endothelial dysfunction in l-name induced nitric oxide deficiency |
RU2364393C1 (en) * | 2008-03-19 | 2009-08-20 | Михаил Владимирович Покровский | Method of picamilonum-based correction of endothelial dysfunction in l-name induced nitric oxide deficiency |
RU2367421C1 (en) * | 2008-03-19 | 2009-09-20 | Михаил Владимирович Покровский | Method of lamotrigine correction of endothelial dysfunction associated with l-name induced nitrogen oxide deficiency |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
КОРОКИНА Л.В. и др. Изучение эффектов синтетических доноров оксида азота при L-NAME индуцированной эндотелиальной дисфункции. - Кубанский научный медицинский вестник, 2006, №9, с.141-145. HUYNH N.N. «The vascular effects of different arginase inhibitors in rat isolated aorta and mesenteric arteries // British Journal of Pharmacology, 2009, №156, c.84-93. * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2618620C1 (en) * | 2016-03-22 | 2017-05-04 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Курский государственный университет" | Method for skeletal muscle experimental ischemia pharmacological correction using tadalafil and pentoxifylline in combined therapy |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
RU2012114543A (en) | 2013-10-20 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CA2749730C (en) | Sgc stimulators of sgc activators in combination with pde5 inhbitors for the treatment of erectile dysfunction | |
US20220304966A1 (en) | Citrulline for treatment of sickle cell crisis | |
RU2353369C1 (en) | Josamycin therapy for endothelium dysfunction correction associated with l-name-induced nitrogen oxide deficiency | |
RU2372078C1 (en) | Method for correction of endothelial dysfunction with preparation phosphogliv lyophilizate in l-name induced nitrogen oxide deficiency | |
RU2367421C1 (en) | Method of lamotrigine correction of endothelial dysfunction associated with l-name induced nitrogen oxide deficiency | |
RU2500040C1 (en) | Method for combined tadalafil and l-norvaline correction of l-name induced nitrogen oxide deficiency in experiment | |
Vlachopoulos et al. | PDE5 inhibitors in non-urological conditions | |
RU2438188C1 (en) | Method of endothelial dysfunction correction by combination of atorvastatin and resveratrol in l-name induced nitrogen oxide deficiency | |
RU2306924C1 (en) | Method of correcting endothelial dysfunction with combination of lozartan and razveratrol in cases of loname-induced nitrogen monoxide deficiency | |
RU2343927C1 (en) | Method of correction of endothelial dysfunction using lozartan in complex with admixture of solutions of homeopathic delutions of polyclonal rabbit antibodies to endothelial synthase of human nitrogen oxide-c12, c30, c200 | |
RU2306930C1 (en) | Method for correction of endothelial dysfunction with combination of losartan and l-arginine in l-name-induced nitrogen deficit | |
RU2421822C2 (en) | Method of endothelial dysfunction correction by combination of trimetazidine and l-arginine in l-name-induced nitrogen oxide deficiency | |
RU2409873C1 (en) | Method for recombinant erythropoietin correction of endothelial dysfunction in l-name induced nitrogen oxide deficiency | |
RU2271202C1 (en) | Method for correcting endothelial dysfunction | |
US20120135078A1 (en) | Angina treatment | |
RU2302241C1 (en) | Method for correcting endothelial dysfunction with combination of indapamide and resveratrol at l-name-induced deficiency of nitrogen oxide | |
RU2364393C1 (en) | Method of picamilonum-based correction of endothelial dysfunction in l-name induced nitric oxide deficiency | |
RU2479873C1 (en) | Method of endothelial dysfunction correction by combination of helium and oxygen in l-name induced nitrogen oxide deficiency | |
RU2301670C1 (en) | Method for correction of endothelial dysfunction by combination of enalapril and resveratrol in l-name-induced deficiency of nitrogen oxide | |
RU2433486C1 (en) | Method of correcting endothelial dysfunction by medication "etoxydol" in case of l-name induced nitrogen oxide deficiency | |
RU2364395C1 (en) | Method of tadalafil-based correction of endothelial dysfunction in l-name induced nitric oxide deficiency | |
RU2449783C2 (en) | Method for l-norvaline correction of l-name induced nitrogen oxide deficiency in experiment | |
RU2296566C1 (en) | Method for correction of endothelial dysfunction by combination of amlodipine and l-arginine in l-name-induced deficiency of nitrogen oxide | |
RU2364392C1 (en) | Method of acetylsalicylic acid based correction of endothelial dysfunction in l-name induced nitric oxide deficiency | |
RU2306929C1 (en) | Method for correction of endothelial dysfunction with combination of indapamide and l-arginine in l-name-induced nitrogen deficit |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20140413 |