RU2640081C1 - Pharmaceutical composition and medicinal product based on clathrate complex of n-carbamoylmethyl-4-phenyl-2-pyrrolidone, or 4-phenylpyracetam with cyclodextrin, method for production (versions) - Google Patents
Pharmaceutical composition and medicinal product based on clathrate complex of n-carbamoylmethyl-4-phenyl-2-pyrrolidone, or 4-phenylpyracetam with cyclodextrin, method for production (versions) Download PDFInfo
- Publication number
- RU2640081C1 RU2640081C1 RU2016127821A RU2016127821A RU2640081C1 RU 2640081 C1 RU2640081 C1 RU 2640081C1 RU 2016127821 A RU2016127821 A RU 2016127821A RU 2016127821 A RU2016127821 A RU 2016127821A RU 2640081 C1 RU2640081 C1 RU 2640081C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- cyclodextrin
- phenyl
- carbamoylmethyl
- pyrrolidone
- phenylpiracetam
- Prior art date
Links
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 title claims abstract description 51
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 24
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 title 1
- LYONXVJRBWWGQO-UHFFFAOYSA-N 2-(2-oxo-4-phenylpyrrolidin-1-yl)acetamide Chemical compound C1C(=O)N(CC(=O)N)CC1C1=CC=CC=C1 LYONXVJRBWWGQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 96
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims abstract description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 15
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 8
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims abstract description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims abstract description 4
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 claims description 19
- 238000000227 grinding Methods 0.000 claims description 14
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 claims description 11
- 238000007738 vacuum evaporation Methods 0.000 claims description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N alpha-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N 0.000 claims description 3
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 claims description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 claims description 3
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 2
- 239000000320 mechanical mixture Substances 0.000 claims description 2
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 claims description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 abstract description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 abstract 1
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 18
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 17
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 17
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- CGMJQQJSWIRRRL-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-5-(2-chlorophenyl)-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-one Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C1=NCC(=O)NC2=CC=C(Br)C=C12 CGMJQQJSWIRRRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 5
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 5
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 5
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 5
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 5
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 5
- 229940049721 phenazepam Drugs 0.000 description 5
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 description 4
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 4
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 4
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- -1 N-carbamoylmethyl-4-phenyl-2-pyrrolidonyl Chemical group 0.000 description 3
- GMZVRMREEHBGGF-UHFFFAOYSA-N Piracetam Chemical class NC(=O)CN1CCCC1=O GMZVRMREEHBGGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 229940043377 alpha-cyclodextrin Drugs 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229960004526 piracetam Drugs 0.000 description 2
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 description 2
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WATVKUKXTKWHRP-UHFFFAOYSA-N [K].[Br] Chemical compound [K].[Br] WATVKUKXTKWHRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229940097217 cardiac glycoside Drugs 0.000 description 1
- 239000002368 cardiac glycoside Substances 0.000 description 1
- 238000010835 comparative analysis Methods 0.000 description 1
- 229910052593 corundum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010431 corundum Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000009830 intercalation Methods 0.000 description 1
- 230000002687 intercalation Effects 0.000 description 1
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- RVTZCBVAJQQJTK-UHFFFAOYSA-N oxygen(2-);zirconium(4+) Chemical compound [O-2].[O-2].[Zr+4] RVTZCBVAJQQJTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 150000003815 prostacyclins Chemical class 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 229930002534 steroid glycoside Natural products 0.000 description 1
- 150000008143 steroidal glycosides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- 229910001928 zirconium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003953 γ-lactams Chemical class 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/4015—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. piracetam, ethosuximide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/716—Glucans
- A61K31/724—Cyclodextrins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к новым фармацевтическим композициям на основе клатратных комплексов N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон или 4-фенилпирацетам с циклодекстрином, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности. Изобретение также относится к и способам их получения клатратных комплексов N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидонили 4-фенилпирацетам с циклодекстрином.The invention relates to new pharmaceutical compositions based on clathrate complexes of N-carbamoylmethyl-4-phenyl-2-pyrrolidone or 4-phenylpiracetam with cyclodextrin, which may find application in the pharmaceutical industry. The invention also relates to methods for their preparation of clathrate complexes of N-carbamoylmethyl-4-phenyl-2-pyrrolidonyl or 4-phenylpiracetam with cyclodextrin.
Для получения комплексов могут быть использованы α-, β- или γ-циклодекстрины, а также гидроксипропил - β - циклодекстрин.To obtain complexes, α-, β- or γ-cyclodextrins, as well as hydroxypropyl β-cyclodextrin, can be used.
Фонтурацетам N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон или 4-фенилпирацетам принадлежит к семейству производных пирацетама (2-пирролидонов) и является фенилзамещенным пирацетамом. Добавление фенильной группы предположительно обусловливает изменение фармакокинетических свойств пирацетама (например, может улучшать проникновение препарата через гематоэнцефалический барьер).Phenylpiracetam N-carbamoylmethyl-4-phenyl-2-pyrrolidone or 4-phenylpiracetam belongs to the family of piracetam derivatives (2-pyrrolidones) and is phenyl-substituted piracetam. The addition of a phenyl group presumably causes a change in the pharmacokinetic properties of piracetam (for example, it may improve the penetration of the drug through the blood-brain barrier).
Существенным недостатком данного препарата является плохая растворимость в воде и низкая биодоступность.A significant disadvantage of this drug is poor solubility in water and low bioavailability.
Одним из подходов, позволяющих существенно улучшить биодоступность и увеличить растворимость в воде, является получение клатратных (нековалентных) комплексов.One of the approaches to significantly improve bioavailability and increase solubility in water is to obtain clathrate (non-covalent) complexes.
Клатратный комплекс - комплекс, который образуется между молекулами веществ, за счет межмолекулярного ван-дер-ваальсового взаимодействия нековалентной природы, а именно водородного связывания.A clathrate complex is a complex that is formed between molecules of substances due to the intermolecular van der Waals interaction of a non-covalent nature, namely hydrogen bonding.
В настоящее время известно не менее десяти носителей, позволяющих получить устойчивые клатратные комплексы, обладающие высокой биодоступностью, способные переводить нерастворимые в воде фармацевтические субстанции в водорастворимые, например разнообразные циклодекстрины, имеющие тороидальную форму, внутренняя полость которых гидрофобна. Образование комплексов происходит за счет интеркаляции молекул субстанции в эту полость.At present, at least ten carriers are known that make it possible to obtain stable clathrate complexes with high bioavailability, capable of converting water-insoluble pharmaceutical substances into water-soluble ones, for example, various cyclodextrins having a toroidal shape, the inner cavity of which is hydrophobic. The formation of complexes occurs due to the intercalation of substance molecules in this cavity.
Известны комплексы β-циклодекстрина с нестероидными противовоспалительными средствами (парацетамол, ибупрофен, кетопрофен, флуфенамовая и мефенамовая кислоты и др.), стероидами, простагландинами и простациклинами, барбитуратами, сульфонамидами, сердечными гликозидами и другими препаратами (см., например, патенты US 4524068, US 4727064, патент РФ 2337710, опубл. в 2008, J.Szejtli, Industrial Applications of cyclodextrins. - InInclusion Compounds, v. 3. ed. Atwood J.L., Davies J.E., Mcnicob D.D., Academic Press, N-Y., 1984, p. 331-390).Complexes of β-cyclodextrin with non-steroidal anti-inflammatory drugs (paracetamol, ibuprofen, ketoprofen, flufenamic and mefenamic acids, etc.), steroids, prostaglandins and prostacyclins, barbiturates, sulfonamides, cardiac glycosides, and other drugs, for example, are available for treatment, for example, with U.S. Pat. US 4727064, RF patent 2337710, published in 2008, J. Szejtli, Industrial Applications of cyclodextrins. - InInclusion Compounds, v. 3. ed. Atwood JL, Davies JE, Mcnicob DD, Academic Press, NY., 1984, p. 331-390).
Известно также множество публикаций о соединениях включения (клатратных комплексах) α- или β-циклодекстринов с противовирусными соединениями, способах их получения и применении (см., например, заявку РФ 2005114097, патенты РФ 2288921, 2377243, 2247576, DE 19814815A1, DE 19814814 A1, US 4956351, US 5221669, заявки US 2005/0209189, US 2005/0281872, US 2009/0286757, JP 10-045319, JP 58-092691, JP-2005-179329 JP-9-015632).There are also many publications on inclusion compounds (clathrate complexes) of α- or β-cyclodextrins with antiviral compounds, methods for their preparation and use (see, for example, RF application 2005114097, RF patents 2288921, 2377243, 2247576, DE 19814815A1, DE 19814814 A1 , US 4956351, US 5221669, applications US 2005/0209189, US 2005/0281872, US 2009/0286757, JP 10-045319, JP 58-092691, JP-2005-179329 JP-9-015632).
В статье (И.И. Краснюк и др. Повышение растворимости Феназепама путем получения его твердых дисперсий. Химико-фармацевтический журнал. Том 44, №5, 2010) изучено влияние получения твердых дисперсий Феназепама с различными носителями (поливинилпирролидоном, полиэтиленгликолем и β-циклодекстрином) на растворимость в воде. Было показано, что совместное измельчение Феназепама с β-циклодекстрином на аналитической мельнице не дает значительного улучшения растворимости в воде. По всей видимости, это связано с двумя факторами:In the article (II Krasnyuk et al. Increasing the solubility of Phenazepam by obtaining its solid dispersions. Chemical and Pharmaceutical Journal. Volume 44, No. 5, 2010) the effect of obtaining solid phenazepam dispersions with various carriers (polyvinylpyrrolidone, polyethylene glycol and β-cyclodextrin ) for solubility in water. It was shown that co-grinding Phenazepam with β-cyclodextrin in an analytical mill does not significantly improve solubility in water. Apparently, this is due to two factors:
1. Ошибочно подобраны соотношения компонентов (в пересчете на моли навеска β-циклодекстрина не «перекрывает» навеску Феназепама).1. The ratios of the components were mistakenly selected (in terms of moths, a portion of β-cyclodextrin does not “overlap” a portion of Phenazepam).
2. На предложенном оборудовании в описанных условиях не образуются клатратные комплексы «включения».2. On the proposed equipment in the described conditions, clathrate “inclusion” complexes are not formed.
Следовательно, в данном случае мы можем говорить только о «тонком» измельчении.Therefore, in this case we can only talk about "fine" grinding.
Задачей настоящего изобретения является получение оригинальных клатратных комплексов циклодекстринов с N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон или 4-фенилпирацетам, обладающих повышенной растворимостью в воде. Задачей настоящего изобретения также является разработка новых способов их получения и применения в фармацевтических композициях и лекарственных средствах.An object of the present invention is to provide original clathrate complexes of cyclodextrins with N-carbamoylmethyl-4-phenyl-2-pyrrolidone or 4-phenylpiracetam having increased solubility in water. The present invention also is the development of new methods for their preparation and use in pharmaceutical compositions and medicines.
Согласно настоящему изобретению предлагаются оригинальные клатратные комплексы (соединения включения) N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон или 4-фенилпирацетам соответствующего общей формуле 1 с α-, β-, γ-циклодекстринами, гидроксипропил-β-циклодекстрином, при мольном соотношении от 1:1 до 1:10 (массовые соотношения от 1:3 до 1:30).The present invention provides original clathrate complexes (inclusion compounds) of N-carbamoylmethyl-4-phenyl-2-pyrrolidone or 4-phenylpiracetam corresponding to the
Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим вышеуказанные клатратный комплекс β-циклодекстрина с N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон или 4-фенилпирацетам при мольных соотношениях, указанных выше в эффективном количестве, и фармацевтически приемлемый наполнитель и/или эксципиент.The invention also relates to pharmaceutical compositions containing the aforementioned clathrate complex of β-cyclodextrin with N-carbamoylmethyl-4-phenyl-2-pyrrolidone or 4-phenylpiracetam in molar ratios indicated above in an effective amount and a pharmaceutically acceptable excipient and / or excipient.
Изобретение также относится к лекарственному средству в виде таблеток и капсул в фармацевтически приемлемой упаковке, содержащему клатратный комплекс β-циклодекстрина с N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон или 4-фенилпирацетам при мольных соотношениях, указанных выше, или фармацевтические композиции на их основе в эффективном количестве.The invention also relates to a medicament in the form of tablets and capsules in a pharmaceutically acceptable package containing a clathrate complex of β-cyclodextrin with N-carbamoylmethyl-4-phenyl-2-pyrrolidone or 4-phenylpiracetam in molar ratios indicated above, or pharmaceutical compositions for them basis in an effective amount.
При этом обнаружено, что клатратные комплексы являются пригодными для большинства лекарственных форм и путей введения.It was found that clathrate complexes are suitable for most dosage forms and routes of administration.
Понятие «эффективное количество», используемое в данной заявке, подразумевает использование того количества соединения формулы 1, которое вместе с его показателями активности должно быть эффективным в данной фармацевтической композиции или лекарственной форме.The term "effective amount" as used in this application means the use of that amount of a compound of
При необходимости фармацевтическая композиция может содержать вспомогательные средства, такие как наполнители, растворители, увлажнители, эмульгаторы, суспензирующие агенты, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы. Фармацевтически приемлемые добавки могут быть выбраны, например, из маннитола, микрокристаллической целлюлозы, лактозы, стеарата кальция, стеарата магния, крахмала. Выбор и соотношение указанных компонентов зависит от природы и способа назначения и дозировки.If necessary, the pharmaceutical composition may contain adjuvants, such as fillers, solvents, humectants, emulsifiers, suspending agents, thickeners, sweeteners, perfumes, flavors. Pharmaceutically acceptable additives may be selected, for example, from mannitol, microcrystalline cellulose, lactose, calcium stearate, magnesium stearate, starch. The choice and ratio of these components depends on the nature and method of administration and dosage.
Указанная фармацевтическая композиция и лекарственное средство могут быть получены известными в фармацевтике способами.The specified pharmaceutical composition and drug can be obtained by methods known in the pharmaceutical industry.
Для получения фармацевтической композиции активный ингредиент (соединение формулы 1 в виде клатратного комплекса с β-циклодекстрином) смешивают с фармацевтически приемлемым носителем и, при необходимости, с соответствующими добавками (носителем и/или эксципиентами) для, например, улучшения вкуса, запаха.To obtain a pharmaceutical composition, the active ingredient (a compound of
Клатратные комплексы могут быть получены двумя путями:Clathrate complexes can be obtained in two ways:
1) жидкофазным методом синтеза и1) liquid-phase synthesis method and
2) твердофазным методом синтеза.2) solid-phase synthesis method.
Жидкофазный метод заключается в том, что готовят водный раствор соответствующего исходного циклодекстрина или гидроксипропил-β-циклодекстрина и раствор 7-бром-5-(орто-хлорфенил)-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-2-она в органическом растворителе, смешивающемся с водой, например ацетоне. Полученные растворы затем смешивают при перемешивании и выдерживают при температуре от 55 до 60°С в течение 30 минут, при мольном соотношении N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон или 4-фенилпирацетам:циклодекстрин или гидроксипропил-β-циклодекстрина от 1:1 до 1:10 (массовые соотношения от 1:3 до 1:30) с последующим выделением продукта любым подходящим для этого методом:The liquid phase method consists in preparing an aqueous solution of the corresponding starting cyclodextrin or hydroxypropyl-β-cyclodextrin and a solution of 7-bromo-5- (ortho-chlorophenyl) -2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-one in an organic solvent miscible with water, for example acetone. The resulting solutions are then mixed with stirring and kept at a temperature of from 55 to 60 ° C for 30 minutes, at a molar ratio of N-carbamoylmethyl-4-phenyl-2-pyrrolidone or 4-phenylpiracetam: cyclodextrin or hydroxypropyl-β-cyclodextrin from 1: 1 to 1:10 (mass ratios from 1: 3 to 1:30) with subsequent isolation of the product by any suitable method:
- при помощи вакуумного упаривания;- using vacuum evaporation;
- при помощи вакуумного упаривания с последующей лиофилизацией полученного раствора;- using vacuum evaporation followed by lyophilization of the resulting solution;
- при помощи вакуумного упаривания с последующей распылительной сушкой полученного раствора.- using vacuum evaporation followed by spray drying of the resulting solution.
Было установлено, что именно интервал температур от 55 до 60°С позволяет получить устойчивые клатратные комплексы N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон или 4-фенилпирацетам с циклодекстринами с высокими выходами (более 95%). В случае, если температура ниже описанной, скорость образования и устойчивость комплексов снижается, что может повлиять на качество конечного препарата. В противном случае, если температура превышает указанные рамки, происходит деструкция комплекса (данный факт известен из литературы). В качестве растворителя могут быть использованы растворители или смеси растворителей, смешивающихся с водой, например этанол, изопропанол и т.п.It was found that it is precisely the temperature range from 55 to 60 ° C that makes it possible to obtain stable clathrate complexes of N-carbamoylmethyl-4-phenyl-2-pyrrolidone or 4-phenylpiracetam with cyclodextrins in high yields (more than 95%). If the temperature is lower than described, the rate of formation and stability of the complexes decreases, which may affect the quality of the final preparation. Otherwise, if the temperature exceeds the specified limits, the complex is destroyed (this fact is known from the literature). As the solvent, solvents or mixtures of solvents miscible with water, for example ethanol, isopropanol and the like, can be used.
Согласно настоящему способу получают клатратные комплексы, стабилизированные водородными связями.According to the present method, clathrate complexes stabilized by hydrogen bonds are obtained.
Твердофазный метод заключается в том, что механическая смесь циклодекстрина (любого из α, β, γ) или гидроксипропил-β-циклодекстрина и N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон или 4-фенилпирацетама, мольные соотношения N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон или 4-фенилпирацетам:циклодекстрин или гидроксипропил-β- циклодекстрин от 1:1 до 1:10 (массовые соотношения от 1:3 до 1:30), обрабатывается на планетарной шаровой мельнице в ударно-сдвиговом режиме, т.е. соотношение скорости вращения помольных стаканов к скорости вращения планетарного диска от 1.5 до 2.5 (в зависимости от конструкции мельницы). Диаметр мелющих шаров варьируется от 5 до 10 мм. Скорость обработки субстанции от 100 до 1500 об/мин в интервале времени от 10 до 60 мин.The solid-phase method is that a mechanical mixture of cyclodextrin (any of α, β, γ) or hydroxypropyl-β-cyclodextrin and N-carbamoylmethyl-4-phenyl-2-pyrrolidone or 4-phenylpiracetam, the molar ratio of N-carbamoylmethyl-4- phenyl-2-pyrrolidone or 4-phenylpiracetam: cyclodextrin or hydroxypropyl-β-cyclodextrin from 1: 1 to 1:10 (mass ratios from 1: 3 to 1:30), processed on a planetary ball mill in shock-shear mode, t .e. the ratio of the rotation speed of grinding cups to the rotation speed of the planetary disk from 1.5 to 2.5 (depending on the design of the mill). The diameter of the grinding balls varies from 5 to 10 mm. The processing speed of the substance from 100 to 1500 rpm in the time interval from 10 to 60 minutes
Осуществление механохимического (твердофазного) синтеза достигается за счет ударно-сдвигового режима, который позволяет получить оптимальную траекторию движения мелющих тел, что дает максимальное связывание N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон или 4-фенилпирацетам в клатрат, а также огромного ускорения мелющих тел (до 150 G) и также высокой энергии их соударения (примерно 80 Н). Степень образования клатратных комплексов включения составляет не менее 95%. Несомненным достоинством механохимического метода является то, что не требуется нагревать вещество (исключается деструкция), к тому же исключается применение растворителя.The implementation of mechanochemical (solid-phase) synthesis is achieved due to the shock-shear mode, which allows you to obtain the optimal trajectory of the grinding bodies, which gives the maximum binding of N-carbamoylmethyl-4-phenyl-2-pyrrolidone or 4-phenylpiracetam to clathrate, as well as a huge acceleration of grinding bodies (up to 150 G) and also the high energy of their collision (approximately 80 N). The degree of formation of clathrate inclusion complexes is at least 95%. The undoubted advantage of the mechanochemical method is that it is not necessary to heat the substance (destruction is excluded), and the use of a solvent is also excluded.
Более подробно изобретение раскрывается в нижеуказанных примерах, которые иллюстрируют возможность его осуществления.In more detail, the invention is disclosed in the following examples, which illustrate the possibility of its implementation.
Получаемые соединения обладают повышенной растворимостью в воде, что подтверждено приведенными данными.The resulting compounds have increased solubility in water, which is confirmed by the above data.
Нижеследующие примеры иллюстрируют предлагаемое изобретение.The following examples illustrate the invention.
Жидкофазный метод:Liquid phase method:
Пример 1. К раствору 6 г (0.0171 моль) N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон или 4-фенилпирацетам в 200 мл ацетона, перемешиваемому при кипении, прибавляют нагретый до 60°С раствор 39 г (0.0342 моль) β-циклодекстрина в 400 мл дистиллированной воды. Реакционную массу перемешивают 30 минут, поддерживая температуру в интервале 55-60°С, после чего охлаждают до комнатной температуры естественным образом. Полученную реакционную массу упаривают досуха на роторном испарителе. После выгрузки получают 26 г субстанции в виде белого порошка.Example 1. To a solution of 6 g (0.0171 mol) of N-carbamoylmethyl-4-phenyl-2-pyrrolidone or 4-phenylpiracetam in 200 ml of acetone, which is stirred at boiling, a solution of 39 g (0.0342 mol) β- heated to 60 ° C is added. cyclodextrin in 400 ml of distilled water. The reaction mass is stirred for 30 minutes, maintaining the temperature in the range of 55-60 ° C, and then cooled to room temperature in a natural way. The resulting reaction mass is evaporated to dryness on a rotary evaporator. After unloading, 26 g of substance are obtained in the form of a white powder.
Пример 2. К раствору 6 г (0.0171 моль) N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон или 4-фенилпирацетам в 200 мл этанола, перемешиваемому при 60°С, прибавляют нагретый до 60°С раствор 39 г (0.0342 моль) β-циклодекстрина в 400 мл дистиллированной воды. Реакционную массу перемешивают 30 минут, поддерживая температуру в интервале 55-60°С, после чего охлаждают до комнатной температуры естественным образом. Полученный раствор замораживают. Остаток лиофильно высушивают. После выгрузки получают 25 г субстанции в виде белого порошка.Example 2. To a solution of 6 g (0.0171 mol) of N-carbamoylmethyl-4-phenyl-2-pyrrolidone or 4-phenylpiracetam in 200 ml of ethanol stirred at 60 ° C, a solution of 39 g heated to 60 ° C is added (0.0342 mol) β-cyclodextrin in 400 ml of distilled water. The reaction mass is stirred for 30 minutes, maintaining the temperature in the range of 55-60 ° C, and then cooled to room temperature in a natural way. The resulting solution is frozen. The residue is freeze-dried. After unloading, 25 g of the substance are obtained in the form of a white powder.
Пример 3. К раствору 6 г (0.0171 моль) N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон или 4-фенилпирацетам в 200 мл этанола, перемешиваемому при 60°С, прибавляют нагретый до 60°С раствор 39 г (0.0342 моль) гидроксипропил-β-циклодекстрина в 400 мл дистиллированной воды. Реакционную массу перемешивают 30 минут, поддерживая температуру в интервале 55-60°С, после чего охлаждают до комнатной температуры естественным образом. При помощи распылительной сушилки выделяют 23 г субстанции в виде белого порошка.Example 3. To a solution of 6 g (0.0171 mol) of N-carbamoylmethyl-4-phenyl-2-pyrrolidone or 4-phenylpiracetam in 200 ml of ethanol stirred at 60 ° C, a solution of 39 g heated to 60 ° C is added (0.0342 mol) hydroxypropyl-β-cyclodextrin in 400 ml of distilled water. The reaction mass is stirred for 30 minutes, maintaining the temperature in the range of 55-60 ° C, and then cooled to room temperature in a natural way. Using a spray dryer, 23 g of substance are isolated in the form of a white powder.
Твердофазный метод:Solid phase method:
Испытания проводились на планетарной шаровой мельнице, помольные стаканы футерованы корундом, материал использованных помольных шаров - оксида циркония диаметры от 5 до 10 мм, ударно-сдвиговый режим обработки с соотношением скорости вращения помольных стаканов к скорости вращения планетарного диска от 1.5 до 2.5, скорость вращения диска варьировались от 100 до 1500 об/мин. Мольные соотношения компонентов в комплексе N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон или 4-фенилпирацетам:β-циклодекстрин варьировались от 1:1 до 1:10 (весовые от 1:3 до 1:30), оптимальными оказались мольные соотношения 1:2 и 1:3 (весовые 1:6.5 и 1:9.7), комплексы были выделены в виде мелкодисперсного подвижного порошка белого цвета.The tests were carried out on a planetary ball mill, grinding cups are lined with corundum, the material of the grinding balls used is zirconium oxide with diameters from 5 to 10 mm, shock-shear processing with a ratio of the grinding cup rotation speed to the planetary disc rotation speed from 1.5 to 2.5, the disk rotation speed ranged from 100 to 1500 rpm. The molar ratios of the components in the complex N-carbamoylmethyl-4-phenyl-2-pyrrolidone or 4-phenylpiracetam: β-cyclodextrin ranged from 1: 1 to 1:10 (weight from 1: 3 to 1:30), the molar ratios were 1 : 2 and 1: 3 (weight 1: 6.5 and 1: 9.7), the complexes were isolated in the form of a finely dispersed mobile powder of white color.
Пример 4. Навеску 6 г (0.0171 моль) N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон или 4-фенилпирацетам механически смешивают с 39 г (0.343 моль) β-циклодекстрина. Полученную смесь делят пополам и обрабатывают на планетарной шаровой мельнице 5 мин со скоростью 800 об/мин, в ударно-сдвиговом режиме, соотношение скорости вращения помольных стаканов к скорости вращения планетарного диска 2.0, диаметр шаров 5 мм. Полученный продукт отделяют от шаров при помощи вибросита. Получают 43 г комплекса в виде мелкодисперсного подвижного порошка белого цвета.Example 4. A portion of 6 g (0.0171 mol) of N-carbamoylmethyl-4-phenyl-2-pyrrolidone or 4-phenylpiracetam is mechanically mixed with 39 g (0.343 mol) of β-cyclodextrin. The resulting mixture is divided in half and processed on a planetary ball mill for 5 minutes at a speed of 800 rpm, in a shock-shear mode, the ratio of the rotation speed of the grinding cups to the rotation speed of the planetary disk 2.0, the diameter of the balls is 5 mm. The resulting product is separated from the balls using a vibrating screen. Obtain 43 g of the complex in the form of a finely dispersed moving white powder.
Пример 5. Навеску 6 г (0.0171 моль) N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон или 4-фенилпирацетам механически смешивают с 58 г (0.0514 моль) β-циклодекстрина. Полученную смесь делят пополам и обрабатывают на планетарной шаровой мельнице 5 мин со скоростью 800 об/мин, в ударно-сдвиговом режиме, соотношение скорости вращения помольных стаканов к скорости вращения планетарного диска 2.0, диаметр шаров 5 мм. Продукт отделяют от шаров при помощи вибросита. Получают 52 г комплекса в виде мелкодисперсного подвижного порошка белого цвета.Example 5. A portion of 6 g (0.0171 mol) of N-carbamoylmethyl-4-phenyl-2-pyrrolidone or 4-phenylpiracetam is mechanically mixed with 58 g (0.0514 mol) of β-cyclodextrin. The resulting mixture is divided in half and processed on a planetary ball mill for 5 minutes at a speed of 800 rpm, in a shock-shear mode, the ratio of the rotation speed of the grinding cups to the rotation speed of the planetary disk 2.0, the diameter of the balls is 5 mm. The product is separated from the balls using a vibrating screen. Obtain 52 g of the complex in the form of a fine moving white powder.
Пример 6. Навеску 6 г (0.0171 моль) N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон или 4-фенилпирацетам механически смешивают с 39 г (0.343 моль) β-циклодекстрина. Полученную смесь делят пополам и обрабатывают на планетарной шаровой мельнице 10 мин со скоростью 600 об/мин, в ударно-сдвиговом режиме, соотношение скорости вращения помольных стаканов к скорости вращения планетарного диска 1.5, диаметр шаров 10 мм. Полученный продукт отделяют от шаров при помощи вибросита. Получают 43 г комплекса в виде мелкодисперсного подвижного порошка белого цвета.Example 6. A portion of 6 g (0.0171 mol) of N-carbamoylmethyl-4-phenyl-2-pyrrolidone or 4-phenylpiracetam is mechanically mixed with 39 g (0.343 mol) of β-cyclodextrin. The resulting mixture is divided in half and processed on a planetary ball mill for 10 minutes at a speed of 600 rpm, in a shock-shear mode, the ratio of the rotation speed of grinding grinding wheels to the rotation speed of the planetary disk is 1.5, and the diameter of the balls is 10 mm. The resulting product is separated from the balls using a vibrating screen. Obtain 43 g of the complex in the form of a finely dispersed moving white powder.
Помимо приведенных примеров проведены испытания на шаровой мельнице (ТЦ 21.00.000 ПС), комплектованной фарфоровым барабаном и агатовыми шарами.In addition to the above examples, tests were carried out on a ball mill (TC 21.00.000 PS), equipped with a china drum and agate balls.
Пример 7. Навеску 60 г (0.0171 моль) N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон или 4-фенилпирацетам механически смешивают с 580 г (0.514 моль) β-циклодекстрина. Полученную смесь обрабатывают на шаровой мельнице 60 мин со скоростью 68 об/мин, диаметр шаров 25 мм. Продукт отделяют от шаров при помощи вибросита. Получают 535 г комплекса в виде мелкодисперсного подвижного порошка белого цвета.Example 7. A portion of 60 g (0.0171 mol) of N-carbamoylmethyl-4-phenyl-2-pyrrolidone or 4-phenylpiracetam is mechanically mixed with 580 g (0.514 mol) of β-cyclodextrin. The resulting mixture is processed in a ball mill for 60 minutes at a speed of 68 rpm, the diameter of the balls is 25 mm The product is separated from the balls using a vibrating screen. Get 535 g of the complex in the form of a fine mobile powder of white color.
Пример 8. Навеску 60 г (0.0171 моль) N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон или 4-фенилпирацетам механически смешивают с 580 г (0.514 моль) β-циклодекстрина. Полученную смесь обрабатывают на шаровой мельнице 30 мин со скоростью 68 об/мин, диаметр шаров 25 мм. Продукт отделяют от шаров при помощи вибросита. Получают 536 г комплекса в виде мелкодисперсного подвижного порошка белого цвета.Example 8. A portion of 60 g (0.0171 mol) of N-carbamoylmethyl-4-phenyl-2-pyrrolidone or 4-phenylpiracetam is mechanically mixed with 580 g (0.514 mol) of β-cyclodextrin. The resulting mixture is processed in a ball mill for 30 minutes at a speed of 68 rpm, the diameter of the balls is 25 mm The product is separated from the balls using a vibrating screen. Get 536 g of the complex in the form of a finely dispersed moving white powder.
Аналогично были получены комплексы:The following complexes were obtained:
N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон или 4-фенилпирацетам:α-циклодекстрин (мольные соотношения от 1:1 до 1:10).N-carbamoylmethyl-4-phenyl-2-pyrrolidone or 4-phenylpiracetam: α-cyclodextrin (molar ratios from 1: 1 to 1:10).
N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон или 4-фенилпирацетам:γ-циклодекстрин (мольные соотношения от 1:1 до 1:10).N-carbamoylmethyl-4-phenyl-2-pyrrolidone or 4-phenylpiracetam: γ-cyclodextrin (molar ratios from 1: 1 to 1:10).
N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон или 4-фенилпирацетам:гидроксипропил-β-циклодекстрин (мольные соотношения от 1:1 до 1:10).N-carbamoylmethyl-4-phenyl-2-pyrrolidone or 4-phenylpiracetam: hydroxypropyl-β-cyclodextrin (molar ratios from 1: 1 to 1:10).
Образование полученных комплексов подтверждено данными УФ и ИК-спектроскопии. Была изучена кинетика растворения полученных комплексов (жидкофазный и твердофазный методы синтеза) посредством измерения оптической плотности растворов, содержащих равное количество чистой субстанции N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон или 4-фенилпирацетам.The formation of the obtained complexes was confirmed by UV and IR spectroscopy. The dissolution kinetics of the resulting complexes (liquid-phase and solid-phase synthesis methods) were studied by measuring the optical density of solutions containing an equal amount of the pure substance N-carbamoylmethyl-4-phenyl-2-pyrrolidone or 4-phenylpiracetam.
Испытания проводились по описанной методике (И.И. Краснюк и др. Повышение растворимости Феназепама путем получения его твердых дисперсий, Химико-фармацевтический журнал. Том 44, №5, 2010).The tests were carried out according to the described method (II Krasnyuk et al. Increasing the solubility of Phenazepam by obtaining its solid dispersions, Chemical and Pharmaceutical Journal. Volume 44, No. 5, 2010).
Было показано, что в случае комплекса N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон или 4-фенилпирацетам:β-циклодекстрин (мольное соотношение 1:2), полученного жидкофазным методом по примеру 1 (далее комплекс 1), растворимость в воде достигает своего максимума через 40 минут (в пересчете на чистую субстанцию) и возрастает более чем в 10 раз, тогда как растворимость комплекса N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон или 4-фенилпирацетам:β-циклодекстрин (мольное соотношение 1:2), полученного твердофазным методом по примеру 4 (далее комплекс 2), в воде достигает своего максимума через 20 минут и увеличивается по сравнению с чистым N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон или 4-фенилпирацетам в 40 раз (Таблица 1).It was shown that in the case of the complex N-carbamoylmethyl-4-phenyl-2-pyrrolidone or 4-phenylpiracetam: β-cyclodextrin (molar ratio 1: 2) obtained by the liquid-phase method according to example 1 (hereinafter complex 1), the solubility in water reaches its maximum after 40 minutes (in terms of pure substance) and increases by more than 10 times, while the solubility of the complex N-carbamoylmethyl-4-phenyl-2-pyrrolidone or 4-phenylpiracetam: β-cyclodextrin (molar ratio 1: 2) obtained by the solid-phase method according to example 4 (hereinafter complex 2), in water reaches its maximum after 20 minutes and increases compared to pure N-carbamoylmethyl-4-phenyl-2-pyrrolidone or 4-
Образование полученных комплексов подтверждено данными УФ-спектроскопии.The formation of the obtained complexes was confirmed by UV spectroscopy.
В УФ-спектрах спиртовых растворов N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон или 4-фенилпирацетам (рис. 2) и исследуемых комплексов (навески содержали одинаковое количество N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон или 4-фенилпирацетам). В случае комплекса 1 (рис. 3) наблюдается снижение интенсивности максимума при 321.8 нм в два раза, а в случае комплекса 2 (рис. 4) максимум в данной области отсутствует.In the UV spectra of alcohol solutions of N-carbamoylmethyl-4-phenyl-2-pyrrolidone or 4-phenylpiracetam (Fig. 2) and the studied complexes (weighed portions contained the same amount of N-carbamoylmethyl-4-phenyl-2-pyrrolidone or 4-phenylpiracetam) . In the case of complex 1 (Fig. 3), there is a two-fold decrease in the maximum intensity at 321.8 nm, and in the case of complex 2 (Fig. 4) there is no maximum in this region.
Кроме того был проведен сравнительный анализ ИК-спектров чистого N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон или 4-фенилпирацетам (рис. 5), со спектрами комплекса 1 (рис. 6) и комплекса 2 (рис. 7). Все спектры регистрировались в диске с калий-бром и содержали одинаковое количество (2 мг) N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон или 4-фенилпирацетам. В спектрах комплекса 1 и комплекса 2 наблюдается перекрывание сигналов характерных групп N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон или 4-фенилпирацетам в области от 4000 до 400 см-1. Данный факт говорит о том, что молекула N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон или 4-фенилпирацетам находится в полости молекулы β-циклодекстрина, за счет чего и происходит изменение спектральных характеристик субстанции, и однозначно подтверждает образование клатратных комплексов.In addition, a comparative analysis of the IR spectra of pure N-carbamoylmethyl-4-phenyl-2-pyrrolidone or 4-phenylpiracetam (Fig. 5) was carried out with the spectra of complex 1 (Fig. 6) and complex 2 (Fig. 7). All spectra were recorded on a potassium bromine disk and contained the same amount (2 mg) of N-carbamoylmethyl-4-phenyl-2-pyrrolidone or 4-phenylpiracetam. In the spectra of
Сопоставимые данные были получены и на других примерах.Comparable data were obtained with other examples.
ТАБЛЕТКИ состава 1:TABLETS composition 1:
Комплекс 1, 7.73 мг
Эксципиенты: маннитол, микрокристаллическая целлюлоза, лактоза, стеарат кальция или стеарат магния, крахмал.Excipients: mannitol, microcrystalline cellulose, lactose, calcium stearate or magnesium stearate, starch.
Получают смешением компонентов в смесителе и прессованием на таблетирующей машине. Таблетки расфасовывают в контурную ячейковую упаковку.Obtained by mixing the components in the mixer and pressing on a tabletting machine. Tablets are packaged in blister packs.
ТАБЛЕТКИ состава 2:TABLETS composition 2:
Комплекс 2, 3,86 мгComplex 2, 3.86 mg
Эксципиенты: маннитол, микрокристаллическая целлюлоза, лактоза, стеарат кальция или стеарат магния, крахмал.Excipients: mannitol, microcrystalline cellulose, lactose, calcium stearate or magnesium stearate, starch.
Получают смешением компонентов в смесителе и прессованием на таблетирующей машине. Таблетки расфасовывают в контурную ячейковую упаковку. Растворение таблеток - 100% через 10 мин.Obtained by mixing the components in the mixer and pressing on a tabletting machine. Tablets are packaged in blister packs. Dissolution of tablets - 100% after 10 minutes.
ТАБЛЕТКИ состава 3:TABLETS composition 3:
Комплекс с α-циклодекстрином, 10 мгComplex with α-cyclodextrin, 10 mg
Эксципиенты: маннитол, микрокристаллическая целлюлоза, лактоза, стеарат кальция или стеарат магния, крахмал.Excipients: mannitol, microcrystalline cellulose, lactose, calcium stearate or magnesium stearate, starch.
Получают смешением компонентов в смесителе и прессованием на таблетирующей машине. Таблетки расфасовывают в контурную ячейковую упаковку. Растворение таблеток - 100% через 10 мин.Obtained by mixing the components in the mixer and pressing on a tabletting machine. Tablets are packaged in blister packs. Dissolution of tablets - 100% after 10 minutes.
КАПСУЛЫ состава 1:CAPSULES composition 1:
Комплекс с γ-циклодекстрином, 15 мгComplex with γ-cyclodextrin, 15 mg
Эксципиенты: маннитол, лактоза, стеарат кальция или стеарат магния, крахмал.Excipients: mannitol, lactose, calcium stearate or magnesium stearate, starch.
Получают смешением компонентов в смесителе и напонением капсул на капсульной машине. Таблетки расфасовывают в контурную ячейковую упаковку. Растворение капсул - 100% через 20 мин.Obtained by mixing the components in a mixer and capsule filling in a capsule machine. Tablets are packaged in blister packs. Dissolution of capsules - 100% after 20 minutes.
РАСТВОР ДЛЯ ИНЪЕКЦИЙ состава 1:INJECTION SOLUTION composition 1:
Комплекс с гидроксипропил-β-циклодекстрином - 3 мгComplex with hydroxypropyl-β-cyclodextrin - 3 mg
Вода для инъекций - до 5 млWater for injection - up to 5 ml
Комплекс с гидроксипропил-β-циклодекстрином - 3 мг растворяют в реакторе в воде для инъекций, разливают в стерильные ампулы с финишной фильтрующей стерилизацией. Ампулы запаивают и этикетируют.Complex with hydroxypropyl-β-cyclodextrin - 3 mg is dissolved in a reactor in water for injection, poured into sterile ampoules with a final filter sterilization. Ampoules are sealed and labeled.
Полученные данные обработаны и представлены в виде графиков (рис. 1).The data obtained are processed and presented in the form of graphs (Fig. 1).
Claims (9)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2016127821A RU2640081C1 (en) | 2016-07-11 | 2016-07-11 | Pharmaceutical composition and medicinal product based on clathrate complex of n-carbamoylmethyl-4-phenyl-2-pyrrolidone, or 4-phenylpyracetam with cyclodextrin, method for production (versions) |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2016127821A RU2640081C1 (en) | 2016-07-11 | 2016-07-11 | Pharmaceutical composition and medicinal product based on clathrate complex of n-carbamoylmethyl-4-phenyl-2-pyrrolidone, or 4-phenylpyracetam with cyclodextrin, method for production (versions) |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2640081C1 true RU2640081C1 (en) | 2017-12-26 |
Family
ID=63857402
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2016127821A RU2640081C1 (en) | 2016-07-11 | 2016-07-11 | Pharmaceutical composition and medicinal product based on clathrate complex of n-carbamoylmethyl-4-phenyl-2-pyrrolidone, or 4-phenylpyracetam with cyclodextrin, method for production (versions) |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2640081C1 (en) |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6958326B2 (en) * | 2000-12-20 | 2005-10-25 | Schering Ag | Cyclodextrin-drospirenone inclusion complexes |
| CN100450481C (en) * | 2006-06-28 | 2009-01-14 | 苏州东瑞制药有限公司 | Compound medicine contg. famotidine cyclodextrin clathrate, and its prepn. method |
| RU2377243C2 (en) * | 2004-05-17 | 2009-12-27 | Тиботек Фармасьютикалз Лтд. | 6,7,8,9-SUBSTITUTED 1-PHENYL-1,5-DIHYDROPYRIDO (3,2-b) INDOLE-2-ONES EFFECTIVE AS ANTIINFECTIOUS PHARMACEUTICAL AGENTS |
| RU2448120C1 (en) * | 2010-11-01 | 2012-04-20 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Научно-Исследовательская Компания "Медбиофарм" | Clathrate complexes of beta-cyclodextrin with 1-{[6-bromo-1-methyl-5-methoxy-2-phenylthiomethyl-1-h-indol-3-yl]carbonyl}-4-benzylpiperazine, having antiviral activity, synthesis and use thereof |
| RU2451680C1 (en) * | 2011-02-21 | 2012-05-27 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Научно-Исследовательская Компания "Медбиофарм" | Clatrate complex of cyclodextrine or arabinogalactane with 9-phenyl-symm-octahydroselenoxantene, its production method (versions), pharmaceutical composition and medication |
-
2016
- 2016-07-11 RU RU2016127821A patent/RU2640081C1/en active
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6958326B2 (en) * | 2000-12-20 | 2005-10-25 | Schering Ag | Cyclodextrin-drospirenone inclusion complexes |
| RU2377243C2 (en) * | 2004-05-17 | 2009-12-27 | Тиботек Фармасьютикалз Лтд. | 6,7,8,9-SUBSTITUTED 1-PHENYL-1,5-DIHYDROPYRIDO (3,2-b) INDOLE-2-ONES EFFECTIVE AS ANTIINFECTIOUS PHARMACEUTICAL AGENTS |
| CN100450481C (en) * | 2006-06-28 | 2009-01-14 | 苏州东瑞制药有限公司 | Compound medicine contg. famotidine cyclodextrin clathrate, and its prepn. method |
| RU2448120C1 (en) * | 2010-11-01 | 2012-04-20 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Научно-Исследовательская Компания "Медбиофарм" | Clathrate complexes of beta-cyclodextrin with 1-{[6-bromo-1-methyl-5-methoxy-2-phenylthiomethyl-1-h-indol-3-yl]carbonyl}-4-benzylpiperazine, having antiviral activity, synthesis and use thereof |
| RU2451680C1 (en) * | 2011-02-21 | 2012-05-27 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Научно-Исследовательская Компания "Медбиофарм" | Clatrate complex of cyclodextrine or arabinogalactane with 9-phenyl-symm-octahydroselenoxantene, its production method (versions), pharmaceutical composition and medication |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Conceicao et al. | Cyclodextrins as drug carriers in pharmaceutical technology: the state of the art | |
| RU2451680C1 (en) | Clatrate complex of cyclodextrine or arabinogalactane with 9-phenyl-symm-octahydroselenoxantene, its production method (versions), pharmaceutical composition and medication | |
| WO2014161131A1 (en) | PREPARING AMORPHOUS MELOXICAM-β-CYCLODEXTRIN INCLUSION COMPLEX VIA SPRAY DRYING PROCESS | |
| WO2003095498A1 (en) | Complex of organic medicines and beta-cyclodextrin derivatives and its preparing process | |
| Arias et al. | Investigation of the triamterene–β-cyclodextrin system prepared by co-grinding | |
| Agrawal et al. | Cyclodextrins—a review on pharmaceutical application for drug delivery | |
| RU2448120C1 (en) | Clathrate complexes of beta-cyclodextrin with 1-{[6-bromo-1-methyl-5-methoxy-2-phenylthiomethyl-1-h-indol-3-yl]carbonyl}-4-benzylpiperazine, having antiviral activity, synthesis and use thereof | |
| EP3419671B1 (en) | High bioavailability oromucosal pharmaceutical preparations based on cyclodextrin and sucralose | |
| WO2008031286A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising cyclodextrin paclitaxel inclusion and preparation method thereof | |
| Khan et al. | Cyclodextrin: an overview | |
| Granados et al. | Application of hot-melt extrusion in the complexation of naringenin with cyclodextrin using hydrophilic polymers | |
| JP2014501728A (en) | Fast disintegrating composition comprising nabilone and randomly methylated beta cyclodextrin | |
| KR100198046B1 (en) | Inclusion compounds of nimesulide with cyclodextrins, process for preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same | |
| Silva et al. | Molecular modeling and cytotoxicity of diffractaic acid: HP-β-CD inclusion complex encapsulated in microspheres | |
| JPS63183546A (en) | Clathrate compound of ibuproxame and beta- cyclodextrin, manufacture and medicine | |
| De Melo et al. | In silico and in vitro study of epiisopiloturine/hydroxypropyl-β-cyclodextrin inclusion complexes obtained by different methods | |
| RU2570382C1 (en) | Pharmaceutical composition and medicinal agent based on clathrate complex of 7-brom-5-(ortho-chlorophenyl)-2,3-dihydro-1h-1,4-benzodiazepin-2-one and cyclodextrin, methods for producing it (versions) | |
| RU2640081C1 (en) | Pharmaceutical composition and medicinal product based on clathrate complex of n-carbamoylmethyl-4-phenyl-2-pyrrolidone, or 4-phenylpyracetam with cyclodextrin, method for production (versions) | |
| JP2582497B2 (en) | Inclusion complexes formed by using cyclodextrin derivatives of N-ethoxycarbonyl-3-morpholino-sidononimine or a salt thereof, methods for producing them, and pharmaceutical compositions containing the complexes | |
| US7935685B2 (en) | Process for preparation of inclusion compounds between a non-steroidal anti-inflammatory drug and betacyclodextrin by microwave treatment | |
| Pilli et al. | ETODOLAC DISSOLUTION IMPROVEMENT BY PREPARATION OF SOLID DISPERSIONS WITH CYCLODEXTRIN COMPLEX'S | |
| RU2464042C1 (en) | β-CYCLODEXTRINE CLATHRATE COMPLEX WITH 5-HYDROXY-4-AMINOMETHYL-1 -CYCLOHEXYL(OR CYCLOHEPTYL)-3-ALKOXYCARBONYLINDOLE DERIVATIVE, METHOD FOR PREPARING IT (VERSIONS), PHARMACEUTICAL COMPOSITION AND DRUG | |
| Ansari et al. | Cyclodextrin and its Derivative in Drug Delivery System | |
| Burad et al. | Assessment and outcome on preparations, characterization of topical targeted nanosponge based drug delivery: critical review | |
| HUT72055A (en) | Ciklodextrin-vinpocetin complexes process for producing them and pharmaceutical compositions containing them |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC41 | Official registration of the transfer of exclusive right |
Effective date: 20190218 |