RU2497511C2 - Новые лиганды сигма (σ)-рецепторов с антиапоптотическими и/или проапоптотическими свойствами в отношении биохимических механизмов клетки, обладающие нейропротекторным, противораковым, антиметастатическим и противовоспалительным действием при хроническом воспалительном процессе - Google Patents

Новые лиганды сигма (σ)-рецепторов с антиапоптотическими и/или проапоптотическими свойствами в отношении биохимических механизмов клетки, обладающие нейропротекторным, противораковым, антиметастатическим и противовоспалительным действием при хроническом воспалительном процессе Download PDF

Info

Publication number
RU2497511C2
RU2497511C2 RU2009125211/15A RU2009125211A RU2497511C2 RU 2497511 C2 RU2497511 C2 RU 2497511C2 RU 2009125211/15 A RU2009125211/15 A RU 2009125211/15A RU 2009125211 A RU2009125211 A RU 2009125211A RU 2497511 C2 RU2497511 C2 RU 2497511C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
adamantyl
phenyl
tricyclo
methylpiperazine
tetrahydro
Prior art date
Application number
RU2009125211/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2009125211A (ru
Inventor
Александр ВАМВАКИДЕС
Original Assignee
Александр ВАМВАКИДЕС
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Александр ВАМВАКИДЕС filed Critical Александр ВАМВАКИДЕС
Publication of RU2009125211A publication Critical patent/RU2009125211A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2497511C2 publication Critical patent/RU2497511C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/14—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/341—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide not condensed with another ring, e.g. ranitidine, furosemide, bufetolol, muscarine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к селективным лигандам сигма(σ)-рецепторов, обладающим прототипичной бифазной, антиапоптотической и проапоптотической активностью в отношении нормальных нейронных клеток и раковых клеток, фармацевтической композиции на их основе и их применению для получения соответствующих фармацевтических продуктов с противораковым, антиметастатическим, противовоспалительным, нейропротективным, противосудорожным, антидепрессивным и ноотропным аналептическим или седативным действием. 4 н.п. ф-лы

Description

Настоящее изобретение относится к новым и оригинальным лигандам (σ) сигма- рецепторов: (моно- или диалкиламиноалкил)-γ-бутиролактонам (AL), их аналогам аминотетрагидрофуранам (АЕ) с различными заместителями: фенил-, дифенил-, феноксиметил, флуоренил или адамантил; (1-адамантил) фенил (s) алкиламинам (AdBAA), N,N-диалкил α-[(адамантил-1) бензилокси-2] алкиламинам (AdBOAA) и 3-циклопетил-адамантил-аминам или алкиламинам, или алкилфениламинам (AdCP) с галогенированными или метоксилированными заместителями, а также к фармацевтически приемлемым солям рацематов, энантиомеров и диастереоизомеров указанных соединений, синтезированным согласно способам, описанным в источниках WO 97/30983, 1 и 2, и обладающих противораковым, антиметастатическим, противовоспалительным (при хроническом воспалительном процессе), нейропротективным, противосудорожным, антидепрессивным, ноотропным аналептическим и анксиолитическим действием.
Согласно настоящему изобретению, концепция биомодулирующих средств реализована в форме новых и оригинальных лигандов σ-рецепторов AL, АЕ, AdBAA, AdBOAA и AdCP, которые проявляют многокомпонентный фармакологический профиль (свойства), включающий ортостерическое, (σ-1 и/или σ-2-индуцированное), аллостерическое и (σ-1 и/или σ-2-индуцированное) псевдо-аллостерическое модулирующие действия в отношении функциональных биохимических реакций.
Эксперименты in vitro и in vivo ясно продемонстрировали принципиальное взаимодействие AL, АЕ, AdBAA, AdBOAA и AdCP с рецепторами σ-1 и σ-2 или с аллостерическими сайтами σ-типа при уровне аффинности от низкого наномолярного до суб-микромолярного, а также регуляторную активность указанных соединений в отношении рецепторов, сопряженных с G-белком (GPCR), и ионных каналов для Na+/Ca++.
Исследования in vitro продемонстрировали наличие противораковых свойств у AL, АЕ, AdBAA, AdBOAA и AdCP, которые действуют как антагонисты σ-2 и/или как антагонисты σ-1 по механизму апоптоза, который они вызывают специфично в отношении раковых клеток.
Вышеупомянутые молекулы можно применять в качестве противораковых средств как самостоятельно, так и в сочетании с традиционными противораковыми препаратами. Их также можно применять в качестве диагностических средств (количество сигма-рецепторов повышено в большинстве различных видов раковых клеток) и антиметастатических средств, т.к. они ингибируют связывание и миграцию раковых клеток путем реорганизации мембраны опухолевой клетки и ингибирования ионных каналов для Na+ (особенно это касается соединений AL и АЕ).
Наконец, способность данных молекул регулировать процессы апоптоза в клетках через рецепторы σ-1 и/или σ-2 как мембраны, так и митохондрий, связанная с возможностью их применения для ингибирования аутоиммунных реакций, открывает новые перспективы применения данных молекул в качестве терапевтических агентов (а не только в качестве препаратов симптоматического действия, которое было заявлено ранее для некоторых из них: AL, АЕ) при нейродегенеративных заболеваниях (агонизм σ-1 и ингибирование ионных каналов для Na+/Ca++) или при хронических воспалительных заболеваниях (антагонизм σ-1, агонизм σ-2).
ПРИМЕРЫ
А) Агонисты сигма (σ)-1, обладающие биомодулирующим действием в отношении центральной нервной системы (ЦНС) и антагонистическим действием в отношении процессов апоптоза в клетках.
АЕ14:ТЕТРАГИДРО-N,N,-ДИМЕТИЛ-5,5-ДИФЕНИЛ-3-ФУРАНОМЕТАНАМИН
АЕ14 является селективным лигандом рецепторов σ-1, обладающим аффинностью в наномолярном диапазоне (pKi=7,6), в то время как аффинность к рецепторам σ-2 более чем в 100 раз ниже [более 10 микромоль (10 мкмоль): pKi<5]. Указанные особенности молекулы лежат в основе модулирующего действия АЕ14 в отношении рецепторов, сопряженных с G-белком (GPCRs), и фармакологических свойств данного соединения: антиамнестическое действие (антагонистическое действие в отношении амнезии, индуцируемой скополамином и дизоцилпином (МК-801), или амилоидного пептида β25-35 (Аβ25-35), в низких дозах (от 0,03 мг/кг вводимых мышам перорально (ро)). Уникальные новые свойства АЕ14: антиапоптотическое действие как результат агонистической регуляции сигма-1 регулируемых объемом каналов хлора (VRCC), противодействие окислительному стрессу посредством агонистического воздействия на рецепторы сигма-1 митохондрий и эндоплазматического ретикулума (ER), противомикровоспалительное эффект за счет модуляции микро-астроглиальной гиперреактивности и модуляции GPCR в центральной нервной системе (ЦНС) через сигма-1. Указанные свойства обуславливают потенциальную возможность лечебного (и не только симптоматического, как было заявлено ранее) фармацевтического применения при нейродегенеративных заболеваниях, в частности, болезни Альцгеймера, а также рассеянном склерозе, болезни Паркинсона и всех формах нейродегенераций, связанных с упомянутыми нарушениями.
Благодаря своему модулирующему действию через σ-1, при концентрации более 10 мкмоль, а также через рецепторы σ-2 и каналы Na+, АЕ14 демонстрирует мощные антидепрессивные свойства (очень сильное антииммобилизирующее действие при 30-100 мг/кг (ро) в тесте с принудительным плаванием у мышей и полезное ноотропное аналептическое действие (не вызывающее зависимости, поскольку по результатам нейрохимических исследований на крысах дофаминергическое действие исключили), свойства противодействия усталости и антидепрессивные свойства согласно соответствующим протоколам экспериментов на мышах (тест "открытое поле", тест Порсолта).
Цитотоксическое действие АЕ14 на раковые клетки по механизму апоптоза продемонстрировано только при высоких концентрациях (более 200 мкмоль в зависимости от используемой линии клеток). Причиной является то, что частичное агонистическое действие АЕ14 в отношении σ-1 преобразуется при данных концентрациях в антагонистическое, находящееся в сочетании (синергия) с σ-1, агонистическим действием в отношении σ-2, как показано при концентрациях более 10 мкмоль. Эти результаты отражают концепцию, лежащую в основе изобретения (см. два последних абзаца выше). АЕ14 демонстрирует антиапоптотическое действие (нейропротективное и антиамнестическое действие против нейродегенеративных заболеваний в низких дозах, агонистических в отношении σ-1) и проапоптотическое действие в высоких дозах, антагонистических в отношении σ-1 и σ-2 (200 мкмоль эквивалентны 200 мг/кг перорально у мышей) и при этом обладает противораковыми свойствами и действием против хронических воспалительных заболеваний.
Касательно последнего вида действия (проапоптотического), наличие побочных эффектов при высоких концентрациях АЕ14 привело авторов изобретения к обнаружению или синтезу других соединений, более эффективных и не имеющих побочных явлений (см. раздел В).
АЕ37:ТЕТРАГИДРО-N,N-ДИМЕТИЛ-2,2-ДИФЕНИЛ-3-ФУРАНОМЕТАНАМИН
Схожий с АЕ14 фармакологический профиль: меньшая аффинность к рецепторам σ-1 (pKi=6,3) и отсутствие аффинности к рецепторам σ-2.
Соответственно, АЕ37 в качестве селективного агониста рецепторов σ-1 с антиапоптотическим действием является примером новых средств, потенциально полезных для терапевтического, а не только симптоматического (как было заявлено ранее), лечения при нейродегенеративных заболеваниях, очень эффективным (0.03-1 мг/кг интраперитонеально) против индуцированной Аβ25-35 нейротоксичности и окислительного стресса. АЕ37 является также оригинальным противосудорожным агентом (за счет его модулирующего воздействия через σ-1 на ионные каналы для Na+ и Са++ и слабого антиглутаматергического действия в мозге). Действительно, в отличие от используемых в клинике антиэпилептических препаратов, которым в последнее время приписывают проапоптотические свойства, и которые, соответственно, усиливают гибель нейронов из-за эпилептических кризов, для АЕ37 недавно были подтверждены антиапоптотические свойства, что хорошо согласуется с его функцией агониста σ-1. Этот факт подтверждает то, что АЕ37 является примером потенциального противоэпилептического средства, защищающим от гибели нейронов в результате эпилептических кризов в монотерапии, также обладающего активностью против гибели нейронов, являющейся результатом проапоптотических эффектов, применяемых в клинике противоэпилептических средств, при совместном клиническом применении с указанными противоэпилептическими средствами. Рассмотренный выше профиль противоэпилептических и нейропротективных свойства АЕ37 завершают описанные ранее показания для АЕ 14, связанные с ЦНС (активность (внимание), противоусталостное действие и предполагаемое антидепрессивное действие).
AE37Met: ТЕТРАГИДРО-N-МЕТИЛ-2,2,-ДИФЕНИЛ-3-ФУРАНОМЕТАНАМИН
AE37Met является единственным метаболитом АЕ37; AE37Met обладает немного более высокой активностью, чем АЕ37, в отношении вышеупомянутых свойств. Но это главным образом касается нейропротекторного действия, в частности, против острых ишемических синдромов (мозг, сердце), в связи с исключительной защитой от гипоксии, вызванной пентилентетразолом (ПТЗ) у мышей, в дополнение к защитному действию против тонических кризов, индуцированных ПТЗ.
В) Слабые агонисты σ-1 и антагонисты σ-1 с агонистическим влиянием на σ-2 и агонистическим влиянием на связанные с апостозом процессы в клетке.
Следующие молекулы являются примерами семейств химических веществ согласно настоящему изобретению:
1) AdAL: ДИГИДРО-4-(ДИМЕТИЛАМИНОМЕТИЛ)-СПИРО-{ФУРАН-2(5Н),2'-ТРИЦИКЛО[3.3.1.13,7]ДЕКАН}-5-ОН 6-
2) AdAE: ДИГИДРО-4-(ДИМЕТИЛАМИНОМЕТИЛ)-СПИРО-{ФУРАН-2(3Н),2'-ТРИЦИКЛО[3.3.1.13,7]ДЕКАН}
3) AdPhAL: 5-ТРИЦИКЛО[3.3.1.13,7]ДЕК-1-ИЛ)-ДИГИДРО-3-[ДИМЕТИЛАМИНОМЕТИЛ]-5-ФЕНИЛФУРАН-2(3Н)-ОН
4) AdPhAE: 5-(ТРИЦИКЛО[3.3.1.13,7]ДЕК-1-ИЛ)-ТЕТРАГИДРО-N,N-ДИМЕТИЛ-6-ФЕНИЛ-3-ФУРАНМЕТАНАМИН
5) AL142Me: (α-(ДИМЕТИАМИНОЭТИЛ)-γ,γ-ДИФЕНИЛ-γ-БУТИРОЛАКТОН)
6) AdBPA: γ-(1-АДАМАНТИЛ)ФЕНИЛ-N,N-ДИМЕТИЛПРОПАНАМИН
7) AdBPP: γ-(1-АДАМАНТИЛ)ФЕНИЛ-ПРОПИЛПИПЕРИДИН
8) AdBOPP: [α-(АДАМАНТИЛ-1)БЕНЗИЛОКСИ-2]ПРОПИЛПИПЕРИДИН
9) AdBOEA(Me): N,N-ДИМЕТИЛ-[α-(АДАМАНТИЛ-1)БЕНЗИДРИЛОКСИ-2-ЭТИЛАМИН
10) - Ad(Me)CP: 3-ЦИКЛОПЕНТИЛ-N-МЕТИЛ-1-ТРИЦИКЛО[3.3.1.13,7]ДЕКАНМЕТАНАМИН
(См. также в приложении не описанные производные вышеупомянутых семейств химических веществ).
Все молекулы демонстрируют высокие значения химической аффинности (наномолярные) к рецепторам σ-1 с антагонистическим действием (за исключением AdAE и AdPhAE, которые являются слабыми агонистами) и наномолярные, суб-микромолярные или микромолярные значения аффинности к рецепторам σ-2 с агонистическим действием. Поэтому все перечисленные выше молекулы и их производные являются проапоптотическими, и только при очень низких концентрациях некоторые из них (AdAE, AdPhAE) являются антиапоптотическими. Все перечисленные молекулы обладают токсическим действием по отношению к раковым клеткам и представляют собой прекрасные потенциальные лекарственные средства благодаря исключительному и селективному проапоптотическому действию и очень низкой токсичности in vivo, a следовательно, их также можно было бы применять против хронических воспалительных заболеваний (болезнь Крона, ревматоидный артрит, хроническое обструктивное заболевание легких и микровоспаления нервной системы при нейродегенеративных болезнях). Показано, что при концентрациях и дозах (10-100 мг/кг интраперитонеально или перорально), при которых обнаружено противораковое действие, большинство вышеперечисленных примеров молекул AL, АЕ, AdBAA, AdBOAA и AdCP не оказывают токсического воздействия, а, наоборот, обладают положительными свойствами, такими как: нейропротекторное, антидепрессивное действие, повышение внимания, ноотропное аналептическое действие и противоусталостное действие (против синдрома усталости) - для AL и АЕ, или седативно-анксиолитическими свойствами - для AdBAA, AdBOAA и AdCP в опытах на мышах, проведенных согласно соответствующим протоколам.
ССЫЛКИ
1) Pouli N., Fytas G., Foscolos G., Kolocouris N., Marakos P., and Vamvakides A. Synthese et etude pharmacologique des adaman-tyibenzenepropanamines et propenamines. Annales Pharmaceutiques Francoises, 1995,53, No4,pp 163-169
2) Fytas G., Marakos P., Kolocouris N., Foscolos G., Pouli N., Vamvakides A., Ikeda S., De Clercq E. 3-cyclopentyl- 1-adamantamines and adamantanemethanamines. Antiviral activity evaluation and convulsion studies. Farmaco 1994, 49, No10, pp 641-647
3) Vamvakides Alexandre: Tetrahydro-N,N-dimethyl-2,2-diphenyl-3-furanemethanamine, its enantiomers and their pharmaceutically acceptable acid addition salts. W097/30983 and patent 1002616 (GR)
Структура Название Точка плавления
Figure 00000001
 1-[4-[(1-адамантил)фенилметил]-1-фенил]-4-метилпиперазин хлоридрат 277-279°С
Figure 00000002
 1-[4-[(1-адамантил)фенилметил]-1-фенил]-4-метилпиперазин бихлоридрат 287-290°С
Figure 00000003
 1-[α-(1-адамантил)дифенилметил]-4-метилпиперазин бихлоридрат 156-158°С
Figure 00000004
 1-[4-(1-адамантил)4,4-дифенилбут-1-ил]-4-метилпиперазин бихлоридрат 263-265°С
Figure 00000005
 1-[4-(1-адамантил)-4,4-дифенилбут-1-ил]-4-этилпиперазин бихлоридрат 261-263°С
Figure 00000006
 1-[4-(1-адамантил)-4,4-дифенилбут-1-ил]-пиперидин хлорилрат 286-288°С
Figure 00000007
 1-[4-(1-адамантил)-4,4-дифенилбут-1-ил]-4-циклогексил пиперазин бихлоридрат 260-262°С
Figure 00000008
 4-(1-адамантил)-N,N-диметил-4,4-дифенил-1-бутиламин хлоридрат 261-263°С
Figure 00000009
 1-[3-[4-[α-(1-адамантил)фенилметил]фенил]-1-пропил]-4-метилпиперазинбихлоридрат 273-275°С
Figure 00000010
 1-[5-(1-адамантил)-5-фенил-1-пентил]пиперидингидрохлорид 220-221°С
Figure 00000011
 1-[5-(1-адамантил)-5-фенил-4-пентен-1-ил]-4-метил пиперазин дигидрохлорид 268-270°С
Figure 00000012
 1-[5-(1-адамантил)-5-фенил-1-пентил]-4-метилпиперазин дигидрохлорид 260-262°С
Figure 00000013
 1-[4-[(3-циклопентил-1-адамантил)фенилметил]-1-фенил]-4-метилпиперазин гидрохлорид 229-231°C
Figure 00000014
 1-[4-[(3-циклопентил-1-адамантил)фенилметил]-1-фенил]-4-этилпиперазин дигидрохлорид 229-231°С
Figure 00000015
 1-[4-[(3-циклопентил-1-адамантил)фенилметил]-1-фенил]-4-циклогексилпиперазин гидрохлорид 149-151°С
Figure 00000016
 3-диметиламинометил-5-(4-хлорофеноксиметил)дифенилдигидрофуран-2(3Н)-он гидрохлорид 181-182°С
Figure 00000017
 5-(3-циклопентилтрицикло[3.3.1.13.7]децил-1)-дигидро-3-(диметиламинометил)-5-фенилфуран-2(3Н)-он гидрохлорид 210-213°С
Figure 00000018
 5-(трицикло)[3.3.1.13.7]децил-1)-дигидро-3-(диэтиламинометил)-5-фенилфуран-2(3Н)-он гидрохлорид 210-211°С
Figure 00000019
 5-(трицикло)[3.3.1.13.7]децил-1)-дигидро-3-(1-пиперидинометил)-5-фенилфуран-2(3Н)-он гидрохлорид 203-205°С
Figure 00000020
 5-(трицикло)[3.3.1.13.7]децил-1)-дигидро-3-(4-метилпиперазинометил)-5-фенилфуран-2(3Н)-он дигидрохлорид 260-263°С
Figure 00000021
 5-(трицикло)[3.3.1.13.7]-децил-1)-дигидро-3-(4-этилпиперазинометил)-5-фенилфуран-2(3Н)-он дигидрохлорид 233-235°С
Figure 00000022
 5-(трицикло)[3.3.1.13.7]децил-1)-дигидро-3-(1-морфолинометил)-5-фенилфуран-2(3Н)-он дигидрохлорид 231-233°С
Figure 00000023
 5,5-дифенил-N-[2-(1-фенилметил-4-пиперидинил)этил]тетрагидрофуран-3-карбоксамид хлоридрат 173-176°С
Figure 00000024
 5-(трицикло)[3.3.1.13.7]децил-1)-тетрагидро-N-метил-5-фенил-3-фуранометонамида гидрохлорид 214-215°С
Figure 00000025
 5-(3-циклопентилтрицикло[3.3.1.13.7]децил-1)-тетрагидро-N,N-диметил-5-фенил-3-фуранометиламина гидрохлорид 234-236°С

Claims (4)

1. Селективные лиганды сигма(σ)-1-рецепторов, обладающие прототипичной бифазной, антиапоптотической и проапоптотической активностью в отношении, соответственно, нормальных нейронных клеток и раковых клеток, выбранные из:
тетрагидро-N-метил-2,2-дифенил-3-фуранометанамина, дигидро-4-(диметиламинометил)-спиро-{фуран-2(5Н),2'-трицикло[3.3.1.13,7]декан}-5-она 6,
(adPhAL) 5-(трицикло[3.3.1.13,7]-дец-1-ил)-дигидро-3-диметиламинометил)-5-фенилфуран-2(3Н)-она,
5-(трицикло[3.3.1.13,7]-дец-1-ил)-тетрагидро-N,N-диметил-5-фенил-3-фуранметанамина,
(α-(диметиламиноэтил)-γ,γ-дифенил-γ-бутиролактон),
γ-(1-адамантил)фенил-N,N-диметилпропанамина,
γ-(1-адамантил)фенилпропилпиперидина,
[α-(адамантил-1)бензилокси-2]пропилпиперидина,
N,N-диметил-[α-(адамантил-1)бензидрилокси-2-этиламина,
3-циклопентил-N-метил-1-трицикло[3.3.1.13,7]деканметанамина,
тетрагидро-N,N-диметил-5,5-дифенил-3-фуранометанамина,
1-[4-[(1-адамантил)фенилметил]-1-фенил]-4-метилпиперазина,
1-[4-(1-адамантил)-4,4-дифенилбут-1-ил]-4-метилпиперазина,
1-[3-[4-[α-(1-адамантил)фенилметил]фенил]-1-пропил]-4-метилпиперазина,
1-[5-(1-адамантил)-5-фенил-1-пентил]-4-метилпиперазина,
5-(3-циклопентилтрицикло-[3.3.1.13,7]-дец-1-ил)-тетрагидро-N,N-диметил-5-фенил-3-фуранметанамина,
и энантиомеры или диастереоизомеры указанных соединений и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений.
2. Фармацевтическая композиция, обладающая антиапоптотическим действием на центральную нервную систему, содержащая химическое соединение по п.1 и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель.
3. Применение лигандов сигма(σ)-1-рецептора по п.1, обладающих проапоптотической активностью в отношении раковых клеток, для получения фармацевтических продуктов с противораковым, антиметастатическим и противовоспалительным (при хроническом воспалительном процессе) действием.
4. Применение лигандов сигма(σ)-1-рецепторов по п.1, обладающих антиапоптотической активностью в отношении нейронов для получения фармацевтических продуктов с нейропротекторным, антиамнестическим, противосудорожным, антидепрессивным или ноотропным аналептическим (повышающим активность) действием.
RU2009125211/15A 2007-01-17 2008-01-14 Новые лиганды сигма (σ)-рецепторов с антиапоптотическими и/или проапоптотическими свойствами в отношении биохимических механизмов клетки, обладающие нейропротекторным, противораковым, антиметастатическим и противовоспалительным действием при хроническом воспалительном процессе RU2497511C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GR20070100020 2007-01-17
GR20070100020A GR1005865B (el) 2007-01-17 2007-01-17 Νεοι συνδετες των σιγμα υποδοχεων με αντι-αποπτωτικες και/η προ-αποπτωτικες ιδιοτητες επι των κυτταρικων βιοχημικων μηχανισμων, με νευρο-προστατευτικη, αντικαρκινικη, αντι-μεταστατικη και αντι- αντι-(χρονιο)φλεγμονικη δραση.
PCT/GR2008/000002 WO2008087458A2 (en) 2007-01-17 2008-01-14 NEW SIGMA(σ)-RECEPTOR LIGANDS WITH ANTI-APOPTOTIC AND/OR PRO-APOPTOTIC PROPERTIES OVER CELLULAR BIOCHEMICAL MECHANISMS, WITH NEUROPROTECTIVE, ANTI-CANCER, ANTI-METASTATIC AND ANTI-(CHRONIC) INFLAMMATORY ACTION

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2009125211A RU2009125211A (ru) 2011-02-27
RU2497511C2 true RU2497511C2 (ru) 2013-11-10

Family

ID=39187830

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2009125211/15A RU2497511C2 (ru) 2007-01-17 2008-01-14 Новые лиганды сигма (σ)-рецепторов с антиапоптотическими и/или проапоптотическими свойствами в отношении биохимических механизмов клетки, обладающие нейропротекторным, противораковым, антиметастатическим и противовоспалительным действием при хроническом воспалительном процессе

Country Status (6)

Country Link
US (2) US20100069484A1 (ru)
EP (1) EP2164479A2 (ru)
CN (1) CN101646430A (ru)
GR (1) GR1005865B (ru)
RU (1) RU2497511C2 (ru)
WO (1) WO2008087458A2 (ru)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GR1006794B (el) * 2009-02-26 2010-06-04 Αλεξανδρος Βαμβακιδης Προσδετες των σιγμα υποδοχεων, αντι-αποπτωτικες και προ-αποπτωτικες ιδιοτητες επι των κυτταρικων μηχανισμων, και με πρωτοτυπη κυτταρο-προστατευτικη αλλα και αντικαρκινικη δραση
GR1007322B (el) * 2010-03-09 2011-06-22 Βαμβακιδης, Αλεξανδρος Δημητριου Συνθεση της 1-μεθυλο-4-[4,4-διφαινυλο-4-(1-αδαμαντυλο-βουτυλο] πιπεραζινης και δομικων της αναλογων με αντικαρκινικες ιδιοτητες
WO2011143444A2 (en) * 2010-05-14 2011-11-17 President And Fellows Of Harvard College Diphenylbutypiperidine autophagy inducers
KR102046850B1 (ko) * 2012-05-17 2019-11-20 제이에스알 가부시끼가이샤 산 확산 제어제, 감방사선성 수지 조성물, 레지스트 패턴의 형성 방법, 화합물 및 화합물의 제조 방법
EP2852388A4 (en) 2012-05-23 2016-01-13 Univ Johns Hopkins COMPOUNDS AND METHOD FOR USE THEREOF FOR THE TREATMENT OF NEURODEEGENERATIVE DISEASES
GR1008233B (el) 2013-03-28 2014-06-23 Αλεξανδρος Δημητριου Βαμβακιδης Βελτιωση και θεραπευτικη αξιοποιηση της συμπτωματικης αντιμετωπισης της ασθενειας του alzheimer με rivastigmine, galantamine ή donepezil, δια επιλεγμενων αμινοτετραϋδροφουρανιων που δρουν σαν μικτοι σιγμα-1/ μουσκαρινικοι προσδετες
EP3209289A4 (en) * 2014-10-20 2018-04-11 Anavex Life Sciences Corp. A 19-144, a2-73 and certain anticholinesterase inhibitor compositions and method for anti-seizure therapy
US10507196B2 (en) 2016-01-26 2019-12-17 Anavex Life Sciences Corp. Neurodevelopmental disorder therapy
AU2018351088B2 (en) * 2017-10-20 2024-02-01 Anavex Life Sciences Corp. Treatment of cardiac dysfunction
CA3213365A1 (en) * 2021-03-24 2022-09-29 Anavex Life Sciences Corp. Prevention and treatment of coronavirus infection
WO2024094156A1 (zh) * 2022-11-04 2024-05-10 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 胺类化合物及其用途

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6482986B1 (en) * 1999-06-11 2002-11-19 Sanofi-Synthelabo Benzene derivatives, preparation method and pharmaceutical compositions containing same
GR1004208B (en) * 2001-10-15 2003-04-04 Αλεξανδρος Βαμβακιδης Aminotetrahydrofuran derivatives, muscarinic/sigma/sodium channel ligands, with synergic sigma/muscarinic (neuroactivating) and sigma/sodium channel (neuroprotective) components, as prototypical activating - neuroprotectors and neuroregenerative drugs

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GR1002616B (el) * 1996-02-21 1997-02-20 Συνθεση και μεθοδος συνθεσης μοριου: τετραυδρο-ν,ν-διμεθυλο-2,2-διφαινυλο-3-φουρανομεθαναμινης (αε 37), αντισπασμωδικης, αντικαταθλιπτικης και νοοτροπικης δρασης.
GR1004868B (el) * 2003-04-22 2005-04-26 Αλεξανδρος Βαμβακιδης Αμινοτετραυδροφουρανικα παραγωγα με τριπλη χημικη συγγενεια (μουσκαρινικη/σιγμα/υποδοχεων/ διαυλων νατριου) με ορθο- και αλλοστeρικη δραση σαν πρωτοτυπα νευρορυθμιστικα και νευροαναενωτικα φαρμακα.
FR2897535B1 (fr) * 2006-02-21 2012-07-20 Alexandre Vamvakides Les sigma ligands : (mono- ou di-alkylaminoalkyl)-y- butyrolactones, leurs analogues aminotetrodrafuranes et les (1-adamantyl) benzene(s) alkylamines en tant que modulateurs prototypiques des recepteurs cellulaires

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6482986B1 (en) * 1999-06-11 2002-11-19 Sanofi-Synthelabo Benzene derivatives, preparation method and pharmaceutical compositions containing same
RU2248964C2 (ru) * 1999-06-11 2005-03-27 Санофи-Синтелябо Производные бензола, способы их получения и содержащие их фармацевтические композиции
GR1004208B (en) * 2001-10-15 2003-04-04 Αλεξανδρος Βαμβακιδης Aminotetrahydrofuran derivatives, muscarinic/sigma/sodium channel ligands, with synergic sigma/muscarinic (neuroactivating) and sigma/sodium channel (neuroprotective) components, as prototypical activating - neuroprotectors and neuroregenerative drugs

Also Published As

Publication number Publication date
RU2009125211A (ru) 2011-02-27
US20100069484A1 (en) 2010-03-18
GR1005865B (el) 2008-04-07
WO2008087458A3 (en) 2008-12-11
WO2008087458A2 (en) 2008-07-24
EP2164479A2 (en) 2010-03-24
US20170129864A1 (en) 2017-05-11
CN101646430A (zh) 2010-02-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2497511C2 (ru) Новые лиганды сигма (σ)-рецепторов с антиапоптотическими и/или проапоптотическими свойствами в отношении биохимических механизмов клетки, обладающие нейропротекторным, противораковым, антиметастатическим и противовоспалительным действием при хроническом воспалительном процессе
Ye et al. Small molecules selectively targeting sigma-1 receptor for the treatment of neurological diseases
Wanka et al. The lipophilic bullet hits the targets: medicinal chemistry of adamantane derivatives
TWI429435B (zh) （２ｓ，３ｒ）－ｎ－（２－（（３－吡啶基）甲基）－１－氮雜雙環〔２．２．２〕辛－３－基）苯并呋喃－２－甲醯胺，其新穎鹽形式及使用方法
EP3564217B1 (en) P2x4 receptor antagonist
US11234973B2 (en) Use of pridopidine for the treatment of fragile X syndrome
US9180106B2 (en) Sigma receptors ligands with anti-apoptotic and/or pro-apoptotic properties, over cellular mechanisms, exhibiting prototypical cytoprotective and also anti-cancer activity
WO2011103448A1 (en) Methods and compositions for treating psychotic disorders using antipsychotic combination therapy
EA006604B1 (ru) Сочетание агониста (5-ht2) и антагониста (5-ht6) серотонина в качестве фармацевтической композиции
BR112019010127A2 (pt) agentes psicotrópicos e usos dos mesmos
CA3193561A1 (en) Methods of treating 4-repeat tauopathies
WO2021060453A1 (ja) 架橋型光学活性２級アミン誘導体
Amata et al. (+)-Methyl (1 R, 2 S)-2-{[4-(4-Chlorophenyl)-4-hydroxypiperidin-1-yl] methyl}-1-phenylcyclopropanecarboxylate [(+)-MR200] Derivatives as Potent and Selective Sigma Receptor Ligands: Stereochemistry and Pharmacological Properties
EP1707202A1 (de) Organische Verbindungen
EA017968B1 (ru) ЗАМЕЩЕННЫЕ 2-АМИНО-3-СУЛЬФОНИЛПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРИМИДИНЫ-АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-НТРЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ
KR20130101503A (ko) 5ht2b 수용체 길항제
RU2374245C1 (ru) Лиганд с широким спектром одновременной рецепторной активности, фармацевтическая композиция, способ ее получения и лекарственное средство
WO2016154434A1 (en) Selective alpha-7 nicotinic receptor agonists and methods for making and using them
WO2017115815A1 (ja) 治療抵抗性うつ病等の治療薬
Egunlusi Novel norbornane derivatives as potential neuroprotective agents
WO2019233745A1 (en) Novel compounds for the treatment, alleviation or prevention of disorders associated with tau aggregates
JP2014510026A (ja) ニコチン受容体の非競合的アンタゴニスト

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20200115