RU2481327C1 - N-(3,4-dichlorophenyl)-2-(acetyloxy)-3,5-dichlorobenzamide having anthelmintic activity - Google Patents
N-(3,4-dichlorophenyl)-2-(acetyloxy)-3,5-dichlorobenzamide having anthelmintic activity Download PDFInfo
- Publication number
- RU2481327C1 RU2481327C1 RU2011153482A RU2011153482A RU2481327C1 RU 2481327 C1 RU2481327 C1 RU 2481327C1 RU 2011153482 A RU2011153482 A RU 2011153482A RU 2011153482 A RU2011153482 A RU 2011153482A RU 2481327 C1 RU2481327 C1 RU 2481327C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- dichlorophenyl
- activity
- sheep
- anthelmintic
- dichlorobenzamide
- Prior art date
Links
- 230000000507 anthelmentic Effects 0.000 title claims abstract description 14
- KBVRKLMLBUHVJW-UHFFFAOYSA-N [2,4-dichloro-6-[(3,4-dichlorophenyl)carbamoyl]phenyl] acetate Chemical compound CC(=O)OC1=C(Cl)C=C(Cl)C=C1C(=O)NC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 KBVRKLMLBUHVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 18
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 6
- 229940088623 Biologically Active Substance Drugs 0.000 abstract description 2
- RJMUSRYZPJIFPJ-UHFFFAOYSA-N Niclosamide Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1Cl RJMUSRYZPJIFPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 241000283898 Ovis Species 0.000 description 16
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 13
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 239000000921 anthelmintic agent Substances 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 4
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 3
- 241000244206 Nematoda Species 0.000 description 3
- -1 Salicylic Acid Anilides Chemical class 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N acetic acid ethyl ester Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 230000001069 nematicidal Effects 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- BFBZHSOXKROMBG-UHFFFAOYSA-N 3,5-dibromo-2-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(Br)=CC(Br)=C1O BFBZHSOXKROMBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004544 DC2 Anatomy 0.000 description 2
- 208000006275 Fascioliasis Diseases 0.000 description 2
- 210000003608 Feces Anatomy 0.000 description 2
- 241001626715 Moniezia benedeni Species 0.000 description 2
- 241001137879 Moniezia expansa Species 0.000 description 2
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial Effects 0.000 description 2
- 239000003096 antiparasitic agent Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000005712 crystallization Effects 0.000 description 2
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002440 hepatic Effects 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal Effects 0.000 description 2
- 230000002530 ischemic preconditioning Effects 0.000 description 2
- 244000045947 parasites Species 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBHHAFCAAMDPSL-UHFFFAOYSA-N 3,5-dibromo-2-hydroxy-N-(4-methylphenyl)benzamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1NC(=O)C1=CC(Br)=CC(Br)=C1O NBHHAFCAAMDPSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSJJJXWXNJGTJI-UHFFFAOYSA-N 3,5-dibromo-N-(3,4-dichlorophenyl)-2-hydroxybenzamide Chemical compound OC1=C(Br)C=C(Br)C=C1C(=O)NC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 HSJJJXWXNJGTJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NROPOQBHSPADAA-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-N-(2-chloro-4-nitrophenyl)-2-hydroxybenzamide Chemical compound OC1=C(Cl)C=CC=C1C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1Cl NROPOQBHSPADAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKBASRXWGAGQDP-UHFFFAOYSA-N 5-chlorosalicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1O NKBASRXWGAGQDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNIUHBNRWZGIQQ-UHFFFAOYSA-N 7-diethoxyphosphinothioyloxy-4-methylchromen-2-one Chemical compound CC1=CC(=O)OC2=CC(OP(=S)(OCC)OCC)=CC=C21 KNIUHBNRWZGIQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940051881 Anilide analgesics and antipyretics Drugs 0.000 description 1
- 241000242722 Cestoda Species 0.000 description 1
- 210000001035 Gastrointestinal Tract Anatomy 0.000 description 1
- 229960001920 Niclosamide Drugs 0.000 description 1
- 208000006551 Parasitic Disease Diseases 0.000 description 1
- WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N Phenothiazine Chemical compound C1=CC=C2NC3=CC=CC=C3SC2=C1 WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000614 Poison Toxicity 0.000 description 1
- WKEDVNSFRWHDNR-UHFFFAOYSA-N Salicylanilide Chemical class OC1=CC=CC=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 WKEDVNSFRWHDNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N Salicylic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 210000002784 Stomach Anatomy 0.000 description 1
- 241000869417 Trematodes Species 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal Effects 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003936 benzamides Chemical class 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 201000009910 diseases by infectious agent Diseases 0.000 description 1
- 238000002224 dissection Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 230000000327 embryotrophic Effects 0.000 description 1
- 230000002550 fecal Effects 0.000 description 1
- 238000005188 flotation Methods 0.000 description 1
- 230000002070 germicidal Effects 0.000 description 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial Effects 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 201000001181 parasitic helminthiasis infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 1
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Inorganic materials [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000035812 respiration Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 102220240796 rs553605556 Human genes 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 description 1
- 230000002588 toxic Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
Abstract
Description
Изобретение относится к органической химии и касается нового биологически активного вещества, а конкретно производного бензамида формулы 1, являющегося N-(3,4-дихлорфенил)-2-ацетокси-3,5-дихлорбензамидом:The invention relates to organic chemistry and relates to a new biologically active substance, and specifically a benzamide derivative of the formula 1, which is N- (3,4-dichlorophenyl) -2-acetoxy-3,5-dichlorobenzamide:
обладающего антигельминтным действием.possessing anthelmintic action.
В ряду большого количества схожих структур установлена бактерицидная активность, более достоверная при щелочных значениях рН [Lemaire Н. et al. Synthesis and germicidal activity of halogenated salicylanilides and related compounds // J.Pharm. Sci. 1961. V.50. P.831-837].Among a large number of similar structures, bactericidal activity was established, more reliable at alkaline pH values [N. Lemaire et al. Synthesis and germicidal activity of halogenated salicylanilides and related compounds // J. Pharm. Sci. 1961. V.50. P.831-837].
Известны салициланилиды, обладающие противогрибковой и бактерицидной активностью [См., например: Pat. 2703332 US. Poly Halosalicylanilides; Pat. 2802029 US. Bromsalicyloyl-chloranilide; Pat. 4310682 US. Halosalicylanilide].Salicylanilides are known to have antifungal and bactericidal activity [See, for example: Pat. 2703332 US. Poly Halosalicylanilides; Pat. US 2802029. Bromsalicyloyl-chloranilide; Pat. 4,310,682 US. Halosalicylanilide].
Заявлены салициланилиды для лечения заболеваний, при которых полезно увеличение респирации митохондрий [Заявка 2006116421 РФ, 8 МПК С07С 235/64. Анилиды салициловой кислоты].Salicylanilides have been claimed for the treatment of diseases in which increased mitochondrial respiration is beneficial [RF Application 2006116421, 8 IPC C07C 235/64. Salicylic Acid Anilides].
Описан класс ароматических производных салициланилидов с различными заместителями, их солей, в том числе с аминами, эффективных в отношении паразита печеночной двуустки [Pat. 3914418 US. Method of controlling liver fluke infection].A class of aromatic derivatives of salicylanilides with various substituents, their salts, including amines, effective against the parasite of the hepatic hepatic, is described [Pat. 3,914,418 US. Method of controlling liver fluke infection].
Предложены композиции с салициланилидами для борьбы с трематодами и нематодами [Pat. 3989826 US. Method of kiling internal Parasites using salicylanilides].Compositions with salicylanilides for controlling trematodes and nematodes are proposed [Pat. 3,989,826 US. Method of kiling internal Parasites using salicylanilides].
Известно антигельминтное средство, представляющее собой 3,5-дибромсалициловую кислоту, применявшуюся ранее как полупродукт при производстве антигельминтных средств [Пат. 2242976 РФ, МПК А61К 31/60, А61Р 33/10. Антигельминтное средство].Known anthelmintic agent, which is a 3,5-dibromosalicylic acid, previously used as an intermediate in the manufacture of anthelmintic agents [Pat. 2242976 RF, IPC A61K 31/60, A61P 33/10. Anthelmintic].
Известны замещенные салициланилиды, обладающие антигельминтной активностью (Pat. 4025647 US. Salicylanilide derivatives having anthel-mintic activity].Substituted salicylanilides having anthelmintic activity are known (Pat. 4025647 US. Salicylanilide derivatives having anthelmintic activity].
В настоящее время в медицине и ветеринарии широко используют антигельминтный препарат НИКЛОЗАМИД (Германия) [См., например: Pat. 3074848 US; claims priority, application Germany 1960.02.02. 2-Hydroxy-5,2'-dichloro-4'-nitrobenzanilide for combating tapeworms; Pat. 2557615 DE, Int. Cl.2 A61K 31/165, 47/00. Neue Niclosamide Suspensionsfor-mulierungen]. В России препарат того же действующего вещества известен под торговым названием ФЕНАСАЛ (СССР) [Лебедева М.Н., Михайлицын Ф.С., Сергиев В.П. Создание отечественных противопаразитарных препаратов / М.Н.Лебедева и [др.] // Мед. паразитология и паразитарные болезни. 2001. №4. С.13-16; Пат 1166370 РФ. Антигельминтное средство; Пат. 2276983 РФ. Цестодоцидная композиция для животных].Currently, in medicine and veterinary medicine, the anthelmintic drug NIKLOZAMID (Germany) is widely used [See, for example: Pat. 3074848 US; claims priority, application Germany 1960.02.02. 2-Hydroxy-5,2'-dichloro-4'-nitrobenzanilide for combating tapeworms; Pat. 2557615 DE, Int. Cl. 2 A61K 31/165, 47/00. Neue Niclosamide Suspensionsfor-mulierungen]. In Russia, the drug of the same active substance is known under the trade name FENASAL (USSR) [Lebedeva M.N., Mikhaylitsyn F.S., Sergiev V.P. The creation of domestic antiparasitic drugs / MN Lebedeva and [other] // Med. parasitology and parasitic diseases. 2001. No4. S.13-16; Pat 1166370 RF. Anthelmintic agent; Pat. 2276983 RF. Cestodocidal composition for animals].
ФЕНАСАЛ (Phenasalum), 5,2'-Дихлор-4'-нитросалициланилид или N-(2-хлор-4-нитрофенил)-3-хлорсалициламид. Синонимы: Иомезан, Иомесан, Jometan, Kontal, Lintex, Niclosamidum, Radeverm, Teniarene, Vermitin и др.Phenasal (Phenasalum), 5,2'-Dichloro-4'-nitrosalicylanilide or N- (2-chloro-4-nitrophenyl) -3-chlorosalicylamide. Synonyms: Iomezan, Iomezan, Jometan, Kontal, Lintex, Niclosamidum, Radeverm, Teniarene, Vermitin, etc.
ФЕНАСАЛ - нетоксическое вещество (класс IV), его препараты не обладают эмбриотропным, канцерогенным свойствами. ФЕНАСАЛ обладает противоцестодозной активностью, он является протоплазматическим ядом, полностью денатурирующим структуру клеток гельминтов.FENASAL is a non-toxic substance (class IV), its preparations do not possess embryotropic, carcinogenic properties. FENASAL has anti-cestodic activity, it is a protoplasmic poison, completely denaturing the structure of helminth cells.
К недостаткам препарата следует отнести трудоемкий синтез промежуточного продукта ФЕНАСАЛА 5-хлор-салициловой кислоты, для получения которой используют газообразный хлор, а полноту реакции контролируют по привесу реакционной массы.The disadvantages of the drug include the laborious synthesis of the intermediate product FENASAL 5-chloro-salicylic acid, for which chlorine gas is used, and the completeness of the reaction is controlled by the weight gain of the reaction mixture.
Ранее авторами был синтезирован близкий по принципиальной структуре ФЕНАСАЛУ N-(4-метилфенил)-3,5-дибромсалициламид.Previously, the authors synthesized N- (4-methylphenyl) -3,5-dibromosalicylamide, similar in structure to FENASALU.
Это соединение под условным названием ВИВАЛИН было испытано на сельскохозяйственных животных - овцы, крупный рогатый скот (КРС) во ВНИИ гельминтологии им. К.И.Скрябина (ВИГИС, Москва) [Михайлицын Ф.С., Трусов С.Н., Севбо Д.П., Кошеваров Н.И., Архипов И.А. Оценка широты противогельминтного действия препарата ВИВАЛИН (ВИГ-08) // Мед. паразитология и паразитар. болезни. 2006. №1. С.57-59].This compound, codenamed VIVALIN, was tested on farm animals - sheep, cattle (cattle) in the All-Russian Research Institute of Helminthology named after K.I.Skryabin (VIGIS, Moscow) [Mikhaylitsyn F.S., Trusov S.N., Sevbo D.P., Koshevarov N.I., Arkhipov I.A. Assessment of the latitude of the anthelmintic effect of the drug VIVALIN (VIG-08) // Honey. parasitology and parasitar. illnesses. 2006. No1. S.57-59].
В результате было установлено, что ВИВАЛИН обладает не только противоцестодозной активностью (при монизиозе овец), сравнимой с препаратом ФЕНАСАЛ, но и противотрематодозной активностью при фасциолезе КРС (эффективность 83,5%), при котором ФЕНАСАЛ не используют. ВИВАЛИН (прототип) является наиболее близким по структуре и активности соединению 1 (С-1), его получают в одну стадию взаимодействием n-толуидина с 3,5-дибромсалициловой кислотой в среде толуола в присутствии треххлористого фосфора.As a result, it was found that VIVALIN possesses not only anti-cestodose activity (in case of sheep monysiosis), comparable to FENASAL, but also anti-trematode activity in cattle fascioliasis (83.5% effectiveness), in which FENASAL is not used. VIVALIN (prototype) is the closest in structure and activity to compound 1 (C-1), it is obtained in one step by the interaction of n-toluidine with 3,5-dibromosalicylic acid in toluene in the presence of phosphorus trichloride.
К его недостаткам относится то, что ВИВАЛИН, так же как и ФЕНАСАЛ, не обладает нематодоцидным действием в отношении нематододирусов овец.Its disadvantages include the fact that VIVALIN, like FENASAL, does not have a nematodicidal effect against sheep nematododiruses.
Задачей изобретения является расширение спектра антигельминтного действия, повышение активности и расширение арсенала средств воздействия на живой организм.The objective of the invention is to expand the spectrum of anthelmintic action, increase activity and expand the arsenal of means of influence on a living organism.
Задача реализуется созданием средства с широким спектром антигельминтной активности, включающим в качестве активного вещества N-(3,4-дихлорфенил)-2-ацетокси-3,5-дихлорбензамид. Термин «эффективная доза» относится к количеству средства для лечения или профилактики состояния, которое может лечиться введением композиции на основе данного вещества.The objective is achieved by creating a tool with a wide spectrum of anthelmintic activity, including N- (3,4-dichlorophenyl) -2-acetoxy-3,5-dichlorobenzamide as the active substance. The term "effective dose" refers to the amount of an agent for treating or preventing a condition that can be treated by administering a composition based on a given substance.
Указанное количество является количеством, достаточным для проявления заметного терапевтического, профилактического или облегчающего эффекта. Конкретное эффективное количество для субъекта будет зависеть от массы тела, природы и тяжести состояния, подлежащего лечению. Для корректного сравнения с базовым препаратом предлагаемое средство задавали в дозе по 100 мг/кг.The indicated amount is an amount sufficient to exhibit a noticeable therapeutic, prophylactic or alleviating effect. The specific effective amount for the subject will depend on the body weight, nature and severity of the condition to be treated. For correct comparison with the base drug, the proposed tool was asked at a dose of 100 mg / kg.
Пример 1. Получение N-(3,4-дихлорфенил)-2-ацетокси-3,5-дихлорбензамида. Смешивают 7,0 г N-(3,4-дихлофенил)-2-окси-3,5-дибромбензамида (полученного способом, описанным в [J.Pharm. Sci. 1961. V.50. P.831-837], 20 мл ацетона,10 мл уксусного ангидрида и 5 мл пиридина и образовавшийся раствор оставляют на 1 час при комнатной температуре. К концу выдержки из реакционной массы выделяется обильный осадок, который отфильтровывают, предварительно прибавив к реакционной массе 100 мл воды. После высушивания в течение 12 часов при 65С° получают 7,0 г твердого вещества, которое после кристаллизации из этилацетата имеет т.пл. 170-171°С. Полученный таким образом бензамид (С-1) под названием митранокс, представляющий собой белый с кремоватым оттенком порошок, легко растворимый в диоксане, умеренно в спирте, толуоле, нерастворимый в воде, непосредственно использовался для испытания антигельминтной эффективности (примеры 3, 4).Example 1. Obtaining N- (3,4-dichlorophenyl) -2-acetoxy-3,5-dichlorobenzamide. 7.0 g of N- (3,4-dichlorophenyl) -2-hydroxy-3,5-dibromobenzamide (obtained by the method described in [J.Pharm. Sci. 1961. V.50. P.831-837], are mixed, 20 ml of acetone, 10 ml of acetic anhydride and 5 ml of pyridine and the resulting solution are left for 1 hour at room temperature.At the end of the exposure, a heavy precipitate precipitates from the reaction mass, which is filtered off, after adding 100 ml of water to the reaction mass After drying for 12 hours at 65 ° C, 7.0 g of a solid are obtained which, after crystallization from ethyl acetate, has a melting point of 170-171 ° C. The thus obtained m benzamide (C-1) called mitranox, which is a white to creamy powder, readily soluble in dioxane, moderately in alcohol, toluene, insoluble in water, was directly used to test anthelmintic efficacy (examples 3, 4).
После кристаллизации указанного образца С-1 из спирта получают аналитический образец - белые с кремоватым оттенком мелкие пластинчатые кристаллы с Т. пл. 172-172,5°С. ТСХ на пластинках «Сорбфил» ПТСХ-П-А-УФ в системе толуол-гексан-этилацетат-кислота уксусная ледяная (4:1:0,5:0,2) хроматографически однороден. ПМР - спектр С-1 полностью соответствует его строению. ИК-спектр в диске KBr соответствует формуле 1, N-H амидная 3320 см-1; νCO ацетил 1760 см-1;. νCO амидн. 1680 см-1.After crystallization of the indicated sample C-1 from alcohol, an analytical sample is obtained — small plate crystals with a creamy white tint, mp 172-172.5 ° C. TLC on Sorbfil PTSX-P-A-UV plates in the toluene-hexane-ethyl acetate-acetic acid glacial system (4: 1: 0.5: 0.2) is chromatographically homogeneous. PMR - C-1 spectrum is fully consistent with its structure. The IR spectrum in the KBr disk corresponds to formula 1, NH amide 3320 cm -1; ν CO acetyl 1760 cm-1 ;. ν CO amide 1680 cm -1.
Молекулярная масса 377,06. Элементный анализ соответствует брутто-формуле: C15H9C14NO2. Найдено, %: С 47,50; Н 2,3; N 3,79. Вычислено %: С 47,78; Н 2,40; N 3,71.The molecular weight of 377.06. Elemental analysis corresponds to the gross formula: C15H9C14NO2. Found,%: C 47.50; H 2.3; N, 3.79. Calculated%: C 47.78; H 2.40; N, 3.71.
Пример 2. Токсичность средства испытывали на нелинейных белых мышах с массой тела 18-22 г. Вещество вводили в желудок с помощью специального зонда однократно в виде взвеси с крахмальным клейстером. Для каждого опыта использовали не менее 30 мышей, наблюдение за состоянием животных проводили в течение 2 недель с момента введения вещества.Example 2. The toxicity of the drug was tested on nonlinear white mice with a body weight of 18-22 g. The substance was injected into the stomach using a special probe once in the form of a suspension with starch paste. At least 30 mice were used for each experiment; animals were monitored for 2 weeks from the moment of administration of the substance.
Токсичность заявляемого соединения сравнима с токсичностью вивалина (класс IV), но ниже, чем у ФЕНАСАЛА.The toxicity of the claimed compounds is comparable with the toxicity of vivalin (class IV), but lower than that of FENASAL.
Пример 3. Оценка противоцестодозной активности С-1 (Митранокса) была проведена на 28 овцах, спонтанно инвазированных мониезиями (Moniezia expansa и М. benedeni). (Табл.1).Example 3. Evaluation of the anti-cestodic activity of C-1 (Mitranox) was carried out on 28 sheep spontaneously invaded by moniesia (Moniezia expansa and M. benedeni). (Table 1).
По результатам копроовоскопических исследований методом флотации животные, спонтанно инвазированные мониезиями, по принципу аналогов были распределены на 4 равноценные группы, по 7 овец в каждой.According to the results of coproovoscopic studies using the flotation method, animals spontaneously invaded by moniesia were divided into 4 equivalent groups according to the principle of analogues, 7 sheep each.
Животным первой группы задавали митранокс в дозе 100 мг/кг, а второй - 50 мг/кг. Третья группа для сравнения, как аналог, получала ФЕНАСАЛ в дозе 100 мг/кг. Все препараты давали с водой однократно перорально с помощью резиновой бутылки с учетом массы животных. Овцы четвертой группы препарат не получали и служили контролем (табл.1).The animals of the first group were given mitranox at a dose of 100 mg / kg, and the second, 50 mg / kg. The third group for comparison, as an analogue, received FENASAL at a dose of 100 mg / kg. All preparations were given orally once with water using a rubber bottle, taking into account the weight of the animals. Sheep of the fourth group did not receive the drug and served as a control (Table 1).
Эффективность препаратов учитывали по результатам количественных исследований проб фекалий животных всех групп до и через 10 суток после введения препарата овцам.The effectiveness of the preparations was taken into account according to the results of quantitative studies of fecal samples of animals of all groups before and 10 days after the administration of the drug to sheep.
В результате митранокс в дозе 50 и 100 мг/кг показал соответственно 75,8% и 100%-ную эффективность против мониезий овец.As a result, mitranox at a dose of 50 and 100 mg / kg showed respectively 75.8% and 100% effectiveness against moniesia of sheep.
Пример 4. Оценку нематодоцидной активности митранокса проводили на 36 овцах, спонтанно инвазированных стронгилятами пищеварительного тракта, которых разделили на 3 подопытные и контрольную группы. Животным 1-й и 2-группы задавали митранокс в дозе 100 и 50 мг/кг соответственно. Овцы 3-й группы получали фенасал в дозе 100 мг/кг. Все препараты задавали однократно перорально с водой из бутылки с учетом массы животных. Овцы 4-й группы служили контролем и препарат не получали.Example 4. Evaluation of the nematodicidal activity of mitranox was carried out on 36 sheep, spontaneously infested with strongilata of the digestive tract, which were divided into 3 experimental and control groups. The animals of the 1st and 2nd groups were given mitranox at a dose of 100 and 50 mg / kg, respectively. Group 3 sheep received phenasal at a dose of 100 mg / kg. All preparations were administered once orally with water from a bottle, taking into account the weight of the animals. Sheep of the 4th group served as a control and did not receive the drug.
В результате митранокс в дозе 100 и 50 мг/кг показал 100 и 95,4%-ную эффективность, а фенасал против кишечных нематод активности не проявил (табл.2).As a result, mitranox at a dose of 100 and 50 mg / kg showed 100 and 95.4% effectiveness, and phenasal did not show activity against intestinal nematodes (Table 2).
Расчет эффективности препаратов проводили по типу «контрольный тест», который показывает процент снижения зараженности леченых животных по сравнению с животными контрольной группы (не леченых). В соответствии с Руководством, одобренным Всемирной Ассоциацией за прогресс ветеринарной паразитологии [Wood J.B., Amaral N.K., Bairden K., et al. // Vet Parasitol. 1995. V.58. №1/2. P.181-213]. В период опыта учитывали также и клиническое состояние животных, которое свидетельствовало об их излечении и отсутствии токсического воздействия. Полученные результаты обработали статистически с использованием компьютерной программы Excel. Ранее аналогичным образом испытывался препарат вивалин - прототип (сравнение с фенасалом).The calculation of the effectiveness of the preparations was carried out according to the type of “control test”, which shows the percentage reduction in the infection of treated animals compared with animals of the control group (untreated). In accordance with the Guidelines approved by the World Association for the Progress of Veterinary Parasitology [Wood J.B., Amaral N.K., Bairden K., et al. // Vet Parasitol. 1995. V. 58. No. 1/2. P.181-213]. During the experiment, the clinical condition of the animals was also taken into account, which testified to their cure and the absence of toxic effects. The results were processed statistically using the computer program Excel. Previously, the drug vivalin was tested in a similar way - a prototype (comparison with phenasal).
Результаты испытаний заявляемого средства митранокса при мониезиозе и стронгилятозах кишечного тракта овец свидетельствуют о том, что препарат высокоэффективен в испытанных дозах против мониезий и нематод. Через 10 дней после введения митранокса все животные полностью освободились от мониезий, о чем свидетельствует отсутствие яиц мониезий в фекалиях овец.The test results of the inventive mitranox agent for moniesiosis and strongilitis of the intestinal tract of sheep indicate that the drug is highly effective in tested doses against moniesia and nematodes. 10 days after the introduction of mitranox, all animals were completely freed from moniesia, as evidenced by the absence of moniesia eggs in the feces of sheep.
При гельминтологическом вскрытии тонкого отдела кишечника трех выборочно убитых овец контрольной группы обнаружили, в среднем, по 2,3 экз. Moniezia expansa и 1,5 экз. М.benedeni. Зараженность овец контрольной группы в течение опыта существенно не изменялась. Количество яиц мониезий в среднем г/фекалий овец в начале опыта составило 260,4±15,1 экз. и в конце опыта -267,8±16,1 экз. (Р>0,05). Базовый препарат ФЕНАСАЛ примененный согласно Инструкции в дозе 100 мг/кг, показал 99,9%-ную эффективность.During helminthological dissection of the small intestine, three selectively killed sheep of the control group found, on average, 2.3 specimens. Moniezia expansa and 1.5 copies. M. benedeni. Contamination of sheep in the control group did not change significantly during the experiment. The number of moniesia eggs on average g / feces of sheep at the beginning of the experiment was 260.4 ± 15.1 specimens. and at the end of the experiment -267.8 ± 16.1 ind. (P> 0.05). The basic drug FENASAL, used in accordance with the instructions at a dose of 100 mg / kg, showed 99.9% efficiency.
Таким образом, результаты оценки антигельминтного действия заявляемого средства митранокса показывают, что препарат не уступает по цестодоцидному действию препарату ФЕНАСАЛ, но и обладает нематодоцидным действием. Митранокс, возможно, найдет применение в медицине и ветеринарной практике.Thus, the results of the evaluation of the anthelmintic effect of the claimed mitranox agent show that the drug is not inferior to the drug FENASAL in cestodocidal action, but also has a nematodicidal effect. Mitranox may find application in medicine and veterinary practice.
СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫLIST OF USED LITERATURE
1. Coennert, R. Sturfe reconstitution and cestodical effect in the Jomesian series. / R. Coennert // Abhandl. Med. Chem. Forschungsst. Farbenfabriken Bayer. - 1963. - Vol.7. - S.540-567.1. Coennert, R. Sturfe reconstitution and cestodical effect in the Jomesian series. / R. Coennert // Abhandl. Med. Chem. Forchungsst. Farbenfabriken Bayer. - 1963. - Vol. 7. - S.540-567.
5,2/-Dichloro-2-hydroxy-4/-nitrobenzanilide, an antyhelmintic. Farb. Bayer A.-G. (by R. Goenert and E. Schraufstaeffer). Fr. M 2628 Cl. A61k, C07c) July 24, 1964, Appl. Ang. 9. 1962, 11 pp.5.2 / -Dichloro-2-hydroxy-4 / -nitrobenzanilide, an antyhelmintic. Farb. Bayer A.-G. (by R. Goenert and E. Schraufstaeffer). Fr M 2628 Cl. A61k, C07c) July 24, 1964, Appl. Ang. 9.1962, 11 pp.
2. Лебедева М.Н., Михайлицын Ф.С., Сергиев В.П. Создание отечественных противопаразитарных препаратов [Текст] / М.Н.Лебедева и [др.] // Мед. паразитология и паразитар. болезни. - 2001. - №4. - С.13-16.2. Lebedeva M.N., Mikhaylitsyn F.S., Sergiev V.P. The creation of domestic antiparasitic drugs [Text] / MN Lebedev and [other] // Med. parasitology and parasitar. illnesses. - 2001. - No. 4. - S.13-16.
3. Михайлицын Ф.С., Трусов С.Н., Севбо Д.П., Кошеваров Н.И., Архипов И.А. Оценка широты противогельминтного действия препарата вивалин (ВИГ-08) [Текст] / Ф.С.Михайлицын и [др.] // Мед. паразитология и паразитар. болезни. - 2006. - №1. - С.57-59.3. Mikhaylitsyn F.S., Trusov S.N., Sevbo D.P., Koshevarov N.I., Arkhipov I.A. Evaluation of the breadth of the anthelmintic effect of the drug vivalin (VIG-08) [Text] / F.S. Mikhaylitsyn and [others] // Med. parasitology and parasitar. illnesses. - 2006. - No. 1. - S. 57-59.
4. Инструкция о мероприятиях по предупреждению и ликвидации заболеваемости животных гельминтозами. - М., 1999. С.15.4. Instructions on measures to prevent and eliminate the incidence of animal helminth infections. - M., 1999.
5. Wood J.B., Amaral N.K., Bairden K., etal. // Vet. Parasitol. - 1995. V.58, №1/2 - Р.181-213.5. Wood, J.B., Amaral N.K., Bairden K., etal. // Vet. Parasitol. - 1995. V.58, No. 1/2 - P.181-213.
Claims (1)
обладающий антигельминтным действием. N- (3,4-Dichlorophenyl) -2-acetoxy-3,5-dichlorobenzamide,
possessing anthelmintic action.
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2481327C1 true RU2481327C1 (en) | 2013-05-10 |
Family
ID=
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2615760C1 (en) * | 2015-12-01 | 2017-04-11 | федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Санкт-Петербургская государственная химико-фармацевтическая академия" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО СПХФА Минздрава России) | Method for n-(4-methyl-3-chlorophenyl)-2-acetoxy-3,5-dichlorobenzamide preparation |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Lemaire H. et al. "Synthesis and germicidal activity of haloganated salicylanilides and related compounds", Journal of Pharmaceutical Sciences, 1961, 50, p.831-837. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2615760C1 (en) * | 2015-12-01 | 2017-04-11 | федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Санкт-Петербургская государственная химико-фармацевтическая академия" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО СПХФА Минздрава России) | Method for n-(4-methyl-3-chlorophenyl)-2-acetoxy-3,5-dichlorobenzamide preparation |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2413513C2 (en) | Anthelminthic composition of quaternary phosphonium salt and substituted dinitrobenzofuroxane | |
| JP2005509594A (en) | NAD synthetase inhibitors and uses thereof | |
| RU2019132396A (en) | MITORIBOSCINS: THERAPEUTIC AGENTS BASED ON MITOCHONDRIA TARGETED TO CANCER CELLS, BACTERIA AND PATHOGENIC YEAST | |
| RU2370484C1 (en) | Vermicide medication based on n-(3-chloro-4-methylphenyl)-3,5-dibromosalicylamide | |
| RU2477129C1 (en) | Method of treating coccidiosis (eumeriosis) in farm animals and poultry | |
| RU2481327C1 (en) | N-(3,4-dichlorophenyl)-2-(acetyloxy)-3,5-dichlorobenzamide having anthelmintic activity | |
| RU2365591C2 (en) | MEDICATION POSSESSING ANTI-VIRAL ACTIVITY AND CONTAINING 2-METHYLTHIO-5-METHYL-6-NITRO-1,2,4-TRIAZOLO[1,5-a]PYRIMIDIN-7(3H)-ON | |
| TW201513854A (en) | A medicament formulation for treating inflammation of horse | |
| RU2635514C1 (en) | Drug for animal helminthosis treatment | |
| JPS6049629B2 (en) | Production method of new amino acid derivatives | |
| RU2412697C1 (en) | Method of treating helminthiases in ruminants and medicinal agent for implementation thereof | |
| RU2476424C1 (en) | N-(3-chloro-4-propyloxyphenyl)-3,5-dichlorosalicylamide having anthelmintic activity | |
| RU2473334C2 (en) | Anti-eimeriosis pharmaceutical composition based on salt of quarternary phosphonium and substituted dinitrobenzofuroxane | |
| RU2412698C1 (en) | Method of treating helminthiases in ruminants and medicinal agent for implementation thereof | |
| RU2497508C2 (en) | Acaricidal pharmaceutical composition of quaternary phosphonium salts, substituted dinitrobenzofuraxan and xymedon hydrochloride | |
| RU2502511C1 (en) | Agent for treating coccidiosis in veterinary science | |
| RU2750798C1 (en) | Antinematodosis composition for veterinary medicine and method for its preparation | |
| RU2758054C1 (en) | Anti-nematodosis composition for veterinary medicine and method for its preparation | |
| SU1715357A1 (en) | Method for treatment of fasciolosis and moniesiosis in sheep | |
| RU2802022C1 (en) | Pharmaceutical composition for veterinary medicine and medicine with antiparasitic efficacy | |
| RU2227025C2 (en) | Antiparasitic preparation with broad spectrum of effect | |
| RU2785688C1 (en) | Use of 3,4-dimethyl-6-(3-nitrophenyl)-2-oxo-n-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyrimidine-5-carboxamide as agent with analgesic activity | |
| RU2776367C2 (en) | Drug | |
| RU2783158C2 (en) | Substituted hydrazides of 2-diarylmethylene hydrazone-5,5-dimethyl-4-oxohexanoic acids exhibiting anti-inflammatory activity | |
| RU2699795C1 (en) | Agent for treating eimeriosis in animals |