RU2429230C1 - Способ получения n-метил-4-бензилкарбамидопиридиния йодида - Google Patents
Способ получения n-метил-4-бензилкарбамидопиридиния йодида Download PDFInfo
- Publication number
- RU2429230C1 RU2429230C1 RU2010121683/15A RU2010121683A RU2429230C1 RU 2429230 C1 RU2429230 C1 RU 2429230C1 RU 2010121683/15 A RU2010121683/15 A RU 2010121683/15A RU 2010121683 A RU2010121683 A RU 2010121683A RU 2429230 C1 RU2429230 C1 RU 2429230C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- isonicotinic acid
- methyl
- iodide
- producing
- mol
- Prior art date
Links
- YIGMDKYIWMVZDV-UHFFFAOYSA-N O=C(c1ccncc1)NCc1ccccc1 Chemical compound O=C(c1ccncc1)NCc1ccccc1 YIGMDKYIWMVZDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N OC(c1ccncc1)=O Chemical compound OC(c1ccncc1)=O TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к органической химии и фармакологии, а именно к способу получения N-метил-4-бензилкарбамидопиридиния йодида (МБИ), который используется в качестве субстанции лекарственных средств, включающему взаимодействие изоникотиновой кислоты с бензиламином при температуре 160-185°С и мольном соотношении 1,0:1,2 и алкилирование полученного бензиламида изоникотиновой кислоты йодистым метилом при 40-50°С и мольном соотношении 1,0:1,2. Способ обеспечивает повышение выхода целевого продукта и снижение расхода растворителей. 1 з.п. ф-лы, 2 табл.
Description
Изобретение относится к органической химии, конкретно: к способу получения N-метил-4-бензилкарбамидопиридиния йодида (МБИ), использующемуся в качестве субстанции лекарственных средств.
Известен способ получения МБИ, заключающийся последовательно в получении хлорангидрида изоникотиновой кислоты (кипячением в течение 2 ч 0,1 моль изоникотиновой кислоты с 30 мл тионилхлорида, отгонкой избытка тионилхлорида и выделением хлорангидрида изоникотиновой кислоты с помощью 50 мл бензола с 0,2 моль триэтиламина путем отделения фильтрацией солянокислой соли триэтиламина); взаимодействием полученного раствора хлорангидрида изоникотиновой кислоты при 5°С с 0,1 моль бензиламина и последующим нагреванием эфира в течение 10 ч с получением бензиламида изоникотиновой кислоты с последующей кристаллизацией из смеси спирт-ацетон; алкилированием 0,1 моль бензиламида изоникотиновой кислоты с 0,12 моль йодистого метила кипячением в 100 мл безводного диэтилового эфира в течение 10 ч, фильтрацией МБИ сырца после охлаждения льдом и последующей кристаллизацией из изопропанола (Т.А.Бухтиарова, Ф.П.Тринус, В.Ф.Даниленко и др. Структура и противовоспалительная активность ариламидов изоникотиновой и никотиновой кислот // Хим. фарм. ж.. - 1997. - Т31. - С.30-32):
Выход не приводится. К недостаткам этого метода следует отнести сложный способ получения амида, большой расход разнообразных реагентов и, как следствие, большое количество отходов.
Известен способ получения МБИ, заключающийся во взаимодействии 0,1 моль изоникотиновой кислоты с 0,2 моль бензиламина при температуре 200…220°С в течение 30…40 мин с отгонкой воды и избыточного бензиламина. Полученный бензиламид изоникотиновой кислоты растворяют добавлением 100 мл ацетона и алкилируют 0,2 моль йодистого метила нагреванием при 40…50°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают, отфильтровывают МБИ сырец, промывают эфиром, сушат и перекристаллизовывают из этанола с добавлением активированного угля (Патент 6752 Украины «4-N-бензиламинокарбонiл-1-метилпiридиний йодид - знеболюючий засiб з iнтерфероногенними, протизапальними та жарознижуючими властивостями». Трiнус Ф.П., Данiленко В.П., Фролов А.Ф. та iн. / Промислова власнiсть. Бюл. N8-1. 29 грудня 1994):
Выход МБИ составляет 30 г (85% от теоретического). К недостаткам этого метода следует отнести большой расход реагентов и невысокое содержание основного вещества в субстанции - 98%.
Этот способ выбран за прототип.
Задачей изобретения является снижение расхода реагентов при сохранении выхода МБИ, повышение качества получаемого продукта.
Поставленная задача решается новым способом получения МБИ следующим образом.
Дозировкой 1,0 моль изоникотиновой кислоты в 1,2 моль бензиламина, нагреванием реакционной смеси при температуре 160…185°С в течение 4…5 ч с отгонкой воды и избыточного бензиламина. Полученный плав бензиламида изоникотиновой кислоты охлаждают до температуры 80…100°С и растворяют в 0,3 л толуола, отфильтровывают непрореагировавшую изоникотиновую кислоту и после охлаждения отфильтровывают бензиламид изоникотиновой кислоты с 98%-ным выходом. 1 моль бензиламида изоникотиновой кислоты растворяют в 0,6 л ацетона, к раствору дозируют при комнатной температуре в течение 0,5 ч 1,2 моль йодистого метила, смесь нагревают при температуре 40…50°С в течение 3…4 ч. Реакционную смесь охлаждают, отфильтровывают МБИ сырец, сушат и перекристаллизовывают из воды с добавлением 3% активированного угля:
Выход МБИ составляет 336,3 г (95% от теоретического).
Суммарный выход 93%. Содержание основного вещества 99,2…99,3%.
Сравнение заявляемого способа с прототипом и аналогом, выявленными в уровне техники, показало, что неизвестно техническое решение поставленной задачи, в котором бы имело место предложенное сочетание признаков.
Существенное снижение мольных соотношений, увеличение времени выдержки отнюдь не всегда являются гарантией повышения качества. Часто на практике снижение мольного соотношения вызывает уменьшение выхода и снижение качества. Детальная лабораторная проработка экспериментальных условий позволила выявить совокупность признаков, отличных от прототипа и позволяющих достичь задачи изобретения. Существенно снижено количество растворителей (в прототипе используют этанол).
Сведения, подтверждающие возможность осуществления способа.
Пример 1.
Получение бензиламида изоникотиновой кислоты
В трехгорлую колбу, снабженную мешалкой и прямым холодильником, помещают 1262 мл (12 моль) бензиламина и при нагревании до температуры 120…130°С дозируют 1230 г (10 моль) изоникотиновой кислоты. В свободное горло вставляют термометр и смесь нагревают до температуры 60…185°С, отгоняя воду и избыточный бензиламин в течение 4…5 ч. Полученный плав бензиламида изоникотиновой кислоты охлаждают до 80…100°С и растворяют в 3 л толуола, отфильтровывают непрореагировавшую изоникотиновую кислоту и после охлаждения отфильтровывают 2078 г бензиламида изоникотиновой кислоты с 98%-м выходом.
Примеры 2-7
Синтез бензиламида изоникотиновой кислоты осуществляют аналогично. Изменения в мольных соотношениях по температуре и выдержке, приведены в табл.1.
Пример 8
Получение N-метил-4-бензилкарбамидопиридиния йодида
В трехгорлую колбу, снабженную мешалкой, термометром и дозировочной воронкой, помещают раствор 2120 г (10 моль) бензиламида изоникотиновой кислоты в 6 л ацетона и дозируют в течение 0,5 ч при комнатной температуре 1704 г (12 моль) йодистого метила. Смесь нагревают при перемешивании и температуре 40…50°С в течение 3…4 ч. Реакционную смесь охлаждают, отфильтровывают N-метил-4-бензилкарбамидопиридиния йодид-сырец, сушат и перекристаллизовывают из воды с добавлением 3% активированного угля. Получают 3363 г (95% от теоретического). Содержание основного вещества 99.3% (табл.2).
Примеры 9-10
Синтез N-метил-4-бензилкарбамидопиридиния йодида осуществляют аналогично. Изменения в мольных соотношениях приведены в табл.2.
| Таблица 1 | |||||
| Получение бензиламида изоникотиновой кислоты | |||||
| № п/п | Мольное соотношение реагентов | Температура,°С | Выдержка, ч | Выход, % | |
| изоникотиновая кислота | бензиламин | ||||
| 1 | 1 | 1,2 | 160…185 | 4…5 | 98 |
| 2 | 1 | 1,2 | 185…200 | 4…5 | 98 |
| 3 | 1 | 1,2 | 200…220 | 4…5 | 95 |
| 4 | 1 | 1,3 | 160…185 | 4…5 | 98 |
| 5 | 1 | 1,1 | 160…185 | 4…5 | 91 |
| 6 | 1 | 1,2 | 160…185 | 2 | 92 |
| 7 | 1 | 1,2 | 160…185 | 6 | 97 |
| Таблица 2 | ||||
| Получение N-метил-4-бензилкарбамидопиридиния йодида | ||||
| № п/п | Мольное соотношение реагентов | Выход, % | Содержание основного вещества, % | |
| амид | метилиодид | |||
| 8 | 1 | 1,2 | 95 | 99,3 |
| 9 | 1 | 1,3 | 95 | 99,3 |
| 10 | 1 | 1,1 | 86 | 98,1 |
Claims (2)
1. Способ получения N-метил-4-бензилкарбамидопиридиния йодида, включающий взаимодействие изоникотиновой кислоты с бензиламином и алкилирование бензиламида изоникотиновой кислоты йодистым метилом, отличающийся тем, что амидирование изоникотиновой кислоты бензиламином ведут при температуре 160-185°С с мольным соотношением 1,0:1,2 в течение 4-5 ч, процесс алкилирования проводят с мольным соотношением 1,0:1,2.
2. Способ получения N-метил-4-бензилкарбамидопиридиния йодида по п.1, отличающийся тем, что кристаллизацию ведут из воды с добавлением 3% активированного угля.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2010121683/15A RU2429230C1 (ru) | 2010-05-27 | 2010-05-27 | Способ получения n-метил-4-бензилкарбамидопиридиния йодида |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2010121683/15A RU2429230C1 (ru) | 2010-05-27 | 2010-05-27 | Способ получения n-метил-4-бензилкарбамидопиридиния йодида |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2429230C1 true RU2429230C1 (ru) | 2011-09-20 |
Family
ID=44758687
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2010121683/15A RU2429230C1 (ru) | 2010-05-27 | 2010-05-27 | Способ получения n-метил-4-бензилкарбамидопиридиния йодида |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2429230C1 (ru) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2689775C1 (ru) * | 2018-11-02 | 2019-05-29 | Открытое акционерное общество "Авексима" | Способ промышленного производства N-метил-4-бензилкарбамидопиридиния йодида |
| WO2019112483A1 (ru) * | 2017-12-06 | 2019-06-13 | Открытое акционерное общество "Авексима" | Нобазит кристаллический в форме ромбической сингонии и способ его получения |
| RU2818102C1 (ru) * | 2023-04-24 | 2024-04-24 | Открытое акционерное общество "Авексима" | Способ получения 4-(бензилкарбамоил)-3-гидрокси-1-метилпиридин-1-ия йодида |
-
2010
- 2010-05-27 RU RU2010121683/15A patent/RU2429230C1/ru active
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2019112483A1 (ru) * | 2017-12-06 | 2019-06-13 | Открытое акционерное общество "Авексима" | Нобазит кристаллический в форме ромбической сингонии и способ его получения |
| RU2689775C1 (ru) * | 2018-11-02 | 2019-05-29 | Открытое акционерное общество "Авексима" | Способ промышленного производства N-метил-4-бензилкарбамидопиридиния йодида |
| RU2818102C1 (ru) * | 2023-04-24 | 2024-04-24 | Открытое акционерное общество "Авексима" | Способ получения 4-(бензилкарбамоил)-3-гидрокси-1-метилпиридин-1-ия йодида |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2436772C2 (ru) | 4[(4'-никотиноиламино)бутироиламино]бутановая кислота, проявляющая ноотропную активность, и способ ее получения | |
| KR101717098B1 (ko) | 디글리시드 에테르 유도체 치료법 및 이의 사용 방법 | |
| CA2790924C (en) | Processes for the synthesis of diarylthiohydantoin and diarylhydantoin compounds | |
| AR047741A1 (es) | Un procedimiento para la sintesis industrial de agomelatina, o n-[2-(7-metoxi-1-naftil)etil]acetamida, su forma cristalina ii y composiciones farmaceuticas que la contienen | |
| Khalifa et al. | Synthesis and biological evaluation of some novel fused thiazolo [3, 2-a] pyrimidines as potential analgesic and anti-inflammatory agents | |
| CA2887465A1 (en) | Substituted n-(3-(pyrimidin-4-yl)phenyl)acrylamide analogs as tyrosine receptor kinase btk inhibitors | |
| JP2018533621A (ja) | カルボラン化合物及びその使用方法 | |
| RU2429230C1 (ru) | Способ получения n-метил-4-бензилкарбамидопиридиния йодида | |
| JP2008546642A (ja) | 置換テトラフルオロベンジルアニリン化合物、及びその薬学的に許容される塩の製造方法 | |
| KR101083147B1 (ko) | 요오헥솔의 제조 방법 | |
| CN102260210B (zh) | 蛋白激酶抑制剂和组蛋白去乙酰化酶抑制剂的萘酰胺衍生物的制备方法 | |
| WO2015113321A1 (zh) | 二氨基胍衍生物及其在制备动物饲用生长促进剂中的应用 | |
| JP2009531358A (ja) | 改良された結晶性物質 | |
| RU2471372C1 (ru) | Способ получения гамма-глицина из растворов | |
| JP6444487B2 (ja) | 小分子化合物、その合成方法、及びその応用 | |
| EP3898582A1 (en) | New salicylic acid derivatives, pharmaceutically acceptable salt thereof, composition thereof and method of use thereof | |
| AU2016318700B2 (en) | Crystalline form of androgen receptor inhibitor and preparation method thereof | |
| ATE438612T1 (de) | Neuartiges verfahren zur herstellung von quaternärer säure und ammoniumsalzen | |
| EP2404891B1 (en) | Preparation method of acylbenzenes | |
| ES2381813T3 (es) | Procedimiento para la preparación de ésteres del ácido 2,3,4,9-tetrahidro-1H-beta-carbolin-3-carboxílico | |
| Shaabani et al. | The reaction of alkyl isocyanides and benzylidene Meldrum's acid derivatives in the presence of water: A one-pot synthesis of 4-(alkylamino)-3-aryl-4-oxobutanoic acids | |
| CN109369494B (zh) | 一种n-苯乙酰基-l-脯氨酸的制备方法 | |
| RU2560178C1 (ru) | Способ получения 3-замещенных 2-(3-феноксифенил)акрилонитрилов | |
| SK288040B6 (sk) | Method for producing beta-hydroxyalkylamide compounds | |
| RU2455301C2 (ru) | Способ получения n-(6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5-пиримидинсульфон)-n′-изоникотиноилгидразида |