RU2454226C1 - Способ получения полимерного конъюгата гидразона изоникотиновой кислоты - Google Patents
Способ получения полимерного конъюгата гидразона изоникотиновой кислоты Download PDFInfo
- Publication number
- RU2454226C1 RU2454226C1 RU2010146923/04A RU2010146923A RU2454226C1 RU 2454226 C1 RU2454226 C1 RU 2454226C1 RU 2010146923/04 A RU2010146923/04 A RU 2010146923/04A RU 2010146923 A RU2010146923 A RU 2010146923A RU 2454226 C1 RU2454226 C1 RU 2454226C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- isonicotinic acid
- chitosan
- minutes
- polymer conjugate
- solution
- Prior art date
Links
Landscapes
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к способу получения полимерного конъюгата гидразона изоникотиновой кислоты, применяемого в качестве лекарственного противотуберкулезного средства. Указанный способ заключается в приготовлении 6-13 мас.% раствора предварительно очищенного низкомолекулярного хитозана в водной уксусной кислоте с последующим прибавлением 40%-ного водного раствора формальдегида. Систему диспергируют 30 минут при 25°С и 60 минут при 70°С. Далее к системе прибавляют 1,5 мольный по отношению к хитозану избыток гидразида изоникотиновой кислоты и ацетилхлорид в каталитическом количестве. Смесь перемешивают и греют при 70°С в течение 5 часов. Полученную реакционную массу вакуумируют, твердый остаток экстрагируют этиловым спиртом и сушат. Технический результат - увеличение адсорбции лекарства внутрь макрофагов и его биоразлагаемости. 4 пр.
Description
Изобретение относится к области медицины, а именно к лекарственным противотуберкулезным средствам.
Известен препарат для лечения туберкулеза изониазид гидразид изоникотиновой кислоты (ГИНК) - эффективное противотуберкулезное средство, широко применяемое в медицинской практике (Машковский М.Д. Лекарственные средства. М.: Медицина, 1993, ч.1, с.366-367). Однако он обладает рядом недостатков, к числу которых следует отнести прежде всего высокую токсичность и нерастворимость в воде.
С целью снижения токсичности и придания свойства растворимости разработан способ получения ее производного - 1-изоникотинил-2-глюкозилгидразона дигидрата (изоглюкозил). Данный препарат обладает существенно пониженной токсичностью и способностью к растворению в воде (Патент РФ №2279438, С07Н 5/04, 2005).
Известен препарат для лечения туберкулеза, представляющий собой комплекс гидразина изоникотиновой кислоты с двухвалентным железом, который оказывает выраженное бактериостатическое действие на штаммы микобактерий туберкулеза, устойчивых к действию ГИНК и стрептомицина (заявка РФ №94023447, А61К 31/15, 1996).
Как известно, туберкулез и другие микобактериальные инфекции вызывают наибольшее число смертей. Одна из серьезнейших проблем в лечении туберкулеза состоит в необходимости поддержания постоянной высокой концентрации противотуберкулезного препарата не только в кровотоке, но и в специальных клетках - макрофагах. Обычное лечение направлено на уничтожение возбудителя - Mycobacterium tuberculosis - только в кровотоке, поэтому оно малоэффективно и требует серьезной химиотерапии с использованием чрезвычайно высоких дозировок лекарственных препаратов в течение длительного времени, как в случае использования изониазида и изоглюкозила.
Известно, что полимерные матрицы используются для создания лекарственных средств с пролонгированным действием и контролируемым высвобождением субстанции. Винильные полимеры с углеводными боковыми цепями, несущие свободные полуацетальные гидроксилы - поли-3-акрилоил-D-глюкоза и поли-3-метакрилоил-D-глюкоза - были использованы для создания соответствующих гидразонов на основе гидразона изоникотиновой кислоты (изониазида). Данные аналоги, отличаясь пониженной токсичностью, при сохранении антимикобактериальной активности лекарственной субстанции обладают пролонгацией действия в организме (А.И.Сливкин, В.Л.Лапенко, А.А.Болгов. Синтез лекарственных аналогов хитозана. Вестник ВГУ. Серия: Химия. Биология. Фармация. 2005. №2. С.205).
Существенным недостатком предложенного способа является использование не биодеградируемых синтетических полимеров поли-3-акрилоил-D-глюкозы и поли-3-метакрилоил-D-глюкозы, что ограничивает возможность их использования в медицинской практике.
Известны способы иммобилизации изониазида в структуру хитозана (А.И.Сливкин, В.Л.Лапенко, А.А.Болгов. Синтез лекарственных аналогов хитозана. Вестник ВГУ. Серия: Химия. Биология. Фармация. 2005. №2. С.206). Согласно одному из них хитозан со степенью полимеризации 9-10 и степенью деацетилирования (СД) 90% обрабатывали спиртовым раствором NaOH, промывали этанолом и вакуумировали. Полученный хитозан, гидразид изоникотиновой кислоты (ГИНК) и воду перемешивали при температуре 70°С в течение 60 минут. Остаток, полученный после вакуумирования образовавшегося раствора, эстрагировали спиртом в отношении избытка ГИНК. Содержание ГИНК в составе аналога хитозана - 5.7%. Согласно другому способу олигохитозан, полученный деполимеризацией пероксидным методом со степенью полимеризации 9-10 и СД 90% в виде раствора в воде, и раствор эпихлоргидрина в спирте перемешивали 30 мин при 25°С и 60 мин при 70°С. К фильтрату полученного раствора добавляли ГИНК и термостатировали при 20°С 20 мин и после введения ацетилхлорида перемешивали при 70°С в течение 60 минут. Удаляли избыток гидразида изоникотиновой кислоты и высушивали в вакууме. Концентрация связанного гидразида изоникотиновой кислоты в составе полученного аналога - 23.5%.
Недостатком этих способов является низкая концентрация связанного гидразида изоникотиновой кислоты в структуре хитозана. Задачей изобретения является разработка способа получения препарата, способного проникать внутрь макрофагов. Технический результат заключается в увеличении адсорбции лекарства внутрь макрофагов и его биоразлагаемости.
Технический результат достигается тем, что способ получения полимерного конъюгата гидразона изоникотиновой кислоты заключается в приготовлении раствора (6-13 мас.%) предварительно очищенного низкомолекулярного хитозана (средняя молекулярная масса 3, 9 и 30 кДа) в 2 мас.% водной уксусной кислоте, прибавлении 40 мас.% водного раствора формальдегида (4 мас.%), диспергировании системы с помощью механической мешалки в течение 30 минут при температуре 25°С и 60 минут при 70°С, в дальнейшем прибавлении гидразида изоникотиновой кислоты (1,5 мольный избыток по отношению к хитозану) и каталитических количеств ацетилхлорида при перемешивании и нагревании при температуре 70°С в течение 4 часов, по окончании процесса реакционную массу вакуумируют, твердый остаток экстрагируют этиловым спиртом и сушат при температуре 20°С в вакууме.
Существенным преимуществом использования хитозана в качестве матрицы для изониазида является то, что благодаря своей химической природе он имеет значительное сродство к клеточной мембране, что должно способствовать увеличению адсорбции лекарства внутрь макрофагов и его биоразлагаемости.
Пример 1. Получение конъюгатов изониазида с низкомолекулярным хитозаном (3 кДа) через метиленовый спейсер путем последовательного окисления высокомолекулярного хитозана и дальнейшего превращения с формальдегидом и изониазидом.
5 г Хитозана (СД>90% и ММср 550 кДа) обрабатывали 150 мл 2% водным раствором уксусной кислоты в трехгорлой колбе (емкость 250 мл) с обратным холодильником при перемешивании в течение 40-60 минут. Наблюдали образование неоднородной гелеобразной массы с высокой вязкостью (визуальная оценка). Водный раствор Н2О3 вводили через боковое горло колбы до содержания перекиси водорода в системе 1% мас. Реакционную смесь при перемешивании термостатировали при 70-80°С в течение 60 минут. Протекание реакционного процесса сопровождалось визуально отмеченным резким снижением вязкости геля и в заключении образованием гомогенного раствора. 6.5 мл 40% водного раствора формальдегида ввели через боковое горло в систему и перемешивали при 70-75°С 1 час. В раствор N-гидроксиметил аналога хитозана ввели 3.5 г изониазида и термостатировали при перемешивании 90 мин. Фильтрат реакционной смеси вакуумировали, а сухой остаток обработали 150 мл спирта для экстракции не прореагировавшего изониазида и других примесей. Выделенный конъюгат N-гидроксиметил хитозана с изониазидом представляет собой слабо окрашенный порошок, хорошо растворимый в воде. Выход 4 г. Концентрация связанного гидразида изоникотиновой кислоты в структуре полученного аналога (фармакопея X) составляет 26.0%.
Пример 2. 3.8 г Хитозана с ММ 30 кДа (СД 90%) в виде раствора в 60 мл 2% уксусной кислоты и 6.5 мл 40% водного раствора формальдегида перемешивали 30 минут при 25°С и 60 минут при 70°С. Фильтрат полученного раствора, после вакуумирования с уменьшением объема на 10-15%, смешивали с 4,5 г гидразида изоникотиновой кислоты и, после введения 0,01 мл ацетилхлорида в качестве катализатора, термостатировали при 70°С в течение 5 часов. Твердый остаток после вакуумирования экстрагировали этиловым спиртом. Высушенный в вакууме продукт после экстракции - водорастворимое темно-коричневое вещество. Концентрация связанного гидразида изоникотиновой кислоты в структуре полученного аналога, определявшаяся йодометрическим титрованием (фармакопея X), составляет 29.4%.
Пример 3. 3.8 г Хитозана с ММ 9 кДа (СД 90%) в виде раствора в 60 мл 2% уксусной кислоты и 6.5 мл 40% водного раствора формальдегида перемешивали 30 минут при 25°С и 60 минут при 70°С. Фильтрат полученного раствора, после вакуумирования с уменьшением объема на 10-15%, смешивали с 4,5 г гидразида изоникотиновой кислоты и, после введения 0,01 мл ацетилхлорида в качестве катализатора, термостатировали при 70°С в течение 5 часов. Твердый остаток после вакуумирования экстрагировали этиловым спиртом. Высушенный в вакууме продукт после экстракции - водорастворимое темно-коричневое вещество. Концентрация связанного гидразида изоникотиновой кислоты в структуре полученного аналога, определявшаяся йодометрическим титрованием (фармакопея X), составляет 31.2%.
Пример 4. 3.8 г Хитозана с MM 3 кДа (СД 90%) в виде раствора в 60 мл 2% уксусной кислоты и 6.5 мл 40% водного раствора формальдегида перемешивали 30 минут при 25°С и 60 минут при 70°С. Фильтрат полученного раствора, после вакуумирования с уменьшением объема на 10-15%, смешивали с 4,5 г гидразида изоникотиновой кислоты и, после введения 0,01 мл ацетилхлорида в качестве катализатора, термостатировали при 70°С в течение 5 часов. Твердый остаток после вакуумирования экстрагировали этиловым спиртом. Высушенный в вакууме продукт после экстракции - водорастворимое темно-коричневое вещество. Концентрация связанного гидразида изоникотиновой кислоты в структуре полученного аналога, определявшаяся йодометрическим титрованием (фармакопея X), составляет 29.4%.
Claims (1)
- Способ получения полимерного коньюгата гидразона изоникотиновой кислоты, включающего приготовление раствора 6-13 мас.% предварительно очищенного низкомолекулярного хитозана средней молекулярной массой 3, 9 и 30 кДа в 2 мас.% водной уксусной кислоте, прибавление 4 мас.% 40%-ного водного раствора формальдегида, диспергирование системы с помощью механической мешалки в течение 30 мин при температуре 25°С и 60 мин при 70°С, в дальнейшем прибавление гидразида изоникотиновой кислоты 1,5-мольный избыток по отношению к хитозану и каталитических количеств ацетилхлорида при перемешивании и нагревании при температуре 70°С в течение 5 ч, по окончании процесса реакционную массу вакуумируют, твердый остаток экстрагируют этиловым спиртом и сушат при температуре 20°С в вакууме.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2010146923/04A RU2454226C1 (ru) | 2010-11-17 | 2010-11-17 | Способ получения полимерного конъюгата гидразона изоникотиновой кислоты |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2010146923/04A RU2454226C1 (ru) | 2010-11-17 | 2010-11-17 | Способ получения полимерного конъюгата гидразона изоникотиновой кислоты |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2010146923A RU2010146923A (ru) | 2012-05-27 |
RU2454226C1 true RU2454226C1 (ru) | 2012-06-27 |
Family
ID=46231301
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2010146923/04A RU2454226C1 (ru) | 2010-11-17 | 2010-11-17 | Способ получения полимерного конъюгата гидразона изоникотиновой кислоты |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2454226C1 (ru) |
Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1111632B (de) * | 1953-09-26 | 1961-07-27 | Cassella Farbwerke Mainkur Ag | Verfahren zur Herstellung des ª€-Oxyvaleraldehyd-isonicotinoyl-hydrazons |
RU2054002C1 (ru) * | 1993-12-23 | 1996-02-10 | Акционерное общество закрытого типа "ВладМиВа" | Изоникотиноилгидразоны, проявляющие противотуберкулезную активность |
RU2080114C1 (ru) * | 1994-06-21 | 1997-05-27 | Акционерное общество закрытого типа "Фармакор" | Препарат для лечения туберкулеза |
RU2125451C1 (ru) * | 1994-11-09 | 1999-01-27 | Новосибирский медицинский институт | Способ получения конъюгата изониазид-декстран |
RU2250106C1 (ru) * | 2003-11-14 | 2005-04-20 | Общество с ограниченной ответственностью "Инвест-Фарм" | Способ получения олигосахаридов хитозана (варианты) |
EP1574217A1 (en) * | 1997-10-03 | 2005-09-14 | Galenica Pharmaceuticals, Inc. | Imine-forming polysaccharides, preparation thereof and the use thereof as adjuvants and immunostimulants |
RU2009134909A (ru) * | 2009-09-10 | 2011-03-20 | Открытое Акционерное Общество "Фармасинтез" (Ru) | Комбинированная противотуберкулезная фармацевтическая композиция |
-
2010
- 2010-11-17 RU RU2010146923/04A patent/RU2454226C1/ru not_active IP Right Cessation
Patent Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1111632B (de) * | 1953-09-26 | 1961-07-27 | Cassella Farbwerke Mainkur Ag | Verfahren zur Herstellung des ª€-Oxyvaleraldehyd-isonicotinoyl-hydrazons |
RU2054002C1 (ru) * | 1993-12-23 | 1996-02-10 | Акционерное общество закрытого типа "ВладМиВа" | Изоникотиноилгидразоны, проявляющие противотуберкулезную активность |
RU2080114C1 (ru) * | 1994-06-21 | 1997-05-27 | Акционерное общество закрытого типа "Фармакор" | Препарат для лечения туберкулеза |
RU2125451C1 (ru) * | 1994-11-09 | 1999-01-27 | Новосибирский медицинский институт | Способ получения конъюгата изониазид-декстран |
EP1574217A1 (en) * | 1997-10-03 | 2005-09-14 | Galenica Pharmaceuticals, Inc. | Imine-forming polysaccharides, preparation thereof and the use thereof as adjuvants and immunostimulants |
RU2250106C1 (ru) * | 2003-11-14 | 2005-04-20 | Общество с ограниченной ответственностью "Инвест-Фарм" | Способ получения олигосахаридов хитозана (варианты) |
RU2009134909A (ru) * | 2009-09-10 | 2011-03-20 | Открытое Акционерное Общество "Фармасинтез" (Ru) | Комбинированная противотуберкулезная фармацевтическая композиция |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
СЛИВКИН А.И., ЛАПЕНКО В.Л., БОЛГОВ А.А. СИНТЕЗ ЛЕКАРСТВЕННЫХ АНАЛОГОВ ХИТОЗАНА// ВЕСТНИК ВГУ. СЕРИЯ ХИМИЯ. БИОЛОГИЯ. ФАРМАЦИЯ. - 2005, №2, СТР.205-208. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
RU2010146923A (ru) | 2012-05-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Vunain et al. | Fundamentals of chitosan for biomedical applications | |
Prajapati et al. | Pullulan: an exopolysaccharide and its various applications | |
Zoppe et al. | Synthesis of cellulose nanocrystals carrying tyrosine sulfate mimetic ligands and inhibition of alphavirus infection | |
US5622718A (en) | Alginate-bioactive agent conjugates | |
AU2006309212B2 (en) | Polysaccharide-derived nitric oxide-releasing carbon-bound diazeniumdiolates | |
Chen et al. | Review on the preparation, biological activities and applications of curdlan and its derivatives | |
Laubach et al. | Exopolysaccharide and biopolymer-derived films as tools for transdermal drug delivery | |
JP7179354B2 (ja) | 皮膚処置のためのイオン種に基づく局所処方物 | |
Berezin et al. | Chitosan-isoniazid conjugates: Synthesis, evaluation of tuberculostatic activity, biodegradability and toxicity | |
CN107596380B (zh) | 基于聚乙二醇-聚碳酸酯的还原敏感性喜树碱前药及其制备方法和应用 | |
Belabassi et al. | Synthesis and characterization of PEGylated and fluorinated chitosans: Application to the synthesis of targeted nanoparticles for drug delivery | |
Jia et al. | Oligoamines conjugated chitosan derivatives: Synthesis, characterization, in vitro and in vivo biocompatibility evaluations | |
US20140023713A1 (en) | Clathrate complex of cyclodextrin or arabinogalactan with 9-phenyl-sym-octa-hydroselenoxantene | |
CN102260356A (zh) | 一种用作基因载体的壳聚糖衍生物及其制备方法和用途 | |
Pawar et al. | Polysaccharides as carriers of bioactive agents for medical applications | |
Zhang et al. | A review on biomass-derived levulinic acid for application in drug synthesis | |
Mo et al. | 2, 5-Anhydro-d-mannose end-functionalized chitin oligomers activated by dioxyamines or dihydrazides as precursors of diblock oligosaccharides | |
Žigrayová et al. | Advances in antiviral delivery systems and chitosan-based polymeric and nanoparticulate antivirals and antiviral carriers | |
RU2454226C1 (ru) | Способ получения полимерного конъюгата гидразона изоникотиновой кислоты | |
US20210196838A1 (en) | Compounds and compositions for potentiation of tlr agonists | |
JPH03167102A (ja) | 抗菌剤 | |
Silva-Carvalho et al. | Covalent Conjugation of Amphotericin B to Hyaluronic Acid: An Injectable Water-Soluble Conjugate with Reduced Toxicity and Anti-Leishmanial Potential | |
Wang et al. | Functional Chitosan and Its Derivative-Related Drug Delivery Systems for Nano-Therapy: Recent Advances | |
KR101357899B1 (ko) | 간세포 표적 유전자 전달체로서 갈락토실화 폴리에틸렌글리콜-키토산-그라프트-스페르민 공중합체 및 이를 이용한 유전자 치료 | |
JP2018145170A (ja) | エモジンを担持するためのナノ粒子の新規な調製方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20131118 |