RU2436792C1 - Метиловый эфир 16,16-диметил-2-фтор-d-гомо-8альфа-эстрона, обладающий гиполипидемической и кардиопротекторной активностью - Google Patents
Метиловый эфир 16,16-диметил-2-фтор-d-гомо-8альфа-эстрона, обладающий гиполипидемической и кардиопротекторной активностью Download PDFInfo
- Publication number
- RU2436792C1 RU2436792C1 RU2010121323/04A RU2010121323A RU2436792C1 RU 2436792 C1 RU2436792 C1 RU 2436792C1 RU 2010121323/04 A RU2010121323/04 A RU 2010121323/04A RU 2010121323 A RU2010121323 A RU 2010121323A RU 2436792 C1 RU2436792 C1 RU 2436792C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- dimethyl
- homo
- fluoro
- activity
- oestrone
- Prior art date
Links
- 0 CC(C)(C[C@](*)([C@]1(C)CC2)[C@@](*)(CCc3c4)C2c3cc(II)c4OC)CC1=O Chemical compound CC(C)(C[C@](*)([C@]1(C)CC2)[C@@](*)(CCc3c4)C2c3cc(II)c4OC)CC1=O 0.000 description 2
- MKZNMVLVDVUHLT-QFIPXVFZSA-N CC(C)(CC([C@@]1(C)CC2)=O)C=C1C(CCc1c3)=C2c1cc(F)c3OC Chemical compound CC(C)(CC([C@@]1(C)CC2)=O)C=C1C(CCc1c3)=C2c1cc(F)c3OC MKZNMVLVDVUHLT-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- ILJBBCFEOBGQRU-XVIDLNRXSA-N CC(C)(C[C@@H]([C@H]1CCc2c3)[C@]4(C)CC[C@@H]1c2cc(F)c3OC)CC4=O Chemical compound CC(C)(C[C@@H]([C@H]1CCc2c3)[C@]4(C)CC[C@@H]1c2cc(F)c3OC)CC4=O ILJBBCFEOBGQRU-XVIDLNRXSA-N 0.000 description 1
- NUHBWVJGEGULBS-UHFFFAOYSA-N CC(CC(C1C)=O)CC1=O Chemical compound CC(CC(C1C)=O)CC1=O NUHBWVJGEGULBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVHXSDCXEHYVJV-WEVVVXLNSA-N COc(cc(CCC/C1=C\CSC(N)N)c1c1)c1F Chemical compound COc(cc(CCC/C1=C\CSC(N)N)c1c1)c1F KVHXSDCXEHYVJV-WEVVVXLNSA-N 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области синтеза биологически активных аналогов стероидных эстрогенов. Синтезирован метиловый эфир 16,16-диметил-2-фтор-D-гомо-8α-эстрона, обладающий гиполипидемической и кардиопротекторной активностью при отсутствии утеротропного и антигонадотропного действия. Изобретение - метиловый эфир 16,16-диметил-2-фтор-D-гомо-8α-эстрона - может быть использовано в медицине для лечения кардиоваскулярных болезней. 3 ил., 3 табл.
Description
Изобретение относится к области синтеза биологически активных аналогов стероидных эстрогенов, в частности к получению метилового эфира 16,16-диметил-2-фтор-D-гомо-8α-эстрона, обладающего гиполипидемической и кардиопротекторной активностью при отсутствии утеротропного и антигонадотропного действия, что предполагает его применение в медицине для лечения кардиоваскулярных болезней.
Модифицированные стероидные эстрогены с такими свойствами очень редки. Ими обладает метиловый эфир 16,16-диметил-D-гомо-8α-эстрона (I) (Фиг.1) [1], который является наиболее близким к заявленному изобретению и принят в качестве прототипа.
Недостатком прототипа является его гормональное действие.
Техническим результатом заявляемого изобретения является синтез нового аналога стероидных эстрогенов, обладающего гиполипидемической и кардиопротекторной активностью при отсутствии утеротропного действия.
Технический результат достигается синтезом рацемического 16,16-диметил-2-фтор-D-гомо-8α-эстрона формулы (II) (Фиг.2), отличающегося от соединения (I) наличием фтора в положении 2. Эта модификация должна привести к снижению потенциальной канцерогенности по аналогии со стероидами природного ряда [2, 3].
Лабораторный синтез метилового эфира 16,16-диметил-2-фтор-D-гомо-8α-эстрона, обладающего гиполипидемической и кардиопротекторной активностью (Фиг.2) был осуществлен на лабораторной базе Санкт-Петербургского государственного университета. Ниже приведен пример синтеза в соответствии со схемой, представленной на Фиг.3.
Пример.
а) 16,16-Диметил-3-метокси-2-фтор-D-гомо-8,14-секоэстра-1,3,5(10),9(11)-тетраен-14,17а-дион (III). К раствору 3 г известной изотиурониевой соли (IV) в 60 мл смеси этанол-вода (1:1) присыпают 2 г мелко растертого 2,5,5-триметилциклогексан-1,3-диона, реакционную смесь перемешивают 7 суток при температуре 20°C. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают 50 мл смеси этанол-вода (1:1), сушат на воздухе. Получают 2.15 г (68%) секостероида (III), т.пл. 151-152°C. Спектр ЯМР13C, δ, м.д.: 19.66, 23.51, 26.69, 28.48, 29.53, 30.48, 31.01, 36.08, 52.14, 56.53, 64.94, 111.45, 113.50, 116.55, 128.88, 133.80, 136.91, 146.99, 151.36,210.38.
Найдено, %: C 73.62; Н 7.60. C22H27FO3. Вычислено, %; C 73.72; Н 7.59.
б) 16,16-Диметил-3-метокси-2-фтор-D-гомоэстра-1,3,5(10),8,14-пентаен-17а-он (V). К раствору 2.3 г секосоединения (III) в 200 мл толуола добавляют 0.25 г моногидрата п-толуол-сульфокислоты, реакционную смесь кипятят 30 мин, затем охлаждают до комнатной температуры, промывают равным объемом 5%-ного раствора карбоната натрия и равным объемом воды. После отгонки растворителя в вакууме остаток кристаллизуют из метанола, получают 1.65 г (75%) стероида (V), т.пл. 119.5-121.5°C. Спектр ЯМР 13С, δ, м.д.: 22.73, 23.35, 24.98, 28.53, 29.77, 30.51, 30.75, 37.16, 45.11, 50.14, 56.74, 111.38, 112.96, 127.67, 128.95, 129.36, 130.71, 132.61, 139.01, 146.14, 151.40, 215.51.
Найдено, %: С 77.48; Н 7.46. C22H25FO2. Вычислено, %; С 77.62; Н 7.40.
в) Метиловый эфир 16,16-диметил-2-фтор-D-гомо-8α-эстрона (II). К раствору 5 г эстрапентаена (V) в 270 мл бензола добавляют 5 г свежеприготовленного никеля Ренея W-6, гидрирование проводят при температуре 80-160°C до поглощения 75 л водорода. По окончании гидрирования реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, катализатор отфильтровывают, растворитель удаляют на ротационном испарителе. Остаток растворяют в 100 мл пиридина, к полученному раствору прикапывают реактив Саретта, приготовленный из 100 мл пиридина и 4.5 хромового ангидрида. Через 24 ч реакционную смесь выливают, при сильном перемешивании, в 700 мл 10%-ной соляной кислоты. Продукты реакции экстрагируют пятью порциями этилацетата. Органические фазы объединяют, промывают последовательно равными объемами воды, 5%-ным раствором бикарбоната натрия, насыщенным раствором хлористого натрия, сушат сульфатом натрия. Растворители удаляют в вакууме, остаток хроматографируют на колонке с силикагелем в системе петролейный эфир-этилацетат (30:1). Получают 1.64 г целевого стероида (II) (32%), т.пл. 163-165°C. Спектр ЯМР 13C, δ, м.д.: 18.49, 21.27, 26.41, 30.92, 32.50, 32.55, 34.90, 39.37, 40.41, 42.19, 46.76, 50.83, 56.05, 113.13, 115.74, 131.59, 133.84, 145.22, 150.62.
Масс-спектр, m/z (Iотн, %): 344 (100, М+), 311 (5), 259 (16), 245 (33), 231 (31), 217 (13), 203 (6), 192 (12), 191 (18), 190 (14), 189 (20), 179 (11), 178 (35), 177 (24), 176 (11), 165 (19), 152 (10), 139(17).
Найдено, %: С 77.39; Н 8.54. C22H29FO2. Вычислено, %; C 77.49; Н 8.20.
Гиполипидемическое и кардиопротекторное действие стероида (II) исследовали в опытах на овариэктомированных крысах линии Wistar в условиях, предложенных в «Методических рекомендациях» [4]. Получено (таблица 1-2), что 16,16-диметил-2-фтор-D-гомо-8α-эстрон обладает гиполипидемической и кардиопротекторной активностями при отсутствии утеротропного и антигонадотропного действия, что предполагает его применение в медицине для лечения кардиоваскулярных болезней.
| Таблица 1 Гиполипидемическое действие метилового эфира 16,16-диметил-2-фтор-D-гомо-8α-эстрона (II) в опытах на кроликах-самцах, получавших с пищей холестерин (500 мг/кг веса тела в день) в течение 60 дней. Стероиды использовали в дозе 15 мг/кг веса тела в день. |
|||||
| Группа животных | Холестерин в сыворотке крови, м моль/л | Холестерин в печени, мг/г | Холестерин в аорте, мг/г | Триглицериды в сыворотке крови, ммоль/л | Триглицериды в печени, мг/г |
| Интактные | 1.72±0.36** | 3.22±0.24** | 2.70±0.24** | 1.17±0.05** | 4.1±0.3** |
| Интактные, получавшие холестерин | 43.9±2.9 | 18.6±2.7 | 33.8±1.4 | 6.75±1.24 | 19.5±1.4 |
| Интактные, получавшие холестерин и стероид (II) | 30.4±2.7* | 16.0±2.9 | 19.0±2.8* | 4.95±0.98 | 12.6±1.9* |
| ** р≤0.01; * р≤0.05 по сравнению с группой интактных животных, получавших только холестерин. | |||||
| Таблица 2 Гиполипидемическое действие метилового эфира 16,16-диметил-2-фтор-D-гомо-8α-эстрона (II) в опытах на морских свинках, получавших с пищей холестерин (500 мг/кг веса тела в день) в течение 60 дней. Стероиды использовали в дозе 10 мг/кг веса тела в день |
|||||
| Группа животных | Холестерин в сыворотке крови, ммоль/л | Холестерин в печени, мг/г | Холестерин в аорте, мг/г | Триглицериды в сыворотке крови, ммоль/л | Триглицериды в печени, мг/г |
| Интактные | 1.06±0.06** | 2.35±0.12** | 1.51±0.10* | 1.52±0.04* | 4.19±0.35** |
| Интактные, получавшие холестерин | 4.35±0.47 | 12.6±1.27 | 1.83±0.06 | 0.95±0.14 | 10.55±0.55 |
| Интактные, получавшие холестерин и стероид (Н) | 1.84±0.27* | 4.35±0.41** | 1.55+0.12* | 0.94±0.08 | 10.12±0.67 |
| ** р≤0.01 * р≤0.05 по сравнению с группой животных, получавших только холестерин. | |||||
Антигонадотропную активность стероида (II) изучали в опытах на крысах с односторонней овариэктомией массой 100-110 г, которым вводили препарат в течение 5 дней, начиная со дня удаления яичника. Через сутки после введения последней порции препарата животных забивали и взвешивали оставшийся яичник, массу последнего сравнивали с массой яичника контрольных животных (таблица 3). В качестве эталона в данной серии опытов использовали эстрон. Показателем антигонадотропной активности активности служило изменение массы яичников. Представленные данные указывают на отсутствие антигонадотропной активности у стероида (II).
| Таблица 3 Исследование антигонадотропной активности стероида (II) в опытах по влиянию на компенсаторную гипертрофию яичника. |
|||
| Группа животных | Количество животных в группе | Ежедневная доза препарата, мг/кг веса тела | Вес яичника, мг |
| Крысы с односторонней овариэктомией | 12 | - | 92±12 |
| Крысы с односторонней овариэктомией, получавшие стероид (II) | 12 | 10 | 84±11 |
| Крысы с односторонней овариэктомией, получавшие стероид (II) | 12 | 15 | 92±12 |
| Крысы с односторонней овариэктомией, получавшие эстрон | 12 | 0.5 | 38±9** |
Заявленное изобретение, как показывают результаты проведенных исследований, достигает указанный технический результат и позволяет синтезировать метиловый эфир 16,16-диметил-2-фтор-D-гомо-8α-эстрона, обладающий гиполипидемической и кардиопротекторной активностью при отсутствии утеротропного и антигонадотропного действия. Изобретение - метиловый эфир 16,16-диметил-2-фтор-D-гомо-8α-эстрона - может быть применено в медицине для лечения кардиоваскулярных болезней:
Литература
[1] Белов В.Н., Дудкин В.Ю., Урусова Е.А., Старова Г.Л., Селиванов СИ., Николаев СВ., Ещенко Н.Д., Морозкина С.Н., Шавва А.Г. // Биоорг. химия. 2007. Т.33. №3. С.315-323 (прототип).
[2] Liehr J.G. // Mol. Pharm. 1983. V.23. P.278-281.
[3] Патент США 4522758 (1985). - Chem. Abstr. 1985. V.103. 123790 k.
[4] Экспериментальное изучение гиполипидемических и антиатеросклеротических средств: Методические рекомендации. // Составители А.Н.Климов, В.Е.Рыженков. Москва, 1998, с.6.
Claims (1)
- Метиловый эфир 16,16-диметил-2-фтор-D-гомо-8α-эстрона формулы
обладающий гиполипидемической и кардиопротекторной активностью.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2010121323/04A RU2436792C1 (ru) | 2010-05-27 | 2010-05-27 | Метиловый эфир 16,16-диметил-2-фтор-d-гомо-8альфа-эстрона, обладающий гиполипидемической и кардиопротекторной активностью |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2010121323/04A RU2436792C1 (ru) | 2010-05-27 | 2010-05-27 | Метиловый эфир 16,16-диметил-2-фтор-d-гомо-8альфа-эстрона, обладающий гиполипидемической и кардиопротекторной активностью |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2436792C1 true RU2436792C1 (ru) | 2011-12-20 |
Family
ID=45404328
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2010121323/04A RU2436792C1 (ru) | 2010-05-27 | 2010-05-27 | Метиловый эфир 16,16-диметил-2-фтор-d-гомо-8альфа-эстрона, обладающий гиполипидемической и кардиопротекторной активностью |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2436792C1 (ru) |
-
2010
- 2010-05-27 RU RU2010121323/04A patent/RU2436792C1/ru active
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| БЕЛОВ В.Н., ДУДКИН В.Ю. и др. Биоорганич. химия, 2007, т.33, №3 с.315-323. Liehr J.G. et al. Mol.Pharm. 1983, v.23, p.278-281. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1562976B1 (en) | Synthesis of estetrol via estrone derived steroids | |
| US4921848A (en) | Biliary acid derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
| BR112014010263B1 (pt) | Método de preparação do acetato de ulipristal e intermediário deste | |
| EP0423842A2 (en) | Steroids and therapeutic compositions containing same | |
| Popadyuk et al. | Synthesis and biological activity of novel deoxycholic acid derivatives | |
| IL95872A (en) | History of 42-gay vitamin D, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing them | |
| Wölfling et al. | Synthesis and receptor-binding examinations of the normal and 13-epi-D-homoestrones and their 3-methyl ethers | |
| Wang et al. | Synthesis of ursodeoxycholic acid from plant-source (20S)-21-hydroxy-20-methylpregn-4-en-3-one | |
| CN104496871A (zh) | 一种他卡西醇的制备方法 | |
| Chen et al. | Synthesis and structure–activity relationships of guaiane-type sesquiterpene lactone derivatives with respect to inhibiting NO production in lipopolysaccharide-induced RAW 264.7 macrophages | |
| Kiss et al. | Stereocontrolled synthesis of the four possible 3-methoxy and 3-benzyloxy-16-triazolyl-methyl-estra-17-ol hybrids and their antiproliferative activities | |
| RU2436792C1 (ru) | Метиловый эфир 16,16-диметил-2-фтор-d-гомо-8альфа-эстрона, обладающий гиполипидемической и кардиопротекторной активностью | |
| Geoffroy et al. | Norrish–Prins reaction as a key step in the synthesis of 14β-hydroxy-5α (or 5β or Δ5, 6)-pregnane derivatives | |
| Schneider et al. | Stereocontrolled synthesis of the four 16-hydroxymethyl-19-nortestosterone isomers and their antiproliferative activities | |
| Fan et al. | Synthesis of novel 4′-acylamino modified 21E-benzylidene steroidal derivatives and their cytotoxic activities | |
| RU2620084C1 (ru) | Сульфаматы 2-этил-6-оксаэстра-1,3,5(10),8,14-пентаенов в качестве ингибиторов пролиферации опухолевых клеток MCF-7 | |
| WO2020018997A1 (en) | 3,4-thiazolo steroids and methods of making and using the same | |
| Magyar et al. | Synthesis of novel steroid-tetrahydroquinoline hybrid molecules and D-homosteroids by intramolecular cyclization reactions | |
| Tolmacheva et al. | Synthesis of lupane and 19 β, 28-epoxy-18 α-oleanane 2, 3-seco-derivatives based on betulin | |
| CN101508717B (zh) | 抗结核化合物帕格甾醇的合成方法 | |
| Díaz et al. | Regio-and stereoselective cleavage of steroidal 22-oxo-23-spiroketals catalyzed by BF3· Et2O | |
| Özdemir et al. | Amphiphilic derivatives of (3β, 17β)-3-hydroxyandrost-5-ene-17-carboxylic acid | |
| US20090054516A1 (en) | Composition for treating cancer cells and synthetic method for the same | |
| US7244762B2 (en) | Antitumoral d-homoestra-1,3,5 (10)-trien-3-yl 2-substituted sulfamates | |
| Wölfling et al. | Stereoselective halogenation of the 16-hydroxymethyl-3-methoxy-13α-estra-1, 3, 5 (10)-trien-17-ols and their solvolytic investigation |