RU2404987C2 - Антинеоплазические соединения и фармацевтические композиции на их основе - Google Patents

Антинеоплазические соединения и фармацевтические композиции на их основе Download PDF

Info

Publication number
RU2404987C2
RU2404987C2 RU2007146169/04A RU2007146169A RU2404987C2 RU 2404987 C2 RU2404987 C2 RU 2404987C2 RU 2007146169/04 A RU2007146169/04 A RU 2007146169/04A RU 2007146169 A RU2007146169 A RU 2007146169A RU 2404987 C2 RU2404987 C2 RU 2404987C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
amino
urea
acetyl
acid
ethyl
Prior art date
Application number
RU2007146169/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2007146169A (ru
Inventor
ФЕРНАНДЕС Роландо Эдуардо РОДРИГЕС (CU)
ФЕРНАНДЕС Роландо Эдуардо РОДРИГЕС
АЛЬВАРЕС Роберто ВЕРА (CU)
АЛЬВАРЕС Роберто ВЕРА
ЛА НУЕС ВЕУЛЕНС Ания ДЕ (CU)
ЛА НУЕС ВЕУЛЕНС Ания ДЕ
РЕЙЕС Йулиет МАСОЛА (CU)
РЕЙЕС Йулиет МАСОЛА
РОДРИГЕС Сильвио Эрнесто ПЕРЕА (CU)
РОДРИГЕС Сильвио Эрнесто ПЕРЕА
КАСТРО Борис Эрнесто АСЕВЕДО (CU)
КАСТРО Борис Эрнесто АСЕВЕДО
ЛАСА Алексис МУСАЧЧИО (CU)
ЛАСА Алексис МУСАЧЧИО
ГОМЕС Раймундо УБЬЕТА (CU)
ГОМЕС Раймундо УБЬЕТА
Original Assignee
Сентро Де Инженьериа Генетика И Биотекнологиа
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Сентро Де Инженьериа Генетика И Биотекнологиа filed Critical Сентро Де Инженьериа Генетика И Биотекнологиа
Publication of RU2007146169A publication Critical patent/RU2007146169A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2404987C2 publication Critical patent/RU2404987C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/132—Amines having two or more amino groups, e.g. spermidine, putrescine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/02—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C211/14—Amines containing amino groups bound to at least two aminoalkyl groups, e.g. diethylenetriamines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C237/06—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
    • C07C243/24—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids
    • C07C243/26—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids with acylating carboxyl groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C243/28—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids with acylating carboxyl groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to hydrogen atoms or to carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C255/42—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C07C257/14—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/62—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylcarbamates
    • C07C271/64—Y being a hydrogen or a carbon atom, e.g. benzoylcarbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/04—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C275/06—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic and saturated carbon skeleton
    • C07C275/08—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic and saturated carbon skeleton being further substituted by halogen atoms, or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/04—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C275/06—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic and saturated carbon skeleton
    • C07C275/16—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic and saturated carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/04—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C275/20—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C275/24—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C281/00—Derivatives of carbonic acid containing functional groups covered by groups C07C269/00 - C07C279/00 in which at least one nitrogen atom of these functional groups is further bound to another nitrogen atom not being part of a nitro or nitroso group
    • C07C281/06—Compounds containing any of the groups, e.g. semicarbazides
    • C07C281/08—Compounds containing any of the groups, e.g. semicarbazides the other nitrogen atom being further doubly-bound to a carbon atom, e.g. semicarbazones
    • C07C281/12—Compounds containing any of the groups, e.g. semicarbazides the other nitrogen atom being further doubly-bound to a carbon atom, e.g. semicarbazones the carbon atom being part of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/28—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C07C327/38—Amides of thiocarboxylic acids
    • C07C327/40—Amides of thiocarboxylic acids having carbon atoms of thiocarboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C327/42—Amides of thiocarboxylic acids having carbon atoms of thiocarboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to hydrogen atoms or to carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C337/00—Derivatives of thiocarbonic acids containing functional groups covered by groups C07C333/00 or C07C335/00 in which at least one nitrogen atom of these functional groups is further bound to another nitrogen atom not being part of a nitro or nitroso group
    • C07C337/06—Compounds containing any of the groups, e.g. thiosemicarbazides
    • C07C337/08—Compounds containing any of the groups, e.g. thiosemicarbazides the other nitrogen atom being further doubly-bound to a carbon atom, e.g. thiosemicarbazones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C07D215/46—Nitrogen atoms attached in position 4 with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to said nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/88—Nitrogen atoms, e.g. allantoin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/91—Nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/14—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D237/30—Phthalazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C07D239/36—One oxygen atom as doubly bound oxygen atom or as unsubstituted hydroxy radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/14—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom
    • C07D251/22—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to two ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/22—Amides of acids of phosphorus
    • C07F9/224—Phosphorus triamides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

Данное изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей одно или более соединений, выбранных из группы, приведенной в формуле изобретения, и имеющих явное цитотоксическое действие и противоопухолевый эффект, основанный на их способности к блокированию фосфороакцепторного участка на субстратах казеин-киназы 2 прямым или косвенным взаимодействием, а также к применению соединений для приготовления лекарственных средств, ингибирующих пролиферацию опухолевых клеток. 2 н.п. ф-лы, 1 ил., 4 табл.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Данное изобретение относится к области молекулярной фармакологии, особенно связанной с онкологией и более определенно - с химическими соединениями, полученными с помощью молекулярного моделирования виртуального скрининга, имеющими явное цитотоксическое действие и противоопухолевый эффект, основанный на их способности к блокирования фосфороакцепторного участка на субстратах казеин-киназы 2 прямым или косвенным взаимодействием.
Уровень техники
Казеин-киназа 2 (СК2) является ферментом серина/треонина, вовлеченным в прирост клеточной пролиферации, являющийся основным ядром внутриклеточной локализации в течение злокачественного трансформационного процесса (Tawfic S., Yu S., Wang H., и др. (2001) протеин-киназный СК2 импульс в неоплазии Histol. Histopathol. 16:573-582). Более того, некоторые ключевые вирусные белки для патогенеза вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) и вируса гепатита С (HCV) описываются как субстраты СК2 (Meggio F., Marin O., и др. (2001) Mol. Cell. Biochem. 227:145-151; Franck N., Le Seyec J., и др. (2005). Белок вируса гепатита С NS2 фосфорилируется белком киназы СК2 и образуются антитела для разрушения до протеасомы. J Virol. 79:2700-2008).
Данные других мировых групп также подтверждали существование повышенных уровней СК2 в различных солидных опухолях эпителиального происхождения в пределах, колеблющихся от 3 до 7 раз выше, чем в отношении нормальной ткани (Tawfic S., Yu S., и др. (2001) протеин-киназный СК2 импульс в неоплазии. Histol. Histopathol. 16:573-582; Faust R.A., Gapany M., и др. (1996). Повышенная активность протеин-киназы СК2 в хроматине опухолей головы и шеи: связь со злокачественной трансформацией. Cancer Letters 101:31-35), помимо того, именно фосфорилирующая активность фермента СК2, являющегося очень важным явлением в злокачественной трансформации клеток, составляет сильный маркер в опухолевом развитии (Seldin D.C., Leder P. (1995) казеин-киназа IIά трансген-индуцированной мышиной липомы: относительно тейлероиоза у крупного рогатого скота. Science 267:894-897), повышенная экспрессия СК2, с другой стороны, приводит к онкогенезу клеток молочной железы из-за повышения уровня регуляции передачи сигнала каскада Wnt/бета-катенина (Landesman-Bollag E., Romien-Mourez R. и др. (2001) протеин-киназа СК2 в онкогенезе молочной железы. Oncogene 20:3247-3257). Последние исследования позволяют предполагать, что СК2 играет существенную роль в некоторых других процессах, похожих на ремодуляцию хроматина (Barz T., Ackenmann K. и др. (2003) экспрессионные скрининги всего генома показывают глобальную роль протеин-киназы СК2 в ремодуляции хроматина. J Cell Sci. 116:1563-1577), и регуляции выживаемости клетки (Unger G.M., Davis A.T., Slaton J.W., Ahmed K. (2004) протеин-киназа СК2 как регулятор клеточной выживаемости: использование для терапии рака. Curr Cancer Drug Targets, 4:77-84). Первостепенно важными для понимания процесса развития рака являются данные, доказывающие, что опосредованное фосфорилирование СК2 является очень сильным импульсом для клеточной выживаемости, следовательно, рассматривая этот фермент как антиапоптозный медиатор для клеточной физиологии (Ahmed K., Gerber D.A., Cochet C. (2002). Связь выживаемости клеточной группы: выявленная роль протеин-киназы СК2. Trends Cell Biol, 12:226-229; Torres J., Rodriguez J. и др. (2003) фосфориляционно регулируемое расщепление опухолевого супрессора PTEN с помощью каспазы-3: использование для контроля протеиновой стабильности и PTEN-белковых взаимодействий. J Biol. Chem., 278:30652-60).
На основе вышеупомянутых данных опосредованное фосфорилирование СК2 подтверждается как биохимическое явление, подходящее для использования в качестве потенциальной мишени для терапевтического воздействия на рак, превращая все потенциальные ингибиторы подобного явления в будущих кандидатах для лечения подобного состояния. Несколько современных мировых исследовательских групп развивают различные стратегии для ингибирования опосредованного фосфорилирования СК2 двумя экспериментальными подходами: а) прямое ингибирование СК2 фермента или b) блокирование фосфорилированного участка поблизости от кислотного домена, описанного как общий для всех субстратов СК2.
Для обоих подходов авторы в состоянии продемонстрировать концепцию, при которой ингибирование явления опосредованного фосфорилирования СК2 приводит к индукции апоптоза в опухолевых клетках, которая предполагает экспериментальное подтверждение СК2 в качестве очень многообещающей мишени в открытии лекарств для лечения рака.
Например, прямой ингибитор фермента, такой как 4,5,6,7-тетрабромтриазол (ТBB), испытываемый как сильнодействующий апоптозный и каспаза-зависимый деградационный индуктор в клетках Jurkat в микромолярной концентрационной области (Ruzzene M., Penzo D., Pinna L. (2002) ингибитор протеин-киназы СК2 4,5,6,7-тетрабромбензотриазол (ТBB) индуцирует апоптоз и каспаза-зависимую деградацию клеточно-специфического протеина 1 (HS1) гематопоэтического происхождения в клетках Jurkat. Biochem J., 364:41-47). Также, с помощью ингибирования экспрессии фермента CK2 при использовании антисмысловых олигонуклеотидов, in vitro апоптотический эффект и противоопухолевое действие были продемонстрированы на экспериментальной модели рака на мышах (Guo C, Yu S. и др. (2001) потенциальная роль ядерной матрикс-ассоциированной протеин-киназы CK2 в защите против апоптоза, обусловленного действием лекарственных средств в раковых клетках. J Biol. Chem., 276:5992-5999; Slaton J.W. и др. (2004). Индукция апоптоза с помощью антисмыслового СК2 в человеческой ксенотрансплантантной модели рака предстательной железы. Mol. Cancer Res. 2:712-721).
Другие соединения, такие как производные антрахинона, флавоноиды и галогенированные азобензилимидазолы, описываются как ингибиторы места связывания СК2 аденозин тринитрофосфата (АТФ) (Sarno S. и др. (2002) к рациональному моделированию протеин-киназных казеин-киназы 2 ингибиторов. Pharmocol. Therapeutics 93:159-168) и 5-оксо-5,6-дигидроиндол(1,2-а)хиназолин-7-ил уксусная кислота (IQA) представляется как избирательный ингибитор СК2, используя высокую пропускную способность скрининга (Vangrevelinghe E. и др. (2003) биохимическое и трехмерно-структурное изучение специфического ингибирования протеин-киназы СК2 [5-оксо-5,6-дигидроиндол-(1,2-а)хиназолин-7-ил]уксусной кислотой (IQA). J. Med. Chem. 46:2556-2662).
Вышеупомянутые соединения проявляют свой активный ингибирующий эффект СК2 в микромолярной области для ингибиторной концентрации 50 (IC50), но при этом не сообщается о каких-либо свидетельствах противоопухолевого действия в экспериментальных моделях рака.
Другим известным подходом для ингибирования опосредованного СК2 фосфорилирования является блокирование сайта фосфорилирования в кислотном домене, найденном на субстрате фермента, как это описано в патентной заявке WO 03/054002 и работе Perea S.E. и др. (2004). Противоопухолевый эффект нового проапоптотического пептида, уменьшающего фосфорилирование протеин-киназой СК2. Авторы Cancer Res. 64:7127-7129 предлагают использовать семейства циклических пептидов для блокирования фосфорилирования СК2 на субстратном участке in vitro и показывающую опухолевую клеточную цитотоксичность и противоопухолевый эффект на доклинических раковых моделях. Однако описанные в этой публикации пептиды имеют ограничение, не дающее возможности per se (в чистом виде) проникать в клетки, следовательно, требующие внедренный в мембрану пептид, сращенный с ними.
В общих чертах, при сравнении с небольшими молекулами, использование пептидов имеет недостатки из-за пониженной in vivo стабильности в циркуляции, деградации, очень затрудняющие разработку рецептуры для перорального применения, и они не легко доставляются внутрь клеток (Ludger Wess, Изогеника: Улучшенные пептиды, Biocentury 25 октября, 2004).
Другими проблемами пептидов, широко описанными в литературе, являются быстрая потеря своего иммуногенного потенциала и их стоимость на терапевтическую дозу, которая, как известно, обычно выше по сравнению с непептидными препаратами.
Сущность изобретения
Принимая во внимание потенциальные ограничения для использования вышеупомянутых циклических пептидов в качестве потенциальных терапевтических агентов, данное изобретение описывает химические молекулы, способные к ингибированию опосредованного СК2 фосфорилирования прямым или косвенным взаимодействием с фосфороакцепторным участком на субстрате, и выявляет цитотоксический и противоопухолевый эффект на животной модели рака.
Таким образом, описанные химические соединения имеют четко определенную химическую структуру, позволяющую им выполнять одно или несколько из следующих действий:
А: связывание соединений с доменом фосфорилирования или его окружением на СК2 субстрате, блокируя, прямым или косвенным образом, связывание фермента с субстратом.
В: связывания соединений с доменом фосфорилирования на СК2 субстрате, допуская связывание фермента СК2, но блокируя, прямым или косвенным образом, переход фосфатной группы к фосфороакцептору серина.
С: связывание соединений с субстратным белком СК2, вызывая конформационные изменения в домене фосфорилирования, его окружении или их обоих, таким образом, что при этом имеет место блокирование, прямое или косвенное, связывания СК2 или переход фосфатной группы к фосфороакцептору серина.
Поэтому эти соединения, главным образом, характеризуются своей способностью к ингибированию биохимического процесса фосфорилирования, опосредованного СК2.
В детальном понимании данное изобретение относится к химическим молекулам, характеризующимся специфической химической структурой, определяемой присутствием в любой части молекулы некоторых химических элементов, связанных последовательным образом с предписанной электронной гибридизацией и сгруппированных в следующие пять структурных групп:
I. N-[C(sp2)]1,2,3-N
II. N-[C(sp2)]1,2,-[C(sp3)]1,2,3-N
III. N-[C(sp3)]1,2,3-N
IV. N-C(sp2)-[C(sp3)]1,2-C(sp2)-N
V. N-C(sp3)-[C(sp2)]1,2-C(sp3)-N
Некоторые соединения, принадлежащие к подобным структурным классам, показаны ниже:
Figure 00000002
Figure 00000003
Figure 00000004
Figure 00000005
Figure 00000006
Figure 00000007
Figure 00000008
Figure 00000009
Figure 00000010
Вышеупомянутые молекулы были описаны для заявленной функции с помощью всестороннего молекулярного моделирования общего типичного участка фосфорилирования, четко определенного для этого фермента (Meggio F., Pinna L.A. (2003) Тысяча и один субстрат протеин-киназы СК2. The FASEB J. 17:349-368), проверка их достоверности с помощью молекулярного связывания с ферментом СК2 и дальнейший анализ с помощью обширного молекулярного скрининга разнообразных химических баз данных проводились в нашей лаборатории с приблизительным количеством в один миллион двести тысяч соединений.
Изобретение также включает любой гомологический вариант описанных соединений. Определяя в качестве гомологического варианта любую молекулу подобной или иной химической природы среди описанных здесь соединений, но с химической структурой, позволяющей достигать таких же эффектов наряду с эффектом ингибирования опосредованного СК2 фосфорилирования.
По-другому, но предпочтительнее для реализации изобретения, фармацевтическая композиция включает одно или более химических соединений и/или их фармацевтически приемлемые соли, одни или вместе с другими фармацевтически приемлемыми носителями и добавками. Также частью данного изобретения является использование описанных химических соединений для получения лекарственных средств для ингибирования пролиферации опухолевых клеток in vitrо, in vivo или в ассоциированных с телом системах для лечения в живых организмах рака и/или других состояний, в которых фермент СК2 может играть патологическую роль.
Описанные химические молекулы характеризовались своей способностью ингибировать фосфорилирование минимальной аминокислотной последовательности S/T-X-X-E/D, где Х является некоторой аминокислотой, предпочтительно отличной от лизина и аргинина, и, кроме того, других белков, не имеющих подобной типичной последовательности, связанной с этим типом соединений, и обладающих способностью ингибировать опосредованное СК2 фосфорилирование.
Для характеристики химических соединений, описанных в данном изобретении, авторами проводилось всестороннее молекулярное моделирование типичного фосфорилированного участка, четко определенного для этого фермента (Meggio F., Pinna L.A. (2003) тысяча и один субстрат протеин-киназы СК2. The FASEB J. 17:349-368), проверка их достоверности с помощью молекулярного связывания с ферментом СК2 и дальнейший анализ с помощью обширного молекулярного скрининга разнообразных химических баз данных проводились в нашей лаборатории с приблизительным количеством в один миллион двести тысяч соединений.
Все соединения с рассчитанными значениями энергии связи выше средней отбирались как положительные в первом раунде и представлялись на рассмотрение во втором раунде скрининга с более ограниченными значениями отбора, и в дальнейшем анализировались, чтобы выявить структурные закономерности, причем химические структуры соединений, отобранных во втором раунде скрининга, были оптимизированы для достижения наиболее высоких из возможных значений расчетной энергии связи. Результирующие соединения были синтезированы, очищены с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии, проанализированы с помощью инфракрасной спектроскопии, масс-спектрометрии и ядерного магнитного резонанса и окончательно оценены по своей эффективности in vitro и in vivo. В соответствии с данным исследованием описанные химические соединения являются в равной степени эффективными по своей способности ингибировать явление опосредованного фосфорилирования СК2.
Химические соединения, описанные в этом изобретении, вызывают цитотоксичность в человеческих раковых клетках способом, зависящим от дозы, без помощи любого другого проникающего в клетку агента. Подобное утверждение согласуется с предыдущими данными, показывающими, что химические молекулы способны транспортироваться клеточным аппаратом и достигать своих мишеней внутри клеток (Meggio F., Pagano M.A. и др.(2004) ингибирование протеин-киназы СК2 с помощью конденсированных полифенольных производных. In vitro и in vivo изучение. Biochemestry. 43:12931-12936).
Подобно этому, нахождение значений IC50 представляет очень большой интерес для in vitro изучений цитотоксичности в наномолярной области. Эти результаты показывают повышенную цитотоксическую активность описанных соединений относительно ранее упомянутых циклических пептидов, которые ингибируют домена фосфорилирования СК2. В соответствии с in vitro результатами, химические соединения этого изобретения имеют сильный противоопухолевый эффект и при местном, и при системном применении. Объективно было подтверждено, что химические соединения по этому изобретению оказывают противоопухолевый эффект при такой низкой дозировке, как 0,5 и 2 мг/кг, представляя от 10- до 20-кратного уменьшения дозировки по сравнению с предварительно описанными циклическими пептидами.
Краткое описание чертежей
Чертеж: Противоопухолевый эффект химических соединений на модели человеческого рака, имплантированного мышам.
Подробное описание отдельных вариантов осуществления
Примеры
Данное изобретение объясняется с помощью следующих примеров:
Пример 1
Отбор соединений с помощью виртуального молекулярного моделирования виртуального скрининга
Используя вычислительную модель, обнаруженную с помощью всестороннего виртуального скрининга, некоторое количество соединений было отобрано на основании высокого значения расчетной энергии связи рецептор-лигандного комплекса (Таблица 1). Это приблизительное значение энергии рассчитывается с учетом всестороннего анализа конформаций и нескольких энергетических компонентов, используя разработанную вычислительную программу.
Таблица 1
Рассчитанные энергии взаимодействия для рецептор-лигандного комплекса
Химическое соединение Рассчитанная энергия, кДж/моль Химическое соединение Рассчитанная энергия, кДж/моль
Пептид Р15 NA (сведений нет) С31421 34,6
С30401 37,5 С31422 34,6
С30402 38,2 С31423 32,8
С30403 40,1 С31424 32,8
С30404 40,6 С32425 41,6
С30405 39,8 С33426 30
С30406 36,3 С33427 39,5
С30407 32,4 С34428 32,8
С30408 37,6 С34429 31,4
С30409 41,2 С34430 32,6
С30410 40,7 С34431 31,4
С30411 38,2 С34432 31,6
С30412 35,5 С34433 34,4
С30413 32,6 С34434 35,1
С30414 30,1 С34435 34,8
С30415 34,7 С34436 34,1
С31416 38 С34437 33,8
С31417 32,1 С34438 30,9
С31418 32,6 С34439 40,6
С31419 31,4 С34440 38,9
С31420 30    
Пример 2
Действие описанных химических соединений на фосфорилирование типичного СК2 субстрата
Исследование состоит в проведении in vitro реакции фосфорилирования, используя в качестве субстрата онкопротеина Е7 из вируса папилломы человека типа 16 (VHP-16), экспресированного в E. сoli как пептидилированная глутатион S-трансфераза (GST). Результирующий E7-GST затем очищается с помощью глутатион-сефарозной (Pharmacia) аффинной хроматографии. Перед ферментативной реакцией E7-GST был преинкубирован один час при температуре 37°С с различными концентрациями химических соединений. Реакция проводится в смеси, состоящей из 50 мкл Трис:HCl 25 мM буфера c рН 7,5, 1 мклCi 32P-γATФ, 100 мкM ATФ, 40 мкл содержащего E7-GST полимера, 0,2 М NaCl, 10 мM MgCl и одной единицы фермента СК2 (Promega), позволяющей ей продолжаться 40 минут при 37°С. После реакции полимер отмывается три раза с 0,5 мл реакционного буфера и окончательно уровень фосфорилирования E7-GST анализируется в 10% полиакриламидном гелевом электрофорезе (PAGE). Визуализация фосфорилированного протеина производится с помощью воздействия рентгенолучевых чувствительных пленок, для высушивания PAGE геля, и определение количества проводилось с помощью денситометрического анализа пленок.
Значения IC50 рассчитывались, используя для каждой кривую дозировка-эффект. Значения IC50 рассматриваются как ингибиторная концентрация, повреждающая 50% ферментной активности. Параллельно проводили сравнительный контрольный эксперимент, изучая при таких же условиях циклический пептид Р15, представленный выше как ингибитор участка фосфорилирования субстрата СК2.
Результаты таблицы 2 показывают, что химические соединения, описанные здесь, являются эффективными ингибиторами для типичного субстрата СК2, как следует из значений IC50. Поразительным фактом, как видно, является высочайшая ингибиторная способность химических соединений по сравнению с ранее представленными циклическими пептидами, активными только в микромолярной области.
Таблица 2
Эффект ингибирования на типичном субстрате СК2
Химическое соединение Ингибиторная концентрация 50 (IC50) нМ Химическое соединение Ингибиторная концентрация 50 (IC50) нМ
Пептид Р15 2000±20 С31421 30±8
С30401 26±11 С31422 24±5
С30402 30±5 С31423 26±8
С30403 34±9 С31424 32±13
С30404 20±8 С32425 35±3
С30405 27±10 С33426 29±8
С30406 32±7 С33427 31±7
С30407 22±10 С34428 25±7
С30408 29±2 С34429 21±12
С30409 31±6 С34430 30±4
С30410 40±9 С34431 32±6
С30411 27±10 С34432 29±7
С30412 30±3 С34433 26±10
С30413 24±9 С34434 28±5
С30414 23±9 С34435 34±3
С30415 33±8 С34436 30±2
С31416 39±6 С34437 27±4
С31417 28±11 С34438 31±1
С31418 32±5 С34439 33±5
С31419 30±4 С34440 26±4
С31420 25±7    
Пример 3
Действие описанных химических соединений на фосфорилирование типичного участка СК2
Исследование состоит в проведении in vitro реакции фосфорилирования, используя в качестве субстрата секвеназы RRREEETEEE, широко распространенной как оптимизированный типичный фосфорилированный домен субстратов СК2.
Перед ферментативной реакцией субстратный пептид был преинкубирован один час при температуре 37°С при различных концентрациях химических соединений. Реакция проводится в смеси, состоящей из 50 мкл Трис:HCl 25 мM буфера c рН 7,5, 1 мклCi 32P - γATФ, 100 мкM ATФ, 40 мкл содержащего E7-GST полимера, 0,2 М NaCl, 10 мM MgCl и одной единицы фермента СК2 (Promega), позволяющей ей продолжаться 10 минут при 37°С. После реакции 5 мкл реакционной смеси наносилось на бумажный фильтр Whatmann PE-81 и отмывалось четыре раза 10 мM H3PO4, в конце ассоциированная радиоактивность бумаги была измерена и значения числа импульсов в минуту для каждого образца были прямо коррелированы с ферментативной активностью СК2.
Значения IC50 рассчитывались, используя для каждой кривую дозировка-эффект. Значения IC50 рассматриваются как ингибиторная концентрация, повреждающая 50% ферментной активности. В параллельный контрольный эксперимент включили для сравнения исследование при таких же условиях циклического пептида Р15, представленного выше как ингибитор фосфорилированного участка субстрата СК2.
Результаты таблицы 3 показывают, что химические соединения, описанные здесь, являются эффективными ингибиторами для типичного субстрата СК2, как следует из значений IC50. Поразительным фактом, как видно, является высочайшая ингибиторная способность химических соединений по сравнению с ранее представленными циклическими пептидами, активными только в микромолярной области.
Таблица 3
Ингибиторная концентрация на оптимизированной типичной субстратной последовательности СК2
Химическое соединение Ингибиторная концентрация 50 (IC50) нМ Химическое соединение Ингибиторная концентрация 50 (IC50) нМ
Пептид Р15 5000±162 С31421 50±8
С30401 62±11 С31422 74±5
С30402 74±7 С31423 76±4
С30403 58±9 С31424 62±1
С30404 61±8 С32425 65±13
С30405 57±10 С33426 79±9
С30406 60±7 С33427 51±7
С30407 73±11 С34428 65±10
С30408 79±5 С34429 61±4
С30409 55±6 С34430 70±4
С30410 54±7 С34431 55±3
С30411 66±12 С34432 67±7
С30412 71±5 С34433 76±8
С30413 64±11 С34434 78±1
С30414 68±9 С34435 64±6
С30415 72±10 С34436 66±2
С31416 69±6 С34437 71±9
С31417 78±11 С34438 81±7
С31418 72±5 С34439 63±12
С31419 60±8 С34440 56±4
С31420 55±11    
Пример 4
Действие описанных здесь химических соединений на человеческие опухолевые клетки
Н-125 клетки из человеческой немелкоклеточной легочной карциномы были нанесены на 96-луночные планшеты (Costar) до плотности 2×104 клеток/мл в среде Dulbecco (DMEM) (Gibco) и обеспечены фетальной телячьей сывороткой (Gibco). 24 часа спустя описанные здесь химические соединения были добавлены к культуральной среде в области между 0,5 и 100 нМ, инкубируя смесь 72 часа при 37°С в 5% СО2, в конце было добавлено 20 мкл 1,90 мг/мл MTS раствора. Планшеты были сохранены один дополнительный час при таких же инкубационных условиях и были сняты показания спектральной поглощательной способности при 492 нм. Результаты оценивались как процентный рост по отношению к контролям без каких-нибудь соединений, и значения IC50 рассчитывались, используя для каждой кривую дозировка-эффект. Значения IC50 рассматриваются как ингибиторная концентрация, повреждающая 50% ферментной активности. В параллельный контрольный эксперимент включили для сравнения исследование при таких же условиях циклического пептида Р15, представленного выше как ингибитор фосфорилированного участка субстрата СК2.
Результаты таблицы 4 показывают, что химические соединения, описанные здесь, имеют сильный in vitro цитотоксический эффект на культивируемых человеческих опухолевых клетках, как следует из значений IC50. Поразительным фактом, как видно, является высочайшая ингибиторная способность химических соединений по сравнению с ранее представленными циклическими пептидами, активными только в микромолярной области.
Таблица 4
Цитотоксический эффект на культивируемых человеческих опухолевых клетках
Химическое соединение Ингибиторная концентрация 50 (IC50) нМ Химическое соединение Ингибиторная концентрация 50 (IC50) нМ
Пептид Р15 70000±562 С31421 120±18
С30401 103±21 С31422 114±5
С30402 98±7 С31423 106±9
С30403 128±9 С31424 162±11
С30404 115±18 С32425 115±12
С30405 104±12 С33426 109±19
С30406 97±17 С33427 151±17
С30407 103±11 С34428 165±12
С30408 119±8 С34429 131±4
С30409 104±6 С34430 140±14
С30410 114±7 С34431 155±23
С30411 126±15 С34432 127±7
С30412 91±15 С34433 116±18
С30413 130±11 С34434 108±21
С30414 118±9 С34435 124±16
С30415 112±10 С34436 116±22
С31416 109±6 С34437 131±9
С31417 118±21 С34438 111±17
С31418 123±15 С34439 123±25
С31419 132±18 С34440 136±32
С31420 125±10    
Пример 5
Противоопухолевой эффект химических соединений по изобретению на модели человеческого рака, имплантированного голой мыши
В этом исследовании были использованы самки бесшерстных мышей BalbC в возрасте от 6 до 8 недель. Для прививания опухоли на этой модели 5000000 клеток Н-125, суспендированных в 250 мкл PBS, были введены в спинную область животных. Как только опухоли были пальпируемы в приблизительном объеме 50 мм3, выполнялось прямое ежедневное введение соединений С32425, С33426 и С33427 в течение 5 дней. Как показано на фиг.1, введение химических соединений имело следствием значительный противоопухолевый ответ. Подобные результаты показывают, что химические соединения, ингибирующие опосредованное фосфорилирование СК2, имеют возможность вызывать противоопухолевый ответ в соответствующей модели для экспериментальной онкологии.

Claims (2)

1. Применение химического соединения, блокирующего опосредованное казеинкиназой 2 (СК2) фосфорилирование, для приготовления лекарственного средства, ингибирующего пролиферацию опухолевых клеток и предназначенного для лечения рака, где указанное соединение выбрано из группы, включающей:
(1Z)-3,5,5-триметилциклогекс-2-ен-1-он семикарбазон,
N-(4-амино-2,6-дигидроксипиримидин-5-ил)-N'-изопропилтио мочевина,
N-бутил-N'-(2-фурилметил)мочевина,
3-({[(2-карбоксиэтил)амино]карбонил}амино)пропановая кислота,
1-(2-хлорэтил)-3-(цианометил)мочевина,
(2Е)-1-(1Н-индол-3-ил)ацетонтиосемикарбазон,
(1Е,4Е)-1-фенилгекс-4-ен-1-он семикарбазон,
1-(2,5-диоксоимидазолидин-4-ил)-3-(гидроксиметил)-мочевина,
N-(3,5-дихлорфенил)-4,6-бис(трихлорметил)-1,3,5-триазин-2-амин,
1-трет-бутил-3-(2-хлорэтил)мочевина,
1-(2-хлорэтил)-3-(1-метил-1-фенилэтил)мочевина,
1-(2-хлорэтил)-3-[1,1-диметил-2-(метилсульфонил)-этил]мочевина,
3-амино-N-бензил-2-(формиламино)-3-иминопропанамид,
(2Z)-1-феноксиацетонтиосемикарбазон,
{[({[(аминоацетил)амино]ацетил}амино)ацетил]амино}-уксусная кислота,
[({[(бензилокси)карбонил]амино}ацетил)(метил)амино]-уксусная кислота,
({[(2-бромпропаноил)амино]ацетил}амино)уксусная кислота,
(1Е,1'Е)-2,2'-(2,4-диоксопиримидин-1,3(2Н,4Н)диил)диацетальдегид дитиосемикарбазон,
({[(3-аминопропаноил)амино]ацетил}амино)уксусная кислота,
2-{[4-фтор-3-(трифторметил)фенил]амино}ацетогидразид,
2-[(3-йодфенил)амино]ацетогидразид,
N-(2,3-дигидроксипропил)-2-(2-нитро-lH-имидазол-1-ил)пропанамид,
N-({[(аминоацетил)амино]ацетил}норвалин,
2,2'-[(1,2-дитиооксоэтан-1,2-диил)диимино]диуксусная кислота,
N-(2-аминоэтил)-N'-{2-[(2-аминоэтил)амино]этил}этан-1,2-диамин,
N,N'-(1,4-дихлорбутан-2,3-диил)диметансульфонамид,
2-({3-[(7-хлорхинолин-4-ил)амино]пропил}амино)этанол,
(2,4-дигидроксипиримидин-5-ил)сульфаминовая кислота,
1-(2,5-диоксоимидазолидин-4-ил)-N-[3-(трифторметил)фенил]метансульфонамид,
N'-(2-гидроксиэтил)изоникотингидразид,
2-[(2,4-дихлорбензил)тио]-6-гидроксипиримидин-4-карбоновая кислота,
3-амино-N-бензилпропанамид,
2-гидроксисукциногидразид,
2-амино-4-{[(бензилокси)карбонил]амино}-4-оксобутановая кислота,
2-{[циано(фенил)метил]амино}бензамид,
S-(2-имино-2-{[2-(1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил)этил]амино}этил)кислый тиосульфат,
2-амино-6-[(2-гидроксипропил)амино]-5-нитропиримидин-4-ол,
3-[2-амино-6-(метилтио)-9Н-пурин-9-ил]-5-(гидроксиметил)циклопентан-1,2-диол,
этил 2-(2-гидразино-2-оксоэтил)-1Н-пиррол-3-карбоксилат.
2. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующим действием в отношении СК2 фосфорилирования, включающая одно или более химических соединений, выбранных из группы, включающей:
(1Z)-3,5,5-триметилциклогекс-2-ен-1-он семикарбазон,
N-(4-амино-2,6-дигидроксипиримидин-5-ил)-N'-изопропилтиомочевина,
N-бутил-N'-(2-фурилметил)мочевина,
3-({[(2-карбоксиэтил)амино]карбонил}амино)пропановая кислота,
1-(2-хлорэтил)-3-(цианометил)мочевина,
(2Е)-1-(1Н-индол-3-ил)ацетонтиосемикарбазон,
(1Е,4Е)-1-фенилгекс-4-ен-1-он семикарбазон,
1-(2,5-диоксоимидазолидин-4-ил)-3-(гидроксиметил)-мочевина,
N-(3,5-дихлорфенил)-4,6-бис(трихлорметил)-1,3,5-триазин-2-амин,
1-трет-бутил-3-(2-хлорэтил)мочевина,
1-(2-хлорэтил)-3-(1-метил-1-фенилэтил)мочевина,
1-(2-хлорэтил)-3-[1,1-диметил-2-(метилсульфонил)-этил]мочевина,
3-амино-N-бензил-2-(формиламино)-3-иминопропанамид,
(2Z)-1-феноксиацетонтиосемикарбазон,
{[({[(аминоацетил)амино]ацетил}амино)ацетил]амино}-уксусная кислота,
[({[(бензилокси)карбонил]амино}ацетил)(метил)амино]-уксусная кислота,
({[(2-бромпропаноил)амино]ацетил}амино)уксусная кислота,
(1Е,1'Е)-2,2'-(2,4-диоксопиримидин-1,3(2Н,4Н)диил)диацетальдегид дитиосемикарбазон,
({[(3-аминопропаноил)амино]ацетил}амино)уксусная кислота,
2-{[4-фтор-3-(трифторметил)фенил]амино}ацетогидразид,
2-[(3-йодфенил)амино]ацетогидразид,
N(2,3-дигидроксипропил)-2-(2-нитро-1Н-имидазол-1-ил)пропанамид,
N-({[(аминоацетил)амино]ацетил}норвалин,
2,2'-[(1,2-дитиооксоэтан-1,2-диил)диимино]диуксусная кислота,
N-(2-аминоэтил)-N'-{2-[(2-аминоэтил)амино]этил}этан-1,2-диамин,
N,N'-(1,4-дихлорбутан-2,3-диил)диметансульфонамид,
2-({3-[(7-хлорхинолин-4-ил)амино]пропил}амино)этанол,
(2,4-дигидроксипиримидин-5-ил)сульфаминовая кислота,
1-(2,5-диоксоимидазолидин-4-ил)-N-[3-(трифторметил)фенил]метансульфонамид,
N'-(2-гидроксиэтил)изоникотингидразид,
2-[(2,4-дихлорбензил)тио]-6-гидроксипиримидин-4-карбоновая кислота,
3-амино-N-бензилпропанамид,
2-гидроксисукциногидразид,
2-амино-4-{[(бензилокси)карбонил]амино}-4-оксобутановая кислота,
2-{[циано(фенил)метил]амино}бензамид,
S-(2-имино-2-{[2-(1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил)этил]амино}этил)кислый тиосульфат,
2-амино-6-[(2-гидроксипропил)амино]-5-нитропиримидин-4-ол,
3-[2-амино-6-(метилтио)-9Н-пурин-9-ил]-5-(гидроксиметил)циклопентан-1,2-диол,
этил 2-(2-гидразино-2-оксоэтил)-1Н-пиррол-3-карбоксилат
и фармацевтически приемлемые носители.
RU2007146169/04A 2005-05-12 2006-05-05 Антинеоплазические соединения и фармацевтические композиции на их основе RU2404987C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CU20050091A CU23431B6 (es) 2005-05-12 2005-05-12 Método para la inhibición de la proliferación de células tumorales y el tratamiento del cáncer
CU2005-091 2005-05-12

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2007146169A RU2007146169A (ru) 2009-06-20
RU2404987C2 true RU2404987C2 (ru) 2010-11-27

Family

ID=40278789

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2007146169/04A RU2404987C2 (ru) 2005-05-12 2006-05-05 Антинеоплазические соединения и фармацевтические композиции на их основе

Country Status (18)

Country Link
US (1) US8748411B2 (ru)
EP (2) EP2474528B1 (ru)
JP (1) JP5117377B2 (ru)
KR (1) KR20080008407A (ru)
CN (1) CN101203522B (ru)
AR (1) AR057012A1 (ru)
AU (1) AU2006246204B2 (ru)
BR (1) BRPI0608806A2 (ru)
CA (1) CA2607298C (ru)
CU (1) CU23431B6 (ru)
DK (2) DK2474528T3 (ru)
ES (2) ES2550959T3 (ru)
MX (1) MX2007014216A (ru)
MY (1) MY140530A (ru)
PT (2) PT2474528E (ru)
RU (1) RU2404987C2 (ru)
WO (1) WO2006119713A2 (ru)
ZA (1) ZA200709692B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2568115C2 (ru) * 2010-12-24 2015-11-10 Стихтинг Мастрихт Рейдиэйшн Онколоджи "Мастро-Клиник" Таргетирование раковых опухолей за счет использования ингибиторов изоформ карбоангидразы ix

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2139461A2 (en) * 2007-03-20 2010-01-06 Recepticon Aps Amino derivatives to prevent nephrotoxicity and cancer
KR101671659B1 (ko) * 2008-11-06 2016-11-01 닛산 가가쿠 고교 가부시키 가이샤 액정 배향 처리제
AT509045B1 (de) * 2010-01-29 2011-06-15 Planta Naturstoffe Vertriebsges M B H Verbindungen zur behandlung von asthma bronchiale
EP3639821A4 (en) * 2017-06-13 2021-03-17 National Cancer Center CARCINOGENESIS INHIBITOR
CN107903196A (zh) * 2017-11-08 2018-04-13 南京大学 刺激和增强保护性免疫反应化合物、制备方法及其用途

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2673859A (en) * 1950-09-15 1954-03-30 Allied Chem & Dye Corp Production of urea derivatives
US3957791A (en) * 1972-09-25 1976-05-18 Sandoz, Inc. Hydroxyalkyl-piperazino-quinoline nitrates
US6962698B1 (en) * 1998-02-17 2005-11-08 Gamida Cell Ltd. Methods of controlling proliferation and differentiation of stem and progenitor cells
CA2344653A1 (en) * 1998-09-29 2000-04-06 Gamida Cell Ltd. Methods of controlling proliferation and differentiation of stem and progenitor cells
CU23225A1 (es) * 2001-12-20 2007-08-30 Ct Ingenieria Genetica Biotech PéPTIDOS PARA EL TRATAMIENTO DEL CáNCER ASOCIADO AL VIRUS PAPILOMA HUMANO (VPH) Y DE OTROS TUMORES EPITELIALES
EP1718297A4 (en) * 2004-01-09 2009-09-02 Smithkline Beecham Corp NEW CHEMICAL COMPOUNDS
WO2006065724A2 (en) * 2004-12-14 2006-06-22 Regents Of The University Of Minnesota Casein kinase 2 antisense therapy

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Silvio E. Perea et al. "Antitumor effect of a novel proapoptoic peptide that impairs the phosphorylation by the protein kinase 2'', CANCER RESEARCH 2004, 64 p.7127-7129. X., Zhao et al. "An approach to the design of molecular solids. The ureylenedicarboxylic acids", J. AM. CHEM. SOC. 1990, 112, *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2568115C2 (ru) * 2010-12-24 2015-11-10 Стихтинг Мастрихт Рейдиэйшн Онколоджи "Мастро-Клиник" Таргетирование раковых опухолей за счет использования ингибиторов изоформ карбоангидразы ix

Also Published As

Publication number Publication date
MY140530A (en) 2009-12-31
RU2007146169A (ru) 2009-06-20
PT1892245E (pt) 2015-11-12
AU2006246204B2 (en) 2012-04-19
KR20080008407A (ko) 2008-01-23
EP2474528A1 (en) 2012-07-11
CA2607298A1 (en) 2006-11-16
CN101203522A (zh) 2008-06-18
PT2474528E (pt) 2014-10-28
CU23431B6 (es) 2009-10-16
JP5117377B2 (ja) 2013-01-16
ZA200709692B (en) 2008-11-26
EP1892245B1 (en) 2015-07-29
EP2474528B1 (en) 2014-09-24
AR057012A1 (es) 2007-11-07
US8748411B2 (en) 2014-06-10
BRPI0608806A2 (pt) 2011-03-15
JP2008543735A (ja) 2008-12-04
WO2006119713A3 (es) 2007-03-01
WO2006119713A2 (es) 2006-11-16
CN101203522B (zh) 2011-06-08
DK1892245T3 (en) 2015-11-02
US20090215730A1 (en) 2009-08-27
CA2607298C (en) 2014-12-09
AU2006246204A1 (en) 2006-11-16
ES2550959T3 (es) 2015-11-13
ES2516240T3 (es) 2014-10-30
MX2007014216A (es) 2008-02-07
DK2474528T3 (da) 2014-10-27
EP1892245A2 (en) 2008-02-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5358952A (en) O6 -substituted guanine compounds and methods for depleting O6 -alkylguanine-DNA alkyltransferase levels
RU2404987C2 (ru) Антинеоплазические соединения и фармацевтические композиции на их основе
EP1931352A2 (en) Tlr agonists
US5352669A (en) O6 -benzylated guanine, guanosine and 2'-deoxyguanosine compounds possessing O6 -alkylguanine-DNA alkyltransferase depleting activity
WO2022107745A1 (ja) Ｃｏｖｉｄ－１９の治療剤又は予防剤
US11168078B2 (en) Sulfoximine, sulfonimidamide, sulfondiimine and diimidosulfonamide compounds as inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase
Solyev et al. Synthesis and anti‐HIV properties of new carbamate prodrugs of AZT
CN107903185B (zh) 新型eEF2K抑制剂的制备及应用
Wei et al. Synthesis and biological evaluation of novel 2-arylvinyl-substituted naphtho [2, 3-d] imidazolium halide derivatives as potent antitumor agents
JPH10507771A (ja) Ｌ−エリトロシル ヌクレオシド
US10098899B2 (en) Drug with activity against the herpes virus family
CN101679312B (zh) 3,4-二氢喹唑啉衍生物
EP0272810A2 (en) Antitumor and antiviral alkaloids
EP3050871B1 (en) Novel bis-amide derivative and use thereof
CA1204770A (en) Fluorinated diaminoalkene derivatives
CN104311445B (zh) 含萘环的丁二酸酰胺衍生物、其制备方法及用途
CA3188239A1 (en) Compositions and methods for treating a coronavirus infection
AU2006283524B2 (en) TLR agonists

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20190506