KR20100038707A - 암에 대한 방사선 치료 증진용 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 미역줄나무(Tripterygium regelii) 또는 미역줄나무로부터 추출된 활성 화합물을 활성성분으로서 포함하는 암에 대한 방사선 치료 증진용 조성물을 제공한다.
Description
본 발명은 미역줄나무(Tripterygium regelii)를 포함하는 암에 대한 방사선 치료 증진용 조성물에 관한 것으로, 보다 구체적으로는 미역줄나무, 그 추출물, 또는 미역줄나무 추출물로부터 분리된 화합물을 활성성분으로서 포함하는 암에 대한 방사선 치료 증진용 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 교육과학기술부의 원자력연구개발사업의 일환으로 수행한 연구
로부터 도출된 것이다[과제관리번호: M20706000001-08M0600-00110, 과제명: 방사선손상인자발굴 및 제어기술개발].
현재 암 환자 중 국내 35 %, 미국의 경우 50 % 정도가 방사선 치료를 받고 있으며, 국내에서도 방사선 치료를 받는 암 환자의 비중이 꾸준히 증가하고 있고, 암치료에 있어 방사선 치료의 중요성 또한 증가하고 있다. 이와 같이 방사선 치료는 현재 다양한 종류의 암에 필수적인 치료방법으로 알려져 있으나 암세포의 방사선 저항성, 저산소증 세포의 존재는 종래 암 방사선치료에서 국부적 실패를 일으키는 중요한 인자이다(Int. J. Radiation oncology Biol. Phys., 1988, 14, 831- 833). 또한, 이러한 방사선 항암 치료의 실패에 따라 방사선량을 증가시킨 고선량 방사선 조사 치료 시 인체정상조직의 파괴 등 방사선 치료의 부작용이 나타나는 문제점이 대두되었다. 따라서, 방사선 치료시 그 효율성을 증대시킬 수 있는 방사선 치료 증진제 및 방사선 증감성 화합물에 관한 연구들이 계속 진행되고 있다(Oncogene, 2004, 23, 1599-1607; Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys., 2006, 64(5), 1466-1474; Clin, Cancer Res, 2007, 13(16), 4891-4899). 현재까지 보고된 방사선 치료 증진제는 주로 항암제로 알려진 탁솔(Taxol), 시스플라틴(cisplatin), 플루오로우라실(Fluorouracil: 5-Fu), 류프롤리드(Leuprolide) 등이 유방암, 자궁암, 위암, 난소암, 폐암, 전립선암, 대장암 등 여러 고형암등에서 방사선 치료 증진제로서 연구되었으며, 이러한 화합물 투여와 방사선 치료를 병행하였을 때 방사선의 치료 효율이 증진된다는 것이 입증되었다(Oncology Rep. 2006 16: 1085-1091; Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2006, 1, 64(5), 1466-1474; Clin Cancer Res. 2005, 1, 11(19), 7047-7052; Int J Radiat Biol. 2007, 83(1), 41-47). 그러나, 위에서 언급한 항암제들은 다양한 암세포 조직에서 방사선 치료 증진 효과를 나타내지 못할 뿐 아니라 항암제 부작용 또한 큰 것으로 나타나고 있어, 새로운 방사선 치료 증진제의 개발이 요구되고 있다.
한편, 미역줄나무는 노박덩쿨과(Celastraceae)에 속하는 낙엽활엽 만경목으로 전 세계적으로 우리나라와 일본, 중국북부에 분포한다. 미역줄나무는 관상용, 약용으로 쓰이고, 한방과 민간에서는 뿌리와 줄기를 염증, 소염, 해독 등에 약재로 이용하고 있다. 미역줄나무의 뿌리와 줄기에서 분리, 보고된 성분으로는 세스퀴터 르페노이드, 디테르페노이드, 트리터르페노이드, 퀴논메차이드 등이 있다(Anita M. Brinker et al., Medicinal chemistry and pharmacology of genus Tripterygium(Celastaceae), Phytochemistry 68 (2007) 732-766; The triterpenoid quinonemethide pristimerine inhibits induction of inducible nitric oxide synthase in murine macrophages, European Journal of Pharmacology 336 (1997) 211-217; Alex Haroldo Jeller et al., Antioxidant phenolic and quinonemethide triterpenes from Cheiloclinium cognatum, Phytochemistry 65 (2004) 1977-1982).
특히, 퀴논메치드 트리터르펜계 화합물 중 세라스트롤(Celastrol)은 이미 여러 약리작용이 많이 연구되고 있고(Cancer Lett. 2008, 8, 264(1), 101-106; Mol Cancer Ther. 2008, 7(1), 162-170; Blood, 2007, 1, 109(7), 2727-35) 최근에는 염증질환관련 치료제로 임상실험까지 착수한 화합물이지만(Cell. 2007, 7, 130(5), 769-774) 아직까지 상기 미역줄나무 유래의 성분들이 방사선 치료 증진제로서 효과를 갖는지 여부에 대해서 발표된 바는 없다.
이에 본 발명자들은 암에 대한 방사선 치료를 증진시키는 효과를 가지면서도 심각한 부작용 없이 방사선 치료와 함께 사용될 수 있는 방사선 치료 증진제를 개발하기 위해 식물 생약에 대해 연구한 결과, 종래 생약으로 사용되어 왔던 노박덩쿨과의 미역줄나무 추출물 및 그 미역줄나무 유래의 여러 화합물이 암에 대한 방사선 치료 증진 효과를 갖는다는 것을 확인하여, 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명의 목적은 암에 대한 방사선 치료를 증진시키는 효과가 있는 식물 생약을 포함하는 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 식물 생약 유래의 화합물을 포함하는 암에 대한 방사선 치료를 증진시키기 위한 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 미역줄나무를 활성성분으로서 포함하는 암에 대한 방사선 치료 증진용 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 1 내지 5의 화합물로 구성된 그룹에서선택된 하나 이상의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염을 활성성분으로서 포함하는 암에 대한 방사선 치료 증진용 조성물을 제공한다:
이하, 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
본 발명자들은 독성이나 부작용이 적은 방사선 치료 증진제를 개발하기 위한 연구과정에서, 민방이나 약용으로 널리 사용되어지고 있는 식물 생약인 노박덩쿨과의 미역줄나무(Tryptergium regeill)의 추출물이 암에 대한 방사선 치료를 증진시키는 효과가 있다는 것을 실험으로 확인하게 되었다.
따라서, 본 발명은 일 측면에 있어서, 미역줄나무를 활성성분으로서 포함하는 암에 대한 방사선 치료 증진용 조성물을 제공한다.
상기 조성물의 활성성분인 미역줄나무는 추출물의 형태로 포함되거나, 생약 자체의 분쇄물 또는 생약의 건조 분쇄물로서 포함될 수도 있다. 바람직하게는, 미역줄나무의 뿌리의 추출물, 뿌리의 분쇄물, 또는 뿌리의 건조 분쇄물이 포함될 수 있다.
상기 미역줄나무의 추출물은 C1-C4 알콜 용매의 조추출물일 수 있으며, 바람직하게는 에탄올의 추출물이며, 더욱 바람직하게는 70 내지 100%의 에탄올 추출물 일 수 있다. 용매로 추출 시, 추출은 가열 추출, 냉침 추출, 환류냉각 추출, 또는 초음파 추출 등이 이용될 수 있다. 이러한 추출은 실온에서 수행할 수도 있으며, 가온 조건 하에서 수행할 수도 있다. 바람직하게는, 미역줄나무의 뿌리의 음건 세절물에 에탄올을 넣고 5일 이상 실온에서 보관한 다음 거름종이로 여과하여 얻을 수 있다. 상기 추출은 활성성분을 보다 다량 수득하기 위해 1 회 이상 여러 번 추출할 수 있으며, 바람직하게는 3 회 이상 연속추출하여 합한 추출액을 이용할 수 있다.
본 발명에 따른 미역줄나무을 포함하는 조성물은 미역줄나무을 상기와 같이 조추출물로서 포함할 수도 있으나, 상기 조추출물을 비극성 유기 용매로 더욱 추출하여 얻어진 비극성 용매의 가용성 추출물로서 포함할 수도 있다. 상기 비극성 용매의 가용성 추출물은 상기 C1-C4 알콜 용매의 조추출물을 물로 현탁시킨 다음, 헥산, 에틸 아세테이트, 클로로포름의 순서로 분별추출하여 얻어진 클로로포름 가용성 분획을 이용하는 것이 바람직하다. 상기 분별추출은 통상의 분별 추출 방법을 이용할 수 있으며, 바람직하게는 분별 깔대기를 사용할 수 있다.
상기한 바와 같은 방법에 의해 추출한 추출물은 그대로 사용할 수도 있으나, 농축한 엑스 형태로 사용될 수도 있고, 농축한 다음 동결 건조하여 동결건조물의 형태로서 사용될 수도 있다. 바람직하게는, 충분한 농도로 사용될 수 있도록 농축된 형태로서 사용한다.
상기 클로로포름 가용성 분획을 크로마토그래피에 의한 정제를 더욱 수행하여 미역줄나무로부터 암에 대한 방사선 치료 증진 효과를 갖는 구체적인 활성성분을 분리해 낼 수 있다.
상기 크로마토그래피는 실리카겔 크로마토그래피를 사용할 수 있으며, 이동상으로서 클로로포름, 클로로포름·아세톤 혼합용매, 및 메탄올의 순서로 하여 정제를 수행할 수 있다. 그리하여 얻어진 조분획물 중의 일부를 이동상으로서 n-헥산·아세톤 혼합용매를 이용하여 실리카겔 크로마토그래피를 추가적으로 수행함으로써 하기 화학식 1 및 2의 화합물을 포함하는 분획물을 얻을 수 있으며, 이동상으로서 n-헥산·아세톤 혼합용매를 이용하여 실리카겔 크로마토그래피를 더욱 수행함으로써 하기 화학식 1 및 2의 화합물을 각각 분리할 수 있다.
상기 얻어진 조분획물 중의 또 다른 일부를 이동상으로서 클로로포름·아세톤 혼합용매를 이용하여 실리카겔 크로마토그래피를 추가적으로 수행함으로써 하기 화학식 3 내지 5의 화합물을 포함하는 분획물을 얻을 수 있으며, 이동상으로서 n-헥산·아세톤 혼합용매, 클로로포름·아세톤 혼합용매, 또는 n-헥산·에틸아세테이트 혼합용매를 이용하여 실리카겔 크로마토그래피를 더욱 수행함으로써 하기 화학식 3 내지 5의 화합물을 각각 분리해 낼 수 있다.
상기 이동상으로서 사용되는 n-헥산·아세톤 혼합용매는 50:1 내지 1:2 부피비가 바람직하며, 클로로포름·아세톤 혼합용매는 80:1 내지 1:4 부피비가 바람직 하고, n-헥산·에틸아세테이트 혼합용매는 60:1 내지 1:2의 부피비가 바람직하다. 상기 크로마토그래피는 단일 화합물이 정제될 때까지 1 회 내지 수회에 걸쳐 수행할 수 있으며, 필요에 따라 농축, 재결정을 수행할 수도 있다. 그리하여 분리된 화합물은 분자량 측정, NMR 측정 등의 방법으로 분석할 수 있으며, 하기 화학식 1(celastrol), 화학식2(pristimerine), 화학식 3(iguestrein), 화학식 4(tingenone), 및 화학식 5(22-β-hydroxy tingenone)의 화합물이 분리되었다:
[화학식 1]
[화학식 2]
[화학식 3]
[화학식 4]
[화학식 5]
따라서, 상기 화학식 1 내지 5의 화합물은,
미역줄나무의 뿌리를 C1-C4 알콜 용매로 추출하여 조추출물을 획득하는 단계;
상기 조추출물을 물로 현탁시킨 다음, 헥산, 에틸아세테이트, 클로로포름의 순서로 분별추출하여 클로로포름 가용성 분획을 획득하는 단계; 및
상기 클로로포름 가용성 분획을 크로마토그래피를 수행하여 정제하는 단계를 포함하는 방법에 의해 미역줄나무로부터 얻어질 수 있다.
상기 각각 분리된 화합물에 대해 암에 대한 방사선 치료를 증진시키는 효과에 대해 실험한 결과, 상기 화합물을 방사선 치료와 병용 처리 시 암세포를 사멸시키는 효과에 있어서 방사선 단독 또는 상기 화합물 단독에 비해 상승작용을 갖는 것으로 확인되었다.
따라서, 본 발명의 또 다른 측면에서 있어서, 본 발명은 상기 화학식 1 내지 5의 화합물로 구성된 그룹에서 선택된 하나 이상의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염을 활성성분으로서 포함하는 암에 대한 방사선 치료 증진용 조성물을 제공한다.
암에 대한 방사선 치료 시 상기 방사선 치료 증진용 조성물을 이용할 수 있는 암은 특별히 한정되는 것은 아니나, 예를 들면 폐암, 유방암, 난소암, 대장암, 췌장암, 전립성암 등의 방사선 치료에 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 조성물이 암에 대한 방사선 치료 증진 효과가 있다는 것은 하기 실시예 에서 입증하였다. 구체적으로는, 본 발명의 분리방법의 일 구현예에 따라 미역줄나무의 추출물에서 분리된 상기 화학식 1 내지 5의 화합물 각각을 방사선과 함께 인체 폐암세포(NCI-H460, 한국세포주은행)에 대해 처리한 결과, 화합물 단독 또는 방사선 처리 단독에 비해 콜로니 형성을 상승적으로 감소시키는 것으로 나타났다. 그 중 방사선 치료 증진효과가 가장 뛰어난 상기 화학식 1의 세라스트 롤 처리군에 대해 유동세포계수기를 이용하여 subG1(세포사멸로 죽은 세포 분획) 및 유동세포주기의 변화를 측정한 결과, subG1 분획이 세라스트롤 단독 처리군 및 방사선 단독 처리군에 비해 상승적으로 증가한 것으로 확인되어 세포사멸효과가 증대된 것을 확인할 수 있었다. 또한, 상기 화학식 1의 세라스트롤 처리군에 대해 세포사멸(apoptosis)을 조절하는 주요 단백 및 세포의 주기를 조절하는 단백질의 발현을 확인한 결과, 방사선 또는 세라스트롤을 단독처리한 군보다 병용 처리한 군에서 세포사멸(apoptosis)을 조절하는 주요 단백인 케스파아제-3(Caspase-3), 케스파아제-8(caspase-8), 케스파아제-9(caspase-9), PARP(poly(ADP-ribose) polymerase), 시트로크롬-씨(cytochrome C) 단편화가 현저히 증가하는 것으로 나타난데 반해, 세포주기(Cell cycle)를 조절하는 단백질인 싸이클린 B1(Cyclin B1), 싸이클린 D1(Cyclin D1), 포스포-히스톤 H3(p-Histone H3)는 방사선 또는 세라스트롤을 단독처리한 군보다 병용 처리한 군에서 현저히 감소하는 것으로 확인되는 것으로부터도 병용 투여군에서 세포 사멸 효과가 증대되는 것을 확인할 수 있었다.
본 발명에 따른 방사선 치료 증진용 조성물은 방사선 치료와 동시에 투여할 수도 있으며, 방사선 치료 및 본 발명에 따른 방사선 치료 증진용 조성물의 효과가 서로 상호작용을 갖는 범위 내이기만 하면, 방사선 치료 증진용 조성물의 투여 또는 방사선 치료에 시간적 격차를 두고 수행할 수도 있다.
본 발명에 따른 방사선 치료 증진용 조성물은 당해 기술분야에 공지되어 있는 통상적인 약제학적 제형으로 제제화될 수 있다. 상기 약제학적 제형으로는 경구투여제제, 주사제, 좌제, 경피투여제제, 및 경비투여제제를 포함하지만, 이에 한 정되지 않는 임의의 제형으로 제제화되어 투여될 수도 있으나, 바람직하게는 액제, 현탁제, 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 환제, 또는 엑스제와 같은 경구 투여용 제형으로 제제화될 수 있다.
상기 각각의 제형으로 제제화 시, 각각의 제형의 제조에 필요한 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 첨가제를 부가하여 제조할 수 있다. 대표적으로 경구 투여용 제형으로 제제화 시 상기 담체로서 희석제, 활택제, 결합제, 붕해제, 감미제, 안정제, 및 방부제 중에서 1 종 이상을 선택하여 사용할 수 있으며, 첨가제로는 향료, 비타민류, 및 항산화제 중에서 1 종 이상을 선택하여 사용할 수 있다.
상기 담체 및 첨가제는 약제학적으로 허용 가능한 것은 모두 가능하며, 구체적으로 희석제로는 유당, 옥수수 전분, 대두유, 미정질 셀룰로오스, 또는 만니톨, 활택제로는 스테아린산 마그네슘 또는 탈크, 결합제로는 폴리비닐피롤리돈 또는 히드록시프로필셀룰로오스가 바람직하다. 또한, 붕해제로는 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 전분글리콜산나트륨, 폴라크릴린칼륨, 또는 크로스포비돈, 감미제로는 백당, 과당, 솔비톨, 또는 아스파탐, 안정제로는 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 베타-사이클로덱스트린, 백납, 또는 잔탄검, 방부제로는 파라옥시안식향산메틸, 파라옥시안식향산프로필, 또는 솔빈산칼륨이 바람직하다.
또한, 상기 성분 이외에도 공지의 첨가제로서 미각을 돋구기 위하여, 매실향, 레몬향, 파인애플향, 허브향 등의 천연향료, 천연과즙, 클로로필린, 플라보노이드 등의 천연색소, 과당, 벌꿀, 당알코올, 설탕과 같은 감미성분, 또는 구연산, 구연산 나트륨과 같은 산미제를 혼합하여 사용할 수도 있다.
이러한 제제화에 필요한 기술 및 약제학적으로 적절한 담체, 첨가제 등에 관해서는 당해 제제학 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 널리 알려져 있으며, 이와 관련하여 Remington's Pharmaceutical Sciences (19th ed., 1995)를 참조할 수 있다.
상기 방사선 치료 증진용 조성물은 암에 대한 방사선 치료 증진 효과를 얻기 위하여, 유효성분으로서 성인을 기준으로 1 일 총 투여량이 추출물 또는 화합물로서 1－3 mg/kg, 생약으로서 5－10 mg/kg 이 되도록 임의로 수회 나누어서 투여할 수 있다. 상기 투여량은 암의 종류, 암의 진행 정도, 투여 경로, 성별, 나이, 체중 등에 따라 적절히 증감될 수 있다.
현재 미역줄나무의 어린 순은 나물로서 식용되고 있는 것이어서, 이로부터 유래된 미역줄나무 추출물 또는 화학식 1 내지 5의 화합물 역시 독성 또는 부작용의 문제가 없다고 볼 수 있으므로, 본 발명에 따른 방사선 치료 증진용 조성물은 장시간 사용 시에도 안심하고 사용할 수 있는 장점이 있다. 화학식 1 내지 5의 화합물의 낮은 독성은 하기 실시에에서 방사선 치료에 많이 쓰이는 세포주인 인체 폐암 세포(NCI-H460)을 대상으로 MTT 방법에 의한 세포독성시험에서 확인되었다.
앞서 설명한 바와 같이, 본 발명에 따른 미역줄나무 또는 상기 화학식 1 내지 5의 화합물로 구성된 그룹에서 선택된 화합물이나 약제학적으로 허용 가능한 그의 염을 활성성분으로서 포함하는 조성물은 방사선의 치료와 병용하여 방사선 치료효과를 증진시키는데 사용될 수 있다. 따라서, 방사선에 대한 내성이 있는 암에 대해서도 방사선 치료 효율을 증진시킬 수 있다. 또한, 이러한 방사선 치료 증진 작용에 의해 방사선 치료의 선량을 낮추면서도 치료 효율적인 측면에 있어서는 고 선량의 방사선을 처리할 때 얻을 수 있는 우수한 항암 효과를 얻을 수가 있으므로, 방사선 치료 시 고선량의 방사선을 조사하는 것으로 인해 발생되는 부작용을 줄일 수 있는 장점이 있다. 뿐만 아니라, 안전성이 입증된 식물 생약을 원료로 함으로써 종래 방사선 증진제로서 사용되었던 탁솔, 시스플라틴, 플루오로우라실, 또는 류프롤리드(Leuprolide) 등에서 발생되던 각종 부작용의 문제를 해결할 수 있다.
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의해 더욱 구체적으로 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명에 대한 이해를 돕기 위한 것일 뿐, 어떤 의미로든 본 발명의 범위가 이들에 의해 제한되는 것은 아니다.
실시예
1
미역줄나무로부터 화합물의 추출, 분리 및 정제
건조된 미역줄나무의 뿌리 및 줄기(경상남도 지리산) 4.0 kg을 95% 에탄올 20ℓ에 넣어 실온에서 10 일 동안 보관한 후 여과지로 여과한 다음, 감압농축시켜 흑갈색의 추출물 780 g을 얻었다. 여기에 증류수 4 ℓ를 넣어 현탁시키고, 헥산, 에틸아세테이트, 클로로포름, 부탄올의 순으로 분별 추출하여 그중 클로로포름 분획물 210 g을 얻었다. 얻어진 클로로포름 분획물은 실리카겔 컬럼크로마토그래피(3 kg, 240 ~ 400 메쉬, Merk)를 수행하였으며, 이동상 용매로서 클로로포름, 클로로포름:아세톤(200:1 ~ 1:7 혼합비) 혼합용매, 및 메탄올을 순차적으로 사용하여 24개의 분획(분획물 1-1 ~ 24)을 얻었다. 그중 분획물 2 - 10(5.2 g)을 실리카겔(80 g, 70 ~ 230 메쉬)에 흡착시켜, 실리카겔 컬럼크로마토그래피(1 kg, 230 ~ 400 메쉬)를 수행하였으며, 이때 이동상 용매로서 n-헥산:아세톤의 혼합용매를 사용하여 분획물 1-2-1 ~ 18을 얻었다. 이중에서 소분획인 Fr.1-2-1 ~ 12은 n-헥산:아세톤(15:1 부피비)의 혼합용매를 이동상 전개용매로 사용하여 두 번째 컬럼크로마토그래피(20 g, 230 ~ 400 메쉬)를 수행하여 화학식 1의 화합물(240 mg), 화합물 2의 화합물(300 mg)을 각각 획득하였다.
또한, 분획물 24 개중 분획물 13-17(6.2 g)을 실리카겔(100 g, 70 - 230 메쉬)에 흡착시키고, 실리카겔 컬럼크로마토그래피(1.4 kg, 230 ~ 400 메쉬)를 수행하였으며, 이때 이동상 용매로서는 클로로포름:아세톤의 혼합용매를 사용하여 분획물 2-1-1 ~ 24를 얻었다. 이중에서 소분획인 Fr.2-1-1 ~ 11은 n-헥산:아세톤(10:1 부피비)의 혼합용매를 이동상 전개용매로 사용하여 두 번째 컬럼크로마토그래피(30 g, 230 ~ 400 메쉬)를 수행하여 화학식 3의 화합물(105 mg)을 얻었고, 소분획물 Fr.2-1-12 - Fr 2-1-19 은 클로로포름: 아세톤(5:1 부피비)의 혼합용매를 이동상 전개용매로 사용하여 두 번째 컬럼크로마토그래피(10 g, 230 - 400 메쉬)를 수행하여 화학식 4의 화합물(90 mg)을 각각 얻었다. 마지막으로 Fr. 2-1-20 - Fr. 2-1-23은 n-헥산:에틸아세테이트(8:1, 부피비)의 혼합용매를 이동상 전개용매로 사용하여 두 번째 컬럼크로마토그래피(23 g, 230 - 400 메쉬)를 수행하여 화학식 5의 화합물(30 mg)을 얻었다.
실시예
2
천연물로부터 분리한 화합물의 구조 분석
상기 실시예 1에서 얻어진 각각의 물질에 대해 VG 고분해능 GC/MS 분광기(VG high resolution GC/MS spectrometer, Election Ionization MS, JEOLJMS-700)를 사용하여 분자량 및 분자식을 결정하였다. 또한, 편광기(Perkin-Elmer polarimeter 343 )를 사용하여 선광도를 측정하였으며, 핵자기공명 분석(Bruker Bruker IFS 66)을 통하여 1H NMR, 13C NMR, 호모-코지(HOMO-COSY), HMQC(1H-Detected heteronuclear Multiple-Quantum Coherence), HMBC(Heteronuclear Multiple-Bond Coherence), DEPT(Distortionless Enhancement by Polarization) 스펙트럼을 얻고, 분자구조를 결정하였다.
그 결과 얻어진, 각각의 화합물의 물성, 분자량, 분자식, NMR 분석, 및 질량분광분석 결과를 아래에 나타내었다.
[화학식 1]
세라스트롤(Celastrol)
1) 물성 : 붉은색 결정체(녹는점 : 203 ~ 205 ℃)
2) 분자량 : 450
3) 분자식 : C29H38O4
4) 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) d 0.57 (3H, s, H-27), 0.91 (1H, m, H-22a), 1.09 (3H, s, H-28), 1.24 (3H, s, H-26), 1.27 (3H, s, H-29), 1.35 (1H, m, H-21a), 1.42 (3H, s, H-25), 1.48 (1H, m, H-16a), 1.55 (2H, m, H-15), 1.57 (1H, m, H-18), 1.63 (1H, m, H-12a), 1.75 (1H, m, H-19a), 1.76 (1H, m, H-22b), 1.79 (1H, m, H-11a), 1.87 (1H, m, H-12b), 1.88 (1H, m, H-16b), 2.20 (3H, s, H-23), 2.13 (1H, m, H-11b), 2.26 (1H, d, J= 13.7 Hz, H-21b), 2.51 (1H, d, J=15.9 Hz ~ H-19b), 6.31(1H, d, J = 7.1 Hz, H-7), 6.49 (1H,s, H-1), 7.05 (1H, d, J = 7.0 Hz, H-6)
5) EIMS m/z 450 [M]+ (100), 390 (100), 376 (80).
[화학식 2]
프리스티머린(Pristimerine)
1) 물성 : 오렌지색 결정체(녹는점 : 212 ~ 213 ℃)
2) 분자량 : 464
3) 분자식 : C30H40O4
4) 1H-NMR(500 MHz, CDCl3) δ 0.53 (3H, s, H-27), 0.97 (1 H, m, H-22a), 1.10 (3H, s, H-28), I. 17 (3H, s, H-29), 1.24 (3H, s, H-26), 1.37 (IH, m, H-21 a), 1.45 (3H, s, H-25), 1.48 (IH, m, H-16a), 1.53 (lH, m, H-15a), 1.58 (lH, m, H-18), 1.64 (lH, m, H-15b), 1.67 (lH, m, H-12a), 1.69 (lH, m, H-19a), 1.78 (lH, m, H-12b), 1.82 (lH, m, H-lla), 1.86 (IH, m, H-16b), 2.05 (lH, ddd, J = 10.0, 10.0,4.0 Hz, H-22b), 2.17 (lH, m, H-llb), 2.20 (3H, s, H-23), 2.21 (lH, m, H-21b), 2.43 (lH, d, J= 15.8 Hz, H-19b), 3.55 (3H, s, -OCH,), 6.34 (IH, d, J= 7.2 Hz, H-7), 6.52 (lH, s, H-1), 7.01 (lH, d, J = 7.1 Hz, H-6)
5) EIMS m/z 464 [M]+ (100), 406 (100), 376 (80), 308 (70).
[화학식 3]
이구에스테린(Iguesterin)
1) 물성 : 오렌지색 결정체(녹는점 : 231 ~ 233 ℃)
2) 분자량 : 404
3) 분자식 : C28H36O2
4) 1H-NMR(500 MHz, CDCl3) δ 0.94 (3H, s, H-27), 1.05 (3H, s, H-30), 1.15 (3H, S, H-28), 1.27 (3H, s, H-26), 1.32 (1H, m, H-16a), 1.57 (3H, s, H-25), 1.69 (1H, m, H-15a), 1.87 (1H, d, J = 8.2 Hz, H-18), 1.89 (1H, m, H-19), 1.91 (1H, d, J = 14.0 Hz, H-15b), 1.95 (1H, m, H-12), 1.98 (1H, d, J = 16.3 Hz, H-22b), 2.00 (1H, m, H-12), 2.10 (1H, d, J = 15.0 Hz, H-15b), 2.12 (1H,td, J = 14.7, 6.2 Hz, 11a), 2.20 (1H, d, J = 15.0 Hz, H-16a), 2.34 (3H, s, H-23), 2.46 (1H, m, 11b), 2.50 (1H, m, H-20), 2.82 (1H, d, J = 14.1 Hz, H-22a), 6.48 (1H, d, J = 7.8 Hz, H-7), 6.51 (1H, d, J = 1.7 Hz, H-1), 6.89 (1H, s, 3-OH), 7.12 (1H, dd, J = 6.8, 2.5 Hz, H-6).
5) EIMS m/z 464 [M]+ (100), 406 (100), 376 (80), 308 (70).
[화학식 4]
팅게논(Tingenone)
1) 물성 : 오렌지색 결정체(녹는점 : 203 ~ 204 ℃)
2) 분자량 : 420
3) 분자식 : C28H36O3
4) 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) d 0.98 (3H, s, H-27), 1.00 (3H, s, H-30), 1.02 (3H, S, H-28), 1.35 (3H, s, H-26), 1.46 (1H, m, H-16a), 1.51 (3H, s, H-25), 1.65 (1H, m, H-15a),1.67 (1H, d, J = 7.2 Hz, H-18), 1.76 (1H, m, H-19), 1.81 (1H, d, J = 14. 0 Hz, H-15b), 1.84 (1H, m, H-12), 1.86 (1H, d, J = 15.1 Hz, H-22b), 1.87 (1H, m, H-12), 1.91 (1H, d, J = 14.0 Hz, H-15b), 2.02 (1H,td, J = 13.7, 5.8 Hz, 11a), 2.20 (1H, d, J = 15.0 Hz, H-16a), 2.23 (3H, s, H-23), 2.26 (1H, m, 11b), 2.50 (1H, m, H-20), 2.92 (1H, d, J = 15.1 Hz, H-22a), 6.38 (1H, d, J = 7.0 Hz, H-7), 6.52 (1H, d, J = 1.5 Hz, H-1), 6.98 (1H, s, 3-OH), 7.01 (1H, dd, J = 7.0, 1.5 Hz, H-6).
5) EIMS m/z 420 [M]+ (100), 404 (80), 376 (60).
[화학식 5]
22β-히드록시 팅게논(22β-hydroxy-tingenone)
1) 물성 : 붉은색 결정체(녹는점 : 240 ~ 242 ℃)
2) 분자량 : 436
3) 분자식 : C28H36O4
4) 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) d 0.87 (3H, s, H-28), 0.99 (3H, s, H-27), 1.07 (3H, d, J= 6.3 Hz, H-29), 1.27 (lH, m, H-16a), 1.37 (3H, s, H-26), 1.51 (3H, s, H-25), 1.60 (lH, m, H-16b), 1.66 (IH, m, H-15a), 1.77 (IH, m, H-19a), 1.79 (lH, m, H-18), 1.85(lH,m,H-15b), 1.88 (2H,m,H-12),2.01 (lH, m,H-lla), 2.21 (IH, m, H-19b), 2.23 (3H, s, H-23), 2.26 (lH, m, H-llb), 2.67 (IH, m, H-20), 4.54 (lH, s, H-22), 6.37 (lH, d, J=7.1Hz, H-7), 6.53 (IH, s, H-1), 7.04 (lH, d, J= 7.0 Hz, H-6);
5) EIMS m/z 436 [M]+ (100), 420 (78), 390 (50).
실시예
3 : 세포독성시험
6 개의 디쉬를 사용하여, 방사선 치료에 많이 쓰이는 세포주인 인체 폐암세포(NCI-H1299, NCI-H460)를 10%의 FBS(fetal bovine serum), 페니실린, 및 스트렙토마이신이 함유된 RPMI 1640 배지(GIBCO BRL)를 사용하여 배양하였다. 상기 배양된 인체폐암세포를 6 웰 플레이트에 접종하고, 상기 실시예 1 및 2에서 분리 동정된 화학식 1-5의 화합물 각각을 상기 웰에 0, 0.5, 1, 2, 4, 8 μM 씩 첨가하여 1 일후 세포의 생존율을 세포내 미토콘드리아의 탈수소 효소 측정을 이용한 MTT방법으로 수행하였다. 그 결과를 도 1에 나타내었다.
도 1은 세포주인 인체 폐암세포(NCI-H1299, NCI-H460)가 접종된 각각의 웰에 화학식 1-5의 화합물 각각을 0, 0.5, 1, 2, 4, 8 μM 씩 첨가한 다음 세포 생존율을 백분율로 도시한 그래프 및 화학식 1-5의 각각 화합물의 IC50 농도를 나타낸 표이다. 도 1에 나타난 바와 같이, 화학식 1-5의 화합물 단독의 IC50은 모두 2-10 μM 사이의 값을 나타내었다.
실시예
4 :
콜로니
형성 시험 및 세포사멸 시험
인체폐암세포(NCI-H460, 한국세포주은행) 약 600 개를 10%의 FBS(fetal bovine serum), 페니실린, 및 스트렙토마이신이 함유된 RPMI 1640 배지(GIBCO BRL)를 사용하여 배양하였다. 배양은 6 개의 60 mm 디쉬(dish)에 나누어 37℃의 CO2 배양기에서 하루 동안 실시하였다. 상기 화학식 1-5의 화합물을 DMSO에 용해시켜 서로 다른 농도의 시료(0, 0.5, 1, 2, 4, 8 μM)를 준비한 다음, 이를 상기 6 개의 디쉬에 각각 3 mL 씩 처리한 다음, 방사선 선량을 증가시키면서 방사선을 조사하였 으며, 콜로니가 형성될 때까지 계속 배양하였다. 적당한 콜로니가 형성되면(약 7-8일 후), 고정액 (메탄올 : 아세트산 = 3 : 1)으로 고정시킨 후, 트리판 블루(trypan blue)로 염색하여 각각의 디쉬 상에 형성된 콜로니 수를 카운팅하였다. 그 결과를 도 2에 도시하였다.
도 2는 디쉬에 배양된 인체폐암세포(NCI-H460, 한국세포주은행)에 화학식 1-5의 화합물을 0, 0.5, 1, 2, 4, 8 μM의 농도로 각각 처리한 다음, 방사선 선량을 증가시키면서 방사선을 조사하고, 콜로니가 형성될 때까지 계속 배양한 다음, 콜로니수를 카운팅하여 생존율을 구한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 2에서 확인할 수 있는 바와 같이, 방사선 단독 처리군과 화합물 단독 처리군보다 방사선 및 화합물 병용 처리군에서 콜로니 형성이 상승적으로 감소하는 것이 확인되었다.
실시예
5: 세포사멸 및 세포주기
웨스턴
블랏팅
및 유동세포계수 시험
5-1. 세포사멸 및 세포주기 웨스턴 블랏팅 시험
4 개의 디쉬를 이용하여, 인체폐암세포(NCI-H460)를 실시예 3과 동일한 조건으로 배양하였으며, 퀴논메치드 트리터르펜계 화합물 중에서 방사선 치료 증진효과가 가장 우수한 세라스트롤(1 μM, 2 μM)을 투여하고 방사선을 조사(5 Gy)한 다음, 웨스턴블럿팅(Western Blotting) 및 유동세포계수 (Flow cytometry) 시험을 하였다.
상기 인체 폐암세포를 세포용해용 완충액(lysis buffer: 20mM Tris/HCl, pH 8.0, 0.1 mM EDTA, 1% SDS 및 0.5 mg/ml 프로티나아제 K)으로 용해시킨 후 원심분 리하여 단백질을 추출하고, SDS PAGE에서 단백질을 분리하여 니트로셀룰로오스막으로 전이시켰다. 그런 다음, 세포 사멸을 조절하는 케스파아제-3(Caspase-3), 케스파아제-8 (caspase-8), 케스파아제-9 (caspase-9), PARP (poly (ADP-ribose) polymerase), 시트로크롬-씨 (cytochrome C) 케스파아제-3 (Caspase-3), 케스파아제-8 (caspase-8), 케스파아제-9 (caspase-9), PARP (poly (ADP-ribose) polymerase), 시트로크롬-씨 (cytochrome C)의 발현을 확인하기 위해, 각각의 해당 항체를 막에 부착시키고 HRP (horseradish peroxide)가 연결된 2차 항체(secondary antibody)를 결합시킨 후 ECL시약 (PerkinElmer Life Sciencec, Inc.)을 사용하여 웨스턴 블랏팅을 수행하였으며, 그 결과를 도 3에 도시하였다.
또한, 세포주기(Cell cycle)을 조절하는 단백질인 싸이클린 B1(Cyclin B1), 싸이클린 D1(Cyclin D1), 및 포스포-히스톤 H3(p-Histone H3)의 발현을 확인하기 위해, 각각의 해당 항체를 막에 부착시키고 HRP(horseradish peroxide)가 연결된 2차 항체(secondary antibody)를 결합시킨 후 ECL 시약 PerkinElmer Life Sciencec, Inc.)을 사용하여 웨스턴블랏팅을 수행하였다. 그 결과를 도 4에 나타내었다.
도 3은 인체폐암세포에 세라스트롤을 투여하고 방사선을 조사한 다음, 웨스턴블랏팅을 수행하여 세포사멸을 조절하는 케스파아제-3, 케스파아제-8, 케스파아제-9, PARP, 시트로크롬-씨 등의 발현 결과를 나타낸 것이다.
도 4는 인체폐암세포에 세라스트롤을 투여하고 방사선을 조사한 다음, 웨스턴블랏팅을 수행하여 세포주기를 조절하는 B1(Cyclin B1), 싸이클린 D1(Cyclin D1), 포스포-히스톤 H3(p-Histone H3) 등의 발현 결과를 나타낸 것이다.
도 3에서 확인할 수 있는 바와 같이, 방사선 또는 세라스트롤을 단독 처리한 군보다 병용 처리한 군에서 세포사멸(apoptosis)을 조절하는 주요 단백들인 케스파아제-3, 케스파아제-8, 케스파아제-9, PARP, 및 시트로크롬-씨 단편화가 현저히 증가하였음을 알 수 있다. 또한, 4에 따르면, 세포주기를 조절하는 싸이클린 B1, 및 포스포-히스톤 H3의 단백질 양이 방사선 또는 세라스트롤 단독 처리군보다 병용 처리한 군에서 현저히 감소하는 것으로 확인되었다. 이와 같은 세포사멸 조절 단백질 및 세포주기 조절 단백질의 발현양으로부터, 세라스트롤을 비롯한 퀴논메치드 트리터펜계 화합물이 방사선에 의한 세포 사멸을 증진시킨다는 것을 알 수 있다.
5-2. 유동세포계수 (
Flow
cytometry
) 시험
퀴논메치드 트리터르펜계 화합물 중에서 방사선 치료 증진효과가 가장 우수한 세라스트롤 단독 처리(1 μM, 2 μM) 방사선 단독 처리(5 Gy), 또는 세라스트롤 및 방사선의 병용 처리한 인체 폐암세포를 PBS(phosphate buffered saline)로 세척하고 트립신(typsin)처리하여 세포를 모두 모은 후 RNA 분해 효소(RNAase A)를 처리한지 20 분 후 피로피디움 요오다이드 (Propidium iodide (PI)) 형광시약으로 DNA를 염색한 후 유동세포계수기(Becton DICKINSON)를 이용하여 각각의 세포 주기에 해당하는 DNA의 함량을 측정하고 세포 생존율을 측정하였다. 그 결과를 도 5 및 도 6에 나타내었다.
도 5는 인체 폐암세포에 세라스트롤 단독 처리, 방사선 단독 처리, 또는 세라스트롤 및 방사선의 병용 처리한 다음, 각 처리군에 프로피디움 아오다이드 (Propidium iodide)와 아넥신 V - FITC 염색시약을 이용하여 세포의 사멸 중 아폽 토시스(apoptosis)로 인한 특이적인 세포사멸의 과정을 나타낸 것이다. 각각의 도면은 세포사멸시에 방사선과 병용처리한 군에서 세포사멸이 증가함을 나타낸 것이다.
도 6은 인체 폐암세포에 세라스트롤 단독 처리, 방사선 단독 처리, 또는 세라스트롤 및 방사선의 병용 처리한 다음, 각 세포 주기에 해당하는 세포수를 유동세포계수기(Becton DICKINSON)를 이용하여 측정한 결과 및 각 세포 주기에 따른 세포수의 분포를 그래프로 나타낸 것이다.
도 5 및 6에서 확인할 수 있듯이 세라스트롤을 방사선과 병용 처리한 군이 12, 24 시간 후 subG1(세포사멸로 죽은 세포분획)의 함량이 세라스트롤 단독 또는 방사선 치료 단독에 비해 현저히 증가하는 것을 확인할 수 있었다. 또한, 세라스트롤을 방사선과 병용 처리한 군이 방사선 또는 세라스트롤 단독 처리군에 비해 G2/M(세포 주기의 중지를 의미)이 적게 형성 되는 것을 확인할 수 있었다. 이러한 결과로부터, 세라스트롤은 방사선에 의한 세포사멸효과를 현저히 증진시킨다는 것을 알 수 있다.
실시예
6:
생체내
(
in
vivo
) 동물실험
20 g의 누드 마우스를 4개의 군으로 나누어, 각각 인체 폐암세포(NCI-H460세포)를 누드 마우스의 대퇴부에 이식하여 종양크기가 약 120-150 cm3 에 이르게 하였다. 그런 다음, 세라스틀로 또는 방사선 처리를 시작하였다. 제1군은 대조군으로 하고, 제2군은 세라스트롤 투여군으로 하고, 제 3군은 방사선 조사군으로 하고, 제 4군은 세라스트롤 및 방사선 병용 투여군으로 하였다. 세라스트롤은 1 mg/kg의 용량으로 PEG (Poly ethylene glycol) 400 에 용해시켜 2 일 간격으로 종양에 투여하고, 제3군은 8 Gy의 방사선을 제2군 첫 세라스트롤 투여일 다음 날 1 회 조사하고, 제4군은 세라스트롤을 제2군과 동일하게 투여하고 8 Gy의 방사선을 첫 세라스트롤 투여일 다음 날 1 회 조사하였다. 그런 다음, 각각의 처리군을 4 일 간격으로 종양의 부피를 측정하였으며, 그 결과는 도 7b에 나타내었다. 또한, 방사선 조사 24일째 각 군의 누드 마우스 사진을 도 7c에 나타내었다.
도 7a는 본 실험의 프로토콜을 도식적으로 나타낸 도면이다.
도 7b는 종양을 발생시킨 누드 마우스에 세라스트롤 단독 처리, 방사선 단독 처리, 또는 세라스트롤 및 방사선의 병용 처리한 다음, 4 일 간격으로 종양의 부피를 측정한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 7c는 종양을 발생시킨 누드 마우스에 세라스트롤 단독 처리, 방사선 단독 처리, 또는 세라스트롤 및 방사선의 병용 처리한 다음, 방사선 처리 후 24일째에 촬영한 각 군의 누드 마우스 사진이다.
도 7b 및 7c에서 확인할 수 있는 바와 같이, 세라스트롤을 투여하고 방사선을 조사한 처리군에서 암세포의 크기가 유의성 있게 감소함을 알 수 있다. 또한, 누드 마우스의 배양 일수가 증가함에 따라 폐암세포만 이식한 군은 배양일수에 의존적으로 폐암세포의 크기가 빠르게 증가하였고, 폐암세포를 이식한 누드 마우스에 세라스트롤을 병용 처리한 군은 폐암세포의 크기가 느리게 증가하였고, 폐암세포를 이식한 누드 마우스에 방사선 단독을 처리한 군의 경우, 배양일수 의존적으로 느린 속도로 폐암세포의 크기가 증가하였지만, 폐암세포를 이식한 누드 마우스에 방사선과 세라스트롤을 병행 처리한 군의 경우에는 폐암세포의 크기가 처음 배양을 시작했을 시기의 크기를 지속적으로 유지하다가 다른 군에 비해 그 증가 정도가 현저히 작은 것을 알 수 있다. 따라서 세라스트롤은 배양세포 수준에서뿐만 아니라 인체 암세포 이식생쥐를 이용한 동물시험에서도 방사선 치료 증진작용을 나타내는 것으로 관찰되었다.
따라서, 세라스트롤을 방사선과 병행하여 처리할 경우, 방사선 치료의 선량을 낮추면서도 치료 효율적인 측면에서는 고 선량 처리 효과를 얻을 수가 있으므로 고 선량 방사선 치료 시 나타나는 부작용인 정상세포의 손상을 현저히 줄일 수 있으므로 치료의 효율을 극대화시킬 수 있다.
도 1은 세포주인 인체 폐암세포(NCI-H1299, NCI-H460)가 접종된 각각의 웰에 화학식 1-5의 화합물 각각을 0, 0.5, 1, 2, 4, 8 μM 씩 첨가한 다음 세포 생존율을 백분율로 도시한 그래프 및 화학식 1-5의 화합물의 IC50 농도를 나타낸 표이다.
도 2는 디쉬에 배양된 인체폐암세포(NCI-H460, 한국세포주은행)에 화학식 1-5의 화합물을 0, 0.5, 1, 2, 4, 8 μM의 농도로 각각 처리한 다음, 방사선 선량을 증가시키면서 방사선을 조사하고, 콜로니가 형성될 때까지 계속 배양한 다음, 콜로니수를 카운팅하여 생존율을 구한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 3은 인쳬폐암세포에 세라스트롤을 투여하고 방사선을 조사한 다음, 웨스턴블랏팅을 수행하여 세포사멸을 조절하는 케스파아제-3, 케스파아제-8, 케스파아제-9, PARP, 시트로크롬-씨 등의 발현 결과를 나타낸 것이다.
도 4는 인쳬폐암세포에 세라스트롤을 투여하고 방사선을 조사한 다음, 웨스턴블랏팅을 수행하여 세포주기를 조절하는 B1(Cyclin B1), 싸이클린 D1(Cyclin D1), 포스포-히스톤 H3(p-Histone H3) 등의 발현 결과를 나타낸 것이다.
도 5는 인체 폐암세포에 세라스트롤 단독 처리, 방사선 단독 처리, 또는 세라스트롤 및 방사선의 병용 처리한 다음, 각 처리군에 프로피디움 아오다이드 (Propidium iodide)와 아넥신 V - FITC 염색시약을 이용하여 세포의 사멸중 아팝토시스(Apoptosis) 의 세포사멸의 과정을 나타낸 것이다. 각각의 도면은 세포사멸시에 방사선과 병용처리한군에서 세포사멸이 증가함을 나타낸 것이다.
도 6은 인체 폐암세포에 세라스트롤 단독 처리, 방사선 단독 처리, 또는 세라스트롤 및 방사선의 병용 처리한 다음, 각 세포 주기에 해당하는 세포수를 유동세포계수기를 이용하여 측정한 결과 및 각 세포 주기에 따른 세포수의 분포를 그래프로 나타낸 것이다.
도 7a는 종양을 발생시킨 누드 마우스에 세라스트롤 단독 처리, 방사선 단독 처리, 또는 세라스트롤 및 방사선의 병용 처리한 다음, 4 일 간격으로 종양의 부피를 측정한 실험의 프로토콜을 도식적으로 나타낸 것이다.
도 7b는 종양을 발생시킨 누드 마우스에 세라스트롤 단독 처리, 방사선 단독 처리, 또는 세라스트롤 및 방사선의 병용 처리한 다음, 4 일 간격으로 종양의 부피를 측정한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 7c는 종양을 발생시킨 누드 마우스에 세라스트롤 단독 처리, 방사선 단독 처리, 또는 세라스트롤 및 방사선의 병용 처리한 다음, 방사선 처리 후 24일째에 촬영한 각 군의 누드 마우스 사진이다.
<도면의 주요 기호에 대한 설명>
Con: 대조군,
IR: 방사선 조사,
Cela: 세라스트롤
hr: 시간
Claims (6)
- 미역줄나무(Tripterygium regelii)를 활성성분으로서 포함하는 암에 대한 방사선 치료 증진용 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 상기 미역줄나무는 생약 자체의 분쇄물, 생약의 건조 분쇄물, 또는 C1-C4 알콜 용매의 조추출물로서 함유되는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 2 항에 있어서, 상기 미역줄나무는 상기 C1-C4 알콜 용매의 조추출물의 클로로포름 추출물로서 함유되는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 하기 화학식 1 내지 5의 화합물로 구성된 그룹에서 선택된 하나 이상의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염을 활성성분으로서 포함하는 암에 대한 방사선 치료 증진용 조성물:[화학식 1]
[화학식 2]
[화학식 3]
[화학식 4]
[화학식 5]
- 제 4 항에 있어서, 상기 화학식 1 내지 5의 화합물은 미역줄나무로부터 추출되는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제4항 또는 제5항에 있어서, 상기 화학식 1 내지 5의 화합물은,미역줄나무를 C1-C4 알콜 용매로 추출하여 조추출물을 획득하는 단계;상기 조추출물을 물로 현탁시킨 다음, 헥산, 에틸아세테이트, 클로로포름의 순서로 분별추출하여 클로로포름 가용성 분획을 획득하는 단계; 및상기 클로로포름 가용성 분획을 크로마토그래피를 수행하여 정제하는 단계를 포함하는 방법에 의해 미역줄나무로부터 분리되는 것을 특징으로 하는 조성물.
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| KR20210093608A (ko) * | 2020-01-20 | 2021-07-28 | 한국과학기술연구원 | 세균 및 진균의 감소 및 사멸을 위한 광역학 반응용 조성물, 및 이를 이용한 항균 조성물, 항진균 조성물, 피부상태 개선용 조성물, 살균 조성물 및 살균방법 |
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-
2008
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