RU2448120C1 - Clathrate complexes of beta-cyclodextrin with 1-{[6-bromo-1-methyl-5-methoxy-2-phenylthiomethyl-1-h-indol-3-yl]carbonyl}-4-benzylpiperazine, having antiviral activity, synthesis and use thereof - Google Patents

Clathrate complexes of beta-cyclodextrin with 1-{[6-bromo-1-methyl-5-methoxy-2-phenylthiomethyl-1-h-indol-3-yl]carbonyl}-4-benzylpiperazine, having antiviral activity, synthesis and use thereof Download PDF

Info

Publication number
RU2448120C1
RU2448120C1 RU2010144371/04A RU2010144371A RU2448120C1 RU 2448120 C1 RU2448120 C1 RU 2448120C1 RU 2010144371/04 A RU2010144371/04 A RU 2010144371/04A RU 2010144371 A RU2010144371 A RU 2010144371A RU 2448120 C1 RU2448120 C1 RU 2448120C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
cyclodextrin
benzylpiperazine
bromo
carbonyl
methoxy
Prior art date
Application number
RU2010144371/04A
Other languages
Russian (ru)
Inventor
Илья Владимирович Воробьёв (RU)
Илья Владимирович Воробьёв
Виктор Владимирович Хомиченок (RU)
Виктор Владимирович Хомиченок
Владимир Константинович Подгородниченко (RU)
Владимир Константинович Подгородниченко
Анатолий Фёдорович Цыб (RU)
Анатолий Фёдорович Цыб
Рахимджан Ахметджанович Розиев (RU)
Рахимджан Ахметджанович Розиев
Анна Яковлевна Гончарова (RU)
Анна Яковлевна Гончарова
Original Assignee
Общество С Ограниченной Ответственностью "Научно-Исследовательская Компания "Медбиофарм"
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Общество С Ограниченной Ответственностью "Научно-Исследовательская Компания "Медбиофарм" filed Critical Общество С Ограниченной Ответственностью "Научно-Исследовательская Компания "Медбиофарм"
Priority to RU2010144371/04A priority Critical patent/RU2448120C1/en
Application granted granted Critical
Publication of RU2448120C1 publication Critical patent/RU2448120C1/en

Links

Images

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C08ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08BPOLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B37/00Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C08B37/0006Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
    • C08B37/0009Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Glucans, e.g. polydextrose, alternan, glycogen; (alpha-1,4)(alpha-1,6)-D-Glucans; (alpha-1,3)(alpha-1,4)-D-Glucans, e.g. isolichenan or nigeran; (alpha-1,4)-D-Glucans; (alpha-1,3)-D-Glucans, e.g. pseudonigeran; Derivatives thereof
    • C08B37/0012Cyclodextrin [CD], e.g. cycle with 6 units (alpha), with 7 units (beta) and with 8 units (gamma), large-ring cyclodextrin or cycloamylose with 9 units or more; Derivatives thereof
    • C08B37/0015Inclusion compounds, i.e. host-guest compounds, e.g. polyrotaxanes
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins
    • A61K31/495Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K47/00Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A61K47/6951Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
    • BPERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82NANOTECHNOLOGY
    • B82YSPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Abstract

FIELD: chemistry.
SUBSTANCE: invention relates to a novel clathrate complex of β-cyclodextrin with 1-{[6-bromo-1-methyl-5-methoxy-2-phehylthiomethyl-1-H-indol-3-yl]carbonyl}-4-benzylpiperazine of formula
Figure 00000004
: with molar ratio 1-{[6-bromo-1-methyl-5-methoxy-2-phehylthiomethyl-1-H-indol-3-yl]carbonyl}-4-benzylpiperazine: β-cyclodextrin from 1:1 to 1:10, synthesis method and use thereof as an antiviral agent for treating influenza. The disclosed method involves mixing solutions of β-cyclodextrin and 1-{[6-bromo-1-methyl-5-methoxy-2-phehylthiomethyl-1-H-indol-3-yl]carbonyl}-4-benzylpiperazine in molar ratio from 1:1 to 1:10 while stirring and heating to temperature not higher than 70°C and then maintaining said conditions until a homogeneous solution is obtained and extraction of the obtained complex.
EFFECT: clathrate complex is a novel effective anti-influenza virus agent which is obtained using a novel efficient method.
13 cl, 2 ex, 3 tbl, 11 dwg

Description

Изобретение относится к новым клатратным комплексам циклодекстрина с противовирусным средством, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности, и способам их получения. The invention relates to novel clathrate complex of cyclodextrin with an antiviral agent that can find use in the pharmaceutical industry, and processes for their preparation. Изобретение также относится к композициям и лекарственным средствам на основе новых клатратных комплексов циклодекстрина. The invention also relates to compositions and medicaments based on the new cyclodextrin clathrate complexes.

В настоящее время комплексы активных веществ с циклодекстринами нашли свое применение не только в фармацевтике, но и в косметологии. Currently active substances complexes with cyclodextrins have been applied not only in the pharmaceutical industry, but also in cosmetics. Например, существуют и пользуются спросом комплексы фитоаминокислот, включенных в состав циклодекстриновой капсулы. For example, there are demand fitoaminokislot complexes included in the cyclodextrin capsules. Известны аналогичные комплексы циклодекстрина с моносахаридами, уроновыми кислотами. Known similar complexes with cyclodextrin monosaccharides, uronic acids.

Получение клатратных комплексов в решении проблем транспорта лекарственных средств оказывает существенное влияние практически на каждый способ введения - от перорального до инъекционного. Preparation of clathrate complexes in solving the problems of transport of drugs has a significant effect on almost every route of administration - by oral before injection. Описана перспектива развития систем целевой доставки и систем транспортирования через слизистые оболочки (патент РФ 2005115883, опубл. 2006 г.). Describes the prospect of targeted delivery systems and transportation systems through the mucous membranes (RF patent No. 2005115883, publ. 2006). Общий потенциал систем транспортирования лекарственных средств на основе комплексов включения также оценивался в патенте РФ 2121830, опубл. The total potential transport systems of drugs on the basis of inclusion complexes also evaluated in Russian patent 2121830, publ. в 1998 г. 1998

Новые формы и пути транспортирования лекарственных средств могут расширить терапевтический потенциал назначаемого лечения, позволяя доставлять новые виды лекарств в недостижимые ранее области в организме человека. New forms and ways of transporting drugs may enhance the therapeutic potential of the assigned treatment, allowing to deliver new kinds of drugs in previously inaccessible area in the human body. Технологии транспортирования лекарственных веществ на основе комплексов могут в значительной степени изменить существующие лекарства, улучшая их биодоступность, позволяя снизить терапевтическую дозу. Technology transport of drugs based on complexes can greatly change the existing drug, improving their bioavailability, allowing lower therapeutic dose. В патенте РФ 2121830, указанном выше, описана водорастворимая лекарственная композиция и способ ее получения для таких известных препаратов, как Сибазон, Азалептин, Мезапам, Индометацин. In Russian Patent No. 2121830 mentioned above discloses a water-soluble drug composition and method of preparation for such known drugs as Sibazon, Azaleptin, Medazepam, Indomethacin. Фармакологические испытания полученных комплексов на лабораторных животных показали снижение терапевтической дозы ЛС (лекарственного средства) в несколько раз. Pharmacological tests the complexes in laboratory animals showed reduced therapeutic dose drugs (medicament) at several times.

Молекулы циклодекстринов имеют тороидальную форму, причем ее внутренняя полость гидрофобна. Molecules cyclodextrins have a toroidal shape, and its inner cavity is hydrophobic. Водорастворимые межмолекулярные комплексы липофильных органических соединений образуются в растворе за счет интеркаляции их молекул в эту полость. Soluble intramolecular complexes of lipophilic organic compounds are formed in the solution due to the intercalation of molecules in the cavity. Известны комплексы β-циклодекстрина с нестероидными противовоспалительными средствами (парацетамол, ибупрофен, кетопрофен, флуфенамовая и мефенамовая кислоты и др.), стероидами, простагландинами и простациклинами, барбитуратами, сульфонамидами, сердечными гликозидами и другими препаратами (см.например, патенты US 4524068, US 4727064, патент РФ 2337710, опубл. в 2008 г., Szejtii, "Industrial Applications of Cyclodextrins" Ch. 11 of Inclusion Compounds, v.3, Atwood et al, ed. Acad. Pr., 1984. pp.331-389). Known β-cyclodextrin complexes with non-steroidal anti-inflammatory drugs (paracetamol, ibuprofen, ketoprofen, flufenamic acid and mefenamic et al.), Steroids, prostaglandins and prostacyclin, barbiturates, sulfonamides, cardiac glycosides and other drugs (sm.naprimer, patents US 4,524,068, US 4727064, Russian patent 2337710, publ. in 2008, Szejtii, "Industrial Applications of Cyclodextrins" Ch. 11 of Inclusion Compounds, v.3, Atwood et al, ed. Acad. Pr., 1984. pp.331-389 ).

Известны публикации, описывающие соединения включения (клатратные комплексы) α- или β-циклодекстринов с противовирусными соединениями, способы их получения и применения (см., например, заявку РФ 2005114097, патенты РФ 2288921, РФ 2377243, РФ 2247576, DE 19814815 A1, DE 19814814 A1, US 4956351, US 5221669, заявки US 2005/0209189, US 2005/0281872, US 2009/0286757, JP 10-045319, JP 58-092691, JP-2005-179329 JP-9-015632). There are publications describing the inclusion compound (clathrate complex) α- or β-cyclodextrin derivatives with antiviral compounds, methods for their preparation and use (see., E.g., application of RF 2005114097, Russian patents 2,288,921, 2,377,243 RF, RF 2247576, DE 19814815 A1, DE 19814814 A1, US 4,956,351, US 5,221,669, US application 2005/0209189, US 2005/0281872, US 2009/0286757, JP 10-045319, JP 58-092691, JP-2005-179329 JP-9-015632). В патенте РФ 2128664, опубл. In Russian Patent No. 2128664, publ. 10.04.1999, описано соединение включения 9-(2-оксиэтоксиметилгуанина (ацикловира) с β-циклодекстрином, обладающее антигерпесной активностью. В этом же патенте описывается жидкофазный и твердофазный способы получения соединения включения. Жидкофазный способ заключается в поэтапном растворении компонентов при определенном соотношении в воде или водно-спиртовых растворах при нагревании с последующей концентрацией образовавшегося продукта и выделением готового продукта. 04.10.1999, discloses inclusion compound 9- (2-oksietoksimetilguanina (acyclovir) with a β-cyclodextrin having antigerpesnoy activity. This patent describes a liquid phase and solid phase methods for preparing inclusion compounds. The liquid phase method is gradual dissolution of the components at a specific ratio in water or aqueous-alcoholic solutions by heating, followed by concentration of product formed and recovering the final product.

Твердофазный метод заключается в механическом измельчении смеси кристаллического ацикловира и β-циклодекстрина в вибромельнице. Solid phase method is mechanical grinding a mixture of crystalline acyclovir and β-cyclodextrin in a vibrating mill. При этом продукт остается кристаллическим и представляет собой мелкодисперсный подвижный порошок. When this product is crystalline and is movable fine powder. В патентах РФ 2242974, 2357968, 2377243 описаны кристаллические формы и наноформы клатратов циклодекстрина и противовоспалительных средств. In Russian Patent 2242974, 2357968, 2377243 describes crystalline forms and nanoforms cyclodextrin clathrates and antiinflammatory agents. Согласно патенту РФ 2377243 описывается твердофазный способ, который включает получение твердых дисперсий компонентов с последующим необязательным размалыванием или растиранием данной дисперсии. According to the patent RF 2377243 describes a solid phase method which involves the preparation of solid dispersions of the components, followed optionally by milling or grinding of the dispersion.

Задачей настоящего изобретения является изыскание новых клатратных комплексов β-циклодекстрина с противовирусным соединением 1-{[6-бром-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометил-1-Н-индол-3-ил]карбонил}-4-бензилпиперазином, соответствующим формуле (I), возможно в виде наночастиц, с улучшенной растворимостью в воде и биодоступностью. The object of the present invention is to find new clathrate complexes of β-cyclodextrin with an antiviral compound of 1 - {[6-bromo-1-methyl-5-methoxy-2-phenylthiomethyl-1-H-indol-3-yl] carbonyl} -4-benzylpiperazine corresponding to formula (I), optionally in the form of nanoparticles with improved water solubility and bioavailability. Указанные новые соединения позволяют снизить терапевтические дозы препаратов на их основе и, следовательно, уменьшить возможное токсическое воздействие препарата. Said new compounds can reduce the therapeutic doses of drugs containing them and hence to reduce the possible toxic effects of the drug. Задачей настоящего изобретения также является разработка новых способов их получения и применение в фармацевтических композициях и лекарственных средствах. The present invention is also to develop new processes for their preparation and use in pharmaceutical compositions and medicaments.

Согласно настоящему изобретению предлагаются новые клатратные комплексы β-циклодекстрина с 1-{[6-бром-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометил-1-Н-индол-3-ил]карбонил}-4-бензилпиперазином формулы (I) при мольном соотношении 1-{[6-бром-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометил-1-Н-индол-3-ил]карбонил}-4-бензилпиперазин:β-циклодекстрин от 1:1 до 1:10 The present invention provides novel clathrate complexes of β-cyclodextrin with 1 - {[6-bromo-1-methyl-5-methoxy-2-phenylthiomethyl-1-H-indol-3-yl] carbonyl} -4-benzylpiperazine of formula (I ) at a molar ratio of 1 - {[6-bromo-1-methyl-5-methoxy-2-phenylthiomethyl-1-H-indol-3-yl] carbonyl} -4-benzylpiperazine: β-cyclodextrin from 1: 1 to 1 :ten

Figure 00000001

Необходимо отметить, что мольные соотношения 1-{[6-бром-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометил-1-Н-индол-3-ил]карбонил}-4-бензилпиперазина, соответствующего формуле (I), и β-циклодекстрина находятся в пределах от 1:1 до 1:10, предпочтительно, при соотношения от 1:3 до 1:7. It should be noted that the molar ratio of 1 - {[6-bromo-1-methyl-5-methoxy-2-phenylthiomethyl-1-H-indol-3-yl] carbonyl} -4-benzylpiperazine corresponding to formula (I), and β-cyclodextrin are in the range of from 1: 1 to 1:10, preferably at a ratio of 1: 3 to 1: 7. Указанные соотношения позволяют нацело перевести противовирусный препарат в клатратный комплекс, что существенно влияет на его водорастворимость и биодоступность. These relationships allow us to evenly transfer the antiviral drug in clathrate complex, which significantly affects its water solubility and bioavailability. Так, например, растворимость противовирусного соединения А, соответствующего формуле 1, в воде практически нулевая (5,7·10 -7 г/л), тогда как растворимость в комплексе 1:5 составляет 0,02 г/мл, а в комплексе 1:7 составляет практически 0,03 г/л. For example, the solubility of the antiviral compound A, corresponding to formula 1 in water is almost zero (5.7 × 10 -7 g / l), whereas the solubility of the complex of 1: 5 of 0.02 g / ml, and the complex 1 7 is substantially 0.03 g / l.

Изобретение также относится к противовирусной фармацевтической композиции, которая содержит вышеуказанный клатратный комплекс β-циклодекстрина с 1-{[6-бром-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометил-1-Н-индол-3-ил]карбонил}-4-бензилпиперазином общей формулы (I) при мольных соотношениях 1-{[б-бром-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометил-1-Н-индол-3-ил]карбонил}-4-бензилпиперазин:β-циклодекстрин в пределах от 1:1 до 1:10, предпочтительно, при соотношения от 1:3 до 1:7, в эффективном количестве и фармацевтически приемлемый наполнитель. The invention also relates to an antiviral pharmaceutical composition which comprises the above-mentioned clathrate complex of β-cyclodextrin with 1 - {[6-bromo-1-methyl-5-methoxy-2-phenylthiomethyl-1-H-indol-3-yl] carbonyl} - 4-benzylpiperazine general formula (I) at a mole ratio of 1 - {[b-bromo-1-methyl-5-methoxy-2-phenylthiomethyl-1-H-indol-3-yl] carbonyl} -4-benzylpiperazine: β- cyclodextrin ranging from 1: 1 to 1:10, preferably at a ratio of from 1: 3 to 1: 7, in an effective amount and a pharmaceutically acceptable excipient.

Изобретение также относится к противовирусному лекарственному средству в виде капсул, таблеток или инъекций в фармацевтически приемлемой упаковке, содержащему вышеуказанный клатратный комплекс β-циклодекстрина с 1-{[6-бром-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометил-1-Н-индол-3-ил]карбонил}-4-бензилпиперазином формулы (I) при мольных соотношениях производное 1-{[6-бром-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометил-1-Н-индол-3-ил]карбонил}-4-бензилпиперазин:β-циклодекстрин в пределах от 1:1 до 1:10, предпочтительно, при соотношения от 1:3 до 1:7, или фармацевтическую композицию The invention also relates to the antiviral drug in the form of capsules, tablets, or injections in pharmaceutically acceptable packing comprising said clathrate complex of β-cyclodextrin with 1 - {[6-bromo-1-methyl-5-methoxy-2-phenylthiomethyl-1-H -indol-3-yl] carbonyl} -4-benzylpiperazine of formula (I) at the molar ratios of the 1 - {[6-bromo-1-methyl-5-methoxy-2-phenylthiomethyl-1-H-indol-3-yl ] carbonyl} -4-benzylpiperazine: β-cyclodextrin ranging from 1: 1 to 1:10, preferably at a ratio of from 1: 3 to 1: 7, or a pharmaceutical composition а их основе в эффективном количестве. as their basis in an effective amount.

При этом обнаружено, что клатратные комплексы являются пригодными для большинства лекарственных форм и путей введения. It is found that the clathrate complexes are useful for most dosage forms and administration routes.

Понятие «эффективное количество», используемое в данной заявке, подразумевает использование того количества соединения формулы 1, которое вместе с его показателями активности и токсичности, а также на основании знаний специалиста должно быть эффективным в данной фармацевтической композиции или лекарственной форме. The term "effective amount" as used herein, involves the use of the amount of the compound of formula 1, which together with its indices of activity and toxicity, as well as to the knowledge available, must be effective in a given pharmaceutical composition or dosage form.

При необходимости фармацевтическая композиция может содержать вспомогательные средства, такие как наполнители, увлажнители, эмульгаторы, суспендирующие агенты, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, например, такие добавки могут быть выбраны из микроцеллюлозы, лактозы, стеарата кальция, крахмала. If desired, the pharmaceutical composition may contain auxiliary agents such as fillers, wetting agents, emulsifiers, suspending agents, thickening agents, sweetening agents, flavoring agents, fragrances, such additives may be selected from microcellulose, lactose, calcium stearate, starch. Выбор и соотношение указанных компонентов зависит от природы и способа назначения и дозировки. Choice and ratio of these components depends on the nature and way of administration and dosage.

Содержание активного ингредиента составляет обычно от 1 до 20 вес.%, в сочетании с одной или более фармацевтически приемлемыми вспомогательными добавками, такими как разбавители, связующие, разрыхляющие агенты, адсорбенты, ароматизирующие вещества, вкусовые агенты. The active ingredient content is usually from 1 to 20 wt.%, In combination with one or more pharmaceutically acceptable auxiliary additives such as diluents, binders, disintegrating agents, adsorbents, fragrances, flavoring agents.

Указанные фармацевтическая композиция и лекарственное средство могут быть получены известными в фармацевтике способами. Said pharmaceutical compositions and medicaments may be prepared by known methods in pharmaceutics.

Для получения фармацевтической композиции активный ингредиент (соединение формулы I) смешивают с фармацевтически приемлемым носителем и при необходимости с соответствующими добавками. active ingredient for producing a pharmaceutical formulation (a compound of Formula I) is mixed with a pharmaceutically acceptable carrier and optionally with suitable additives.

При этом лекарственное средство может быть в виде жидкой или твердой формы. Thus the medicament may be in the form of a liquid or solid form.

Примерами твердых лекарственных форм являются, например, таблетки, пилюли, желатиновые капсулы и др. Примерами жидких лекарственных форм для инъекций и парентерального введения являются растворы, эмульсии, суспензии и др. Получение указанных лекарственных форм осуществляется традиционными для фармацевтики методами - смешением компонентов, таблетированием, капсулированием и т.д. Examples of solid dosage forms are, for example, tablets, pills, capsules, etc. Examples of liquid dosage forms for injections and parenteral administration include solutions, emulsions, suspensions, etc. The preparation of said dosage forms is carried out by conventional for pharmaceutical methods -.. Mixing the components, tabletting, encapsulation, etc.

Клатратные комплексы могут быть получены двумя путями: Clathrate complexes can be prepared in two ways:

1) жидкофазным методом синтеза и 1) liquid-phase synthesis method, and

2) твердофазным методом синтеза. 2) The solid phase synthesis method.

Согласно способам настоящего изобретения получают нековалентные клатратные комплексы, стабилизированные водородными связями. According to the methods of the present invention are prepared noncovalent clathrate complexes stabilized by hydrogen bonds. Нековалентный комплекс - комплекс, который образуется между молекулами веществ, например, в подходящем растворителе за счет межмолекулярного вандерваальсового взаимодействия нековалентной природы, а именно - водородного связывания, координационно-ионных. Noncovalent complex - a complex formed between the molecules of the substances, for example, in a suitable solvent due to intermolecular van der Waals interaction, non-covalent nature - namely, hydrogen bonding, coordination-ionic.

Жидкофазный способ заключается в том, что готовят растворы исходного β-циклодекстрина и 1-{[6-бром-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометил-1-Н-индол-3-ил]карбонил}-4-бензилпиперазина формулы (I), которые затем смешивают при перемешивании и нагревании до температуры не выше 70°C, при мольном соотношении производное 1-{[6-бром-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометил-1-Н-индол-3-ил]карбонил}-4-бензилпиперазин:β-циклодекстрин от 1:1 до 1:10, с последующей выдержкой при перемешивании при указанной температуре до получения однородного(истинного) раствора и выделением получе A liquid phase method is that the solutions are prepared starting β-cyclodextrin and 1 - {[6-bromo-1-methyl-5-methoxy-2-phenylthiomethyl-1-H-indol-3-yl] carbonyl} -4-benzylpiperazine formula (I), which are then mixed by stirring and heating to a temperature not higher than 70 ° C, with a molar ratio of the 1 - {[6-bromo-1-methyl-5-methoxy-2-phenylthiomethyl-1-H-indole 3-yl] carbonyl} -4-benzylpiperazine: β-cyclodextrin from 1: 1 to 1:10, followed by aging with stirring at the same temperature to obtain a homogeneous (true) solution and obtaining release ного клатратного комплекса. Foot clathrate complex. При получении клатратного комплекса предпочтительными являются мольные соотношения 1-{[6-бром-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометил-1-Н-индол-3-ил]карбонил}-4-бензилпиперазин:β-циклодекстрин преимущественно в пределах от 1:3 до 1:7, особенно при соотношениях 1:3, 1:5 и 1:7. In the preparation of the clathrate complex are preferred molar ratios of 1 - {[6-bromo-1-methyl-5-methoxy-2-phenylthiomethyl-1-H-indol-3-yl] carbonyl} -4-benzylpiperazine: β-cyclodextrin preferably in from 1: 3 to 1: 7, particularly at ratios 1: 3, 1: 5 and 1: 7. При необходимости соединения включения (т.е. клатратные комплексы) могут быть выделены в виде наночастиц с размером менее 500 нм, предпочтительно около 175 нм. If necessary, the inclusion compound (i.e. clathrate complexes) can be isolated in the form of nanoparticles with a size less than 500 nm, preferably about 175 nm.

Получение клатратного комплекса в виде наночастиц с указанным размером подтверждает анализ, проведенный на приборе Zetasizer Nano ZS (рисунок 1). Preparation of clathrate complex of the nanoparticle with the specified size confirms the analysis carried out on the device Zetasizer Nano ZS (Figure 1). Условия измерения следующие: дисперсия в воде. Measurement conditions are as follows: dispersion in water. Плотность 1,330, вязкость 0,8886 сР, температура 25°C, скорость истирания 210, диаметр получаемых частиц 174,5 nm The density of 1.330, a viscosity of 0.8886 cp, temperature 25 ° C, the abrasion rate 210, the diameter of the particles to 174,5 nm

Твердофазный метод заключается в том, что β-циклодекстрин и 1-{[6-бром-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометил-1-Н-индол-3-ил]карбонил}-4-бензилпиперазин, соответствующий формуле (I), подвергают размалыванию (перемалывают) со скоростью от 100 об/мин до 500 об/мин в интервале времени от 10 до 60 мин при мольном соотношении 1-{[6-бром-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометил-1-Н-индол-3-ил]карбонил}-4-бензилпиперазин:β-циклодекстрин от 1:1 до 1:10, преимущественно в пределах от 1:3 до 1:7, особенно при соотношениях 1:3, 1:5 и 1:7, при температуре от 20 до 30°C. The solid-phase method is that the β-cyclodextrin and 1 - {[6-bromo-1-methyl-5-methoxy-2-phenylthiomethyl-1-H-indol-3-yl] carbonyl} -4-benzylpiperazine corresponding to the formula (I), is subjected to grinding (milled) at a speed of 100 rev / min to 500 rev / min in the time interval from 10 to 60 min at a molar ratio of 1 - {[6-bromo-1-methyl-5-methoxy-2- phenylthiomethyl-1-H-indol-3-yl] carbonyl} -4-benzylpiperazine: β-cyclodextrin from 1: 1 to 1:10, preferably in the range from 1: 3 to 1: 7, particularly at ratios 1: 3, 1: 5 and 1: 7, at a temperature from 20 to 30 ° C. При необходимости, соединения включения (т.е. клатратные комплексы) могут быть выделены в виде наночастиц с размером менее 500 нм, предпочтительно около 175 нм путем дополнительного измельчения дисперсии. If necessary, the inclusion compound (i.e. clathrate complexes) can be isolated in the form of nanoparticles with a size less than 500 nm, preferably about 175 nm by further grinding the dispersion.

Из теории механосинтеза известно, что пластическая деформация твердого тела обычно приводит не только к изменению формы твердого тела, но и к накоплению в нем дефектов, изменяющих физико-химические свойства, в том числе реакционную способность. From mechanosynthesis theory it is known that plastic deformation of solid bodies typically leads not only to change the shape of the solid body, but also to the accumulation of defects therein that alter the physicochemical properties, including reactivity. Накопление дефектов может быть использовано в химии для ускорения реакций с участием твердых веществ, снижения температуры процессов и других путей интенсификации химических реакций в твердой фазе. The accumulation of defects can be used in chemistry to accelerate reactions involving solids reduction process, temperature and other ways of intensification of chemical reactions in the solid phase.

Особенностью процесса активирования твердого вещества в результате механической обработки является то, что активирование происходит, когда размер частиц по мере измельчения достигнет некоторой критической величины. Feature activation process solid by machining is that the activation occurs when the particle size at least grinding reaches a certain critical value. В ходе механической активации не столько увеличивается поверхность, сколько накапливаются дефекты во всем объеме кристалла. During mechanical activation not only increases the surface as accumulate defects throughout the crystal. Это резко изменяет многие физико-химические свойства твердых веществ, в том числе и реакционную способность. This dramatically changes the many physical and chemical properties of solids, including reactivity.

Повышение реакционной способности в результате механической активации можно рассматривать как один из методов получения твердых веществ в метастабильной, активной форме. Increasing reactivity as a result of the mechanical activation can be considered as one of methods of obtaining solids in a metastable, active form. Поскольку химические реакции с участием твердых веществ в зависимости от особенностей их механизма по-разному чувствительны к различным дефектам, которые содержатся в кристалле, задача механической активации состоит не только в том, чтобы произвести накопление дефектов вообще, но и получить именно тот вид дефектов, который необходим для данной реакции. Because chemical reactions involving solids, depending on the features of the mechanism are differently sensitive to different defects contained in the crystal, the task of mechanical activation is not only to produce the accumulation of defects at all, but to get exactly the kind of flaws that necessary for the reaction. Эта цель может быть достигнута как подбором условий механического воздействия на кристалл (энергия воздействия, длительность, соотношение между давлением и сдвигом, температура обработки, состав окружающей атмосферы), так и учетом особенностей строения кристалла, характера химической связи, его прочностных характеристик и т.д. This objective can be achieved as the selection of the conditions of mechanical impact on the crystal (the energy of impact, duration, relationship between the pressure and shear treatment temperature, the composition of the surrounding atmosphere), and taking into account the characteristics of the crystal structure, the nature of the chemical bond, its strength characteristics, etc. .

Для получения наночастиц обычно вначале получают твердую дисперсию с последующим необязательным размалыванием или растиранием твердой дисперсии до получения соответствующего размера частиц. For nanoparticles typically solid dispersion is first prepared, followed by optional milling or grinding the solid dispersion to obtain the appropriate particle size. Тонкое измельчение частиц может быть осуществлено механическим способом путем приложения к частицам силы, под действием которой происходит их размельчение. Pulverization of the particles can be accomplished by applying mechanical force to the particles, which occurs under the action of grinding. Такая сила может быть обеспечена при столкновении частиц, которым придана высокая скорость, между собой. Such power may be provided by the collision of particles, which brings a high speed together. Тонкое измельчение с целью получения тонкоизмельченных частиц может быть осуществлено, например, с помощью перемалывания, с применением воздушно-струйной микронной коллоидной мельницы, с применением шаровой мельницы или с применением штифтовой мельницы. Fine grinding to obtain finely divided particles can be carried out, e.g., via grinding, using an air-jet micronizing mill using a ball mill or by using a pin mill. Размер получаемых наночастиц может быть определен любыми способами, общеизвестными в отрасли. The size of the nanoparticles can be determined by any methods well known in the industry. Могут быть использованы, например, следующие способы: просеивание сквозь сита, седиментация, микроскопия. They can be used, for example, the following methods: sieving through sieves, sedimentation, microscopy. Предпочтительными для использования в предлагаемом изобретении являются способы измерения размеров частиц, наиболее широко используемые в фармацевтической промышленности, такие как лазерная дифракция или ситовый анализ. Preferred for use in the invention are methods of measuring particle size, the most widely used in the pharmaceutical industry, such as laser diffraction or sieve analysis.

Более подробно изобретение раскрывается в нижеуказанных примерах, которые, однако, не ограничивают притязания заявителя, а только иллюстрируют возможность его осуществления. The invention is disclosed in more detail in the following examples which, however, do not limit the claims of the applicant, and only illustrate the possibility of its realization.

Получаемые соединения обладают улучшенным терапевтическим действием по сравнению с ранее известным, близким по структуре и применяемым в лечебной практике противовирусным соединением - Арбидолом, что является неожиданным и не очевидным для данного клатратного комплекса. The resulting compounds exhibit improved therapeutic effect compared with previously known, similar structures and used in the medical practice antiviral compound - Arbidol that is surprising and not obvious for the clathrate complex. Токсикологические исследования, проведенные в ФГУ «РКНПК Росмедтехнологий» и Медицинском радиологическом научном центре РАМН, свидетельствуют о низкой токсичности заявляемого комплекса: LD 50 для мышей составляет 9800 и крыс LD 50 более 6000 мг на 1 кг массы тела. Toxicological studies carried out in FSI "RKNPK Rosmedtechnology" and Medical Radiology Research Center, indicate low toxicity of the claimed complex: LD 50 for mice and rats is 9800 LD 50 6000 mg per 1 kg body weight. При этом было получено, что терапевтический индекс, который показывает широту терапевтического действия лекарственных веществ и представляет собой отношение средней смертельной дозы к дозе, вызывающей терапевтический эффект у 50% экспериментальных животных, соединения А и заявляемого комплекса не отличаются и составляют приблизительно величину 80. It was found that the therapeutic index, which indicates the breadth of therapeutic action of drugs and is the ratio of the mean lethal dose to dose producing a therapeutic effect in 50% of experimental animals, the compound A and the claimed complex was not characterized and are approximately 80 value.

Нижеследующие примеры иллюстрируют предлагаемое изобретение The following examples illustrate the invention

1. Жидкофазный метод 1. The liquid-phase method

Рассчитанную навеску β-циклодекстрина растворяли в 0.5 л дистиллированной воды при температуре 65-70°C. The calculated sample of β-cyclodextrin was dissolved in 0.5 liters of distilled water at a temperature of 65-70 ° C. Навеску соединения А растворяли в 0.5 л этанола при той же температуре, что и циклодекстрин. A portion of compound A dissolved in 0.5 L of ethanol at the same temperature as the cyclodextrin. При перемешивании и нагревании раствор соединения А, соответствующего формуле (1), приливался к раствору циклодекстрина. By stirring and heating a solution of compound A, corresponding to formula (1), poured into a solution of cyclodextrin. После смешения продолжали поддерживать температуру на уровне 65-70°C до получения истинного раствора, после чего в течение 2-х часов понижали температуру до 55°С. After mixing continued to maintain the temperature at 65-70 ° C until a level of a true solution, and then for 2 hours the temperature was decreased to 55 ° C. Спирт и часть воды из раствора упаривали, остаток отправляли на лиофильную сушку. The alcohol and the water of solution is evaporated, the residue sent for freeze-drying.

2. Твердофазный метод 2. The solid-phase method

Испытания проводились на шаровой планетарной мельнице Pulverisette 7 с материалом помольных стаканов из оксида циркония. Tests were conducted on a planetary ball mill Pulverisette 7 pictures grinding cup of zirconium oxide. Оптимальными оказались режимы 100 об/мин 10 мин, 200 об/мин 10 мин, 100 об/мин 10 мин, шары 3 мм для получения комплекса соединение А:циклодекстрин, мольные соотношения также варьировались от 1:1 до 1:10. Best Modes turned 100 rev / min for 10 minutes, 200 revolutions / min 10 min 100 rev / min for 10 minutes, the balls of 3 mm to obtain a complex compound A: cyclodextrin molar ratios also varied from 1: 1 to 1:10. Благодаря именно этим режимам были получены комплексы с оптимальным набором спектральных данных и растворимостью. Owing to these modes complexes were obtained with an optimal set of spectral data and solubility.

Образование комплексов подтверждалось данными УФ- и ИК-спектроскопии. Complex formation was confirmed by data UV and IR spectroscopy.

В качестве конкретного примера приведены данные УФ-спектра для соединения А: представлены сравнительные УФ-спектры чистого соединения А, комплексов в соотношении 1:3, 1:5 и 1:7, а также чистого β-циклодекстрина. As a specific example shows the data for the UV spectrum of compound A: shows comparative UV-spectra of pure compound A complexes in a ratio of 1: 3, 1: 5 and 1: 7, as well as the pure β-cyclodextrin. Результаты показаны на рисунках 2, 3, 4, 5 и 6 соответственно. The results are shown in Figures 2, 3, 4, 5 and 6, respectively.

Растворитель: метанол: вода = 1:1 Solvent: methanol: water = 1: 1 Растворение проводят при нагревании Dissolution is carried out by heating
Соединение А compound A 0,0250 г в 50 мл 0.0250 g in 50 ml
ЦД:Соединение А = 3:1 CD: Compound A = 3: 1 0,0500 г в 25 мл растворителя 0.0500 g in 25 mL of solvent
ЦД:Соединение А = 5:1 CD: Compound A = 5: 1 0,0750 г в 25 мл растворителя 0.0750 g in 25 mL of solvent
ЦД:Соединение А = 7:1 CD: Compound A = 7: 1 0,1000 г в 25 мл растворителя 0.1000 g in 25 mL of solvent
ЦД (циклодекстрин) CD (cyclodextrin) 0,1750 г в 50 мл растворителя 0.1750 g in 50 mL of solvent

Для снятия спектров данные растворы разбавлены в 21 раз (0,2 мл + 4 мл растворителя). For removal spectra data The solution was diluted 21-fold (0.2 ml + 4 ml of solvent).

Навески образцов содержали одинаковое количество соединения А (0.025 г), поэтому падение интенсивности поглощения можно отнести за счет экранирования молекулы соединения А циклодекстринами, т.е. Hinge samples contained the same amount of compound A (0.025 g), so a drop in the absorption intensity may be attributed to the compound molecule A screening cyclodextrins, i.e. образования комплекса. complex formation.

При этом в образце, полученном при соотношении ЦД:Соединение А = 7:1, содержится больше комплекса, чем в образце ЦД:Соединение А = 5:1, что подтверждается более низкой интенсивностью поглощения (образование комплекса), а также характером спектра в диапазоне 200-220 нм (отсутствие поглощения, характерного для свободного циклодекстрина). In the sample obtained at the ratio of CD: Compound A = 7: 1, contains more complex than in the sample CD: Compound A = 5: 1, which confirmed a lower absorption intensity (complex formation), as well as the nature of the spectrum in the range 200-220 nm (no absorption characteristic for free cyclodextrin). Таким образом, установлено, что мольное соотношение ЦД:Соединение А = 7:1 является оптимальным для образования комплекса. Thus, it was found that the molar ratio CD: Compound A = 7: 1 is optimal for the formation of the complex.

Кроме того был проведен сравнительный анализ ИК-спектров чистого Соединения А, комплексных препаратов (соотношения 1:3, 1:5 и 1:7), а также чистого циклодекстрина: рисунки 7-11 соответственно. Furthermore a comparative analysis of the IR spectra of pure Compound A complex preparations (ratio 1: 3, 1: 5 and 1: 7) as well as pure cyclodextrin: figures 7-11 respectively. Красным показан ИК-спектр чистого противовирусного препарата (соединение А). Red shows an IR spectrum of the pure antiviral drug (Compound A).

На этих спектрах отчетливо видно, что происходит перекрывание сигналов характерных групп соединения А, особенно уширенной полосы поглощения в области 2200 см -1 , связанной с валентными колебаниями группы CSC 6 H 5 , а также полос поглощения 1585-1600 см -1 и 1400-1500 см -1 , соответствующих валентным колебаниям связей С-С бензольного кольца. These spectra clearly shows that there is an overlap of signals representative compounds of the groups A, especially broadened absorption band at 2200 cm -1, related to the stretching vibrations group CSC 6 H 5, and the absorption bands of 1585-1600 cm -1 and 1400-1500 cm-1 corresponding to the stretching vibrations of C-C bonds of the benzene ring. Данный факт говорит о том, что молекула противовирусного препарата находится в полости молекулы циклодекстрина, за счет чего и происходит перекрывание сигналов и однозначно подтверждается образование клатратных комплексов. This fact suggests that the molecule is an antiviral drug in the cavity of the cyclodextrin molecule, whereby the overlapping of signals occurs and unambiguously confirmed the formation of clathrate complexes.

Также необходимо отметить, что по совокупности физико-химических характеристик оптимальным является мольное соотношение соединение А: циклодекстрин 1:7. Also note that the totality of physicochemical characteristics is optimum molar ratio of Compound A: cyclodextrin 1: 7.

ТАБЛЕТКИ PILLS

Клатратный комплекс clathrate complex
соединения А и циклодекстрина A compound and a cyclodextrin
при мольном соотношении 1:7 at a molar ratio of 1: 7 100 мг 100 mg

Возможные добавки: микроцеллюлоза, лактоза, стеарат кальция, крахмал. Possible additives: microcellulose, lactose, calcium stearate, starch.

Получают смешением компонентов в смесителе Bectochem и прессованием на таблетирующей машине Rimec. Was prepared by mixing the components in a mixer Bectochem and compression on a tabletting machine Rimec.

КАПСУЛЫ CAPSULE

Клатратный нанокомплекс clathrate nanocomplex
Соединения А и циклодекстрина Compounds A and cyclodextrin
при мольном соотношении 1:5 at a molar ratio of 1: 5 100 мг 100 mg

Возможные добавки: микроцеллюлоза, лактоза, крахмал. Possible additives: microcellulose, lactose, starch.

Получают смешением компонентов в смесителе Bectochem и заполнением желатиновых капсул 3VC. Was prepared by mixing the components in a mixer Bectochem 3VC and filling gelatin capsules.

Изучение противовирусной активности Соединения А комплексная форма препарата с β-циклодекстрином при соотношении 1:7 The study of the antiviral activity of Compound A complex form of the drug with β-cyclodextrin at a ratio of 1: 7

Исследования по противовирусной активности заявляемого комплекса in vivo проведены в Центре химии лекарственных средств (ЦХЛС-ВНИХФИ). Studies on the antiviral activity of the claimed complex in vivo carried out at the Center for Chemistry drugs (TSHLS-VNIKhFI). Результаты исследований приведены в таблицах 2 и 3. Противовирусную активность полученных комплексов изучали в экспериментах на модели гриппозной пневмонии мышей. The results are shown in Tables 2 and 3. The antiviral activity of the complexes was studied in experiments on mice influenza pneumonia model. Эффективность соединений оценивали по показателю защиты от смертности и средней продолжительности жизни инфицированных вирусом и леченых животных. Efficacy of the compounds was evaluated in terms of protection against mortality and life expectancy infected and treated animals.

В предварительном опыте была определена доза вируса, содержащая 10 LD 50 . In a preliminary experiment the dose of virus has been identified, comprising 10 LD 50.

Для этого группы, состоящие из 5-6 мышей, заражали целым аллантоисным вирусом и последовательными 10-кратными его разведениями. For this group, consisting of 5-6 mice were infected by a virus and allantoic serial 10-fold dilutions of it. Данные по наблюдению за животными в течение 15 дней представлены в Таблице 1. Data on animals observed for 15 days are presented in Table 1.

Из представленных данных видно, что 50% гибель животных вызывает заражение вирусом 10 3 . From the presented data show that the 50% mortality of the animals the virus causes infection March 10. Все животные в опыте были заражены этой дозой вируса. All the animals in the experiment were infected with the virus dose.

Данные, приведенные в Таблице 2, свидетельствуют о том, что Цытривер, применявшийся в дозе 60 мг/кг/день сравним по противовирусной активности с Арбидолом в такой же дозе и даже несколько превосходил его, о чем свидетельствуют показатели защиты от смертности 61% и 31% соответственно. The data presented in Table 2 indicate that Tsytriver, applied at a dose of 60 mg / kg / day is comparable in antiviral activity with arbidol in the same dose and even slightly superior to it, as evidenced by the figures protection against mortality of 61% and 31 %, respectively.

В Таблице 3 представлены данные эффективности заявляемого комплекса на модели гриппозной инфекции у мышей. Table 3 presents data on the effectiveness of the claimed complex model of influenza infection in mice.

Выводы findings

В результате проведенных исследований было установлено, что заявляемый комплекс в дозах 20, 30, 60 и 90 мг/кг/день при инфицировании вирусом А/Аичи/2/69 (H3N2) является эффективным в лечении мышей и имеет дозозависимый характер, увеличиваясь с увеличением дозы. As a result of studies, it was found that the inventive complex in doses of 20, 30, 60 and 90 mg / kg / day when infected with virus A / Aichi / 2/69 (H3N2) is effective in treating mice and is dose dependent, increasing with increasing dose.

Пероральное применение заявляемого комплекса в дозах 20, 30, 60 и 90 мг/кг/день в течение 5 дней снижает смертность мышей от гриппозной пневмонии, увеличивает среднюю продолжительность жизни и уменьшает потерю веса по сравнению с вирусным контролем. Oral administration of the inventive complex in doses of 20, 30, 60 and 90 mg / kg / day for 5 days reduces the mortality of mice influenza pneumonia, increases the average life expectancy and reduced weight loss compared to the virus control.

Таким образом, на основании проведенных исследований можно заключить, что заявляемый комплекс является перспективным противогриппозным средством. Thus, one may conclude that the claimed complex is a perspective influenza means on the basis of the studies.

Токсикологические исследования проведены в ФГУ «РКНПК Росмедтехнологий» и Медицинском радиологическом научном центре РАМН. Toxicological studies conducted in FGU "Cardiology Medical Technologies" and the Medical Radiological Research Center of RAMS. Полученные данные свидетельствуют о низкой токсичности заявляемого комплекса. The data indicate low toxicity of the claimed complex. LD 50 для мышей составляет 9800 и крыс LD 50 более 6000 мг на 1 кг массы тела. LD 50 for mice and rats is 9800 LD 50 6000 mg per 1 kg body weight. При этом было получено, что терапевтические индексы, которые показывают широту терапевтического действия лекарственных веществ и представляют собой отношение средней смертельной дозы к дозе, вызывающей терапевтический эффект у 50% экспериментальных животных, вещества А и заявляемого комплекса не отличаются и составляют приблизительно величину 80. It was found that the therapeutic index, which show the breadth of therapeutic action of drugs and represent the ratio of the average lethal dose to dose producing a therapeutic effect in 50% of experimental animals, the substance A and the claimed complex was not characterized and are approximately 80 value.

Таблица 1 Table 1
Определение LD 50 на модели гриппозной пневмонии мышей Determination of LD 50 in the mouse model of influenza pneumonia
Разведения Вируса * Virus dilution * Количество мышей в группе Number of mice in group Выжившие/погибшие Survivors / dead Смертность, % Mortality%
10 -1 10 -1 5 five 0/5 0/5 100 100
10 -2 10 -2 5 five 0/5 0/5 100 100
10 -3 10 -3 6 6 3/6 3/6 50 50
10 -4 10 -4 6 6 6/6 6/6 0 0
10 -5 10 -5 5 five 5/5 5/5 0 0
* степень разведения * Dilution

Таблица 2 table 2
Эффективность соединений на модели гриппозной инфекции у мышей (вирус А/Аичи/2/69) The efficacy of the compounds in the model of influenza infection in mice (virus A / Aichi / 2/69)
Выживаемость Survival Смертность (%) Mortality (%) Показатель снижения смертности (%) Rate reduction of mortality (%) Средняя продолжительность жизни (дни)** The average life span (days) **
Арбидол Per os Arbidol Per os
(60 мг/кг/день) (60 mg / kg / day)
5/10 5/10 50 50 31 31 9,3 (1 - 1 д., 1 - 4 д., 1 - 5 д., 2 - 9 д.) 9.3 (1 - 1 d, 1 -. 4 g., 1 - 5 g, 2 -. 9 g).
Заявляемый claimed
комплекс Per os Complex Per os
(60 мг/кг/день) (60 mg / kg / day)
8/10 8/10 20 20 61 61 13,1 (2 - 11 д.) 13.1 (2 - 11 d).
Вирусный контроль virus control 8,1 (1 - 4 д., 2 - 5 д., 1 - 6 д., 2 - 7 д., 8.1 (1 - d 4 2 -. 5 g., 1 - 6 d 2 -. 7 d,.
(10 LD 50 ) (10 LD 50) 3/16 3/16 81 81 2-8 д., 2-9 д., 3-11 д.) 2-8 d., 9.2 g., 3-11 d).
*Схема лечения: за 24 и 1 час до заражения, далее через 8, 24, 48, 72 и 96 часов после заражения * The treatment regimen: 24 and 1 hour prior to infection, then through 8, 24, 48, 72 and 96 hours after infection
**Среднюю продолжительность жизни определяли по формуле Σf(dl)/n, где f - количество мышей, умерших на день d (выжившие мыши включены в f, и d в этом случае равно 16), n - количество мышей в группе ** average lifespan determined by formula Σf (dl) / n, where f - number of mice dead on day d (surviving mice included in f, and d in this case is 16), n - number of mice in the group

Таблица 3 TABLE 3
Эффективность заявляемого комплекса на модели гриппозной инфекции у мышей The effectiveness of the claimed complex model of influenza infection in mice
Данные на 7 сутки наблюдения Data on the 7th day of observation Данные на 15 день наблюдения Data on the 15th day of observation Средняя продолжительность жизни, (дни)** The average life span (days) **
Доза Dose Выживаемость Survival Показатель защиты от смертности(%) protection against mortality rate (%) Выживаемость Survival Показатель защиты от смертности (%) protection against mortality rate (%)
20 мг/кг/день 20 mg / kg / day 1/9 1/9 11 eleven 1/9 1/9 11 eleven 6,1 (1 - 4 д., 2 - 5 д., 1 - 6 д., 4 - 7 д.) 6.1 (1 - d 4 2 -. 5 g., 1 - 6 d, 4 -. 7 d).
30 мг/кг/день 30 mg / kg / day 3/10 3/10 30 thirty 3/10 3/10 30 thirty 7,5 (2 - 4 д., 3 - 5 д., 2 - 7 д.) 7.5 (2 - 4 d, 3 -. 5 g, 2 -. 7 d).
60 мг/кг/день 60 mg / kg / day 5/10 5/10 50 50 4/10 4/10 40 40 9,0 (1 - 3 д., 2 - 6 д., 2 - 7 д., 1-9 д.) 9.0 (1 - d 3 2 -. 6 g, 2 -. 7 d, 1-9 d.).
90 мг/кг/день 90 mg / kg / day 6/10 6/10 60 60 5/10 5/10 50 50 9,5 (1 - 3 д., 3 - 5 д., 1 - 7 д.) 9.5 (1 - d 3, 3 -. 5 g., 1 - d 7).
ВИРУСНЫЙ VIRAL
КОНТРОЛЬ (10 ЛД 50 ) CONTROL (10 LD 50) 0/10 0/10 0/10 0/10 4,3 (3 - 4 д., 4 - 5 д, 3 - 7 д.) 4.3 (3 - 4 d, 4 -. 5 d 3 - d 7).
*Схема лечения: за 24 и 1 часа до заражения, далее через 8, 24, 48, 72 и 96 часов после заражения * The treatment regimen: 24 and 1 hour before infection, then through 8, 24, 48, 72 and 96 hours after infection
** Среднюю продолжительность жизни определяли по формуле Σf(dl)/n, где f - количество мышей, умерших на день d (выжившие мыши включены в f, и d в этом случае равно 16), n - количество мышей в группе ** average lifespan determined by formula Σf (dl) / n, where f - number of mice dead on day d (surviving mice included in f, and d in this case is 16), n - number of mice in the group

Claims (13)

1. Клатратный комплекс β-циклодекстрина с 1-{[6-бром-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометил-1-Н-индол-3-ил]карбонил}-4-бензилпиперазином формулы (I) 1. clathrate complex of β-cyclodextrin with 1 - {[6-bromo-1-methyl-5-methoxy-2-phenylthiomethyl-1-H-indol-3-yl] carbonyl} -4-benzylpiperazine of formula (I)
Figure 00000002

при мольном соотношении производные 1-{[6-бром-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометил-1-H-индол-3-ил]карбонил}-4-бензилпиперазин:β-циклодекстрин от 1:1 до 1:10. derivatives in a molar ratio of 1 - {[6-bromo-1-methyl-5-methoxy-2-phenylthiomethyl-1-H-indol-3-yl] carbonyl} -4-benzylpiperazine: β-cyclodextrin from 1: 1 to 1 :ten.
2. Клатратный комплекс по п.1, в котором мольное соотношение β-циклодекстрина и 1-{[б-бром-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометил-1-H-индол-3-ил]карбонил}-4-бензилпиперазина находится в пределах от 1:1 до 1:10, предпочтительно при соотношениях 1:3, 1:5 и 1:7. 2. The clathrate complex according to claim 1, wherein the molar ratio of β-cyclodextrin and 1 - {[b-bromo-1-methyl-5-methoxy-2-phenylthiomethyl-1-H-indol-3-yl] carbonyl} - 4-benzylpiperazine in the range from 1: 1 to 1:10, preferably ratios of 1: 3, 1: 5 and 1: 7.
3. Клатратный комплекс по п.1 или 2, согласно которому он представляет собой наночастицы с размером около 175 нм. 3. The clathrate complex according to claim 1 or 2, wherein it represents nanoparticles of about 175 nm.
4. Жидкофазный способ получения клатратного комплекса по п.1, заключающийся в том, что смешивают предварительно приготовленные растворы β-циклодекстрина и 1-{[6-бром-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометил-1-Н-индол-3-ил]карбонил}-4-бензилпиперазина формулы (1) при мольном соотношении в пределах от 1:1 до 1:10 при перемешивании и нагревании до температуры не выше 70°C, затем выдерживают при перемешивании при указанной температуре до получения однородного раствора с выделением полученного клатратного комплекса. 4. A liquid phase process for preparing the clathrate complex according to claim 1, comprising the steps of mixing a previously prepared solutions of β-cyclodextrin and 1 - {[6-bromo-1-methyl-5-methoxy-2-phenylthiomethyl-1-H-indole -3-yl] carbonyl} -4-benzylpiperazine of formula (1) in a molar ratio in the range from 1: 1 to 1:10 under stirring and heating to a temperature not higher than 70 ° C, then kept under stirring at said temperature until a homogeneous solution with isolation of the obtained clathrate complex.
5. Способ по п.4, отличающийся тем, что используют мольное соотношение 1-{[6-бром-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометил-1-H-индол-3-ил]карбонил}-4-бензилпиперазин: β-циклодекстрин в пределах от 1:3 до 1:7, особенно соотношение 1:3, 1:5 или 1:7. 5. A method according to claim 4, characterized in that the molar ratio of 1 - {[6-bromo-1-methyl-5-methoxy-2-phenylthiomethyl-1-H-indol-3-yl] carbonyl} -4- benzylpiperazine: β-cyclodextrin ranging from 1: 3 to 1: 7, especially 1: 3 ratio, 1: 5 or 1: 7.
6. Способ по любому из пп.4 или 5, согласно которому получают клатратный комплекс в виде наночастиц с размером менее 500 нм, предпочтительно около 175 нм. 6. A method according to any one of claims 4 or 5, according to which the obtained clathrate complex in the form of nanoparticles with a size less than 500 nm, preferably about 175 nm.
7. Твердофазный способ получения клатратного комплекса по п.1, отличающийся тем, что β-циклодекстрин и 1-{[6-бром-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометил-1-H-индол-3-ил]карбонил}-4-бензилпиперазин формулы (I) подвергают перемалыванию со скоростью от 100 до 500 об/мин в течение времени от 10 до 60 мин при мольном соотношении 1-{[6-бром-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометил-1-H-индол-3-ил]карбонил}-4-бензилпиперазин:β-циклодекстрин от 1:1 до 1:10 при температуре от 20 до 30°C. 7. The solid-phase method for producing a clathrate complex according to claim 1, characterized in that the β-cyclodextrin and 1 - {[6-bromo-1-methyl-5-methoxy-2-phenylthiomethyl-1-H-indol-3-yl] carbonyl} -4-benzylpiperazine of formula (I) is subjected milled at a speed of 100 to 500 rev / min for 10 to 60 min at a molar ratio of 1 - {[6-bromo-1-methyl-5-methoxy-2- phenylthiomethyl-1-H-indol-3-yl] carbonyl} -4-benzylpiperazine: β-cyclodextrin from 1: 1 to 1:10 at a temperature from 20 to 30 ° C.
8. Способ по п.7, отличающийся тем, что 1-{[6-бром-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометил-1-H-индол-3-ил]карбонил}-4-бензилпиперазин:β-циклодекстрин используют при мольном соотношении в пределах от 1:3 до 1:7, особенно при соотношениях 1:3, 1:5 и 1:7. 8. A method according to claim 7, characterized in that 1 - {[6-bromo-1-methyl-5-methoxy-2-phenylthiomethyl-1-H-indol-3-yl] carbonyl} -4-benzylpiperazine: β cyclodextrin is used in a molar ratio ranging from 1: 3 to 1: 7, particularly at ratios 1: 3, 1: 5 and 1: 7.
9. Способ по любому из пп.7 или 8, согласно которому получают клатратный комплекс в виде наночастиц с размером менее 500 нм, предпочтительно около 175 нм. 9. A method according to any one of claims 7 or 8, according to which the obtained clathrate complex in the form of nanoparticles with a size less than 500 nm, preferably about 175 nm.
10. Фармацевтическая композиция для лечения гриппозной инфекции, которая содержит клатратный комплекс β-циклодекстрина с 1-{[6-бром-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометил-1-H-индол-3-ил]карбонил}-4-бензилпиперазином формулы (1) при мольном соотношении в пределах от 1:1 до 1:10 по п.1 в эффективном количестве и фармацевтически приемлемый наполнитель. 10. A pharmaceutical composition for treating influenza virus infection, which comprises a clathrate complex of β-cyclodextrin with 1 - {[6-bromo-1-methyl-5-methoxy-2-phenylthiomethyl-1-H-indol-3-yl] carbonyl} - 4-benzylpiperazine of formula (1) in a molar ratio in the range from 1: 1 to 1:10 in an effective amount to claim 1 and a pharmaceutically acceptable excipient.
11. Фармацевтическая композиция по п.10, которая содержит клатратный комплекс β-циклодекстрина с 1-{[6-бром-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометил-1-Н-индол-3-ил]карбонил}-4-бензилпиперазином формулы (1) при мольном соотношении 1-{[6-бром-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометил-1-Н-индол-3-ил]карбонил}-4-бензилпиперазин формулы (I):β-циклодекстрин в пределах от 1:3 до 1:7, особенно при соотношениях 1:3, 1:5 или 1:7. 11. A pharmaceutical composition according to claim 10, which comprises a clathrate complex of β-cyclodextrin with 1 - {[6-bromo-1-methyl-5-methoxy-2-phenylthiomethyl-1-H-indol-3-yl] carbonyl} - 4-benzylpiperazine of formula (1) in a molar ratio of 1 - {[6-bromo-1-methyl-5-methoxy-2-phenylthiomethyl-1-H-indol-3-yl] carbonyl} -4-benzylpiperazine of formula (I) : β-cyclodextrin ranging from 1: 3 to 1: 7, particularly at ratios 1: 3, 1: 5 or 1: 7.
12. Фармацевтическая композиция по п.10 или 11, которая содержит клатратный комплекс β-циклодекстрина с 1-{[6-бром-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометил-1-H-индол-3-ил]карбонил}-4-бензилпиперазином формулы (1) по п.1 в виде наночастиц с размером менее 500 нм, предпочтительно около 175 нм. 12. A pharmaceutical composition according to claim 10 or 11, which comprises a clathrate complex of β-cyclodextrin with 1 - {[6-bromo-1-methyl-5-methoxy-2-phenylthiomethyl-1-H-indol-3-yl] carbonyl } -4-benzylpiperazine of formula (1) according to claim 1 in the form of nanoparticles with a size less than 500 nm, preferably about 175 nm.
13. Лекарственное средство для лечения гриппозной инфекции в виде капсул, таблеток или инъекций в фармацевтически приемлемой упаковке, которое содержит клатратный комплекс β-циклодекстрина с 1-{[6-бром-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометил-1-H-индол-3-ил]карбонил}-4-бензилпиперазином формулы (1) при мольном соотношении 1-{[б-бром-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометил-1-Н-индол-3-ил]карбонил}-4-бензилпиперазин формулы (I):β-циклодекстрин в пределах от 1:1 до 1:10, предпочтительно при соотношении от 1:3 до 1:7, по п.1 или 2, или фармацевтическую композицию на их основе по п.10 13. A medicament for the treatment of influenza infection in the form of capsules, tablets or injection in a pharmaceutically acceptable package, which comprises a clathrate complex of β-cyclodextrin with 1 - {[6-bromo-1-methyl-5-methoxy-2-phenylthiomethyl-1- H-indol-3-yl] carbonyl} -4-benzylpiperazine of formula (1) in a molar ratio of 1 - {[b-bromo-1-methyl-5-methoxy-2-phenylthiomethyl-1-H-indol-3-yl ] carbonyl} -4-benzylpiperazine of formula (I): β-cyclodextrin ranging from 1: 1 to 1:10, preferably in a ratio of from 1: 3 to 1: 7, according to claim 1 or 2, or a pharmaceutical composition of based on claim 10 или 11, в эффективном количестве. or 11, in an effective amount.
RU2010144371/04A 2010-11-01 2010-11-01 Clathrate complexes of beta-cyclodextrin with 1-{[6-bromo-1-methyl-5-methoxy-2-phenylthiomethyl-1-h-indol-3-yl]carbonyl}-4-benzylpiperazine, having antiviral activity, synthesis and use thereof RU2448120C1 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2010144371/04A RU2448120C1 (en) 2010-11-01 2010-11-01 Clathrate complexes of beta-cyclodextrin with 1-{[6-bromo-1-methyl-5-methoxy-2-phenylthiomethyl-1-h-indol-3-yl]carbonyl}-4-benzylpiperazine, having antiviral activity, synthesis and use thereof

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2010144371/04A RU2448120C1 (en) 2010-11-01 2010-11-01 Clathrate complexes of beta-cyclodextrin with 1-{[6-bromo-1-methyl-5-methoxy-2-phenylthiomethyl-1-h-indol-3-yl]carbonyl}-4-benzylpiperazine, having antiviral activity, synthesis and use thereof
EA201370060A EA022693B1 (en) 2010-11-01 2011-10-31 CLATHRATE COMPLEXES OF β-CYCLODEXTRIN WITH 1-{[6-BROMO-1-METHYL-5-METHOXY-2-PHENYLTHIOMETHYL-1H-INDOLE-3-YL]CARBONYL}-4-BENZYLPIPERAZINE HAVING ANTIVIRAL ACTIVITY, THE PRODUCTION AND USE THEREOF
PCT/RU2011/000841 WO2012060738A1 (en) 2010-11-01 2011-10-31 CLATHRATE COMPLEXES OF β-CYCLODEXTRIN WITH 1-{[6-BROMO-1-METHYL-5-METHOXY-2-PHENYLTHIOMETHYL-1-H-INDOLE-3-YL]CARBONYL}-4-BENZYLPIPERAZINE HAVING ANTIVIRAL ACTIVITY, THE PRODUCTION AND USE THEREOF

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2448120C1 true RU2448120C1 (en) 2012-04-20

Family

ID=46024679

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2010144371/04A RU2448120C1 (en) 2010-11-01 2010-11-01 Clathrate complexes of beta-cyclodextrin with 1-{[6-bromo-1-methyl-5-methoxy-2-phenylthiomethyl-1-h-indol-3-yl]carbonyl}-4-benzylpiperazine, having antiviral activity, synthesis and use thereof

Country Status (3)

Country Link
EA (1) EA022693B1 (en)
RU (1) RU2448120C1 (en)
WO (1) WO2012060738A1 (en)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2572334C2 (en) * 2013-12-06 2016-01-10 Общество С Ограниченной Ответственностью "Луфатен" Clathrate complex of arabinogalactan or arabic gum with 20-hydroxyecdysones, method for producing it (versions), pharmaceutical composition and medicinal product
RU2640081C1 (en) * 2017-12-26 Общество с ограниченной ответственностью "ЛАЙФ САЙНСЕС ОХФК" Pharmaceutical composition and medicinal product based on clathrate complex of n-carbamoylmethyl-4-phenyl-2-pyrrolidone, or 4-phenylpyracetam with cyclodextrin, method for production (versions)
RU2678769C2 (en) * 2016-09-02 2019-02-01 Общество с ограниченной ответственностью "Тиацен" Solution that have antiproliferative and antimetastatic properties for oncological diseases treatment

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4524068A (en) * 1982-11-09 1985-06-18 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt. Cyclodextrin inclusion complex of piperonyl butoxide
US4727064A (en) * 1984-04-25 1988-02-23 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Pharmaceutical preparations containing cyclodextrin derivatives
US4956351A (en) * 1987-07-01 1990-09-11 Janssen Pharmaceutica N.V. Frame-543 Antiviral pharmaceutical compositions containing cyclodextrins
RU2128664C1 (en) * 1996-08-14 1999-04-10 Закрытое акционерное общество "Производственно-коммерческая Ассоциация АЗТ" Inclusion compound of 9-(2-hydroxyethoxymethyl)guanine with beta- cyclodextrine manifesting antiherpes activity
WO2009058051A1 (en) * 2007-10-31 2009-05-07 Obschestvo S Ogranichennoy Otvetstvennostju "Binatekh" 5-substituted indol-3-carboxylic acid derivatives exhibiting antiviral activity a method for the production and use thereof

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4524068A (en) * 1982-11-09 1985-06-18 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt. Cyclodextrin inclusion complex of piperonyl butoxide
US4727064A (en) * 1984-04-25 1988-02-23 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Pharmaceutical preparations containing cyclodextrin derivatives
US4956351A (en) * 1987-07-01 1990-09-11 Janssen Pharmaceutica N.V. Frame-543 Antiviral pharmaceutical compositions containing cyclodextrins
RU2128664C1 (en) * 1996-08-14 1999-04-10 Закрытое акционерное общество "Производственно-коммерческая Ассоциация АЗТ" Inclusion compound of 9-(2-hydroxyethoxymethyl)guanine with beta- cyclodextrine manifesting antiherpes activity
WO2009058051A1 (en) * 2007-10-31 2009-05-07 Obschestvo S Ogranichennoy Otvetstvennostju "Binatekh" 5-substituted indol-3-carboxylic acid derivatives exhibiting antiviral activity a method for the production and use thereof

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
THORSTEINN LOFTSSON ET AL, International Journal of Pharmaceutics, 2007, 329, 1-11. *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2640081C1 (en) * 2017-12-26 Общество с ограниченной ответственностью "ЛАЙФ САЙНСЕС ОХФК" Pharmaceutical composition and medicinal product based on clathrate complex of n-carbamoylmethyl-4-phenyl-2-pyrrolidone, or 4-phenylpyracetam with cyclodextrin, method for production (versions)
RU2572334C2 (en) * 2013-12-06 2016-01-10 Общество С Ограниченной Ответственностью "Луфатен" Clathrate complex of arabinogalactan or arabic gum with 20-hydroxyecdysones, method for producing it (versions), pharmaceutical composition and medicinal product
RU2678769C2 (en) * 2016-09-02 2019-02-01 Общество с ограниченной ответственностью "Тиацен" Solution that have antiproliferative and antimetastatic properties for oncological diseases treatment

Also Published As

Publication number Publication date
EA022693B1 (en) 2016-02-29
WO2012060738A1 (en) 2012-05-10
EA201370060A1 (en) 2013-11-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Dhumal et al. Preparation of amorphous cefuroxime axetil nanoparticles by sonoprecipitation for enhancement of bioavailability
CA2022465C (en) Process for micronizing slightly-soluble drug
EP1267941B1 (en) Alprazolam inclusion complexes and pharmaceutical compositions thereof
KR101314803B1 (en) Sulfoalkyl ether cyclodextrin compositions
DE60220049T2 (en) A pharmaceutical composition comprising a solid dispersion of a sparingly soluble drug in water and a solubility increasing polymer
Bandi et al. Preparation of budesonide–and indomethacin–hydroxypropyl-β-cyclodextrin (HPBCD) complexes using a single-step, organic-solvent-free supercritical fluid process
US20050215520A1 (en) Complex of organic medicines and beta-cyclodextrin derivatives and its preparing process
Jun et al. Preparation and characterization of simvastatin/hydroxypropyl-β-cyclodextrin inclusion complex using supercritical antisolvent (SAS) process
JP4532114B2 (en) Pharmaceutical nanoparticle composition tachykinin receptor antagonists
EP0578231A1 (en) Inclusion complexes of clavulanic acid and of alkali salts thereof with beta-cyclodextrines
US20050239748A1 (en) Pharmaceutical salts of 3-O-(3',3'-dimethylsuccinyl) betulinic acid
FI67390C (en) Foerfarande Foer framstaellning of a inklusionskomplex of N- (1-fenyletyl) -3,3-difenylpropylamin eller Dess hydrochloride we cyclodextrin
Mura et al. Solid-state characterization and dissolution properties of naproxen–arginine–hydroxypropyl-β-cyclodextrin ternary system
JP2010047579A (en) Nanocrystalline formulation of human immunodeficiency virus (hiv) protease inhibitor using cellulosic surface stabilizer, and method for producing the formulation
CN1390142A (en) Taxane prodrugs
FR2559064A1 (en) pharmaceutical composition has high bioavailability and process for preparing the
Wang et al. Anti-inflammatory and anti-oxidant activity of anionic dendrimer–N-acetyl cysteine conjugates in activated microglial cells
JP2010265324A (en) Nanoparticle composition
KR20070118258A (en) Nanoparticulate leukotriene receptor antagonist/corticosteroid formulations
Baboota et al. Physicochemical characterization, in vitro dissolution behavior, and pharmacodynamic studies of rofecoxib-cyclodextrin inclusion compounds. Preparation and properties of rofecoxib hydroxypropyl β-cyclodextrin inclusion complex: A technical note
KR20090027734A (en) Process for preparing powder comprising nanoparticles of sparingly soluble drug
Daus et al. Xylan‐based nanoparticles: prodrugs for ibuprofen release
AU2007226626B2 (en) Processes and apparatuses for the production of crystalline organic microparticle compositions by micro-milling and crystallization on micro-seed and their use
KR20070118224A (en) Nanoparticulate candesartan formulations
Anwar et al. Enhanced bioavailability of nano-sized chitosan–atorvastatin conjugate after oral administration to rats

Legal Events

Date Code Title Description
QZ41 Official registration of changes to a registered agreement (patent)

Free format text: LICENCE FORMERLY AGREED ON 20120424

Effective date: 20150528

QC41 Official registration of the termination of the licence agreement or other agreements on the disposal of an exclusive right

Free format text: LICENCE FORMERLY AGREED ON 20120424

Effective date: 20151124

QC41 Official registration of the termination of the licence agreement or other agreements on the disposal of an exclusive right

Free format text: LICENCE FORMERLY AGREED ON 20120424

Effective date: 20170310