RU2423120C2 - No donor and dithiolane-containing compositions and their application for improvement of sexual function - Google Patents
No donor and dithiolane-containing compositions and their application for improvement of sexual function Download PDFInfo
- Publication number
- RU2423120C2 RU2423120C2 RU2008107877/15A RU2008107877A RU2423120C2 RU 2423120 C2 RU2423120 C2 RU 2423120C2 RU 2008107877/15 A RU2008107877/15 A RU 2008107877/15A RU 2008107877 A RU2008107877 A RU 2008107877A RU 2423120 C2 RU2423120 C2 RU 2423120C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- acid
- arginine
- lipoic acid
- sexual
- composition according
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 102
- 230000036299 sexual function Effects 0.000 title claims description 25
- 230000006872 improvement Effects 0.000 title abstract description 6
- IMLSAISZLJGWPP-UHFFFAOYSA-N 1,3-dithiolane Chemical compound C1CSCS1 IMLSAISZLJGWPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 10
- AGBQKNBQESQNJD-SSDOTTSWSA-N (R)-lipoic acid Chemical compound OC(=O)CCCC[C@@H]1CCSS1 AGBQKNBQESQNJD-SSDOTTSWSA-N 0.000 claims abstract description 77
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 claims abstract description 11
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 claims abstract description 11
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 claims description 26
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 claims description 26
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 claims description 23
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 206010036596 premature ejaculation Diseases 0.000 claims description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 11
- 230000001107 psychogenic effect Effects 0.000 claims description 10
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 claims description 7
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 claims description 6
- 206010024870 Loss of libido Diseases 0.000 claims description 6
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 claims description 6
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 208000021663 Female sexual arousal disease Diseases 0.000 claims description 4
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 4
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 4
- 208000006262 Psychological Sexual Dysfunctions Diseases 0.000 claims description 4
- 206010039424 Salivary hypersecretion Diseases 0.000 claims description 4
- 150000007524 organic acids Chemical group 0.000 claims description 4
- 208000026451 salivation Diseases 0.000 claims description 4
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 claims description 3
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims description 3
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 210000003029 clitoris Anatomy 0.000 claims description 3
- 238000011049 filling Methods 0.000 claims description 3
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims description 3
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 claims description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 claims description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 claims description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 2
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 claims 2
- 206010031085 Orgasm abnormal Diseases 0.000 claims 1
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 claims 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 claims 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 33
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 25
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 17
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 208000012201 sexual and gender identity disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000015891 sexual disease Diseases 0.000 abstract description 3
- AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-N alpha-Lipoic acid Natural products OC(=O)CCCCC1CCSS1 AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- 235000019136 lipoic acid Nutrition 0.000 description 64
- 229960002663 thioctic acid Drugs 0.000 description 64
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 62
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 62
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 61
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 23
- 239000002840 nitric oxide donor Substances 0.000 description 21
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 20
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 15
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 14
- -1 for example Substances 0.000 description 14
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 13
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 13
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 11
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 9
- 210000003899 penis Anatomy 0.000 description 9
- 230000009986 erectile function Effects 0.000 description 8
- 230000009471 action Effects 0.000 description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 7
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 5
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 5
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 5
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 4
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 4
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000008299 Nitric Oxide Synthase Human genes 0.000 description 4
- 108010021487 Nitric Oxide Synthase Proteins 0.000 description 4
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 description 4
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 4
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940082638 cardiac stimulant phosphodiesterase inhibitors Drugs 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 4
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 4
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 4
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 4
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 4
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 4
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 4
- 229920000139 polyethylene terephthalate Polymers 0.000 description 4
- 239000005020 polyethylene terephthalate Substances 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 4
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 description 4
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 description 4
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 3
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 3
- 229940123333 Phosphodiesterase 5 inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 3
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 3
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 3
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 3
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- ACTIUHUUMQJHFO-UPTCCGCDSA-N coenzyme Q10 Chemical compound COC1=C(OC)C(=O)C(C\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CCC=C(C)C)=C(C)C1=O ACTIUHUUMQJHFO-UPTCCGCDSA-N 0.000 description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 3
- 239000002590 phosphodiesterase V inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- GMVPRGQOIOIIMI-UHFFFAOYSA-N (8R,11R,12R,13E,15S)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-13-prostenoic acid Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CCCCCCC(O)=O GMVPRGQOIOIIMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-O (R)-carnitinium Chemical compound C[N+](C)(C)C[C@H](O)CC(O)=O PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-O 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGQLDLUVIDCIBI-UHFFFAOYSA-N 3-(dithiolan-3-yl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCSS1 RGQLDLUVIDCIBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HRIQWEOKIFSCBV-UHFFFAOYSA-N 5-(1-oxodithiolan-3-yl)pentanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC1CCS(=O)S1 HRIQWEOKIFSCBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- 229960000711 alprostadil Drugs 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 2
- 150000001483 arginine derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000037007 arousal Effects 0.000 description 2
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 2
- NTBXHTYZOVLARS-UHFFFAOYSA-N beta-Lipoic acid Natural products OC(=O)CCCCC1CCSS1=O NTBXHTYZOVLARS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 2
- SHMXLCRUTGTGGS-UHFFFAOYSA-N dithiolane-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCSS1 SHMXLCRUTGTGGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004662 dithiols Chemical class 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 235000013373 food additive Nutrition 0.000 description 2
- 239000002778 food additive Substances 0.000 description 2
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 description 2
- FCCDDURTIIUXBY-UHFFFAOYSA-N lipoamide Chemical compound NC(=O)CCCCC1CCSS1 FCCDDURTIIUXBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 2
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 2
- XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N papaverine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC1=NC=CC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- KJFMBFZCATUALV-UHFFFAOYSA-N phenolphthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2C(=O)O1 KJFMBFZCATUALV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N prostaglandin E1 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1CCCCCCC(O)=O GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N 0.000 description 2
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 2
- 235000019615 sensations Nutrition 0.000 description 2
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 2
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 2
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 2
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 2
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- IZFHEQBZOYJLPK-SSDOTTSWSA-N (R)-dihydrolipoic acid Chemical compound OC(=O)CCCC[C@@H](S)CCS IZFHEQBZOYJLPK-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- MUZIZEZCKKMZRT-UHFFFAOYSA-N 1,2-dithiolane Chemical group C1CSSC1 MUZIZEZCKKMZRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTHGIYFSMNNHSC-UHFFFAOYSA-N 3-methylbutyl nitrate Chemical compound CC(C)CCO[N+]([O-])=O NTHGIYFSMNNHSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930008281 A03AD01 - Papaverine Natural products 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 description 1
- 102400000967 Bradykinin Human genes 0.000 description 1
- 102000004082 Calreticulin Human genes 0.000 description 1
- 108090000549 Calreticulin Proteins 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N D-OH-Asp Natural products OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 1
- 102000002045 Endothelin Human genes 0.000 description 1
- 108050009340 Endothelin Proteins 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N L-Aspartic acid Natural products OC(=O)[C@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- 206010027439 Metal poisoning Diseases 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 208000001907 Mushroom Poisoning Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJUINRWDKHNUMN-UHFFFAOYSA-N O=S=S(=O)=O Chemical class O=S=S(=O)=O ZJUINRWDKHNUMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061924 Pulmonary toxicity Diseases 0.000 description 1
- 240000007651 Rubus glaucus Species 0.000 description 1
- 235000011034 Rubus glaucus Nutrition 0.000 description 1
- 235000009122 Rubus idaeus Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M Superoxide Chemical compound [O-][O] OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SECKRCOLJRRGGV-UHFFFAOYSA-N Vardenafil Chemical compound CCCC1=NC(C)=C(C(N=2)=O)N1NC=2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(CC)CC1 SECKRCOLJRRGGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLGXFZZNTVWLAY-CCZXDCJGSA-N Yohimbine Natural products C1=CC=C2C(CCN3C[C@@H]4CC[C@@H](O)[C@H]([C@H]4C[C@H]33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-CCZXDCJGSA-N 0.000 description 1
- XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2s,3r,4s,5s)-5-(3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000002160 alpha blocker Substances 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003699 antiulcer agent Substances 0.000 description 1
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 1
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- 125000000637 arginyl group Chemical group N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- BLGXFZZNTVWLAY-UHFFFAOYSA-N beta-Yohimbin Natural products C1=CC=C2C(CCN3CC4CCC(O)C(C4CC33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960004203 carnitine Drugs 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#CNC(=N/C)\NCCSCC1=NC=N[C]1C CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001380 cimetidine Drugs 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 201000002342 diabetic polyneuropathy Diseases 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 150000004863 dithiolanes Chemical class 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 239000007938 effervescent tablet Substances 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N endothelin-1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]2CSSC[C@@H](C(N[C@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2)=O)NC(=O)[C@@H](CO)NC(=O)[C@H](N)CSSC1)C1=CNC=N1 ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000001856 erectile effect Effects 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000001815 facial effect Effects 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010501 heavy metal poisoning Diseases 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N isoamyl nitrite Chemical compound CC(C)CCON=O OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- BOPGDPNILDQYTO-NNYOXOHSSA-N nicotinamide-adenine dinucleotide Chemical compound C1=CCC(C(=O)N)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)O)O1 BOPGDPNILDQYTO-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 1
- 150000002826 nitrites Chemical class 0.000 description 1
- 239000002417 nutraceutical Substances 0.000 description 1
- 235000021436 nutraceutical agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 229940082615 organic nitrates used in cardiac disease Drugs 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 229960001789 papaverine Drugs 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 210000004197 pelvis Anatomy 0.000 description 1
- CMFNMSMUKZHDEY-UHFFFAOYSA-M peroxynitrite Chemical compound [O-]ON=O CMFNMSMUKZHDEY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- MRBDMNSDAVCSSF-UHFFFAOYSA-N phentolamine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N(C=1C=C(O)C=CC=1)CC1=NCCN1 MRBDMNSDAVCSSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001999 phentolamine Drugs 0.000 description 1
- 231100000374 pneumotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229920000447 polyanionic polymer Polymers 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 230000007047 pulmonary toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N serine phosphoethanolamine Chemical compound [NH3+]CCOP([O-])(=O)OCC([NH3+])C([O-])=O UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035946 sexual desire Effects 0.000 description 1
- 230000035911 sexual health Effects 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 1
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 1
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 1
- 230000019100 sperm motility Effects 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229960000835 tadalafil Drugs 0.000 description 1
- IEHKWSGCTWLXFU-IIBYNOLFSA-N tadalafil Chemical compound C1=C2OCOC2=CC([C@@H]2C3=C([C]4C=CC=CC4=N3)C[C@H]3N2C(=O)CN(C3=O)C)=C1 IEHKWSGCTWLXFU-IIBYNOLFSA-N 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- GWIKYPMLNBTJHR-UHFFFAOYSA-M thiosulfonate group Chemical group S(=S)(=O)[O-] GWIKYPMLNBTJHR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 239000008371 vanilla flavor Substances 0.000 description 1
- 229960002381 vardenafil Drugs 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 229960000317 yohimbine Drugs 0.000 description 1
- GQDDNDAYOVNZPG-SCYLSFHTSA-N yohimbine Chemical compound C1=CC=C[C]2C(CCN3C[C@@H]4CC[C@H](O)[C@@H]([C@H]4C[C@H]33)C(=O)OC)=C3N=C21 GQDDNDAYOVNZPG-SCYLSFHTSA-N 0.000 description 1
- AADVZSXPNRLYLV-UHFFFAOYSA-N yohimbine carboxylic acid Natural products C1=CC=C2C(CCN3CC4CCC(C(C4CC33)C(O)=O)O)=C3NC2=C1 AADVZSXPNRLYLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
- A61K31/385—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having two or more sulfur atoms in the same ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
Abstract
Description
Настоящее изобретение относится к твердым композициям, содержащим соединение, которое улучшает доступность оксида азота (NO), в отношении донора NO или предшественника биосинтеза оксида азота или прямого, или непрямого агониста NO, причем предпочтительным соединением является аргинин в комбинации с дитиоланом, предпочтительно в комбинации с α-липоевой кислотой в качестве предпочтительного соединения, и к их применению для улучшения сексуальной функции. Композиции по изобретению содержат донор NO или его предшественник в избытке в расчете на молярное количество компонентов. Композиции также предназначены для улучшения сексуальной функции. Прежде всего настоящее изобретение относится к применению дитиолана в комбинации с донором NO или его предшественником для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения сексуальной дисфункции.The present invention relates to solid compositions containing a compound that improves the availability of nitric oxide (NO) with respect to an NO donor or a precursor to the biosynthesis of nitric oxide or a direct or indirect NO agonist, with arginine being preferred in combination with dithiolane, preferably in combination with α-lipoic acid as a preferred compound, and their use for improving sexual function. The compositions of the invention contain an NO donor or its precursor in excess, based on the molar amount of the components. The compositions are also intended to enhance sexual function. First of all, the present invention relates to the use of dithiolan in combination with an NO donor or its precursor for the manufacture of a medicament for the treatment of sexual dysfunction.
Сексуальная функция является основным биологическим и социальным фактором в жизни взрослого человека. Она вносит вклад во все сферы деятельности человека и является предопределяющей при контроле индивидуальной репродуктивности. Сексуальная функция компенсирует внешние воздействия и стресс. Полноценность или положительный опыт в сексуальной жизни таким образом оказывают положительное воздействие на функции других органов и могут в целом улучшать состояние здоровья. Большинство людей воспринимает полноценную сексуальную жизнь, как определяющий фактор положительного качества жизни.Sexual function is a major biological and social factor in adult life. It contributes to all spheres of human activity and is predetermining in the control of individual reproduction. Sexual function compensates for external influences and stress. Fullness or a positive experience in sexual life thus has a positive effect on the functions of other organs and can generally improve health. Most people perceive a full sexual life as a determining factor in a positive quality of life.
Сексуальное здоровье и сексуальная функция могут ухудшаться по разным причинам. Возможно отсутствие либидо либо повреждение сексуальных функций. Сексуальная функция у мужчин и женщин в большинстве случаев отличается. Тем не менее современные способы лечения или усовершенствование способов лечения в настоящее время в основном направлены на улучшение эректильной дисфункции у мужчин (ЭД) и ограничены только указанным предназначением.Sexual health and sexual function can be impaired for various reasons. Perhaps the absence of libido or damage to sexual functions. Sexual function in men and women in most cases is different. Nevertheless, modern methods of treatment or improvement of methods of treatment are currently mainly aimed at improving erectile dysfunction in men (ED) and are limited only by this purpose.
Поскольку эрекция требует точной последовательности событий, ЭД происходит при нарушении любого из этих событий. Последовательность включает нервный импульс в мозг, спинной мозг и область вокруг пениса, а также ответную реакцию в мускулатуре, фиброзных тканях, венах и артериях внутри и в зоне пещеристых тел полового члена.Since an erection requires an exact sequence of events, ED occurs when any of these events is violated. The sequence includes a nerve impulse to the brain, spinal cord and the area around the penis, as well as a response in the muscles, fibrous tissues, veins and arteries inside and in the area of the cavernous bodies of the penis.
Наиболее частой причиной ЭД является повреждение нервов, артерий, гладкой мускулатуры и фиброзных тканей в результате заболеваний. Ряд заболеваний, таких как диабет, почечные заболевания, хронический алкоголизм, рассеянный склероз, атеросклероз, сосудистые заболевания и неврологические заболевания, вызывают физическую эректильную дисфункцию. ЭД отмечается у 35-50% мужчин, больных диабетом.The most common cause of ED is damage to nerves, arteries, smooth muscles and fibrous tissue as a result of diseases. A number of diseases, such as diabetes, kidney disease, chronic alcoholism, multiple sclerosis, atherosclerosis, vascular diseases and neurological diseases, cause physical erectile dysfunction. ED is observed in 35-50% of men with diabetes.
Кроме того, повреждение нервов и артерий вблизи пениса при хирургических операциях (прежде всего при радикальных операциях на предстательной железе и мочевом пузыре при раке) вызывают ЭД. Повреждение пениса, спинного мозга, предстательной железы, мочевого пузыря и таза приводит к ЭД в связи с повреждением нервов, гладкой мускулатуры, артерий и фиброзной ткани внутри и в зоне пещеристых тел полового члена.In addition, damage to nerves and arteries near the penis during surgical operations (primarily during radical operations on the prostate and bladder in cancer) cause ED. Damage to the penis, spinal cord, prostate, bladder and pelvis leads to ED due to damage to nerves, smooth muscles, arteries and fibrous tissue inside and in the area of the cavernous bodies of the penis.
Кроме того, многие известные лекарственные средства, такие, как, например, лекарственные средства для нормализации кровяного давления, антигистаминные препараты, антидепрессанты, транквилизаторы, вещества, снижающие аппетит, и циметидин (противоязвенное лекарственное средство), в качестве побочного действия могут вызвать ЭД.In addition, many well-known drugs, such as, for example, drugs to normalize blood pressure, antihistamines, antidepressants, tranquilizers, appetite-lowering agents, and cimetidine (an antiulcer drug), can cause ED as a side effect.
Эксперты считают, что такие физиологические факторы, как стресс, тревога, чувство вины, депрессия, низкая самооценка и страх полового бессилия также являются причиной ЭД. Мужчины, у которых ЭД вызвана физическими причинами, в большинстве случаев испытывали тот же тип физиологических реакций (стресс, тревога, чувство вины, депрессия).Experts believe that physiological factors such as stress, anxiety, guilt, depression, low self-esteem and fear of sexual impotence are also the cause of ED. Men in whom ED is caused by physical causes, in most cases experienced the same type of physiological reactions (stress, anxiety, guilt, depression).
Другими возможными причинами являются курение, которое влияет на кровоток в венах и артериях, и гормональные нарушения, такие, как отсутствие тестостерона.Other possible causes are smoking, which affects blood flow in the veins and arteries, and hormonal disorders, such as lack of testosterone.
В клинике ЭД оценивают с использованием международного индекса эректильной функции (International Index of Erectile Function, по шкале IIEF). Шкала включает 5 оценок эректильной функции от 1 балла (никогда не происходит) до 5 баллов (происходит всегда). 21-25 баллов означают отсутствие эректильной функции, 16-20 баллов означают низкий уровень эректильной функции, 11-15 баллов означают умеренные уровни эректильной функции и 5-10 баллов означают высокий уровень эректильной функции.The clinic evaluates ED using the International Index of Erectile Function, on an IIEF scale. The scale includes 5 evaluations of erectile function from 1 point (never happens) to 5 points (always happens). 21-25 points mean lack of erectile function, 16-20 points mean low levels of erectile function, 11-15 points mean moderate levels of erectile function and 5-10 points mean high levels of erectile function.
Женскую сексуальную функцию оценивают с использованием индекса женской сексуальной функции (Femal Sexual Function, IFSF), по 9-ти бальной шкале по данным анкетного обследования. IFSF является более полной оценкой сексуальной функции по сравнению с IIEF. Параметры оценки включают дискомфорт при половом акте, степень сухости во влагалище, число попыток сексуальных сношений, степень сексуального влечения, уровень удовлетворенности сексуальной жизнью и связью, ощущение клитора и качество оргазма.Female sexual function is assessed using the female sexual function index (Femal Sexual Function, IFSF), on a 9-point scale according to a questionnaire survey. IFSF is a more comprehensive assessment of sexual function compared to IIEF. Evaluation options include discomfort during intercourse, degree of dryness in the vagina, number of attempts at sexual intercourse, degree of sexual desire, level of satisfaction with sexual life and connection, clitoris sensation, and quality of orgasm.
Распространенный способ лечения ЭД включает использование ингибиторов фофодиэстеразы, тип 5 (PDE5-I), например, сильфенадин, варденафил и тадалафил. Механизм действия заключается в том, что PDE5-I не индуцирует эрекцию, а только улучшает ее. Такие средства оказывают действие только в случае сексуального возбуждения, так как сами по себе не индуцируют сексуальное возбуждение. Благодаря такому типу действия PDE5-I нельзя применять при сердечных или сосудистых заболеваниях. Прежде всего такие лекарственные средства могут оказывать тяжелые побочные действия при употреблении совместно с нитратными лекарственными средствами. Их нельзя также использовать в комбинации с сексуальными стимуляторами типа доноров NO (например, алкилнитраты и алкилнитриты).A common method for treating ED involves the use of type 5 phosphodiesterase inhibitors (PDE5-I), for example, sylphenadine, vardenafil and tadalafil. The mechanism of action is that PDE5-I does not induce an erection, but only improves it. Such drugs have an effect only in the case of sexual arousal, since they themselves do not induce sexual arousal. Due to this type of action, PDE5-I cannot be used for heart or vascular diseases. First of all, such drugs can have severe side effects when used together with nitrate drugs. They can also not be used in combination with sexual stimulants such as NO donors (for example, alkyl nitrates and alkyl nitrites).
Другими лекарственными средствами разнообразного типа действия, но с некоторой степенью ограничения, являются апоморфин и йохимбин. В качестве местного лекарственного средства используют простагландин Е1 (алпростадил), который вызывает эрекцию при введении в пенис. Однако такой способ лечения удобен не для всех пациентов.Other drugs of various types of action, but with some degree of limitation, are apomorphine and yohimbine. As a local drug use prostaglandin E1 (alprostadil), which causes an erection when introduced into the penis. However, this method of treatment is not convenient for all patients.
Вышеуказанные лекарственные средства способствуют эрекции или стимулируют ее. Ни одно из таких лекарственных средств не влияет на какие-либо другие признаки или симптомы сексуальной функции, прежде всего отсутствие либидо или преждевременную эякуляцию, и они не действуют на женщин. Такие лекарственные средства не действуют даже в случае психогенной ЭД.The above drugs promote erection or stimulate it. None of these drugs affect any other signs or symptoms of sexual function, especially the lack of libido or premature ejaculation, and they do not affect women. Such drugs do not work even in the case of psychogenic ED.
В течение десятилетий α-липоевую кислоту используют в качестве лекарственных средств, пищевых добавок и в составе фармацевтических составов. Ее используют в виде рацемической смеси, в виде одного из энантиомеров или в виде смеси энантиомеров (DE 4035442 А1). Используют также модифицированные производные липоевой кислоты (например, восстановленный дитиол, липоамид и их производные, как описано в патенте US 6387945 В2, β-липоевая кислота, метиллипоевая кислота, бис- и тетранорлипоевая кислота, тиосульфонаты, сульфинилсульфоны, дисульфоны, сульфоновая кислота и другие производные, описанные в патенте ЕР 089126 А1, производные эфиров липоевой кислоты и глицерина, сложные эфиры, амиды и соли и другие производные. Используют также соли и метаболиты. Для всех указанных модификаций используют окислительно-восстановительный остаток, реакционноспособную дитиолангруппу с окислительно-восстановительным потенциалом -0,325 В. Таким образом, остаток дитиолана восстанавливает все внутриклеточные окислительно-восстановительные системы и используется повторно (рециркулирует) в ферментативных и не ферментативных системах в присутствии окислительно-восстановительных эквивалентов НАДН и НАДФН. Все молекулярные производные дитиолана проявляют различные фармакодинамические свойства в зависимости от указанного механизма. Однако химическая модификация влияет на метаболизм, распределение и коэффициент оборота в окислительно- восстановительной рециклизации.For decades, α-lipoic acid has been used as medicines, food additives, and as part of pharmaceutical formulations. It is used as a racemic mixture, as one of the enantiomers, or as a mixture of enantiomers (DE 4035442 A1). Modified derivatives of lipoic acid are also used (e.g., reduced dithiol, lipoamide and their derivatives as described in US Pat. No. 6,387,945 B2, β-lipoic acid, methyllipoic acid, bis- and tetranorlipoic acid, thiosulfonates, sulfinyl sulfones, disulfones, sulfonic acid and other derivatives described in EP 0 899 126 A1, derivatives of lipoic acid and glycerol esters, esters, amides and salts, and other derivatives. Salts and metabolites are also used. For all of these modifications, oxidatively a reducing residue, a reactive dithiol group with a redox potential of -0.325 V. Thus, the dithiolane residue reduces all intracellular redox systems and is reused (recycles) in enzymatic and non-enzymatic systems in the presence of redox equivalents of NADH and NADPH. derivatives of dithiolan exhibit various pharmacodynamic properties, depending on the specified mechanism. However, chemical modification affects the metabolism, distribution, and turnover ratio in redox recycling.
Препараты включают таблетки, капсулы, ампулы для вливания, растворы и препараты, предназначенные для чрескожного, подкожного и ректального введения, а также составы для ингаляции, в отдельности и в комбинациях. Описаны составы с быстрым высвобождением, контролируемым высвобождением и замедленным высвобождением. Согласно литературным данным соединение используют для лечения различных состояний и заболеваний, таких как, например, диабетическая полинейропатия, заболевание печени, отравление грибами, отравление тяжелыми металлами, радиационные заболевания, диабет, гиперлипидемия, кожные заболевания, мигрени и т.п. При лечении болезни Альцгеймера и других состояний используют комбинацию с ингибиторами ацетилхолинэстеразы.Preparations include tablets, capsules, ampoules for infusion, solutions and preparations intended for percutaneous, subcutaneous and rectal administration, as well as compositions for inhalation, individually and in combination. Describes compositions with quick release, controlled release and delayed release. According to published data, the compound is used to treat various conditions and diseases, such as, for example, diabetic polyneuropathy, liver disease, mushroom poisoning, heavy metal poisoning, radiation diseases, diabetes, hyperlipidemia, skin diseases, migraines, etc. In the treatment of Alzheimer's disease and other conditions, a combination with acetylcholinesterase inhibitors is used.
В случае временной усталости используют аргинин для нормализации уровня холестерина низкой плотности после длительного потребления. Позже было предложено его применение для лечения ЭД, поскольку он является предшественником синтеза NO. Предполагают, что NO улучшает циркуляцию в пенисе и тем самым улучшает эректильное напряжение. Такое действие, однако, еще не подтверждено в клинике. Тем не менее для лечения ЭД предполагают комбинировать доноры NO или агонисты NO, подобные аргинину, с ингибиторами PDE5.In case of temporary fatigue, arginine is used to normalize low-density cholesterol after prolonged consumption. Its use for the treatment of ED was later proposed, as it is a precursor to NO synthesis. It is believed that NO improves circulation in the penis and thereby improves erectile tension. Such an action, however, has not yet been confirmed in the clinic. However, for the treatment of ED, it is contemplated to combine NO donors or NO agonists like arginine with PDE5 inhibitors.
Одним из модуляторов сосудистой релаксации является оксид азота (NO), так называемый эндотелиальный фактор релаксации. Исходя из общих предположений, полагают, что все антиоксиданты, а также дитиоланы типа α-липоевой кислоты, оказывают положительное воздействие на доступность оксида азота (NO). При эксперименте в пробирке один из реакционноспособных кислородсодержащих агентов, анион супероксида, взаимодействует с NO с образованием пероксинитрита (Du и др.). Антиоксидант типа α-липоевой кислоты поглощает свободные радикалы кислорода и тем самым увеличивает биодоступность NO. Однако, согласно другим экспериментам в клеточных системах указанный предполагаемый механизм значительного увеличения биодоступности NO не подтверждается. В статье Liang и Akaike описано, что α-липоевая кислота ингибирует синтез NO в гепатоцитах, индуцированное цитокинами образование NO снижается в присутствии тиолов, включая α-липоевую кислоту (Tabatabaie и др.), и снижается продуцирование NO в результате провоспалительной стимуляции (Guo и др.). В заключение было установлено, что тиолы, включая α-липоевую кислоту, снижают активность синтазы оксида азота (NOS). В связи с этим были предложены производные α-липоевой кислоты для применения в качестве ингибиторов NO-синтаз (патенты US 6605637, US 2004/00190084 A1). Кроме того, были предложены другие ингибиторы синтазы оксида азота и синтеза NO, подобные аргинину, в комбинации с тиолами, включая α-липоевую кислоту (WO 03/028714 А2, WO 00/59448), в связи с аналогичным механизмом их фармакологического действия.One of the modulators of vascular relaxation is nitric oxide (NO), the so-called endothelial relaxation factor. Based on general assumptions, it is believed that all antioxidants, as well as dithiolans such as α-lipoic acid, have a positive effect on the availability of nitric oxide (NO). In an experiment in vitro, one of the reactive oxygen-containing agents, the superoxide anion, interacts with NO to form peroxynitrite (Du et al.). An antioxidant such as α-lipoic acid absorbs oxygen free radicals and thereby increases the bioavailability of NO. However, according to other experiments in cellular systems, the indicated putative mechanism of a significant increase in the bioavailability of NO is not confirmed. A paper by Liang and Akaike described that α-lipoic acid inhibits NO synthesis in hepatocytes, cytokine-induced NO production decreases in the presence of thiols, including α-lipoic acid (Tabatabaie et al.), And NO production as a result of pro-inflammatory stimulation (Guo and other). In conclusion, it was found that thiols, including α-lipoic acid, reduce the activity of nitric oxide synthase (NOS). In this regard, derivatives of α-lipoic acid have been proposed for use as inhibitors of NO synthases (US patents 6605637, US 2004/00190084 A1). In addition, other inhibitors of nitric oxide synthase and NO synthesis, such as arginine, have been proposed in combination with thiols, including α-lipoic acid (WO 03/028714 A2, WO 00/59448), in connection with a similar mechanism of their pharmacological action.
В заключение следует отметить, что в настоящее время отсутствует рациональное объяснение стимулирующего воздействия α-липоевой кислоты и дитиоланов на биодоступность NO in vivo. Напротив, в предшествующем уровне техники известно ингибирующее действие. В связи с этим до настоящего времени не описано применение смеси аргинина и α-липоевой кислоты или обоих компонентов в составе композиций для улучшения состояний, связанных с ЭД, и отсутствуют данные об аддитивном или синергетическом действии обоих компонентов на биодоступность NO. Описана только одна попытка совместного использования обоих соединений в случае ЭД для снижения аргинин-зависимого побочного действия (образование свободных радикалов кислорода) при введении антиоксидана совместно с карнитином и коэнзимом Q10 (WO 03/032751).In conclusion, it should be noted that there is currently no rational explanation for the stimulating effect of α-lipoic acid and dithiolans on the bioavailability of NO in vivo. In contrast, in the prior art, an inhibitory effect is known. In this regard, to date, the use of a mixture of arginine and α-lipoic acid or both components in the compositions to improve conditions associated with ED has not been described, and there is no data on the additive or synergistic effect of both components on the bioavailability of NO. Only one attempt has been described for the joint use of both compounds in the case of ED to reduce arginine-dependent side effects (formation of oxygen free radicals) with the introduction of antioxidant together with carnitine and coenzyme Q 10 (WO 03/032751).
Прежде всего, в литературе не описано совместное введение аргинина и α-липоевой кислоты для улучшения общей сексуальной функции, включая функции, которые не зависят от оксида азота. Напротив, предлагается использовать комбинации антиоксидантов, включающие α-липоевую кислоту, только для поглощения свободных радикалов кислорода, образующихся при введении аргинина, как описано в заявке WO 03/028714, с целью предотвращения аргинин-зависимого побочного действия, например легочной токсичности.First of all, the literature does not describe the combined administration of arginine and α-lipoic acid to improve overall sexual function, including functions that are not dependent on nitric oxide. On the contrary, it is proposed to use combinations of antioxidants, including α-lipoic acid, only to absorb oxygen free radicals generated by the administration of arginine, as described in WO 03/028714, in order to prevent arginine-dependent side effects, such as pulmonary toxicity.
В заявке WO 03/032751 А1 описано совместное использование соли карнитина и хлорида цинка в смеси с твердым препаратом, содержащим смесь аргинина, коэнзима Q10 и α-липоевой кислоты в соотношении 1-3 г, 80-100 мг и 20-50 мг, при лечении сексуальных расстройств у мужчин (подвижность спермы и эректильная дисфункция). Q10 и α-липоевую кислоту добавляют для снижения побочного действия аргинина (образование свободных радикалов), а не для улучшения фармакодинамического действия или повышения фармакодинамических действий.WO 03/032751 A1 describes the joint use of a carnitine salt and zinc chloride in a mixture with a solid preparation containing a mixture of arginine, coenzyme Q 10 and α-lipoic acid in a ratio of 1-3 g, 80-100 mg and 20-50 mg, in the treatment of sexual disorders in men (sperm motility and erectile dysfunction). Q 10 and α-lipoic acid are added to reduce the side effects of arginine (formation of free radicals), and not to improve the pharmacodynamic action or increase the pharmacodynamic effects.
В ЕР 1273295 А1 описаны комбинации озонированных масел с α-липоевой кислотой и аргинином, в которых максимальное содержание аргинина составляет 25 мас.%. В ЕР 947194 В1 описана смесь аргинина с α-липоевой кислотой, образующая твердую соль. Образование соли α-липоевой кислоты и основных аминокислот описано также для жидких композиций для инъекции и вливания в DE 3840076 A1. Некоторые патенты, такие как US 5281722, относятся к выделению энантиомеров α-липоевой кислоты из рацемической смеси. Образование твердых солей R(+)-α-липоевой кислоты и аргинина описано только в эквимолярном соотношении. В DE 4317646 описана смесь α-липоевой кислоты с щелочными соединениями, включая аргинин, однако в композиции α-липоевая кислота присутствует в избытке.EP 1273295 A1 describes combinations of ozonized oils with α-lipoic acid and arginine, in which the maximum arginine content is 25 wt.%. EP 947194 B1 describes a mixture of arginine with α-lipoic acid to form a solid salt. The formation of a salt of α-lipoic acid and basic amino acids is also described for liquid compositions for injection and infusion in DE 3840076 A1. Some patents, such as US 5,281,722, relate to the isolation of enantiomers of α-lipoic acid from a racemic mixture. The formation of solid salts of R (+) - α-lipoic acid and arginine is described only in an equimolar ratio. DE 4317646 describes a mixture of α-lipoic acid with alkaline compounds, including arginine, however, α-lipoic acid is present in excess in the composition.
Ни одна из этих композиций не пригодна для лечения сексуальной дисфункции, поскольку все эти композиции не содержат комбинации компонентов в соответствующем количестве и в требуемом соотношении. Для получения композиции требуемого назначения нельзя использовать указанные выше рекомендации. Описанные композиции не пригодны для перорального введения в виде жидкости.None of these compositions are suitable for the treatment of sexual dysfunction, since all these compositions do not contain a combination of components in the appropriate amount and in the required ratio. To obtain the composition for the intended purpose, the above recommendations cannot be used. The compositions described are not suitable for oral administration in the form of a liquid.
Таким образом, еще не предложен ни один способ для улучшения или лечения сексуальных расстройств как у мужчин, так и у женщин, без риска тяжелых побочных эффектов. Следовательно, в настоящее время существует острая необходимость в композиции, которую можно вводить без риска каких-либо тяжелых побочных эффектов, причем такую композицию можно вводить в виде пищевой добавки для улучшения сексуальной функции как у мужчин, так и у женщин, а также в качестве лекарственного средства для лечения сексуальной дисфункции. Композицию предпочтительно вводить простым способом, наиболее предпочтительно, пероральным способом и даже более предпочтительно принимать в виде жидкости с приятным вкусом. Таким образом обеспечивается высокая степень согласия пациентов с курсом лечения, прежде всего пожилых пациентов. Прежде всего, для указанной группы, обычно принимающей другие лекарственные средства, следует исключить введение указанных выше лекарственных средств (подобных ингибиторам PDE) для улучшения сексуальной функции по причине возможного отрицательного взаимодействия двух или более лекарственных средств.Thus, no method has yet been proposed to improve or treat sexual disorders in both men and women, without the risk of severe side effects. Therefore, there is an urgent need for a composition that can be administered without the risk of any serious side effects, and such a composition can be administered as a dietary supplement to improve sexual function in both men and women, as well as as a medicinal agents for treating sexual dysfunction. The composition is preferably administered in a simple manner, most preferably by the oral route, and even more preferably taken in the form of a liquid with a pleasant taste. This ensures a high degree of agreement of patients with the course of treatment, especially elderly patients. First of all, for the indicated group, usually taking other drugs, the administration of the above drugs (like PDE inhibitors) should be excluded to improve sexual function due to the possible negative interaction of two or more drugs.
Неожиданно было установлено, что все вышеуказанные проблемы можно исключить при использовании для улучшения сексуальной функции композиции, включающей комбинацию донора NO или его предшественника с аргинином в качестве предпочтительного соединения, в комбинации с дитиоланом, с α-липоевой кислотой в качестве предпочтительного соединения. Композиции по настоящему изобретению содержат донор NO или его предшественник в молярном избытке в отношении дитиолана. В одном варианте настоящего изобретения молярное количество аргинина превышает количество α-липоевой кислоты в 2,1-40, предпочтительно в 4-20 раз. Композиции пригодны также для эффективного лечения признаков и симптомов сексуальной дисфункции.It has been unexpectedly found that all of the above problems can be eliminated by using, for improving the sexual function of a composition comprising a combination of an NO donor or its precursor with arginine as a preferred compound, in combination with dithiolane, with α-lipoic acid as a preferred compound. The compositions of the present invention contain an NO donor or its precursor in a molar excess with respect to dithiolane. In one embodiment of the present invention, the molar amount of arginine exceeds the amount of α-lipoic acid 2.1-40 times, preferably 4-20 times. The compositions are also suitable for the effective treatment of signs and symptoms of sexual dysfunction.
В одном варианте настоящего изобретения предлагается применение дитиолана в комбинации с донором NO или его предшественником для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения сексуальной дисфункции.In one embodiment, the present invention provides the use of dithiolan in combination with an NO donor or a precursor thereof for the manufacture of a medicament for the treatment of sexual dysfunction.
Донорами NO или его предшественниками или агонистами являются, например, эндотелин, цитокины, брадикинин, калретикулин, бидакодил, фенолфталеин, органические нитраты и нитриты, включая летучие препараты алкилнитрата и т.п. Применяют также α-адренергические блокаторы, подобные фентоламину, папаверин и простагландины. Одним из предпочтительных соединений является аргинин. Соединениями дитиолана по настоящему изобретению являются, например, α-липоевая кислота, β-липоевая кислота, дигидролипоевая кислота, липоамид, бис- и тетранорлипоевая кислота, метиллипоевая кислота, 7,8-дитиогептановая кислота, 7,8-дитиононановая кислота и многие другие (см. US 6387945 В2, ЕР 089126 А1), причем можно также использовать предпочтительные предшественники, пролекарства α-липоевой кислоты и функциональные агонисты глютатиона.NO donors or its precursors or agonists are, for example, endothelin, cytokines, bradykinin, calreticulin, bidacodyl, phenolphthalein, organic nitrates and nitrites, including volatile alkyl nitrate preparations and the like. Α-adrenergic blockers like phentolamine, papaverine and prostaglandins are also used. One preferred compound is arginine. The dithiolane compounds of the present invention are, for example, α-lipoic acid, β-lipoic acid, dihydrolipoic acid, lipoamide, bis- and tetranorlipoic acid, methyllipoic acid, 7,8-dithioheptanoic acid, 7,8-dithiononanoic acid and many others ( see US 6387945 B2, EP 089126 A1), and preferred precursors, α-lipoic acid prodrugs and glutathione functional agonists can also be used.
Такие композиции по настоящему изобретению включают два компонента, аргинин и α-липоевую кислоту, при условии, что донор NO или его предшественник (в данном случае аргинин) присутствуют в избытке, в расчете на молярное количество дитиолана α-липоевой кислоты, а предпочтительный интервал количеств соединений, присутствующих в композиции, составляет от 200 мг до 15 г аргинина и от 25 мг до 1,2 г α-липоевой кислоты. Предпочтительное содержание аргинина составляет от 500 мг до 10 г и α-липоевой кислоты от 55 мг до 800 мг, наиболее предпочтительно содержание аргинина составляет от 3,5 г до 5 г и α-липоевой кислоты от 100 мг до 600 мг. Для введения конкретному пациенту общее количество двух соединений и их относительное соотношение выбирают в соответствии с необходимостью с учетом фармакокинетических и фармакодинамических различий, состояния пациента и приема сопутствующих лекарственных средств и пищевых добавок.Such compositions of the present invention include two components, arginine and α-lipoic acid, provided that the NO donor or its precursor (in this case arginine) is present in excess, based on the molar amount of α-lipoic acid dithiolane, and the preferred range of amounts the compounds present in the composition are from 200 mg to 15 g of arginine and from 25 mg to 1.2 g of α-lipoic acid. The preferred arginine content is from 500 mg to 10 g and α-lipoic acid is from 55 mg to 800 mg, most preferably the arginine content is from 3.5 g to 5 g and α-lipoic acid is from 100 mg to 600 mg. For administration to a particular patient, the total number of two compounds and their relative ratio are selected in accordance with the need, taking into account the pharmacokinetic and pharmacodynamic differences, the patient's condition and the use of concomitant medications and nutritional supplements.
В основном композиции по настоящему изобретению включают по крайней мере донор NO или его предшественник (индуктор оксида азота) и дитиолан. Донором NO предпочтительно является природная аминокислота аргинин в качестве предшественника синтеза NO, и дитиолан, природный кофактор α-липоевой кислоты. Более предпочтительно используют природную L-форму аргинина и природный R(+)-энантиомер α-липоевой кислоты. Согласно настоящему изобретению два соединения "донор NO или его предшественник» и «дитиолан», могут присутствовать в составе отдельных композиций, так как для улучшения сексуальной функции требуется введение комбинации двух соединений. Новое применение по настоящему изобретению включает введение в виде двух отдельных композиций, причем такое введение является предпочтительным в тех случаях, когда требуется подбор индивидуальных доз двух компонентов композиций для конкретного пациента.In general, the compositions of the present invention include at least an NO donor or a precursor thereof (nitric oxide inducer) and dithiolane. The NO donor is preferably the natural amino acid arginine as a precursor to the synthesis of NO, and dithiolane, the natural cofactor of α-lipoic acid. More preferably, the natural L-form of arginine and the natural R (+) enantiomer of α-lipoic acid are used. According to the present invention, the two compounds “NO donor or its precursor” and “dithiolan” may be present in separate compositions, since a combination of the two compounds is required to improve sexual function. A new use of the present invention involves the administration in two separate compositions, wherein such administration is preferred in those cases where the selection of individual doses of the two components of the compositions for a particular patient is required.
В предпочтительном варианте изобретения композиции по изобретению вводят пероральным способом. Предпочтительным является введение один раз в сут., но в некоторых конкретных случаях предпочтительно разделить суточную дозу на несколько доз.In a preferred embodiment of the invention, the compositions of the invention are administered orally. It is preferable to administer once a day, but in some specific cases it is preferable to divide the daily dose into several doses.
Обычно в связи с низким содержанием дитиолана в композиции по сравнению с донором NO или его предшественником, прежде всего аргинином, в композицию необходимо добавлять фармацевтически приемлемую соль компонента и органической или неорганической кислоты. Такие соли прежде всего необходимо добавлять в жидкие составы, поскольку оба соединения, аргинин и α-липоевая кислота, характеризуются чрезвычайно низкой растворимостью. Соль необходимо использовать для достижения требуемой концентрации активных компонентов прежде всего в жидких составах. Однако те же самые требования относятся и к твердым пероральным композициям, если необходимо полное и воспроизводимое растворение в кишечнике. При получении солей аргинина предпочтительно используют такие органические кислоты, как аспарагиновая кислота, глутаминовая кислота, пировиноградная кислота, бензойная кислота, молочная кислота, лимонная кислота, малоновая кислота, винная кислота или полианионы, или карбоновые кислоты. Предпочтительно в качестве кислоты для получения соли аргинина используют более сильную кислоту, чем α-липоевая кислота (рКа 5,3), например, аскорбиновую кислоту, малоновую кислоту, лимонную кислоту и др. Таким образом, использование жидких композиций является более предпочтительным, поскольку легко получить раствор с более высокой требуемой концентрацией активных соединений. Чрезвычайно неприятный вкус α-липоевой кислоты обычно ограничивает ее пероральное введение в жидком виде, однако в предлагаемых композициях пероральное введение жидкой композиции становится возможным. Указанное относится также к твердым композициям, предпочтительно предназначенным для перорального введения, поскольку растворимость солей активных компонентов возрастает после введения. Преимущество композиции по настоящему изобретению заключается также в том, что вкус композиций улучшается за счет добавления небольшого избытка кислоты по сравнению с количеством, которое требуется для компенсации щелочного аргинина. Однако в отношении стабильности, композиции с более высоким содержанием α-липоевой кислоты (примерно 100 мг и более) должны содержать небольшой избыток щелочных компонентов. Этот избыток обеспечивается при добавлении аргинина или предпочтительно другого щелочного компонента, предпочтительно с более высоким рКb, такого как этаноламин или трометамин, или органические щелочные соединения.Typically, due to the low dithiolane content in the composition compared with the NO donor or its precursor, especially arginine, a pharmaceutically acceptable salt of the component and the organic or inorganic acid must be added to the composition. Such salts must first be added to liquid formulations, since both compounds, arginine and α-lipoic acid, are characterized by extremely low solubility. Salt must be used to achieve the desired concentration of active components, primarily in liquid formulations. However, the same requirements apply to solid oral formulations if complete and reproducible dissolution in the intestine is required. In the preparation of arginine salts, organic acids such as aspartic acid, glutamic acid, pyruvic acid, benzoic acid, lactic acid, citric acid, malonic acid, tartaric acid or polyanions, or carboxylic acids are preferably used. Preferably, the acid used to produce the arginine salt is a stronger acid than α-lipoic acid (pK a 5.3), for example, ascorbic acid, malonic acid, citric acid, etc. Thus, the use of liquid compositions is more preferable since it is easy to obtain a solution with a higher required concentration of active compounds. The extremely unpleasant taste of α-lipoic acid usually limits its oral administration in liquid form, however, in the proposed compositions, oral administration of the liquid composition becomes possible. This also applies to solid compositions, preferably intended for oral administration, since the solubility of salts of the active components increases after administration. An advantage of the composition of the present invention is also that the taste of the compositions is improved by adding a small excess of acid compared to the amount required to compensate for alkaline arginine. However, with regard to stability, compositions with a higher α-lipoic acid content (about 100 mg or more) should contain a slight excess of alkaline components. This excess is provided by the addition of arginine or preferably another alkaline component, preferably with a higher pK b , such as ethanolamine or tromethamine, or organic alkaline compounds.
Для получения твердых диспергируемых форм можно использовать твердую матрицу или полианионную коллоидную диспергируемую гелевую матрицу. В другом варианте используют также коллоидный диспергируемый золь для получения жидкой формы. Композиции по изобретению можно получать в виде лекарственных форм с контролируемым высвобождением. Для получения стандартных лекарственных форм используют фармацевтически приемлемые эксципиенты.To obtain solid dispersible forms, a solid matrix or a polyanionic colloidal dispersible gel matrix can be used. In another embodiment, a colloidal dispersible sol is also used to obtain a liquid form. The compositions of the invention can be obtained in the form of a controlled release dosage form. Pharmaceutically acceptable excipients are used to prepare unit dosage forms.
Кроме двух указанных компонентов, описанных в данном контексте, добавляют пригодные соединения, такие как, например, витамины и минералы, промежуточные метаболиты, углеводы, липиды, жирные кислоты, спирты, аминокислоты и пептиды фармацевтического или фармакологического, или пищевого назначения или соединения для улучшения вкуса или запаха.In addition to the two indicated components described in this context, suitable compounds are added, such as, for example, vitamins and minerals, intermediate metabolites, carbohydrates, lipids, fatty acids, alcohols, amino acids and peptides for pharmaceutical or pharmacological or food purposes or compounds for improving taste or smell.
Для твердых пероральных лекарственных форм общая масса одной формы находится в интервале масс, которые обеспечивают легкое проглатывание. Таким образом можно вводить несколько лекарственных форм одновременно или несколько раз в сут. Общую суточную дозу можно легко вводить в виде одной лекарственной формы с тонизирующим напитком или с шипучим составом, который растворяют в воде перед введением. Твердую лекарственную форму растворяют перед проглатыванием и она предпочтительно должна разрушаться в ротовой полости.For solid oral dosage forms, the total weight of one form is in the range of masses that allow easy swallowing. Thus, you can enter several dosage forms at the same time or several times a day. The total daily dose can be easily administered in the form of a single dosage form with a tonic drink or with an effervescent composition, which is dissolved in water before administration. The solid dosage form is dissolved before swallowing and preferably should be disintegrated in the oral cavity.
Введение жидких композиций облегчается при добавлении подсластителей, ароматизаторов и красителей. Предпочтительно одна доза содержится в одной стандартной лекарственной форме. Более предпочтительно оба соединения (донор NO и дитиолан) содержатся в одной стандартной лекарственной форме в фиксированном соотношении. При предварительной упаковке предусматривается возможность индивидуальной дозировки композиции при распределении лекарственного средства. Жидкая композиция может содержать, например, 10 г R(+)-α-липоевой кислоты в качестве соединения дитиолана, 300 г аргинина в качестве донора NO, 199,5 г аспарагиновой кислоты в качестве дополнительного аниона для образования соли. Соединения растворяют при перемешивании в смеси с 2% раствором сахарозы в смеси вода-этанол, 95:5 мас./мас. в общем объеме 5 л, стерилизуют для инъекции и фильтруют через мембранный фильтр диаметром 0,2 мкм. Порции по 50 мл разливают в питьевые ампулы в асептических условиях.The introduction of liquid compositions is facilitated by the addition of sweeteners, flavors and colorants. Preferably, one dose is contained in one unit dosage form. More preferably, both compounds (NO donor and dithiolan) are contained in a single unit dosage form in a fixed ratio. When pre-packaging provides for the possibility of individual dosage of the composition in the distribution of the drug. The liquid composition may contain, for example, 10 g of R (+) - α-lipoic acid as a dithiolane compound, 300 g of arginine as an NO donor, 199.5 g of aspartic acid as an additional salt anion. The compounds are dissolved with stirring in a mixture with a 2% sucrose solution in a mixture of water-ethanol, 95: 5 wt./wt. in a total volume of 5 l, sterilized for injection and filtered through a 0.2 micron membrane filter. 50 ml portions are poured into drinking ampoules under aseptic conditions.
В некоторых случаях необходимо, чтобы два соединения были связаны друг с другом не ионной, а химической связью. Для этой цели оба активных компонента соединяют через функциональный спейсер, который связывает оба компонента через их химически активные остатки, например, амидными связями, простыми эфирными, тиоэфирными или сложноэфирными связями.In some cases, it is necessary that the two compounds are not bonded to each other by an ionic bond, but by a chemical bond. For this purpose, both active components are connected through a functional spacer, which binds both components through their chemically active residues, for example, amide bonds, ether, thioether or ester bonds.
В изобретении предлагаются также фармацевтические или пищевые упаковки, содержащие одну или более соответствующих лекарственных форм по изобретению. К упаковке прилагается инструкция по применению, в которой указаны государственное учреждение или орган, регулирующий или осуществляющий производство, распространение, хранение и применение фармацевтических, биологических и пищевых продуктов. Упаковка также содержит информацию о содержании и композиции упаковки, о стабильности, способах введения, условиях дозировки, введения и о назначении лекарственного средства. Указанная информация представлена во вкладыше-инструкции или напечатана на упаковке.The invention also provides pharmaceutical or food packaging containing one or more appropriate dosage forms of the invention. The packaging is accompanied by instructions for use, which indicates the government agency or body that regulates or implements the production, distribution, storage and use of pharmaceutical, biological and food products. The package also contains information about the content and composition of the package, about stability, methods of administration, dosage conditions, administration and administration of the drug. The indicated information is presented in the instruction leaflet or printed on the package.
При введении композиций по настоящему изобретению впервые наблюдается улучшение эректильной функции с использованием соединений природного происхождения и в большинстве случаев нормализация функции. Комбинация донора NO и дитиолана в указанном количестве и соотношении эффективна в тех случаях ЭД, когда даже высокие дозы аргинина или α-липоевой кислоты не оказывают лечебного эффекта. Следовательно действие предлагаемой комбинации на ЭД является синергетическим и не связано со снижением аргинин-зависимых побочных эффектов, вызванных тиолом. Неожиданно было установлено, что эффективность композиции наблюдается не только в случае физической ЭД, но и в случае диагностируемой психогенной ЭД, а также при наличии признаков и симптомов сексуальной дисфункции, за исключением ЭД, такой как слабое либидо или сниженная способность к оргазму или ее отсутствие, снижение или отсутствие саливации, снижение или отсутствие эрекции клитора и возбудимости и снижение лабиального и вагинального наполнения. Важно отметить, что вклад аргинина в действие на сексуальную функцию основан, как известно, на метаболизме NO. Следовательно, любое потенциальное комбинированное действие ограничивается только физической ЭД. Как отмечено выше, неожиданно было установлено, что действие комбинации донора NO и дитиолана не ограничивается NO-зависимыми фармакологическими свойствами. Полученные результаты позволяют преодолеть предубеждение в предшествующем уровне техники. Можно предположить, что хотя настоящее изобретение не ограничивается таким предположением, что интерактивное действие композиции по изобретению является частично не зависимым от действия метаболизма оксида азота. Такое предположение подтверждается данными, которые свидетельствуют о том, что улучшается не только эректильная функция, но и сексуальная функция в целом, включая либидо, как у мужчин, так и у женщин. Хотя механизм наблюдаемых клинических действий композиций полностью еще не установлен, положительное действие по-видимому связано с указанным соотношением двух соединений, которыми являются предпочтительно аргинин и α-липоевая кислота, причем аргинин присутствует в избытке.With the introduction of the compositions of the present invention for the first time there is an improvement in erectile function using compounds of natural origin and in most cases normalization of function. The combination of NO donor and dithiolan in the indicated amount and ratio is effective in cases of ED when even high doses of arginine or α-lipoic acid do not have a therapeutic effect. Therefore, the effect of the proposed combination on ED is synergistic and is not associated with a decrease in arginine-dependent side effects caused by thiol. It was unexpectedly found that the effectiveness of the composition is observed not only in the case of physical ED, but also in the case of diagnosed psychogenic ED, as well as in the presence of signs and symptoms of sexual dysfunction, with the exception of ED, such as weak libido or decreased ability to orgasm or lack thereof, a decrease or absence of salivation, a decrease or absence of clitoris erection and excitability, and a decrease in labial and vaginal filling. It is important to note that the contribution of arginine to the effect on sexual function is based, as is known, on the metabolism of NO. Therefore, any potential combined effect is limited only by physical ED. As noted above, it has been unexpectedly found that the combination of NO donor and dithiolan is not limited to NO-dependent pharmacological properties. The results obtained overcome the prejudice in the prior art. It can be assumed that although the present invention is not limited to such an assumption that the interactive effect of the composition of the invention is partially independent of the action of nitric oxide metabolism. This assumption is supported by evidence that improves not only erectile function, but also sexual function in general, including libido, in both men and women. Although the mechanism of the observed clinical effects of the compositions has not yet been fully established, the positive effect is apparently associated with the indicated ratio of the two compounds, which are preferably arginine and α-lipoic acid, with arginine in excess.
Следует отметить, что композиция по изобретению проявляет эффективность при лечении в случае ЭД, которая не поддается лечению ингибиторами PDE5.It should be noted that the composition according to the invention is effective in the treatment of ED, which cannot be treated with PDE5 inhibitors.
В настоящем изобретении прежде всего предлагаются:The present invention primarily provides:
композиция, содержащая донор NO или его предшественник и дитиолан, в которой донор NO или его предшественник присутствуют в избытке в молярном соотношении, указанная выше композиция, в которой донором NO или его предшественником является аргинин, а дитиоланом является производное α-липоевой кислоты,a composition comprising an NO donor or its precursor and dithiolane, in which the NO donor or its precursor is present in excess in a molar ratio, the above composition, in which the NO donor or its precursor is arginine and the dithiolane is an α-lipoic acid derivative,
указанная выше композиция, в которой производным α-липоевой кислоты является α-липоевая кислота,the above composition, in which the derivative of α-lipoic acid is α-lipoic acid,
указанная выше композиция, в которую дополнительно добавляют кислоту, предпочтительно фармацевтически приемлемую кислоту, такую как L-аспарагиновая кислота, L-глютаминовая кислота, пировиноградная кислота, молочная кислота, бензойная кислота, малоновая кислота, лимонная кислота, аскорбиновая кислота и т.п.,the above composition, to which an acid is additionally added, preferably a pharmaceutically acceptable acid, such as L-aspartic acid, L-glutamic acid, pyruvic acid, lactic acid, benzoic acid, malonic acid, citric acid, ascorbic acid and the like,
указанная выше композиция, в которой производные α-липоевой кислоты и/или аргинина используют в виде солей, простых и сложных эфиров, амидов и других химических производных, причем производное получают за счет образования химических связей или конъюгатов,the above composition, in which derivatives of α-lipoic acid and / or arginine are used in the form of salts, ethers and esters, amides and other chemical derivatives, the derivative being obtained through the formation of chemical bonds or conjugates,
указанная выше композиция, которую используют в виде лекарственного средства, диетических продуктов, пищевой добавки, нутрицевтика или продукта питания,the above composition, which is used in the form of a medicinal product, dietary products, food additives, nutraceuticals or food products,
указанная выше композиция в жидкой форме, содержащая дополнительный анион для образования соли в отличие от α-липоевой кислоты, в качестве противоиона для донора NO или его предшественника, которым предпочтительно является аргинин,the above composition in liquid form, containing an additional anion for salt formation, unlike α-lipoic acid, as a counterion for an NO donor or its precursor, which is preferably arginine,
указанная выше композиция в жидкой форме для перорального введения, содержащая дополнительный анион для образования соли в отличие от α-липоевой кислоты в качестве противоиона для донора NO или его предшественника, которым предпочтительно является аргинин,the above composition in liquid form for oral administration, containing an additional anion for salt formation, unlike α-lipoic acid, as a counterion for an NO donor or its precursor, which is preferably arginine,
указанная выше композиция в твердой форме, содержащая дополнительный анион для образования соли в отличие от α-липоевой кислоты в качестве противоиона для донора NO или его предшественника, которым предпочтительно является аргинин,the above composition in solid form, containing an additional anion for salt formation, unlike α-lipoic acid, as a counterion for an NO donor or its precursor, which is preferably arginine,
упаковка лекарственной формы, содержащая описанную выше композицию в твердой или жидкой форме,a dosage form package containing the above composition in solid or liquid form,
упаковка лекарственной формы, содержащая две отдельные лекарственные формы, которые при совместном введении образуют описанную в данном контексте композицию, причем в одну из лекарственных форм можно добавить дополнительный анион для образования соли,packaging a dosage form containing two separate dosage forms, which, when co-administered, form the composition described in this context, wherein an additional anion can be added to one of the dosage forms to form a salt,
применение описанной в данном контексте композиции для улучшения сексуальной функции,the use of the composition described in this context for improving sexual function,
применение описанной в данном контексте композиции для улучшения сексуальной функции у мужчин,the use of the composition described in this context for improving sexual function in men,
применение описанной в данном контексте композиции для улучшения сексуальной функции у женщин, применение описанной в данном контексте композиции, в котором сексуальной дисфункцией является ЭД,the use of the composition described in this context to improve sexual function in women, the use of the composition described in this context in which the sexual dysfunction is ED,
применение описанной в данном контексте композиции, в котором сексуальной дисфункцией является психогенная ЭД,the use of a composition described in this context in which the sexual dysfunction is psychogenic ED,
применение описанной в данном контексте композиции, в котором сексуальной дисфункцией является физическая ЭД,the use of a composition described in this context in which sexual dysfunction is physical ED,
применение описанной в данном контексте композиции, в котором сексуальной дисфункцией является потеря либидо у мужчин,the use of a composition described in this context in which sexual dysfunction is loss of libido in men,
применение описанной в данном контексте композиции, в котором сексуальной дисфункцией является потеря либидо у женщин,the use of a composition described in this context in which the sexual dysfunction is loss of libido in women,
применение описанной в данном контексте композиции, в котором сексуальная дисфункция обоснована физической причиной,the use of a composition described in this context in which sexual dysfunction is justified by a physical cause,
применение описанной в данном контексте композиции, в котором сексуальная дисфункция обоснована психогенной причиной,the use of a composition described in this context in which sexual dysfunction is justified by a psychogenic cause,
применение описанной в данном контексте композиции, в котором сексуальной дисфункцией является фригидность, неспособность достигать оргазма, неприемлемо короткий половой акт в связи с преждевременной эякуляцией, отсутствие саливации, снижение или отсутствие клиторальной эрекции или возбудимости и снижение лабиального или вагинального наполнения,the use of a composition described in this context in which sexual dysfunction is frigidity, inability to achieve orgasm, unacceptably short sexual intercourse due to premature ejaculation, lack of salivation, decreased or absence of clitoral erection or excitability, and decreased labial or vaginal filling,
применение описанной в данном контексте композиции для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения сексуальной дисфункции,the use of the composition described in this context for the manufacture of a medicament for the treatment of sexual dysfunction,
применение для лечения указанного выше состояния, при котором сексуальной дисфункцией является ЭД,use for the treatment of the above condition in which ED is a sexual dysfunction,
применение для лечения указанного выше состояния, при котором сексуальной дисфункцией является потеря либидо у мужчин или женщин,use for the treatment of the above condition in which sexual dysfunction is loss of libido in men or women,
применение для лечения указанного выше состояния, при котором сексуальная дисфункция обусловлена физической причиной,use for the treatment of the above condition in which sexual dysfunction is due to a physical cause,
применение для лечения указанного выше состояния, при котором сексуальной дисфункцией является фригидность,use for the treatment of the above condition in which frigidity is a sexual dysfunction,
применение для лечения указанного выше состояния, при котором фригидность приводит к неспособности достигать оргазма, применение для лечения указанного выше состояния, при котором сексуальная дисфункция обоснована психогенной причиной,the use for the treatment of the above condition in which frigidity leads to an inability to achieve orgasm, the use for the treatment of the above condition in which sexual dysfunction is justified by a psychogenic cause,
применение для лечения указанного выше состояния у мужчин,use for the treatment of the above condition in men,
применение для лечения указанного выше состояния у женщин,use for the treatment of the above condition in women,
применение для лечения указанного выше состояния, в котором сексуальной дисфункцией является преждевременная эякуляция,use for the treatment of the aforementioned condition in which premature ejaculation is a sexual dysfunction,
применение для лечения указанного выше состояния, в котором преждевременная эякуляция приводит к неприемлемо короткому половому акту,the use for the treatment of the above condition in which premature ejaculation leads to an unacceptably short sexual intercourse,
указанное выше применение, в котором α-липоевая кислота и аргинин или родственные соединения вводят перорально или парентерально, в твердой или жидкой форме,the above application, in which α-lipoic acid and arginine or related compounds are administered orally or parenterally, in solid or liquid form,
указанное выше применение, в котором α-липоевую кислоту используют в виде энантиомера (R(+) или S(-)) или в виде смеси энантиомеров, включая рацемическую смесь,the above application, in which α-lipoic acid is used as an enantiomer (R (+) or S (-)) or as a mixture of enantiomers, including a racemic mixture,
указанное выше применение, в котором аргинин используют в виде L- или D-изомера или их смеси,the above use, in which arginine is used as the L- or D-isomer or a mixture thereof,
указанное выше применение, в котором дозу лекарственного средства, которую обычно используют для основного лечения ЭД, можно снизить, причем основным лекарственным средством является ингибитор PDE5, усилитель скорости кровотока, стимулятор эрекции, средства для заместительной гормональной терапии,the above use, in which the dose of the drug, which is usually used for the main treatment of ED, can be reduced, and the main drug is a PDE5 inhibitor, blood flow enhancer, stimulator of erection, hormone replacement therapy,
применение описанной в данном контексте композиции для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения сексуальной дисфункции, при этом одновременно снижают дозу лекарственного средства для лечения ЭД, что позволяет снизить побочное действие, которое наблюдается при основном лечении,the use of the composition described in this context for the manufacture of a medicament intended for the treatment of sexual dysfunction, while simultaneously reducing the dose of the medicament for treating ED, thereby reducing the side effect that is observed with the main treatment,
применение композиции или обоих компонентов совместно, как описано в данном контексте, в дополнение к основному лечению алкилнитратами, такими как летучие алкилнитраты или другие сексуальные стимуляторы.the use of the composition or both components together, as described in this context, in addition to the main treatment with alkyl nitrates, such as volatile alkyl nitrates or other sexual stimulants.
Примеры фармацевтических композицийExamples of pharmaceutical compositions
В следующих примерах 1-4 описаны типичные композиции по настоящему изобретению. При получении композиций рекомендуется непосредственно растворять соли липоевой кислоты или аргинина вместо свободной кислоты или основания, прежде всего в случае природной формы. Избыток аргинина обеспечивает стабильность и приемлемый вкус. Воду следует стерилизовать и дегазировать предпочтительно при 10°С. Антиоксиданты типа аскорбиновой кислоты используют для повышения стабильности и улучшения вкуса. Ароматизаторы добавляют для маскирования остаточного неприятного запаха. Сложные углеводы синтетического или биологического происхождения используют для маскирования неприятного вкуса.The following examples 1-4 describe typical compositions of the present invention. Upon receipt of the compositions it is recommended to directly dissolve the salts of lipoic acid or arginine instead of the free acid or base, especially in the case of the natural form. Excess arginine provides stability and an acceptable taste. Water should be sterilized and degassed, preferably at 10 ° C. Antioxidants such as ascorbic acid are used to increase stability and improve taste. Flavors are added to mask residual odor. Complex carbohydrates of synthetic or biological origin are used to mask an unpleasant taste.
Следующие примеры приведены только для описания отдельных вариантов и не ограничивают объем настоящего изобретения.The following examples are provided only to describe individual options and do not limit the scope of the present invention.
Пример 1Example 1
композицию упаковывают в бутылки из полиэтилентерефталата PET (200 мл) иthe composition is packaged in PET polyethylene terephthalate bottles (200 ml) and
хранят при 4°С.stored at 4 ° C.
Пример 2Example 2
композицию упаковывают в бутылки из полиэтилентерефталата PET (200 мл) иthe composition is packaged in PET bottles (200 ml) and
хранят при 4°С.stored at 4 ° C.
Пример 3Example 3
композицию упаковывают в бутылки из полиэтилентерефталата PET (200 мл) иthe composition is packaged in PET bottles (200 ml) and
хранят при 4°С.stored at 4 ° C.
Пример 4Example 4
композицию упаковывают в 5 пакетиков или перерабатывают в 5 шипучих таблеток.the composition is packaged in 5 sachets or processed into 5 effervescent tablets.
Клинические испытанияClinical trials
Пример 1Example 1
Мужчина 37 лет испытывал в течение 3 месяцев ухудшение эрекции (снижение напряжения пениса) и незначительное снижение либидо. Его состояние по IIEF составляет 9 баллов. Результаты всех биохимических анализов и гормонов находятся в норме. Доплеровская эхография сосудов пениса в норме. Реакция на ударную дозу силфенадила является положительной, что исключает развитие органической патологии ЭД. Введение силфенадила вызывает сильное покраснение лица и ощущение дискомфорта у пациента. После обследования установлен диагноз психогенной ЭД. Пероральное введение 600 мг α-липоевой кислоты не влияет на оценку в баллах IIEF. За 30 мин до полового акта вводили 5 г аргинина и 600 мг α-липоевой кислоты. После лечения наблюдается нормальная эрекция. Оценка в баллах IIEF повысилась от 9 до 21 балла.A 37-year-old man experienced a worsening of erection (a decrease in penis tension) and a slight decrease in libido for 3 months. His IIEF condition is 9 points. The results of all biochemical analyzes and hormones are normal. Doppler echography of the penis vessels is normal. The response to the shock dose of silfenadil is positive, which excludes the development of organic pathology of ED. The introduction of silfenadil causes severe facial redness and discomfort in the patient. After the examination, a diagnosis of psychogenic ED was established. Oral administration of 600 mg of α-lipoic acid does not affect the IIEF score. 30 g before intercourse, 5 g of arginine and 600 mg of α-lipoic acid were administered. After treatment, a normal erection is observed. The IIEF score increased from 9 to 21 points.
Пример 2Example 2
Мужчина 23 лет испытывал в течение одной недели ухудшение эрекции (начал сексуальную жизнь в возрасте 18 лет, регулярно осуществляет половой акт дважды в неделю). 3 месяца спустя он сменил сексуального партнера. Во время первого акта с новым партнером он испытал сверхвозбуждение. С тех пор эрекция ухудшилась, а оценка IIEF снизилась до 8 баллов. Биохимические и гормональные показатели находятся в норме. Поставлен диагноз психогенной ЭД и синдрома отсутствия ожидания. При пероральном введении 4 г аргинина оценка IIEF не изменяется. При введении 1 г аргинина и 600 мг α-липоевой кислоты за 30 мин до полового акта также не наблюдаются какие-либо улучшения. После увеличения дозы до 4 г аргинина и 300 мг α-липоевой кислоты эрекция улучшается. Оценка IIEF повысилась от 8 до 12 баллов. Впоследствии пациент снизил суточную дозу до 1 г аргинина и 100 мг α-липоевой кислоты. Иногда при необходимости перед половым актом он принимает дополнительную дозу 4 г аргинина +300 мг α-липоевой кислоты.A 23-year-old man experienced a worsening of erection for one week (he began a sexual life at the age of 18, regularly performs sexual intercourse twice a week). 3 months later, he changed his sexual partner. During the first act with a new partner, he experienced over-excitement. Since then, the erection has worsened, and the IIEF score has fallen to 8 points. Biochemical and hormonal indicators are normal. The diagnosis of psychogenic ED and lack of expectation syndrome is made. With the oral administration of 4 g of arginine, the IIEF score does not change. With the introduction of 1 g of arginine and 600 mg of α-lipoic acid 30 minutes before sexual intercourse, no improvement is also observed. After increasing the dose to 4 g of arginine and 300 mg of α-lipoic acid, the erection improves. The IIEF score increased from 8 to 12 points. Subsequently, the patient reduced the daily dose to 1 g of arginine and 100 mg of α-lipoic acid. Sometimes, if necessary, before an intercourse, he takes an additional dose of 4 g of arginine +300 mg of α-lipoic acid.
Пример 3Example 3
Мужчина 35 лет испытывает ухудшение эрекции в течение 7 лет. Половой акт осуществляет только в определенном положении. Кроме того, испытывает преждевременную эякуляцию, причем либидо сохраняется не прежнем уровне. Оценка по шкале IIEF составила 11 баллов. Поставлен диагноз физической ЭД и преждевременной эякуляции. Пациенту вводили 600 мг α-липоевой кислоты в виде однократной дозы и 2 г аргинина в виде 4-х однократных доз в сут. Эрекция улучшается, а продолжительность полового акта увеличивается от 1-2 мин до 7 мин. Оценка IIEF изменяется от 11 до 15 баллов. Затем 4 одноразовые дозы заменили на одноразовую дозу 10 г аргинина совместно с α-липоевой кислотой.A 35-year-old man experiences erectile dysfunction for 7 years. Sexual intercourse takes place only in a certain position. In addition, it experiences premature ejaculation, and the libido remains unchanged. The IIEF score was 11 points. Diagnosed with physical ED and premature ejaculation. The patient was administered 600 mg of α-lipoic acid in a single dose and 2 g of arginine in 4 single doses per day. An erection improves, and the duration of sexual intercourse increases from 1-2 minutes to 7 minutes. The IIEF score ranges from 11 to 15 points. Then 4 single doses were replaced with a single dose of 10 g of arginine together with α-lipoic acid.
Пример 4Example 4
Мужчина 44 лет (менеджер фирмы, который перенес психологический стресс) испытывал снижение эрекции и снижение либидо в течение последних 13 лет. Утренние реакции сохраняются. Частота сексуальных контактов снизилась от 3 раз в неделю до 3 раз в месяц. Поставлен диагноз психогенной ЭД и синдрома менеджера. При введении однократной дозы 200 мг α-липоевой кислоты изменений не наблюдается, а при увеличении дозы до 600 мг наблюдается улучшение состояния пациента. Однако при введении 200 мг α-липоевой кислоты совместно с 5 г аргинина наблюдается полная нормализация эрекции. Оценка IIEF повышается от 9 до 24 баллов. В качестве продолжительного курса лечения суточную дозу аргинина снижали до 2 г без изменения дозы α-липоевой кислоты.A 44-year-old man (manager of a company who suffered psychological stress) experienced a decrease in erection and a decrease in libido over the past 13 years. Morning reactions persist. The frequency of sexual contacts decreased from 3 times a week to 3 times a month. Diagnosed with psychogenic ED and manager's syndrome. With the introduction of a single dose of 200 mg of α-lipoic acid, no changes are observed, and with an increase in the dose to 600 mg, the patient's condition improves. However, with the introduction of 200 mg of α-lipoic acid together with 5 g of arginine, a complete normalization of erection is observed. IIEF score increases from 9 to 24 points. As a long course of treatment, the daily dose of arginine was reduced to 2 g without changing the dose of α-lipoic acid.
Пример 5Example 5
У мужчины 37 лет наблюдается ухудшение эрекции и преждевременная эякуляция. После введения силфенадила и верденафила эрекция улучшается, однако, все еще наблюдается преждевременная эякуляция. Поставлен диагноз психогенной ЭД и преждевременной эякуляции. В дополнение к указанному основному лечению пациенту вводили 10 г аргинина, при этом состояние пациента не изменилось. Однако введение 200 мг липоевой кислоты совместно с 10 г аргинина приводит к улучшению, т.е. повышению оценки IIEF от 8 до 20 баллов. Продолжительность полового акта увеличивается от 1 до 4 мин.A 37-year-old man has a worsening erection and premature ejaculation. After the administration of silfenadil and verdenafil, the erection improves, however, premature ejaculation is still observed. Diagnosed with psychogenic ED and premature ejaculation. In addition to the indicated main treatment, 10 g of arginine was administered to the patient, while the patient's condition did not change. However, the administration of 200 mg of lipoic acid together with 10 g of arginine leads to an improvement, i.e. increase IIEF score from 8 to 20 points. The duration of sexual intercourse increases from 1 to 4 minutes.
Пример 6Example 6
Женщина 32 лет испытывала потерю либидо после рождения первого ребенка. Половой акт часто сопровождается болью из-за снижения саливации. Она не испытывает никакого оргазма, поскольку полностью отсутствует либидо. В течение двух лет она со своим мужем регулярно консультировалась у сексолога. Женщина принимала аргинин в суточной дозе 3 г, затем увеличила дозу до 10 г, при этом состояние не изменилось. Затем дополнительно вводили α-липоевую кислоту, начиная с дозы 100 мг в сут. и дозу увеличивали на 100 мг в неделю. После введения 300 мг α-липоевой кислоты наблюдалось первое ощущение либидо. В течение некоторого времени ей вводят совместно 300 г α-липоевой кислоты и 5 г аргинина и у нее регулярно наблюдается ощущение оргазма, a ISFS повышается до 10 баллов. Отношения с мужем улучшились и визиты к сексологу прекращены.A 32-year-old woman experienced a loss of libido after the birth of her first child. Sexual intercourse is often accompanied by pain due to decreased salivation. She does not experience any orgasm, since libido is completely absent. For two years, she and her husband regularly consulted with a sexologist. The woman took arginine in a daily dose of 3 g, then increased the dose to 10 g, while the condition did not change. Then, α-lipoic acid was additionally introduced, starting with a dose of 100 mg per day. and the dose was increased by 100 mg per week. After administration of 300 mg of α-lipoic acid, a first libido sensation was observed. For some time, 300 g of α-lipoic acid and 5 g of arginine are jointly administered to her and she regularly has a sense of orgasm, and ISFS rises to 10 points. Relations with her husband improved and visits to the sexologist were discontinued.
Пример 7Example 7
Мужчина 55 лет способен к осуществлению полового акта только после интраназального введения изоамилнитрита в течение 5 лет. Однако половой акт все еще является неудовлетворительным из-за непредсказуемой эрекции и преждевременной эякуляции. Поставлен диагноз физической ЭД и преждевременной эякуляции. После введения 10 г аргинина +600 мг α-липоевой кислоты обычная продолжительность полового акта увеличивается от 2 мин до 5 мин, а дозу амилонитрита можно было снизить. При продолжительном введении аргинина +α-липоевой кислоты дозу комбинации снизили до 5 г +300 мг. Введение изоамилнитрата отменили.A 55-year-old man is capable of sexual intercourse only after intranasal administration of isoamyl nitrite for 5 years. However, sexual intercourse is still unsatisfactory due to unpredictable erections and premature ejaculation. Diagnosed with physical ED and premature ejaculation. After the introduction of 10 g of arginine +600 mg of α-lipoic acid, the usual duration of sexual intercourse is increased from 2 minutes to 5 minutes, and the dose of amilonitrite could be reduced. With prolonged administration of arginine + α-lipoic acid, the dose of the combination was reduced to 5 g +300 mg. The introduction of isoamyl nitrate was canceled.
Ни в одном из указанных примеров не наблюдалось отрицательное действие при введении компонентов комбинации. Случаев сердечно-сосудистых нарушений не наблюдалось. Для краткосрочного лечения использовали пероральные жидкие лекарственные формы, а для продолжительного лечения использовали обе жидкую и твердую лекарственные формы.In none of these examples, a negative effect was observed upon administration of the components of the combination. No cases of cardiovascular disorders were observed. For short-term treatment, oral liquid dosage forms were used, and for long-term treatment, both liquid and solid dosage forms were used.
Комбинация проявляет эффективность при лечении признаков и симптомов ЭД, но применение не ограничено физической (органической) ЭД. Другие признаки сексуальной функции и либидо улучшаются как у мужчин, так и у женщин. В заключение следует отметить, что при введении комбинации наблюдается лечебное действие, которое включает действие, опосредованное оксидом азота, но не ограничивается зависимым от оксида азота фармакологическим действием.The combination is effective in treating the signs and symptoms of ED, but the use is not limited to physical (organic) ED. Other signs of sexual function and libido improve in both men and women. In conclusion, it should be noted that with the introduction of the combination, a therapeutic effect is observed, which includes the action mediated by nitric oxide, but is not limited to the pharmacological action dependent on nitric oxide.
Claims (14)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP05107206.4 | 2005-08-04 | ||
| EP05107206A EP1754478B1 (en) | 2005-08-04 | 2005-08-04 | Liquid Composition comprising arginine and alpha-lipoic acid and its use for improvement of sexual function |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2008107877A RU2008107877A (en) | 2009-09-10 |
| RU2423120C2 true RU2423120C2 (en) | 2011-07-10 |
Family
ID=35502745
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2008107877/15A RU2423120C2 (en) | 2005-08-04 | 2006-08-04 | No donor and dithiolane-containing compositions and their application for improvement of sexual function |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9107889B2 (en) |
| EP (2) | EP1754478B1 (en) |
| JP (3) | JP5295766B2 (en) |
| CN (2) | CN101237862B (en) |
| AT (1) | ATE418976T1 (en) |
| BR (1) | BRPI0614434B8 (en) |
| CY (2) | CY1109430T1 (en) |
| DE (1) | DE602005012089D1 (en) |
| DK (2) | DK1754478T3 (en) |
| ES (2) | ES2320560T3 (en) |
| MX (1) | MX2008001554A (en) |
| PL (2) | PL1754478T3 (en) |
| PT (2) | PT1754478E (en) |
| RU (1) | RU2423120C2 (en) |
| SI (2) | SI1754478T1 (en) |
| UA (1) | UA95917C2 (en) |
| WO (1) | WO2007017191A2 (en) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SI1754478T1 (en) | 2005-08-04 | 2009-06-30 | Encrypta Gmbh | Liquid Composition comprising arginine and alpha-lipoic acid and its use for improvement of sexual function |
| FR2939042B1 (en) * | 2008-11-28 | 2010-11-26 | Oreal | PROCESS FOR DEPIGMENTING KERATINIC MATERIALS USING DITHIOLANIC COMPOUNDS |
| RU2458537C1 (en) * | 2011-03-14 | 2012-08-20 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Парафарм" | Biologically active food additive for prevention of men's erectile dysfunction |
| FR3012039A1 (en) * | 2013-10-22 | 2015-04-24 | Philippe Olivier Gorny | MEDICINE OR DIETETIC PRODUCT AND USE THEREOF FOR PREVENTING OR TREATING SEXUAL DYSFUNCTIONS IN MAN AND WOMEN |
| DK180173B1 (en) * | 2018-12-07 | 2020-07-14 | Inxo Ivs | Compositions for improving sexual function |
| US11571405B2 (en) | 2018-12-07 | 2023-02-07 | Inxo A/S | Compositions for improving sexual function |
| CN109876194B (en) * | 2019-04-11 | 2021-04-02 | 湖北大学 | POSS-PEG hybrid hydrogel capable of adjusting degradation rate, and preparation method and application thereof |
Family Cites Families (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0089126B1 (en) | 1982-03-15 | 1986-07-30 | Imperial Chemical Industries Plc | Process of oxidising hydrocarbons |
| DE3629116A1 (en) * | 1986-08-27 | 1988-03-10 | Asta Pharma Ag | METHOD FOR PRODUCING ENANTIOMERALLY PURE R - (+) - (ALPHA) -LIPONIC ACID AND S - (-) - (ALPHA) -LIPONIC ACID (THIOCTS ACID) AND NON-RELATED MESYL DERIVATIVES AS INTERMEDIATE PRODUCTS |
| DE3840076A1 (en) | 1987-12-04 | 1989-06-15 | Asta Pharma Ag | Injectable solution of the thioctic acid salt with trometamol and/or basic amino acids |
| DE3867445D1 (en) | 1987-12-04 | 1992-02-13 | Asta Pharma Ag | INJECTABLE SOLUTION OF THE THIOCTSEATE SALT WITH TROMETAMOL AND / OR BASIC AMINO ACIDS. |
| EP0812590A3 (en) | 1989-11-09 | 1999-06-09 | ASTA Medica Aktiengesellschaft | Use of R-alpha lipoic acid for cytoprotection |
| DE4137773A1 (en) | 1991-11-16 | 1993-05-19 | Degussa | PRODUCTION AND USE OF SALTS OF THE PURE ENANTIOMERS OF (ALPHA) LIPONIC ACID |
| JP2684287B2 (en) * | 1991-12-20 | 1997-12-03 | 株式会社河合楽器製作所 | Musical instrument automatic performance device |
| US5223285A (en) * | 1992-03-31 | 1993-06-29 | Abbott Laboratories | Nutritional product for pulmonary patients |
| DE4317646A1 (en) | 1993-05-27 | 1994-12-01 | Asta Medica Ag | Tablets containing thioctic acid and at least one basic component |
| DE4433764A1 (en) | 1994-09-22 | 1996-03-28 | Asta Medica Ag | Dosage forms containing alpha-lipoic acid, solid salts of R-thioctic acid with improved release and bioavailability |
| US6234176B1 (en) | 1996-06-21 | 2001-05-22 | Integrated Medical Systems, Inc. | Data logger for transportable life support system |
| US7504376B2 (en) * | 1996-08-12 | 2009-03-17 | Natural Alternatives International | Methods and compositions for increasing the anaerobic working capacity in tissues |
| US6387645B1 (en) | 1998-07-16 | 2002-05-14 | Hyseq, Inc. | Methods and materials relating to novel CD39-like polypeptides |
| US20020068365A1 (en) * | 1998-07-28 | 2002-06-06 | Eric H. Kuhrts | Controlled release nitric oxide producing agents |
| US6207190B1 (en) * | 1998-08-13 | 2001-03-27 | Chronorx, Llc | Dosage forms for the treatment of the chronic glaucomas |
| FR2791571B1 (en) | 1999-04-02 | 2002-10-04 | Sod Conseils Rech Applic | ASSOCIATION OF NO SYNTHASE INHIBITOR (S) AND METABOLIC ANTIOXIDANT (S) |
| AR042572A1 (en) | 1999-04-02 | 2005-06-29 | Sod Conseils Rech Applic | DERIVATIVES OF LIPOIC ACID, PROCEDURE FOR THE PREPARATION, MEDICINES AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM AND USE OF SUCH DERIVATIVES FOR THE PREPARATION OF THE REFERRED MEDICATIONS |
| ES2162586B1 (en) | 1999-11-25 | 2002-07-01 | Moraleda Manuel Gomez | COMPOSITION THAT INCLUDES OZONIZED OILS AND / OR OTHER NATURAL AND / OR SYNTHETIC SYNTHETIC PRODUCTS, AND ITS USE IN PHARMACEUTICAL, COSMETIC, DIETETIC OR FOOD SUPPLEMENT COMPOSITIONS, IN HUMAN AND VETERINARY FIELDS |
| RU2002122099A (en) * | 2000-02-01 | 2004-08-10 | МУСКЛЕТЕЧ РЕСиЧ ЭНД ДЕВЕЛОПМЕНТ ИНК. (CA) | FOOD ADDITIVE FOR INCREASING MUSCULAR WEIGHT AND STRENGTH BASED ON ALPHA-LIPOIC ACID |
| US6387945B2 (en) | 2000-04-11 | 2002-05-14 | The Regents Of The University Of California | Lipoic acid analogs |
| US6420342B1 (en) | 2000-05-08 | 2002-07-16 | N.V. Nutricia | Nutritional preparation comprising ribose and medical use thereof |
| US7128930B1 (en) * | 2000-09-01 | 2006-10-31 | Meir S. Sacks | Compositions and methods for treating sexual dysfunction |
| US6923960B2 (en) | 2001-10-03 | 2005-08-02 | Vsl Pharmaceuticals Inc. | Antioxidant combination composition and use thereof |
| ITRM20010621A1 (en) | 2001-10-18 | 2003-04-18 | Aldo Fassi | NON-HYGROSCOPIC AND WATER SOLUBLE ALCANOYL L-CARNITINE METAL SALTS, DIETARY SUPPLEMENTS THAT CONTAIN THEM AND DIET KITS, FOR CONTRAST |
| AU2002254546A1 (en) * | 2002-04-03 | 2003-10-20 | Mitchell A. Avery | Lipoic acid analogs useful as provitamins and antioxidants |
| NL1022153C2 (en) * | 2002-12-12 | 2004-06-15 | Tno | Cholesterol lowering preparation, food supplement and food and methods for the preparation thereof. |
| SI1754478T1 (en) * | 2005-08-04 | 2009-06-30 | Encrypta Gmbh | Liquid Composition comprising arginine and alpha-lipoic acid and its use for improvement of sexual function |
-
2005
- 2005-08-04 SI SI200530637T patent/SI1754478T1/en unknown
- 2005-08-04 DK DK05107206T patent/DK1754478T3/en active
- 2005-08-04 ES ES05107206T patent/ES2320560T3/en active Active
- 2005-08-04 AT AT05107206T patent/ATE418976T1/en active
- 2005-08-04 PL PL05107206T patent/PL1754478T3/en unknown
- 2005-08-04 DE DE602005012089T patent/DE602005012089D1/en active Active
- 2005-08-04 EP EP05107206A patent/EP1754478B1/en active Active
- 2005-08-04 PT PT05107206T patent/PT1754478E/en unknown
-
2006
- 2006-08-04 DK DK06776605.5T patent/DK1909782T3/en active
- 2006-08-04 MX MX2008001554A patent/MX2008001554A/en active IP Right Grant
- 2006-08-04 BR BRPI0614434A patent/BRPI0614434B8/en active IP Right Grant
- 2006-08-04 UA UAA200802671A patent/UA95917C2/en unknown
- 2006-08-04 ES ES06776605T patent/ES2388074T3/en active Active
- 2006-08-04 RU RU2008107877/15A patent/RU2423120C2/en active
- 2006-08-04 JP JP2008524446A patent/JP5295766B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-08-04 CN CN2006800289570A patent/CN101237862B/en active Active
- 2006-08-04 WO PCT/EP2006/007733 patent/WO2007017191A2/en active Application Filing
- 2006-08-04 PT PT06776605T patent/PT1909782E/en unknown
- 2006-08-04 SI SI200631381T patent/SI1909782T1/en unknown
- 2006-08-04 EP EP06776605A patent/EP1909782B1/en active Active
- 2006-08-04 CN CN201210033057.2A patent/CN102670591B/en active Active
- 2006-08-04 PL PL06776605T patent/PL1909782T3/en unknown
- 2006-08-04 US US11/568,283 patent/US9107889B2/en active Active
-
2009
- 2009-03-18 CY CY20091100302T patent/CY1109430T1/en unknown
-
2012
- 2012-08-13 CY CY20121100723T patent/CY1113235T1/en unknown
-
2013
- 2013-02-28 JP JP2013038965A patent/JP5925714B2/en active Active
-
2015
- 2015-11-30 JP JP2015233644A patent/JP2016104738A/en active Pending
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Рапопорт Л.Я. Особенности лечения эректильной дисфункции у больных сахарным диабетом. Научно-практическая конференция «Сексуальная культура и сексуальное здоровье нации», 12.05.2002, найдено в Интернет на сайте: http://www.mosmedclinic.ru/conf_library/25/2/199/. * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5925714B2 (en) | Compositions containing NO donors and dithiolanes and their use for improving sexual function | |
| US20210205241A1 (en) | Beta-hydroxybutyric acid compositionsand methods for oral delivery of ketone bodies | |
| WO2004080444A2 (en) | Methods for treating lower urinary tract disorders and the related disorders vulvodynia and vulvar vestibulitis using cav2.2 subunit calcium channel modulators | |
| KR20040102212A (en) | Formulations useful in the treatment of male and female impotence | |
| JP2013543482A (en) | Treatment of diseases induced by L-dopa, dopamine agonists and / or dopamine activators | |
| JP7459099B2 (en) | Composition for improving sexual function | |
| US8828452B2 (en) | Method for pain control | |
| US20080292731A1 (en) | Method for pain control | |
| ES2250749T3 (en) | USE OF A COMBINED COMPOSITION THAT INCLUDES PROPIONIL L-CARNITINE AND OTHER PHARMACOS FOR THE TREATMENT OF ERECTILE DYSFUNCTION. | |
| ES2322455T3 (en) | USE OF CARNITINS FOR THE PREVENTION AND / OR TREATMENT OF DISORDERS PRODUCED BY ANDROPAUSE. | |
| WO2015126942A1 (en) | Compositions and methods for pain relief without numbness | |
| ES2339265T3 (en) | USE OF L-CARNITINE OIL IN COMBINATION WITH PROPIONIL L-CARNITINE AND SILDENAFIL FOR THE TREATMENT OF ERECTILE DIFUNCTION. | |
| TWI330529B (en) | A preparation for improving sperm quality or fertility,a kit comprising the same and uses thereof | |
| JP2004149480A (en) | Therapeutic agent for ophthalmological disease by oral or transcutaneous administration | |
| JP2009539941A (en) | Combination preparation comprising SLV308 and L-DOPA | |
| AU2016374453A1 (en) | Compositions comprising 3'-O-glucuronide epicatechin and methods of making and using such compositions | |
| US20240358712A1 (en) | Compositions and methods for improving sexual sensory disorders | |
| RU2165759C1 (en) | Method for treating alcohol intoxication | |
| JP2022545299A (en) | Stability of vitamin D in β-hydroxy-β-methylbutyrate (HMB) | |
| EA045187B1 (en) | COMPOSITIONS TO IMPROVE SEXUAL FUNCTION |