RU2488829C2

RU2488829C2 - Method for prediction of clinical course of neonatal hepatitis in infants

Info

Publication number: RU2488829C2
Application number: RU2011113792/15A
Authority: RU
Inventors: Лидия Аркадьевна Алексеева; Наталья Александровна Ефремова; Лариса Георгиевна Горячева; Татьяна Владимировна Бессонова; Наталья Васильевна Рогозина
Priority date: 2011-04-08
Filing date: 2011-04-08
Publication date: 2013-07-27
Also published as: RU2011113792A

Abstract

FIELD: medicine.

SUBSTANCE: method for prediction of the clinical course of neonatal hepatitis in infants by assessing the biochemical values, additionally involves examining infants' blood serum for the concentration of acute phase proteins: Ultra-sensitive C-reactive protein (u/s CRP), alpha-I antitrypsin (alpha1-AT) and alpha-2-macroglobulin (alpha-2-MG), and if the concentration of u/s CRP falls within the range of 0.3 to 0.9 mg/l, of alpha1-AT - within the range of 145.0 to 210 mg/dl and of alpha2-MG within the range of 200.0 to 260.0 mg/dl, a mild clinical course is predicted; the concentration of u/s CRP within the range of 2.0 to 6.0 mg/l, of alpha1-AT more than 240 mg/dl, of alpha2-MG more than 290 mg/dl, a severe clinical course is predicted. Sensitivity and specificity of the presented method for prediction make 90.5% and 79.3%, respectively.

EFFECT: higher prediction accuracy of the clinical course of neonatal hepatitis in infants.

1 tbl, 4 ex

Description

Изобретение относится к медицине, а именно к клинической лабораторной диагностике и касается способа прогнозирования течения неонатальных гепатитов у детей первого года жизни. Использование дополнительных лабораторных критериев, с помощью которых можно оценить активность воспалительного процесса в гепатобилиарной системе, своевременное прогнозирование течения неонатальных гепатитов (НГ) у детей до года, позволяет оптимизировать проводимую терапию, предотвратить развитие тяжелых осложнений.The invention relates to medicine, namely to clinical laboratory diagnostics and relates to a method for predicting the course of neonatal hepatitis in children of the first year of life. The use of additional laboratory criteria with which to evaluate the activity of the inflammatory process in the hepatobiliary system, timely prediction of the course of neonatal hepatitis (NG) in children up to a year, allows to optimize the therapy and prevent the development of serious complications.

Проблема хронических диффузных заболеваний печени у детей в настоящее время из медицинской превращается в социально-экономическую, в связи со снижением рождаемости и увеличением количества детей с врожденной патологией, в том числе неонатальными гепатитами. Неонатальный гепатит - это воспалительно-дистрофическое, пролиферативное поражение печени, возникающее преимущественно при инфицировании вирусами, бактериями или другими микроорганизмами, а также в результате метаболической или генетической патологии, пороков развития желчевыводящей системы и клинически манифестирующее сразу после рождения или в первые месяцы жизни.The problem of chronic diffuse liver diseases in children is currently being transformed from a medical to a socio-economic one, due to a decrease in the birth rate and an increase in the number of children with congenital pathology, including neonatal hepatitis. Neonatal hepatitis is an inflammatory-dystrophic, proliferative damage to the liver that occurs mainly when infected with viruses, bacteria or other microorganisms, as well as a result of metabolic or genetic pathology, malformations of the biliary system and clinically manifests immediately after birth or in the first months of life.

Причиной развития НГ чаще является ряд инфекционных патогенов, объединенных термином TORCH-инфекции (токсоплазмоз, краснуха, цитомегаловирус, герпес, другие инфекции). Их воздействие может приводить к комплексному поражению организма новорожденного, включая не только печень, но и поражение центральной нервной системы, мочевыводящей системы и других органов и систем ребенка. Поражения печени зачастую носят длительный и стойкий характер, в ряде случаев приводя к развитию фиброза и цирроза. Это требует не только постоянного наблюдения и обследования детей с диагнозом НГ, но и разработки дополнительных лабораторных критериев, позволяющих оценить активность воспалительного процесса и прогнозировать течение НГ у детей первого года жизни.The reason for the development of NG is often a number of infectious pathogens, united by the term TORCH infection (toxoplasmosis, rubella, cytomegalovirus, herpes, other infections). Their effect can lead to complex damage to the body of the newborn, including not only the liver, but also damage to the central nervous system, urinary system and other organs and systems of the child. Liver lesions are often long-lasting and persistent, in some cases leading to the development of fibrosis and cirrhosis. This requires not only constant monitoring and examination of children with a diagnosis of NG, but also the development of additional laboratory criteria to assess the activity of the inflammatory process and predict the course of NG in children of the first year of life.

Используемые в настоящее время клинико-лабораторные методы диагностики гепатита лишь косвенно касаются прогноза и заключаются в определении стандартных биохимических показателей, характеризующих степень цитолиза и холестаза (определение общего и прямого билирубина, активности ферментов: аланин - и аспартатаминотрансфераз (АЛТ, ACT), щелочной фосфатазы (ЩФ), гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТП)). Компанией Biopredective (Франция) разработаны тесты для неинвазивной диагностики фиброза и некроза печени у взрослых пациентов (FibroTest, ActiTest, FibroMax), включающие определение некоторых белков острой фазы. Однако они имеют ряд ограничений, в частности не используются при остром гепатите и индивидуально интерпретируется при сочетанной патологии. Для определения степени фиброза печени используют также исследование в сыворотке крови соединений, участвующих в образовании внеклеточного матрикса (коллаген, трансформирующий фактор роста, гиалуроновая кислота, матриксные металлопротеиназы и их тканевые ингибиторы и др.). Их диагностическая ценность по данным разных авторов различна, но использование возможно лишь для диагностики выраженного фиброза при хронических заболеваниях печени (Li ZX, Не Y., Wu J. et al. Noninvasive evaluation of hepatic fibrosis in children with infant hepatitis syndrome // WorldJGastroenterol. - 2006, Сурков A.H., Смирнов И.Е., Потапов A.C. и др. Особенности мониторинга фиброза и цирроза у детей с хроническими болезнями печени // Педиатрическая фармакология. - 2009, Чуелов С.Б. Циррозы печени инфекционной природы у детей. Автореф. дисс.…докт. мед. наук. М., 2009). Недостатками являются также дороговизна и невозможность использования для скрининга. В педиатрической практике для диагностики фиброза печения используется метод эластографии, проводимый с помощью аппарата «Фиброскан» (Echosens, Франция). Метод является достоверным, но относится к дорогостоящим и имеет ряд ограничений по массе тела. Таким образом, перечисленные биохимические и инструментальные способы исследования касаются диагностики поражения печени, имеют ряд методических и возрастных ограничений, не прогнозируют дальнейшее течение патологического процесса. В доступной нам литературе способа прогнозирования течения неонатальных гепатитов у детей первого года жизни не найдено.Currently used clinical and laboratory methods for the diagnosis of hepatitis only indirectly relate to the prognosis and consist of determining standard biochemical parameters characterizing the degree of cytolysis and cholestasis (determination of total and direct bilirubin, enzyme activity: alanine and aspartate aminotransferases (ALT, ACT), alkaline phosphatase ( ALP), gamma-glutamyltranspeptidase (GGTP)). Biopredective (France) developed tests for the non-invasive diagnosis of liver fibrosis and necrosis in adult patients (FibroTest, ActiTest, FibroMax), including the determination of some acute phase proteins. However, they have a number of limitations, in particular, they are not used for acute hepatitis and are individually interpreted for combined pathology. To determine the degree of liver fibrosis, a study in the blood serum of compounds involved in the formation of the extracellular matrix (collagen, transforming growth factor, hyaluronic acid, matrix metalloproteinases and their tissue inhibitors, etc.) is also used. Their diagnostic value according to different authors is different, but use is possible only for the diagnosis of severe fibrosis in chronic liver diseases (Li ZX, He Y., Wu J. et al. Noninvasive evaluation of hepatic fibrosis in children with infant hepatitis syndrome // WorldJGastroenterol. - 2006, Surkov AH, Smirnov I.E., Potapov AC et al. Features of monitoring fibrosis and cirrhosis in children with chronic liver diseases // Pediatric Pharmacology. - 2009, Chuelov S.B. Cirrhosis of the liver of infectious nature in children. Diss. ... Doct. Medical Sciences. M., 2009). The disadvantages are the high cost and inability to use for screening. In pediatric practice, for the diagnosis of liver fibrosis, an elastography method is used, performed using the Fibroscan apparatus (Echosens, France). The method is reliable, but it is expensive and has a number of restrictions on body weight. Thus, the listed biochemical and instrumental methods of research relate to the diagnosis of liver damage, have a number of methodological and age restrictions, do not predict the further course of the pathological process. In the literature available to us, a method for predicting the course of neonatal hepatitis in children of the first year of life was not found.

Наиболее близким к заявляемому методу является патент №BY 9521 C1 2007.08.30, заявка №20050031 «Способ прогнозирования развития цирроза печения у ребенка с неона-тальным гепатитом». Способ основан на динамическом лабораторном обследовании детей, включающем определение активности АЛТ и ГГТП в течение одного месяца и клинических признаках гепатита (капиллярит, расширенные вены на коже груди или живота, желтуха, повышенная кровоточивость), инструментальном обследовании (УЗИ брюшной полости). Авторы предлагают прогнозировать развитие цирроза у детей в возрасте до 3-х лет при наличии 3-х из 6 признаков - предикторов. Метод прост и может быть использован в любом лечебно-профилактическом учреждении. Однако формирование цирроза печени не является единственным осложнением неонатального гепатита. У части детей может формироваться фиброз различной степени выраженности, что также требует прогнозирования на ранней стадии и оптимизации терапии. Биохимические исследования включают определение двух стандартных показателей - АЛТ (показатель цитолиза) и ГГТП (показатель нарушения работы желчевыводящих путей). Из описания способа не ясно, в каком возрасте необходимо проводить исследование для прогноза цирроза печени. Обращает на себя внимание, что авторы предлагают включить в способ прогнозирования показатели УЗИ диагностики, характерные для цирроза печени, а именно увеличение диаметра воротной и селезеночной вен и спленомегалию, что и так косвенно подтверждает диагноз, а не является прогностическим признаком. Кроме того, способ не учитывает возможность хронического течения НГ и формирования фиброза печени различной степени. Следует отметить, что используемые биохимические показатели служат, скорее для оценки состояния тяжести процесса, нежели для прогноза заболевания и, таким образом, данный способ не обеспечивает точность прогнозирования.Closest to the claimed method is patent No. BY 9521 C1 2007.08.30, application No. 20050031 "A method for predicting the development of cirrhosis of the liver in a child with neonatal hepatitis." The method is based on a dynamic laboratory examination of children, including determining the activity of ALT and GGTP for one month and the clinical signs of hepatitis (capillary, enlarged veins on the skin of the chest or abdomen, jaundice, increased bleeding), instrumental examination (ultrasound of the abdominal cavity). The authors propose to predict the development of cirrhosis in children under the age of 3 years in the presence of 3 of 6 signs - predictors. The method is simple and can be used in any medical institution. However, the formation of cirrhosis is not the only complication of neonatal hepatitis. Some children may develop fibrosis of varying severity, which also requires early prognosis and optimization of therapy. Biochemical studies include the determination of two standard indicators - ALT (an indicator of cytolysis) and GGTP (an indicator of disruption of the biliary tract). From the description of the method it is not clear at what age it is necessary to conduct a study to predict cirrhosis of the liver. It is noteworthy that the authors propose to include in the prediction method ultrasound diagnostics indicators characteristic of cirrhosis, namely an increase in the diameter of the portal and splenic veins and splenomegaly, which indirectly confirms the diagnosis, and is not a prognostic sign. In addition, the method does not take into account the possibility of a chronic course of NG and the formation of liver fibrosis of varying degrees. It should be noted that the biochemical parameters used are more likely to assess the severity of the process than to predict the disease and, therefore, this method does not provide accurate forecasting.

Технический результат данного изобретения заключаются в повышении точности прогноза течения НГ за счет определения белков острой фазы (БОФ) в сыворотке крови.The technical result of this invention is to improve the accuracy of the prognosis of NG by detecting acute phase proteins (BOP) in serum.

Этот результат достигается тем, что в известном способе прогнозирования течения неонатальных гепатитов у детей путем оценки биохимических показателей, согласно изобретению дополнительно определяют в сыворотке крови детей первого года жизни концентрацию белков острой фазы: С-реактивного белка высокочувствительного (СРБ в/ч.), альфа1-антитрипсина (альфа1-AT) и альфа2-макроглобулина (альфа2-МГ) и при концентрации СРБ в/ч. в диапазоне 0,3-0,9 г/л, альфа1АТ - в диапазоне 145,0-210 мг/дл и альфа2-МГ в диапазоне 200,0-260,0 мг/дл прогнозируют легкое течение; при концентрации СРБ в/ч. в диапазоне 2,0-6,0 мг/л, альфа1-АТ выше 240,0 мг/дл, альфа 2 МГ выше 290,0 мг/дл - прогнозируют тяжелое течение; при значениях СРБ вч. - менее 0,3 г/л или более 1,0 г/л, альфа1-АТ - менее 100,0 мг/дл или более 200,0 мг/дл, альфа 2-МГ - выше 270,0 мг/дл - прогнозируют затяжное течение.This result is achieved by the fact that in the known method for predicting the course of neonatal hepatitis in children by evaluating biochemical parameters, the invention further determines the concentration of acute phase proteins in the blood serum of children of the first year of life: highly sensitive C-reactive protein (CRP w / h), alpha1 -antitrypsin (alpha1-AT) and alpha2-macroglobulin (alpha2-MG) and at a concentration of CRP w / h. in the range of 0.3-0.9 g / l, alpha1AT in the range of 145.0-210 mg / dl and alpha2-MG in the range of 200.0-260.0 mg / dl predict a mild course; at a concentration of CRP in / h. in the range of 2.0-6.0 mg / l, alpha1-AT is higher than 240.0 mg / dl, alpha 2 MG is higher than 290.0 mg / dl - severe course is predicted; at values of CRP rf - less than 0.3 g / l or more than 1.0 g / l, alpha1-AT - less than 100.0 mg / dl or more than 200.0 mg / dl, alpha 2-MG - above 270.0 mg / dl - predict a protracted course.

В результате многолетнего опыта работы в области лечения инфекционных форм поражения печени, мы обратили внимание, на различные варианты течения НГ: у части больных течение НГ было благоприятным и заканчивалось полным выздоровлением к году жизни, у других наблюдали тяжелое течение с формированием фиброза или цирроза печени, у части больных течение заболевания имело затяжной характер. Проанализировав особенности течения НГ и результаты лечения, стала очевидной необходимость раннего прогноза для выбора правильной тактики терапии. В процессе анализа многочисленных клинических, инструментальных и лабораторных данных нами были обнаружены наиболее информативные биохимические показатели, обеспечивающие точность прогноза на ранних сроках заболевания, что и легло в основу изобретения.As a result of many years of experience in the treatment of infectious forms of liver damage, we drew attention to various options for the course of NG: in some patients, the course of NG was favorable and ended in complete recovery by the year of life, in others, a severe course was observed with the formation of liver fibrosis or cirrhosis, in some patients, the course of the disease was protracted. Having analyzed the features of the course of NG and the results of treatment, the need for an early prognosis for choosing the right therapy tactics became apparent. In the process of analyzing numerous clinical, instrumental and laboratory data, we discovered the most informative biochemical indicators that ensure the accuracy of the prognosis in the early stages of the disease, which formed the basis of the invention.

Авторы обратили внимание: - что при значительном увеличении концентрации СРБ в/ч., находящемся в диапазоне 2-6 мг/л, альфа1-AT выше 240 мг/дл, альфа2-МГ выше 290 мг/дл на ранних сроках жизни течение НГ будет тяжелым, осложненным, заканчивается неблагоприятно с формированием выраженного фиброза или цирроза печени, может потребовать хирургического вмешательства, в том числе трансплантации печени, а в некоторых случаях привести к летальному исходу.The authors drew attention: - that with a significant increase in the concentration of CRP w / h, which is in the range of 2-6 mg / l, alpha1-AT is higher than 240 mg / dl, alpha2-MG is higher than 290 mg / dl in the early stages of NG severe, complicated, ends unfavorably with the formation of severe fibrosis or cirrhosis of the liver, may require surgical intervention, including liver transplantation, and in some cases lead to death.

- при достоверно более низких концентрациях БОФ по сравнению с осложненным течением: СРБ в/ч. - в диапазоне 0,3-0,9 г/л, альфа1-АТ - в диапазоне 145-210 мг/дл и альфа2-МГ в диапазоне 200-260 мг/дл прогнозируется легкое течение с полным выздоровлением детей с НГ, даже при наличии у них признаков цитолиза и холестаза.- at significantly lower concentrations of BOF compared with the complicated course: CRP in / h. - in the range of 0.3-0.9 g / l, alpha1-AT in the range of 145-210 mg / dl and alpha2-MG in the range of 200-260 mg / dl, a mild course is predicted with complete recovery of children with NG, even with their signs of cytolysis and cholestasis.

- при затяжном течении НГ концентрации БОФ могут иметь разнонаправленные изменения, как в сторону увеличения по сравнению с группой выздоровевших детей, так и в сторону уменьшения. Так, при значениях СРБ в/ч. менее 0,3 г/л или более 1,0 г/л, альфа1-АТ - менее 100,0 мг/дл или более 200,0 мг/дл, альфа2 МГ - выше 270,0 мг/дл - прогнозируют затяжное течение.- with a prolonged course of NG, the concentration of BOF can have multidirectional changes, both upward compared to the group of recovered children, and downward. So, with CRP values in / h. less than 0.3 g / l or more than 1.0 g / l, alpha1-AT - less than 100.0 mg / dl or more than 200.0 mg / dl, alpha2 MG - above 270.0 mg / dl - prolonged flow is predicted .

Белки острой фазы являются показателями развития острых воспалительных и некротизирующих процессов в тканях организма. СРБ в/ч. - позволяет без наличия клинических и других лабораторных критериев заподозрить поражение миокарда и других органов и тканей. Белки - ингибиторы протеолитических ферментов (альфа1-АТ, альфа2-МГ) препятствуют неограниченной активации протеолиза, ограничивая очаг воспаления и регулируя патологический процесс на локальном и системном уровне. Альфа2-МГ является регулятором иммунных реакций. В то же время их определение не используется для диагностики воспалительного процесса при хронических заболеваниях, тем более их прогнозировании, в частности у детей с НГ.Proteins of the acute phase are indicators of the development of acute inflammatory and necrotic processes in the tissues of the body. SRB military unit - allows you to suspect damage to the myocardium and other organs and tissues without the presence of clinical and other laboratory criteria. Proteins - inhibitors of proteolytic enzymes (alpha1-AT, alpha2-MG) prevent unlimited activation of proteolysis, limiting the focus of inflammation and regulating the pathological process at the local and systemic level. Alpha2-MG is a regulator of immune responses. At the same time, their definition is not used to diagnose the inflammatory process in chronic diseases, especially their prediction, in particular in children with NG.

На основании проведенного нами исследования, включавшего определение АЛТ, ACT, билирубина, ЩФ, ГГТП и белков острой фазы у больных с НГ в динамике нами установлено, что именно дополнительное определение БОФ позволяет объективно оценить наличие пролонгированного воспалительного процесса в печени, что способствует раннему прогнозу течения НГ.Based on our study, which included the determination of ALT, ACT, bilirubin, alkaline phosphatase, hydrochlorothiazide, and acute phase proteins in patients with hypertension, we found in dynamics that it is an additional definition of BOF that allows us to objectively assess the presence of a prolonged inflammatory process in the liver, which contributes to an early prognosis NG.

Выбранные авторами диапазоны концентрации БОФ обоснованы экспериментальным путем, при статистической обработке данных лабораторного исследования с учетом результатов клинического и инструментального обследования.The concentration ranges of BOF selected by the authors are substantiated experimentally, with statistical processing of laboratory research data, taking into account the results of clinical and instrumental examination.

Эти показатели, как нами установлено являются необходимыми и достаточными для осуществления прогноза течения НГ.These indicators, as we have established, are necessary and sufficient for forecasting the course of NG.

Таким образом, предложенный авторами способ отличается новизной, неочевидностью, изобретательским уровнем, что обеспечивает положительный результат. В доступной нам литературе подобного способа прогнозирования течения неонатальных гепатитов у детей первого года жизни не обнаружено, а совокупность предложенных авторами признаков позволяет нам заявить способ как заявочный материал на изобретение.Thus, the method proposed by the authors is distinguished by novelty, non-obviousness, inventive step, which provides a positive result. In the literature available to us, such a method for predicting the course of neonatal hepatitis in children of the first year of life was not found, and the totality of the features proposed by the authors allows us to declare the method as an application material for the invention.

Под нашим наблюдением находился 31 ребенок первого года жизни с НГ: 11 пациентов к году жизни выздоровели, у 9 течение НГ было осложненным с формированием к году жизни фиброза или цирроза печени, у 11 пациентов течение заболевания было затяжным с длительными признаками цитолиза и холестаза, у части детей зафиксированы начальные стадии фиброза печени. У всех больных признаки НГ значительно варьировали, что не позволяло при их первом посещении прогнозировать характер течения и исход НГ. Девять здоровых детей в возрасте от 2 до 8 месяцев составили контрольную группу.We observed 31 children of the first year of life with NG: 11 patients recovered by the year of life, in 9 the course of NG was complicated with the formation of liver fibrosis or cirrhosis by the year of life, in 11 patients the course of the disease was protracted with long-term signs of cytolysis and cholestasis, parts of children recorded the initial stages of liver fibrosis. In all patients, the signs of NG varied significantly, which did not allow predicting the course and outcome of NG during their first visit. Nine healthy children aged 2 to 8 months comprised a control group.

Биохимическое исследование включало определение уровня АЛТ, ACT, общего и прямого билирубина, ЩФ, ГГТП, общего белка с помощью стандартных тест-систем на автоматическом биохимическом анализаторе Architect С 8000 (Abbot). У всех обследованных детей выявлено увеличение тех или иных показателей, характеризующих различную степень цитолиза и холестаза, что не позволяло на ранних сроках прогнозировать течение и исход НГ. Исследование дополнительных маркеров воспаления, а именно БОФ - СРБ в/ч., альфа1-АТ, альфа2-МГ выполнено с помощью количественного иммунотурбидиметрического метода на биохимическом полуавтоматическом анализаторе CLIMA.A biochemical study included determining the level of ALT, ACT, total and direct bilirubin, alkaline phosphatase, GGT, total protein using standard test systems on an Architect C 8000 automated biochemical analyzer (Abbot). All the children examined showed an increase in certain indicators characterizing a different degree of cytolysis and cholestasis, which did not allow predicting the course and outcome of NG in the early stages. The study of additional markers of inflammation, namely BOF - CRP in / h, alpha1-AT, alpha2-MG was performed using a quantitative immunoturbidimetric method on a CLIMA semi-automatic biochemical analyzer.

При первичном обследовании детей, обратившихся в НИИ детских инфекций в возрасте 1-6 месяцев, были выявлены достоверные отличия в содержании белков острой фазы в зависимости от прогноза течения НГ (табл.1).During the initial examination of children who applied at the Research Institute for Children's Infections at the age of 1-6 months, significant differences were found in the content of acute phase proteins depending on the prognosis of NG course (Table 1).

Таблица1Table 1 Концентрация белков острой фазы при неонатальных гепатитах с различным течением заболеванияThe concentration of acute phase proteins in neonatal hepatitis with a different course of the disease Группы обследованных пациентовPatient groups Концентрация белков острой фазы (Хср.±m)The concentration of acute phase proteins (Xsr. ± m) СРБ в/ч. (мг/л)SRB military unit (mg / l) Альфа1-АТ (мг/дл)Alpha-AT (mg / dl) Альфа2-МГ (мг/дл)Alpha2-MG (mg / dl) «1» группа - легкое течение НГ с выздоровлением (n=11)“1” group - mild course of NG with recovery (n = 11) 0,41±0,08^х 0.41 ± 0.08 ^x 186,2±7,4^х 186.2 ± 7.4 ^x 242±5,0^х 242 ± 5.0 ^x

«2» группа - тяжелое (осложненное) течение НГ (n=9)“2” group - severe (complicated) course of NG (n = 9) 4,31±1,24.31 ± 1.2 255±16,0255 ± 16.0 342±30,0342 ± 30.0 «3» группа - затяжное течение НГ (n=11)“3” group - protracted course of NG (n = 11) 0,27±0,03^х 0.27 ± 0.03 ^x 214±9,2^х 214 ± 9.2 ^x 270±7,8^х 270 ± 7.8 ^x Здоровые дети первого года жизни (n=9)Healthy children of the first year of life (n = 9) 0,37±0,080.37 ± 0.08 161,1±5,4161.1 ± 5.4 243,3±4,2243.3 ± 4.2 x - различия достоверны между «1» и « 2» группами (p≤0.05)
xx - различия достоверны между «1» и «3» группой (p≤0.05)x - differences are significant between the “1” and “2” groups (p≤0.05)
xx - differences are significant between the “1” and “3” groups (p≤0.05)

Из представленных в таблице данных следует, что у детей с НГ первой группы при обследовании в раннем возрасте (1-6 месяцев) концентрации белков острой фазы (СРБ в/ч., А1-АТ, А2-МГ) в целом не имели достоверных отличий от показателей у здоровых детей того же возраста. Резкие отличия показателей БОФ обнаружены у детей с осложненным течением НГ. Достоверно увеличенным по сравнению с группой выздоровевших пациентов были уровни всех трех белков острой фазы. При затяжном течении НГ нами обнаружено отклонение БОФ по сравнению с нормой, как в сторону больших, так и меньших значений.From the data presented in the table it follows that in children with NG of the first group, when examined at an early age (1-6 months), the concentration of acute phase proteins (CRP / h, A1-AT, A2-MG) in general did not have significant differences from indicators in healthy children of the same age. Sharp differences in BOF values were found in children with complicated course of NG. Reliably increased compared with the group of recovered patients were the levels of all three proteins of the acute phase. With a prolonged course of NG, we found a deviation of BOF compared with the norm, both in the direction of large and lower values.

Оценка чувствительности данного метода дала высокие результаты и составила 90,5%, а специфичность - 79,3%.Assessment of the sensitivity of this method gave good results and amounted to 90.5%, and specificity - 79.3%.

Способ осуществляется следующим образом. Детям с НГ в сыворотке крови определяют концентрации СРБ в/ч., альфа1-АТ и альфа2-МГ количественным иммунотурбидиметрическим методом на полуавтоматическом биохимическом анализаторе CLIMA 15. Исследования СРБ в/ч. проводится с помощью наборов фирмы Bio Systems (Испания), альфа1-АТ и альфа2-МГ с помощью наборов фирмы Sentinel (Италия) в соответствии с рекомендациями фирм производителей.The method is as follows. For children with NG in serum, CRP concentrations of h / h, alpha1-AT and alpha2-MG are determined by a quantitative immunoturbidimetric method using the CLIMA 15 semi-automatic biochemical analyzer. is carried out using kits from Bio Systems (Spain), alpha1-AT and alpha2-MG using kits from Sentinel (Italy) in accordance with the recommendations of manufacturers.

Эффективность предлагаемого способа прогнозирования течения НГ может быть подтверждена конкретными клиническими примерами.The effectiveness of the proposed method for predicting the course of NG can be confirmed by specific clinical examples.

Пример 1. Пациент К.В. Из анамнеза: Роды в срок. С первых суток жизни - холестатическая желтуха, ахолия, выраженный цитолиз. Диагноз неонатальный гепатит не вызывал сомнения. Первичное обследование в НИИ детских инфекций в 3 месяца: состояние удовлетворительное, печень - до 2,0 см из-под края реберной дуги. При лабораторном обследовании сохранялся незначительный цитолиз и холестаз: АлАТ - 72,0 ед/л, АсАТ - 65,0 ед/л, ЩФ - 1081,0 ед/л. При этом концентрации БОФ соответствовали благоприятному течению НГ и прогнозировали выздоровление: СРБ в/ч. - 0,31 г/л, альфа1-АТ - 180,0 мг/дл, альфа2-МГ - 255 мг/дл. Ребенок находился на диспансерном наблюдении и получал патогенетическую терапию непродолжительным курсом. Прогноз подтвердился при клинико-лабораторном обследовании ребенка в 12 месяцев и 20 месяцев: биохимические показатели в норме, фиброз отсутствует по данным эластографии печени на приборе Фиброскан.Example 1. Patient K.V. From the anamnesis: Delivery on time. From the first day of life - cholestatic jaundice, acholia, pronounced cytolysis. The diagnosis of neonatal hepatitis was not in doubt. Initial examination at the Research Institute of Children's Infections at 3 months: satisfactory condition, liver - up to 2.0 cm from under the edge of the costal arch. During laboratory examination, insignificant cytolysis and cholestasis remained: AlAT - 72.0 units / L, AcAT - 65.0 units / L, alkaline phosphatase - 1081.0 units / L. In this case, the concentration of BOF corresponded to a favorable course of NG and predicted recovery: CRP in / h. - 0.31 g / l, alpha1-AT - 180.0 mg / dl, alpha2-MG - 255 mg / dl. The child was under medical observation and received pathogenetic therapy with a short course. The prognosis was confirmed during clinical and laboratory examination of the child at 12 months and 20 months: biochemical parameters are normal, fibrosis is absent according to liver elastography on a Fibroscan device.

Пример 2. Пациент Л.М. Впервые обследован в НИИ детских инфекций в 3 месяца. Из анамнеза известно, что ребенок получал лечение в связи с холестатической формой НГ цитомегаловирусной этиологии. При осмотре обнаружена желтушность кожи, гепатоспле-номегалия. При лабораторном обследовании выявлены отклонения в содержании всех белков острой фазы: концентрация альфа1-AT снижена до 75,0 мг/дл, альфа2-МГ увеличена до 315,0 мг/дл, СРБ в/ч. - ниже нормы (0,2 г/л), что соответствует прогнозу затяжного течения НГ, требует дальнейшего диспансерного наблюдения и терапии. Ребенку была назначена этиопатогенетическая терапия длительным курсом. Несмотря на проводимую терапию, к 6 месяцам сохранялись признаки НГ, терапия была скорректирована и продолжена. При обследовании в 10 месяцев зарегистрировано сохранение цитолиза до 3-4 норм, что подтверждало ранний прогноз течения НГ как затяжного.Example 2. Patient L.M. First examined at the Research Institute of Children's Infections at 3 months. From the anamnesis it is known that the child received treatment in connection with the cholestatic form of NG cytomegalovirus etiology. On examination, yellowness of the skin, hepatosplenomegaly were found. A laboratory examination revealed deviations in the content of all acute phase proteins: the concentration of alpha1-AT was reduced to 75.0 mg / dl, alpha2-MG was increased to 315.0 mg / dl, CRP / h. - below normal (0.2 g / l), which corresponds to the prognosis of a protracted course of NG, requires further follow-up and therapy. The child was prescribed etiopathogenetic therapy for a long course. Despite the therapy, by 6 months the symptoms of NG remained, the therapy was adjusted and continued. An examination of 10 months recorded the preservation of cytolysis to 3-4 norms, which confirmed the early prognosis of NG as a protracted one.

Пример 3. Пациент Х.П. Анамнез: Роды срочные, состояние ребенка без особенностей. На 20-е сутки жизни был госпитализирован в ДГБ №1 с геморрагическим синдромом. Отмечалась гепатомегалия до 3,0 см, ахолия, темная моча, умеренный цитолиз, гипербилирубинемия до 150, мкмоль/л (прямой 106,0). Выполнена пункционная биопсия печени - га-гантоклеточный гепатит. Получал терапию без существенной динамики. Выписан с диагнозом: внутриутробная инфекция с поражением печени, центральной нервной системы. В НИИ детских инфекций обратился в 3 месяца. Обнаружена желтуха, зарегистрировано нарастание концентрации аминотраксфераз до 6-7 норм при одновременной тенденции к снижению уровня билирубина. Проводился дифференциальный диагноз холестатического гепатита с атрезией ЖВП. Значения БОФ были характерны для тяжелого (осложненного) течения НГ: СРБ в/ч. - 4,14 г/л, альфа1-АТ - 305,0 мг/дл, альфа2-МГ - 400,0 мг/дл. На основании исследования концентрации БОФ в сыворотке крови, течение НГ расценено как тяжелое. Ребенок был направлен на консультацию в РНЦХ РАМН для решения вопроса о трансплантации печени. При дополнительном обследовании в РНЦХ РАМН выявлена атрезия ЖВП, проведена операция по Касаи и в дальнейшем, вследствие отсутствия динамики, трансплантация печени.Example 3. Patient H.P. Anamnesis: Birth urgent, the condition of the child without features. On the 20th day of life, he was hospitalized in Children's hospital No 1 with hemorrhagic syndrome. Hepatomegaly up to 3.0 cm, acholia, dark urine, moderate cytolysis, hyperbilirubinemia up to 150, mcmol / L (direct 106.0) were noted. Performed a puncture biopsy of the liver - gangantocellular hepatitis. Received therapy without significant dynamics. Discharged with a diagnosis of intrauterine infection with damage to the liver, central nervous system. At the Research Institute of Children's Infections, he turned at 3 months. Jaundice was detected, an increase in the concentration of aminotraxferases to 6-7 norms was recorded with a simultaneous tendency to a decrease in the level of bilirubin. A differential diagnosis of cholestatic hepatitis with atresia of the gastrointestinal tract was carried out. The values of BOF were characteristic for the severe (complicated) course of NG: CRP in / h. - 4.14 g / l, alpha1-AT - 305.0 mg / dl, alpha2-MG - 400.0 mg / dl. Based on a study of the concentration of BOP in blood serum, the course of NG is regarded as severe. The child was referred for consultation at the Russian Scientific Center of Medical Sciences to resolve the issue of liver transplantation. An additional examination at the RSCH RAMS revealed atresia of the GWP, an operation was performed according to Kasai, and later, due to the lack of dynamics, liver transplantation.

Пример 4. Пациентка С.В. В НИИ детских инфекций обратилась в 3 месяца. До этого времени получала лечение в ДГБ №1 по поводу внутриутробной инфекции смешанной этиологии с поражением печени (НГ, холестатическая форма) и центральной нервной системы. Выписана с положительной динамикой. При первичном осмотре в НИИ детских инфекций - состояние средней тяжести. Тяжесть обусловлена сочетанной патологией в виду множественных пороков развития внутренних органов (сердца, почек). Кожа иктеричная с оливковым оттенком, гепатомегалия до 3,0-4,0 см, селезенка - до 1,0 см. При лабораторном обследовании: цитолиз, преимущественно за счет увеличения ACT (до 5-7 норм), гиперби-лирубинемия до 163,0 мкмоль/л (прямой - 89,0). В 4 месяца показатели цитолиза снизились, однако концентрация БОФ значительно превышала возрастные нормы: СРБ в/ч. - 4,7 г/л, альфа1-АТ - 270,0 мг/дл, А2-МГ - 480,0 мг/дл и указывала на крайне неблагоприятное течение, что в дальнейшем было подтверждено данными эластографии печени (18,8 кПа), соответствующими стадии цирроза. (F4 по шкале METAVIR). Ребенок был направлен в РНЦХ РАМН для решения вопроса о трансплантации печени. К 5 месяцам клинико-лабораторные показатели - на прежнем уровне, СРБ в/ч. - 2,3 г/л, значения альфа1-АТ и альфа2 - МГ с тенденцией к повышению - 310,0 и 630,0 мг/дл соответственно. На основании исследования концентрации ОФБ в динамике, течение заболевания расценено как тяжелое. В 11 месяцам девочка погибла от полиорганной недостаточности.Example 4. Patient C.V. At the Research Institute of Children's Infections, she turned at 3 months. Until that time, I received treatment in Children's hospital No.1 for intrauterine infection of mixed etiology with liver damage (NG, cholestatic form) and the central nervous system. Discharged with positive dynamics. At the initial examination at the Research Institute of Children's Infections - a moderate condition. The severity is due to a combined pathology in view of the multiple malformations of the internal organs (heart, kidneys). The skin is icteric with an olive tint, hepatomegaly up to 3.0-4.0 cm, spleen up to 1.0 cm. During laboratory examination: cytolysis, mainly due to an increase in ACT (up to 5-7 norms), hyperbilirubinemia up to 163, 0 μmol / L (direct - 89.0). At 4 months, cytolysis indices decreased, but the concentration of BOF significantly exceeded the age norms: CRP / h. - 4.7 g / l, alpha1-AT - 270.0 mg / dl, A2-MG - 480.0 mg / dl and indicated an extremely unfavorable course, which was subsequently confirmed by liver elastography (18.8 kPa) corresponding to the stage of cirrhosis. (F4 on the METAVIR scale). The child was sent to the RSCH RAMS to resolve the issue of liver transplantation. By 5 months, clinical and laboratory indicators are at the same level, CRP in / h. - 2.3 g / l, the values of alpha1-AT and alpha2 - MG with a tendency to increase - 310.0 and 630.0 mg / dl, respectively. Based on the study of the concentration of BF in dynamics, the course of the disease is regarded as severe. At 11 months, the girl died from multiple organ failure.

Таким образом, применение предложенного нами способа прогнозирования течения неонатального гепатита у детей первого года жизни позволяет прогнозировать на ранних сроках заболевания легкое, тяжелое (осложненное) и затяжное течение заболевания. Вышеперечисленные преимущества позволяют своевременно провести диагностические процедуры и скорректировать терапию. Данный способ прост и может найти широкое применение в клинической практике в стационарах и консультативно-диагностических центрах. Способ разработан в НИИ детских инфекций и прошел клиническую апробацию при обследовании и лечении 31 ребенка с неонатальными гепатитами. Чувствительность и специфичность предложенного способа прогнозирования высоки и составляют 90,5% и 79,3% соответственно.Thus, the use of our proposed method for predicting the course of neonatal hepatitis in children of the first year of life allows predicting in the early stages of the disease a mild, severe (complicated) and prolonged course of the disease. The above advantages allow timely diagnostic procedures and adjust therapy. This method is simple and can be widely used in clinical practice in hospitals and consultative diagnostic centers. The method was developed at the Research Institute for Children's Infections and has been clinically tested in the examination and treatment of 31 children with neonatal hepatitis. The sensitivity and specificity of the proposed forecasting method are high and make up 90.5% and 79.3%, respectively.

Claims

A method for predicting the course of neonatal hepatitis in children of the first year of life by evaluating biochemical parameters, characterized in that the concentration of acute phase proteins is additionally determined in the blood serum of children: highly sensitive C-reactive protein (CRP / h), alpha1-antitrypsin (alpha1-AT ) and alpha2-macroglobulin and at a CRP concentration in the range from 0.3 to 0.9 mg / l, alpha1-AT in the range from 145.0 to 210 mg / dl and alpha2-MG in the range from 200.0 to 260 , 0 mg / dl predict a mild course; when the CRP concentration is in the range from 2.0 to 6.0 mg / l, alpha1-AT is higher than 240 mg / dl, alpha2-MG is higher than 290 mg / dl, a severe course is predicted.