RU2454232C2 - Применение производных трииндолилметана в качестве противоопухолевых средств - Google Patents

Применение производных трииндолилметана в качестве противоопухолевых средств Download PDF

Info

Publication number
RU2454232C2
RU2454232C2 RU2010138202/15A RU2010138202A RU2454232C2 RU 2454232 C2 RU2454232 C2 RU 2454232C2 RU 2010138202/15 A RU2010138202/15 A RU 2010138202/15A RU 2010138202 A RU2010138202 A RU 2010138202A RU 2454232 C2 RU2454232 C2 RU 2454232C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
lcta
cells
alkyl
activity
derivatives
Prior art date
Application number
RU2010138202/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2010138202A (ru
Inventor
Сергей Николаевич Лавренов (RU)
Сергей Николаевич Лавренов
Елена Борисовна Исакова (RU)
Елена Борисовна Исакова
Мария Николаевна Преображенская (RU)
Мария Николаевна ПРЕОБРАЖЕНСКАЯ
Иван Дмитриевич Трещалин (RU)
Иван Дмитриевич Трещалин
Михаил Романович Личиницер (RU)
Михаил Романович Личиницер
Евгения Владиславовна Степанова (RU)
Евгения Владиславовна Степанова
Элисо Шаликовна Соломко (RU)
Элисо Шаликовна Соломко
Михаил Евгеньевич Абрамов (RU)
Михаил Евгеньевич Абрамов
Александр Альбертович Штиль (RU)
Александр Альбертович Штиль
Владимир Михайлович Бухман (RU)
Владимир Михайлович Бухман
Original Assignee
Федеральное государственное бюджетное учреждение "Российский онкологический научный центр имени Н.Н. Блохина" Российской академии медицинских наук (ФГБУ "РОНЦ им. Н.Н. Блохина" РАМН)
Учреждение Российской академии медицинских наук Научно-исследовательский институт по изысканию новых антибиотиков им. Г.Ф. Гаузе РАМН (НИИНА им. Г.Ф. Гаузе РАМН)
Российская Федерация в лице Министерства образования и науки Российской Федерации
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Федеральное государственное бюджетное учреждение "Российский онкологический научный центр имени Н.Н. Блохина" Российской академии медицинских наук (ФГБУ "РОНЦ им. Н.Н. Блохина" РАМН), Учреждение Российской академии медицинских наук Научно-исследовательский институт по изысканию новых антибиотиков им. Г.Ф. Гаузе РАМН (НИИНА им. Г.Ф. Гаузе РАМН), Российская Федерация в лице Министерства образования и науки Российской Федерации filed Critical Федеральное государственное бюджетное учреждение "Российский онкологический научный центр имени Н.Н. Блохина" Российской академии медицинских наук (ФГБУ "РОНЦ им. Н.Н. Блохина" РАМН)
Priority to RU2010138202/15A priority Critical patent/RU2454232C2/ru
Publication of RU2010138202A publication Critical patent/RU2010138202A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2454232C2 publication Critical patent/RU2454232C2/ru

Links

Images

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к фармацевтике и медицине и касается производных трииндолилметана формулы (I) и (II) в качестве противоопухолевых средств, обладающих цитотоксическим, апоптотическим действием на опухолевые клетки, а также блокирующих активность транскриптационного фактора NFkB. Соединения обладают высокой противоопухолевой активностью. 4 ил., 3 табл. 4 пр.
Figure 00000001

Description

Изобретение относится к медицине, в частности к онкологии, и касается производных трииндолилметана в качестве противоопухолевых средств, обладающих цитотоксическим, апоптотическим действием на опухолевые клетки, а также блокирующих активность транскриптационного фактора NFkB.
В настоящее время основными способами лечения рака остаются хирургический и химиотерапевтический. Эффективность противоопухолевого лечения, особенно у пациентов с III-IV стадиями заболевания, невысока. Существует потребность в разработке новых высокоэффективных противоопухолевых препаратов оригинального действия, обладающих низкой токсичностью. В настоящее время проводятся активные исследования в области создания новых высокоэффективных противоопухолевых агентов, особенно так называемых «таргетных» препаратов, блокирующих определенные белки-мишени в опухолевых клетках, применение которых может снизить смертность от онкологических заболеваний и улучшить качество жизни. Лекарственная резистентность опухоли к традиционным химиопрепаратам может возникать при ингибировании запуска программированной гибели клетки - апоптоза. Разработка новых оригинальных классов противоопухолевых веществ, восстанавливающих чувствительность опухолевых клеток к индукции апоптоза, или поиск других мишеней для запуска клеточной гибели являются актуальными подходами.
Близкими к заявляемым веществам по механизму действия являются трифенилметиламиды (ТРМА) - производные трифенилуксусной кислоты, которые существенно понижают уровень активного ядерного фактора NFkB, вызывают торможение клеток меланомы в G1 фазе клеточного цикла и апоптоз. ТРМА мало токсичны для клеток костного мозга здоровых доноров, и высокие дозы препаратов хорошо переносятся при введении мышам (Robin S. Dothager, Karson S. Putt, Brittany J. Allen, Benjamin J. Leslie, Vitaliy Nesterenko, and Paul J. Hergenrother. // Synthesis and Identification of Small Molecules that Potently Induce Apoptosis in Melanoma Cells through G1 Cell Cycle Arrest J. Am. Chem. Soc, 2005, 127, 8686-8696). Недостатком ТРМА является их невысокая активность.
Наиболее близкими к заявляемым веществам по структуре являются их полные структурные аналоги - производные триндолилметанов формулы I и II в качестве антимикробных и противогрибковых препаратов (патент RU 2388749).
Задача настоящего изобретения: оценить возможность применения производных трииндолилметана в качестве противоопухолевых средств.
С этой целью предлагается применение производных трииндолилметана, соответствующих формулам I и II с указанными радикалами в качестве противоопухолевых средств.
Figure 00000001
Figure 00000002
где R1; R7; R13 представляют собой независимо водород, алкил, замещенный алкил, арил, гетероарил;
R2; R8; R14 представляют собой независимо водород, алкил, замещенный алкил. Положение и количество любых заместителей могут варьировать. Любой из заместителей может в свою очередь быть замещенным;
R3-R6; R9-R12; R15-R18 представляют собой независимо водород, алкил, замещенный алкил, арил, галоген, -ОН, -OR, где R представляет собой алкил или замещенный алкил. Положение и количество любых заместителей могут варьировать. Любой из заместителей может в свою очередь быть замещенным;
Y- представляет собой анион любой фармацевтически приемлемой органической или неорганической кислоты;
R19 представляет собой водород или алкил.
Вышеуказанные формулы включают в себя также любые стереоизомеры - энантиомеры или диастереомеры (индивидуальные, рацематы, обогащенные одной из форм и т.д.) в случае, если существование таковых возможно.
Вышеуказанные формулы включают в себя любые агрегатные состояния указанных соединений, в том числе аморфные формы, кристаллические формы, сольваты.
Вышеуказанные формулы включают в себя также любые фармацевтически приемлемые солевые формы перечисленного в случае, если существование таковых возможно.
«Фармацевтически приемлемые соли» - соли, которые являются безопасными в биологическом или ином отношении, нетоксичными и приемлемыми как в ветеринарии, так и в фармацевтике и обладают необходимой фармакологической активностью исходного соединения. Фармацевтически приемлемые соли являются солями неорганических кислот, таких как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, иодистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п., или солями органических кислот, таких как муравьиная, уксусная, пропионовая, бензойная, бензолсульфоновая, толуолсульфоновая, этансульфоновая, метансульфоновая, камфорсульфоновая, янтарная, фумаровая, малеиновая, молочная, яблочная, миндальная, винная, лимонная, глюконовая, глюкуроновая, гликолевая, салициловая, триметилуксусная и т.п. Подразумевается, что все фармацевтически приемлемые соли включают сольваты или кристаллические формы указанной соли
«Сольваты» - сольватированные формы, содержащие стехиометрическое или нестехиометрическое количество растворителя.
В Табл.1 и 2 приведены примеры биологической активности веществ - производных трииндолилметанов, соответствующих формулам I и II.
Ингибирование роста опухолевых клеток является индикатором противоопухолевой активности, широко используемым для описания противоопухолевых свойств новых лекарственных средств. Цитотоксическую активность соединений тестировали на панели клеточных линий опухолей человека различного гистогенеза (Пример 1, Табл. 1, Фиг.1). Максимальное ингибирование опухолевого роста наблюдалось для клеточной линии метастатической меланомы кожи Mel Kor. Показано, что клеточная гибель клеток линии Jurkat под действием соединений происходит путем апоптоза (Пример 2, Табл. 2, Фиг.2). Оценка апоптоза проводилась иммунофлуоресцентным методом путем окрашивания клеток Jurkat красителем Annexin V-FITC через 48 часов инкубации клеток с соединениями при оценке на проточном цитофлуориметре. Одним из механизмов действия производных трииндолилметанов на опухолевые клетки является блокирование уровня активации белка NFkB (Пример 3, Фиг.3). Показана противоопухолевая активность производных трииндолилметанов на мышах B6D2F1 с перевиваемой меланомой В16 (Пример 4, Фиг.4).
Пример 1. Цитотоксическое действие производных трииндолилметанов на клеточные линии опухолей человека in vitro
Противоопухолевая активность соединений была оценена на семи клеточных линиях опухолей человека с использованием МТТ (3-[4,5-диметилтиазол-2-ил]-2,5-дифенилтетразолия бромид) теста. В исследовании были использованы следующие клеточные линии опухолей человека: НСТ116 (рак прямой кишки); К562 (эритромиелобластный лейкоз); Jurkat (Т-клеточный лимфобластный лейкоз); mel Kor (диссеминированная меланома кожи); SKOV-3 (рак яичников); MCF-7 (рак молочной железы) и SK-BR-3 (рак молочной железы). Соединения были тестированы в диапазоне концентраций от 10 мкМ и до 1 нМ.
Опухолевые клетки в количестве 105-106 клеток/мл вносили в лунки плоскодонного 96-луночного планшета в среде RPMI-1640, содержащей 10% эмбриональной сыворотки, 2 мМ глутамина. Через 24 часа в лунки добавляли заявляемые вещества в различных концентрациях. В качестве контроля использовали опухолевые клетки, к которым добавляли только растворитель. Инкубацию с препаратом проводили 48 часов, затем добавляли МТТ в конечной концентрации 0,5 мг/мл. Клетки инкубировали 4 часа, затем среду отбирали и клетки растворяли в ДМСО. Оптическую плотность (OD) оценивали на анализаторе BioTek ELx808 при 520 нм, используя ДМСО как нулевой контроль. Исследования повторяли не менее 3 раз.
Цитотоксический эффект веществ в различной концентрации выражали в количестве жизнеспособных клеток относительно контроля (в %). Количество жизнеспособных клеток определяли как [(OD обработанных клеток)/(OD необработанных клеток)]×100. Определен параметр цитотоксического действия препарата - IC50 (ингибирующая доза, при которой блокируется жизнеспособность 50% клеток).
Цитотоксическое действие соединений на клеточные линии опухолей человека (рак прямой кишки НСТ116; эритромиелобластный лейкоз К562; Т-клеточный лимфобластный лейкоз Jurkat; диссеминированная меланома кожи Mel Kor; рак яичников SKOV-3 и рак молочной железы MCF-7 и SK-BR-3) представлено в значениях IC50 (выраженных в микромолях) некоторых соединений изобретения (Табл.1). На Фиг.1 представлены типичные кривые выживаемости клеток опухолевых линий под действием различных концентраций препаратов на примере заявляемого вещества LCTA 1575.
Из представленных данных в Табл.1 и на Фиг.1 видно, что заявленные вещества обладают значимой и достоверной противоопухолевой активностью в отношении различных клеточных линий опухолей человека в диапазоне концентраций от 10 до 0,01 мкМ. Наибольшую цитотоксическую активность показывают вещества LCTA 1574, LCTA 1578, LCTA 1950, LCTA 1589, для них IС50 составляет диапазон доз от 0,1 до 0,01 мкМ. Производные трииндолилметанов, соответствующие формулам I и II, обладают более высокой противоопухолевой активностью по отношению к опухолевым клетками меланомы кожи линии Mel Kor.
Пример 2. Апоптотическая активность производных трииндолилметанов in vitro
Тестирование проводили на клеточной линии Т-клеточного лейкоза Jurkat. Клетки культивировались в среде RPMI 1640, содержащей 10% эмбриональной сыворотки крупного рогатого скота, 2 mМ глутамина, антибиотики (100 IU/mL пенициллина и 100 mg/ml стрептомицина).
Оценку апоптоза проводили по окрашиванию на Аннексин V с помощью тест-набора FITC Annexin V Apoptosis Detection kit (BD Pharmingen).
Клетки Jurkat в количестве 1,25×105 клеток/мл вносили в лунки плоскодонного 96-луночного планшета в среде RPMI-1640, содержащей 10% эмбриональной сыворотки, 2 мМ глутамина и инкубировали с веществами в течение 48 часов. Клетки отмывали в холодном фосфатно-солевом буфере (ФСБ) и добавляли к клеткам 100 мкл Аннексин V-связывающий буфер. Добавляли 5 мкл Аннексина V и 5 мкл пропидий йодида и инкубировали 15 минут при комнатной температуре в темноте. Флуоресцентную активность клеток определяли с помощью проточного цитофлуориметра Becton Dickenson FacsCallibur при 525 нм (зеленый канал, FL1, Аннексин V) и 675 нм (красный канал, FL2, пропидий йодид). Анализировали не менее 10 тысяч клеток. Исследования повторяли не менее 3 раз.
Апоптотическую активность производных трииндолилметанов выражали в количестве апоптотических клеток относительно общего количества клеток в пробе (в %). Количество апоптотических клеток определяли как [(количество клеток, окрашенных Аннексином V)/(общее количество клеток)]×100.
Заявляемые вещества индуцируют апоптотическую гибель клеток линии Т-клеточного лимфобластного лейкоза Jurkat в зависимости от дозы вводимого вещества (Табл.2). Из представленных данных в Табл.2 видно, что большинство веществ в концентрации 1 мкМ значимо увеличивают количество апоптотических клеток. Высокую апоптотическую активность проявляют вещества LCTA 1574, LCTA 1575, LCTA 1340, LCTA 1950. На Фиг.2 представлен типичный дотплот окрашенных на Аннексии V клеток линии Jurkat под действием вещества LCTA 1575 (0,1 мкМ) (А - контрольные клетки Jurkat без обработки веществом; Б - клетки Jurkat после 48 часов инкубации с LCTA 1575 (0,1 мкМ)). Наблюдалось увеличение количества клеток, окрашенных Аннексином V, по сравнению с контролем.
Пример 3. Ингибирование активности белка NFkB под действием производных трииндолилметанов in vitro
Белок NFkB регулирует экспрессию различных генов (в том числе и некоторых протоонкогенов), вовлеченных в ингибирование апоптоза, повышение выживаемости клеток и их пролиферативной активности, стимуляцию ангиогенеза и метастазирования - основных процессов, участвующих в развитии и прогрессии опухолей. Активированный NFkB транслоцируется в ядро и запускает транскрипцию различных генов, в том числе и антиапоптотических. Белок NFkB является перспективной мишенью для действия современных противоопухолевых препаратов направленного механизма действия.
Проведено изучение влияния заявляемых веществ в нецитотоксической концентрации на уровень активированной субъединицы NFkB p65. Оценку ингибирования активности белка NFkB проводили с помощью флуоресцентного иммуноцитохимического метода при инкубации с первичными антителами против активированной субъединицы р65 NFkB.
Клетки Jurkat в количестве 1,25×105 клеток/мл вносили в лунки плоскодонного 96-луночного планшета в среде RPMI-1640, содержащей 10% эмбриональной сыворотки, 2 мМ глутамина и инкубировали с препаратами в нецитотоксических дозах в течение 48 часов. Клетки промывали 2 раза в холодном ФСБ и осаживали на стекла с помощью цитоцентрифуги, затем клетки фиксировали в спирте в течение 5 минут и ацетоне в течение 3 минут, далее обрабатывали в растворе ФСБ, содержащем 1% Тритон Х-100, в течение 5 минут. Затем стекла инкубировали в течение 10 минут в ФСБ, содержащей 5% BSA для блокирования неспецифического связывания. Первичные антитела против активной субъединицы NFkB p65 (MAB3026, Chemicon) наносили на 1 час. В качестве вторичных антител использовали антитела, конъюгированные с красителем Alexa Fluor 594 (А11005, Invitrogen). Препараты докрашивали Hoechst-33258 (2 мкг/мл). Препараты анализировали с помощью флуоресцентного микроскопа Nikon 80i при увеличении 400х.
Заявляемые вещества снижают уровень экспрессии активированной субъединицы р65 в клетках Jurkat, а также блокируют ее транслокацию в ядро (Табл. 3).
На Фиг.3 показано, что вещество LCTA 1575 снижает активность белка NFkB. В необработанных клетках Jurkat экспрессируется значительный уровень активированного NFkB. Наблюдается окрашивание цитоплазмы и ядер опухолевых клеток антителами к активированной форме NFkB флуоресцентным красителем красного цвета, которое совмещается с голубым окрашиванием ядер клеток (Фиг.3,А). При инкубации клеток Jurkat с веществом LCTA 1575 (10-8 М) в течение 48 часов наблюдается значительное снижение уровня активированного NFkB. В окрашенных клетках отсутствует флуоресцентное окрашивание антителами к активированной форме NFkB (Фиг.3,Б). Аналогичные результаты получены и для других веществ группы.
Пример 4. Противоопухолевая активность производных трииндолилметанов in vivo
Противоопухолевая активность вещества LCTA 1578 in vivo изучена по ингибированию роста привитой мышам меланомы В16.
Меланому В16 прививали по 106 клеток самцам мышей B6D2F1 подкожно. Вещество LCTA 1578 вводили в дозах 7,5 и 12,5 мг/кг девятикратно каждые три дня (день прививки опухоли - 0) внутрибрюшинно. Измерение размеров опухоли начинали после появления пальпируемых опухолей. В дальнейшем измерение проводили каждые 3-4 дня. Измеряли длину, ширину и высоту опухоли (мм).
Противоопухолевый эффект по торможению роста опухоли (ТРО) определяли по общепринятому показателю, рассчитанному как соотношение средних объемов опухолей в леченой и контрольной группах (в %). ТРО вычисляли по формуле (VK-VO)/VK×100, где VK - средний объем опухоли в контрольной группе (мм3); VO - средний объем опухоли в опытной группе (мм3). Объем опухолей у мышей вычисляли по формуле: V(мм3)=L×S×Н, где L, S, Н - длина, ширина и высота опухоли (мм).
Результаты исследований приведены на Фиг.4. Из Фиг.4 следует, что торможение роста меланомы В16 для вещества LCTA 1578, введенного в дозах 7,5 и 12,5 мг/кг, 100% на 14-й день наблюдения и 60-70% на 25-й день наблюдения.
Технический результат изобретения состоит в том, что производные трииндолилметанов, соответствующие формулам I и II, обладают противоопухолевым действием: имеют цитотоксическое действие, усиливают апоптотическую активность и ингибируют активность белка NFkB в опухолевых клетках.
Таблица 1
Применение производных трииндолилметана в качестве противоопухолевых средств
Соединение Концентрация веществ, IC50 (µМ)+SD
НСТ116 К562 Jurkat Mel Kor SKOV-3 MCF-7 SK-BR-3
LCTA 1292              
Figure 00000003
 2,3±0,2 1,6±0,4 Н.о* Н.о Н.о Н.о Н.о
трис(1H-индол-3-ил)метилия метансульфонат              
LCTA 1320              
Figure 00000004
 3,2±0,3 3,2±0,3 Н.о Н.о Н.о Н.о Н.о
трис(1-метил-1H-индол-3-ил)метилия метансульфонат              
LCTA 1293              
Figure 00000005
 1,3±0,3 0,2±0,1 0,5±0,2 0,22±0,04 2,26±0,42 1,31±0,16 2,17±0,95
трис(1-этил-1H-индол-3-ил)метилия метансульфонат              
LCTA 1319              
Figure 00000006
 1,0±0,3 0,2±0,1 0,27±0,01 0,24±0,07 0,81±0,03 1,84±0,66 1,76±0,01
трис(1-пропил-1Н-индол-3-ил)метилия метансульфонат              
LCTA 1574              
Figure 00000007
 0,3±0,1 0,09±0,04 0,22±0,04 0,07±0,01 0,26±0,04 0,65±0,25 0,27±0,12
трис(1-бутил-1H-индол-3-ил)метилия метансульфонат              
LCTA 1575              
Figure 00000008
 15,0±2,2 9,3±2,1 0,04±0,01 0,06±0,02 0,33±0,06 0,49±0,15 2,47±0,09
трис{1-бензил-1H-индол-3-ил)метилия метансульфонат              
LCTA 1578              
Figure 00000009
 0,15±0,04 0,05±0,03 0,2±0,06 0,05±0,01 0,28±0,07 0,78±0,12 0,44±0,19
трис(1-пентил-1H-индол-3-ил)метилия метансульфонат              
LCTA 1340              
Figure 00000010
 0,3±0,1 0,07±0,03 0,49±0,01 0,62±0,18 3,81±2,64 >10 >10
трис(1-гексил-1Н-индол-3-ил)метилия метансульфонат              
LCTA 1874              
Figure 00000011
 Н.о Н.о 1,13±0,16 0,42±0,08 4,11±2,18 4,66±1,12 6,39±1,85
трис(1-гептил-1H-индол-3-ил)метилия метансульфонат              
LCTA 1576              
Figure 00000012
 16,4±2,3 12,4±2,1 Н.о Н.о Н.о Н.о Н.о
трис(1-децил-1Н-индол-3-ил)метилия метансульфонат              
LCTA 1950              
Figure 00000013
 Н.о Н.о 0,14±0,02 0,36±0,08 0,4±0,08 1,33±0,52 0,42±0,03
трис(1-изопентил-1H-индол-3-ил)метилия метансульфонат              
LCTA 1949              
Figure 00000014
 Н.о Н.о Н.о >10 >10 >10 >10
трис(1-пентил-5-бромо-1H-индол-3-ил)метилия метансульфонат              
LCTA 1875              
Figure 00000015
 H.o H.o >10 0,95±0,06 4,58±1,64 >10 >10
трис(1-пентил-5-метокси-1H-индол-3-ил)метилия ацетат              
LCTA 1984              
Figure 00000016
 H.o H.o H.o >10 >10 >10 >10
трис(1-(4′-хлорбутил)-1H-индол-3-ил)метилия метансульфонат              
LCTA 1978              
Figure 00000017
 H.o H.o H.o 0,51±0,13 0,88±0,3 3,24±0,26 0,87±0,02
трис(1-фенил-1H-индол-3-ил)метилия метансульфонат              
LCTA 1401              
Figure 00000018
 1,3±0,2 1,1±0,4 H.o H.o H.o H.o H.o
трис(2-метил-1H-индол-3-ил)метилия метансульфонат              
LCTA 1376              
Figure 00000019
 0,1 0,1 Н.о Н.о Н.о Н.о Н.о
3,3′-((1H-индол-3-ил)метилен)бис(2-метил-1-пропил-1Н-индола)метансульфонат              
LCTA 2011              
Figure 00000020
              
трис(5-метил-1Н-индол-3-ил)метилия метансульфонат 1,5±0,3 1,3±0,2 Н.о Н.о Н.о Н.о Н.о
LCTA 1590              
Figure 00000021
 0,24±0,04 0,12±0,03 0,34±0,05 0,12±0,03 0,42±0,07 0,98±0,25 0,58±0,2
трис(1-пентил-1H-индол-3-ил)метанол              
LCTA 1589              
Figure 00000022
 0,4±0,1 0,11±0,04 0,32±0,05 0,15±0,02 0,35±0,05 0,83±0,31 0,04±0,15
трис(1-бутил-1H-индол-3-ил)метанол              
*Не определялась.
Таблица 2
Применение производных трииндолилметана в качестве противоопухолевых средств
Препараты % апоптотических клеток (±SD) при инкубации с веществами в концентрациях
1 мкМ 0,1 мкМ
LCTA 1574 50,83±0,47 21,21±5,14
Figure 00000023
    
LCTA 1578 66,27±4,64 6,99±1,84
Figure 00000024
    
LCTA 1319 30,48±7,55 5,71±1,52
Figure 00000025
    
LCTA 1293 19,64±7,82 5,27±1,39
Figure 00000026
    
LCTA 1874 24,89±2,4 15,7±1,87
Figure 00000027
    
LCTA 1875 24,51±2,5 17,8±0,45
Figure 00000028
    
     
LCTA 1575    
Figure 00000029
 84,64±6,2 45,71±1,67
LCTA 1340    
Figure 00000030
 52,54±6,84 13,39±0,7
LCTA 1950    
Figure 00000031
 96,95±0,56 22,53±4,06
Таблица 3
Применение производных трииндолилметана в качестве противоопухолевых средств
Препараты Снижение уровня экспрессии активированной субъединицы р65 NFkB в клетках Jurkat/блокирование ее транслокацию в ядро
0,1 мкМ
LCTA 1574 Да/Да
Figure 00000023
  
LCTA 1578 Да/Да
Figure 00000024
  
LCTA 1319 Да/Да
Figure 00000025
  
LCTA 1293 Да/Да
Figure 00000026
  
LCTA 1874 Да/Да
Figure 00000027
  
LCTA 1875 Да/Да
Figure 00000028
  
   
LCTA 1575  
Figure 00000029
 Да/Да
LCTA 1340  
Figure 00000030
 Да/Да
LCTA 1950  
Figure 00000031
 Да/Да

Claims (1)

  1. Применение производных трииндолилметана формул (I) и (II) в качестве противоопухолевых средств, обладающих цитотоксической, апоптотической активностью и способностью ингибировать активность белка NFkB:
    Figure 00000032
    Figure 00000033

    или их фармацевтически приемлемые соли или композиции, их содержащие,
    где R1; R7; R13 представляют собой независимо водород, алкил, замещенный алкил, арил, гетероарил,
    где R2; R8; R14 представляют собой независимо водород, алкил, замещенный алкил; положение и количество любых заместителей могут варьировать, любой из заместителей может в свою очередь быть замещенным;
    R3-R6; R9-R12; R15-R18 представляют собой независимо водород, алкил, замещенный алкил, арил, галоген, -ОН, -OR, где R - алкил или замещенный алкил; положение и количество любых заместителей могут варьировать, любой из заместителей может в свою очередь быть замещенным;
    Figure 00000034
    представляет собой анион любой фармацевтически приемлемой органической или неорганической кислоты,
    R19 представляет собой водород или алкил.
RU2010138202/15A 2010-09-16 2010-09-16 Применение производных трииндолилметана в качестве противоопухолевых средств RU2454232C2 (ru)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2010138202/15A RU2454232C2 (ru) 2010-09-16 2010-09-16 Применение производных трииндолилметана в качестве противоопухолевых средств

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2010138202/15A RU2454232C2 (ru) 2010-09-16 2010-09-16 Применение производных трииндолилметана в качестве противоопухолевых средств

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2010138202A RU2010138202A (ru) 2012-03-27
RU2454232C2 true RU2454232C2 (ru) 2012-06-27

Family

ID=46030484

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2010138202/15A RU2454232C2 (ru) 2010-09-16 2010-09-16 Применение производных трииндолилметана в качестве противоопухолевых средств

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2454232C2 (ru)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2549430C2 (ru) * 2012-11-16 2015-04-27 Федеральное Государственное Бюджетное Научное Учреждение "Научно-Исследовательский Институт По Изысканию Новых Антибиотиков Имени. Г.Ф. Гаузе", (Фгбну "Ниина") Фармацевтическая композиция на основе производного трииндолилметана в качестве противоопухолевого средства
WO2019183527A1 (en) * 2018-03-22 2019-09-26 Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute Oxidized bis(3-indolyl)methanes and uses thereof

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2377984C2 (ru) * 2007-06-26 2010-01-10 Лариса Анатольевна Щелканова Фармацевтическая композиция для лечения и профилактики заболеваний, ассоциированных с нарушениями гормонального баланса, в том числе связанных с нарушениями метаболизма цитохромов р450
RU2388749C2 (ru) * 2008-04-25 2010-05-10 Сергей Николаевич Лавренов Замещенные в индольном ядре производные трииндолилметанов, способ их получения и их антибактериальная и противогрибковая активность
RU2395281C2 (ru) * 2008-09-04 2010-07-27 Всеволод Иванович Киселев Фармацевтическая композиция для лечения диспластических процессов шейки матки

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2377984C2 (ru) * 2007-06-26 2010-01-10 Лариса Анатольевна Щелканова Фармацевтическая композиция для лечения и профилактики заболеваний, ассоциированных с нарушениями гормонального баланса, в том числе связанных с нарушениями метаболизма цитохромов р450
RU2388749C2 (ru) * 2008-04-25 2010-05-10 Сергей Николаевич Лавренов Замещенные в индольном ядре производные трииндолилметанов, способ их получения и их антибактериальная и противогрибковая активность
RU2395281C2 (ru) * 2008-09-04 2010-07-27 Всеволод Иванович Киселев Фармацевтическая композиция для лечения диспластических процессов шейки матки

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ХАРКЕВИЧ Д.А. Фармакология. - М.: Медицина, 1987, стр.47-48. *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2549430C2 (ru) * 2012-11-16 2015-04-27 Федеральное Государственное Бюджетное Научное Учреждение "Научно-Исследовательский Институт По Изысканию Новых Антибиотиков Имени. Г.Ф. Гаузе", (Фгбну "Ниина") Фармацевтическая композиция на основе производного трииндолилметана в качестве противоопухолевого средства
WO2019183527A1 (en) * 2018-03-22 2019-09-26 Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute Oxidized bis(3-indolyl)methanes and uses thereof
CN112218852A (zh) * 2018-03-22 2021-01-12 桑福德·伯纳姆·普雷比医学发现研究所 氧化的双(3-吲哚基)甲烷及其用途

Also Published As

Publication number Publication date
RU2010138202A (ru) 2012-03-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Al-Salman et al. 2-Benzhydrylsulfinyl-N-hydroxyacetamide-Na extracted from fig as a novel cytotoxic and apoptosis inducer in SKOV-3 and AMJ-13 cell lines via P53 and caspase-8 pathway
US9833431B2 (en) Pharmaceutical combinations for the treatment of cancer
KR102255753B1 (ko) 뮤신 관련 질환의 치료
Liu et al. Combination of DNA damage, autophagy, and ERK inhibition: novel evodiamine-inspired multi-action Pt (IV) prodrugs with high-efficiency and low-toxicity antitumor activity
Wang et al. Antiproliferative activity of Farnesol in HeLa cervical cancer cells is mediated via apoptosis induction, loss of mitochon-drial membrane potential (ΛΨm) and PI3K/Akt signalling pathway
Zakłos-Szyda et al. The influence of Viburnum opulus polyphenolic compounds on metabolic activity and migration of HeLa and MCF cells
Han et al. 8-Cetylcoptisine, a new coptisine derivative, induces mitochondria-dependent apoptosis and G0/G1 cell cycle arrest in human A549 cells
RU2454232C2 (ru) Применение производных трииндолилметана в качестве противоопухолевых средств
JP5161239B2 (ja) フタリド化合物のダイマーの抗腫瘍作用
US8580847B2 (en) Antrocin containing pharmaceutical compositions for inhibiting cancer cells
WO2016083992A1 (en) Titled extracts of cynara scolymus and uses thereof
KR102659740B1 (ko) 해삼 생식선 추출물 또는 이로부터 유래된 화합물의 항암 용도
WO2014048313A1 (zh) 茶氨酸衍生物与羧酸香豆素衍生物的缩合产物及其中间体、其制备方法和用途
US20130065932A1 (en) Process for the isolation of organic compounds useful for the treatment of cancer
WO2020230701A1 (ja) 抗腫瘍剤及び配合剤
KR20160069425A (ko) 암의 예방 또는 치료를 위한 카지놀 ｃ의 용도
US10501472B2 (en) Method to isolate inoscavin a from Fulviformes fastuosus and medicinal preparation thereof to treat rhabdomyosarcoma cancer conditions
CN109730992A (zh) 一种噻喃酮类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用
US20110124741A1 (en) Radiosensitizer compositions comprising schisandra chinensis(turcz.)baill and methods for use
Duru et al. Enhancement of the Bioactivity of 4, 5-dibromoimidazole by its Cobalt (II) Complex
CN112142742B (zh) Ctcf转录因子抑制剂及其应用
US20240042040A1 (en) Cisplatin analogue with potent anti-cancer effects and synthesis thereof
CA3122736C (en) Methods of treating cancer using platanoside and isomers thereof
KR20130094901A (ko) 항암치료 효과 증강용 조성물
KR20100038707A (ko) 암에 대한 방사선 치료 증진용 조성물

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20180917