RU2402563C2 - Agent having antiviral activity - Google Patents
Agent having antiviral activity Download PDFInfo
- Publication number
- RU2402563C2 RU2402563C2 RU2008150065/04A RU2008150065A RU2402563C2 RU 2402563 C2 RU2402563 C2 RU 2402563C2 RU 2008150065/04 A RU2008150065/04 A RU 2008150065/04A RU 2008150065 A RU2008150065 A RU 2008150065A RU 2402563 C2 RU2402563 C2 RU 2402563C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compounds
- glycine
- virus
- glutamyl
- glu
- Prior art date
Links
Images
Landscapes
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к области химии и медицины, а именно к новым соединениям, обладающим противовирусной активностью.The invention relates to the field of chemistry and medicine, namely to new compounds with antiviral activity.
Вирусные заболевания представляют собой общую угрозу здоровью населения во всем мире. Среди вирусов вирусы, содержащие геном в виде РНК, вызывают целый ряд серьезных заболеваний животных (домашних и диких) и являются одними из наиболее опасных для человека. Высоко патогенные РНК-вирусы, такие как вирус гриппа птиц (Avian Influenza Virus), клещевой энцефалит (Tick-borne enchefalitis), вирус Денге (Denge virus), коронавирус (SARS) и т.д., являются постоянной угрозой для здоровья населения. На сегодняшний день особую опасность представляют вирусы птиц и животных, способных заражать людей (Lipsitch, M. et al. Science, 2006, 312, 845; Krag, R.M.Science, 2006, 311, 1562-1563; Chen, H. et al. Nature, 2005, 436, 191-192). Например, долгое время считалось, что вирус гриппа птиц не может переходить к людям, однако в последние годы было зарегистрировано большое число передач вируса от птиц к человеку, что вызывало смертельные исходы у заразившихся людей (Subbarao, К. et al. Science, 1998, 279, 393-396; Fouchier, R.A. et al. Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 2004, 101, 1356-1361). Вспышки высокопатогенного вируса гиппа H5N1 в некоторых азиатских и европейских странах вызвали серьезное опасение со стороны мирового сообщества (Koopmans, M. et al. Lancet, 2004, 363, 587-593; Enserink, M., Science, 2006, 311, 932; Fabain, N.J.Environ. Health 2006, 68, 46-63).Viral diseases pose a common threat to public health worldwide. Among viruses, viruses containing the genome in the form of RNA cause a number of serious diseases of animals (domestic and wild) and are among the most dangerous for humans. Highly pathogenic RNA viruses such as avian influenza virus (Avian Influenza Virus), tick-borne encephalitis (Tick-borne enchefalitis), Dengue virus (Denge virus), coronavirus (SARS), etc., are a constant threat to public health. To date, viruses of birds and animals that can infect humans are of particular danger (Lipsitch, M. et al. Science, 2006, 312, 845; Krag, RMScience, 2006, 311, 1562-1563; Chen, H. et al. Nature, 2005, 436, 191-192). For example, for a long time it was believed that the avian influenza virus could not spread to humans, but in recent years a large number of virus transmission from birds to humans has been recorded, causing deaths in infected people (Subbarao, K. et al. Science, 1998, 279, 393-396; Fouchier, RA et al. Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 2004, 101, 1356-1361). Outbreaks of the highly pathogenic H5N1 virus in some Asian and European countries have caused serious concern from the international community (Koopmans, M. et al. Lancet, 2004, 363, 587-593; Enserink, M., Science, 2006, 311, 932; Fabain NJEnviron. Health 2006, 68, 46-63).
Опасность эпидемий и пандемий, вызванных РНК-вирусами, делает разработку новых противовирусных препаратов и новых средств и способов их инактивации одной из наиболее актуальных задач сегодняшнего дня.The danger of epidemics and pandemics caused by RNA viruses makes the development of new antiviral drugs and new tools and methods for their inactivation one of the most urgent tasks of today.
В настоящее время в качестве средств инактивации вирусов используют физические методы (облучение ультрафиолетовым светом, ионизирующее излучение, нагревание при повышенном давлении) и целый ряд химических соединений (формалин, β-пропиолактон, этиленимин, ряд детергентов), которые различаются механизмом действия и, следовательно, областью применения, токсичностью, эффективностью инактивации вируса и стоимостью (De Benedictis; P. et al. Zoonoses Public Health. 2007, 54(2), 51-68).Currently, physical methods are used as means of virus inactivation (irradiation with ultraviolet light, ionizing radiation, heating at elevated pressure) and a number of chemical compounds (formalin, β-propiolactone, ethyleneimine, a number of detergents), which differ in the mechanism of action and, therefore, scope, toxicity, virus inactivation efficacy, and cost (De Benedictis; P. et al. Zoonoses Public Health. 2007, 54 (2), 51-68).
Спектр соединений, позволяющих инактивировать вирус, в том числе и для получения цельновирионных вакцин, ограничен несколькими соединениями: это формальдегид, β-пропиолактон (Goldstein M. and Tauraso N., Applied Microbiol, 1970, 19, 290-294), этиленимин и его производные (Budowsky E.I., et al, Vaccine, 1991, 9, 473-476; Aarthi d., et al, Biologicals, 2004, 32, 153-156), облучение УФ-светом (Budowsky E.I., et al, Arch. Virol., 1981, 68-239-246) или УФ-светом в присутствии соединений, повышающих фоточувствительность вируса (Kasermann F and Kempf С., Antiviral Res., 1997, 34, 65-70), окисление кислородом воздуха на свету (Kasermann F. and Kempf С., Rev. Med. Virol., 1998, 8, 143-151). Известно, что обработка вируса такими соединениями приводит к частичному разрушению вирусных антигенных детерминант и тем самым к снижению иммуногенных свойств вакцин, а выборочное разрушение формалином антигенных детерминант поверхностных гликопротеидов вирусов может индуцировать развитие несбалансированного иммунного ответа (Kasermann F., et al., Antiviral Res., 2001, 52, 33-41).The spectrum of compounds that enable inactivation of the virus, including for the preparation of whole-virion vaccines, is limited to several compounds: formaldehyde, β-propiolactone (Goldstein M. and Tauraso N., Applied Microbiol, 1970, 19, 290-294), ethyleneimine and its derivatives (Budowsky EI, et al, Vaccine, 1991, 9, 473-476; Aarthi d., et al, Biologicals, 2004, 32, 153-156), UV irradiation (Budowsky EI, et al, Arch. Virol ., 1981, 68-239-246) or by UV light in the presence of compounds that increase the photosensitivity of the virus (Kasermann F and Kempf C., Antiviral Res., 1997, 34, 65-70), oxidation by atmospheric oxygen in the light (Kasermann F . and Kempf S., Rev. Med. Virol., 1998, 8, 143-151). It is known that treatment of the virus with such compounds leads to partial destruction of the viral antigenic determinants and thereby to a decrease in the immunogenic properties of vaccines, and selective destruction by the formalin of the antigenic determinants of the surface glycoprotein viruses can induce the development of an unbalanced immune response (Kasermann F., et al., Antiviral Res. , 2001, 52, 33-41).
Идеальной мишенью для инактивации вируса гриппа является его геномная РНК. После разрушения геномной РНК вирус теряет способность к репликации и, таким образом, не может размножаться.An ideal target for inactivating the influenza virus is its genomic RNA. After the destruction of genomic RNA, the virus loses its ability to replicate and, therefore, cannot multiply.
Наиболее близкими к заявляемым соединениям - прототипам являются производные лизина общей формулы nLm, обладающие, согласно литературным данным, высокой рибонуклеазной активностью (Ждан Н.С., и др., Биоорган, химия. 1999, 25, 723-732). На фиг.1 представлена общая структурная формула соединений nLm, представляющих собой неприродные пептиды на основе лизина, где n -число остатков лизина, m - суммарный положительный заряд соединения при нейтральном рН. Было показано, что хотя эти соединения и проявляют высокую рибонуклеазную активность, эффективность расщепления ими РНК не кореллировала с суммарным положительным зарядом молекулы.Closest to the claimed compounds - prototypes are lysine derivatives of the general formula nLm, which, according to published data, have high ribonuclease activity (Zhdan N.S. et al. Bioorgan, chemistry. 1999, 25, 723-732). Figure 1 shows the general structural formula of nLm compounds, which are non-natural peptides based on lysine, where n is the number of lysine residues, m is the total positive charge of the compound at neutral pH. It was shown that although these compounds exhibit high ribonuclease activity, the efficiency of RNA cleavage by them did not correlate with the total positive charge of the molecule.
Недостатками известных соединений nLm является их низкая противовирусная активность.The disadvantages of the known nLm compounds are their low antiviral activity.
Технической задачей изобретения является создание средства на основе синтетических соединений, обладающих высокой противовирусной активностью.An object of the invention is the creation of funds based on synthetic compounds with high antiviral activity.
Поставленная техническая задача решается предлагаемыми соединениями, представляющими собой N- и С-замещенные тетрапептиды общей формулы A1D-Glu-AK1-AK2-GlyA2 (соединения 1, 2 и 3), где A1D=1-тетрадецил-1,4-диазониабицикло[2.2.2]октан-4-ил для 1 и 2 и = Н для 3; АК1-=глицин для 1 и β-аланин для 2 и 3; АК2 = лизин для 1 и 3 и аргинин для 2; GlyA2 = н-дециловый эфир глицина.The stated technical problem is solved by the proposed compounds, which are N- and C-substituted tetrapeptides of the general formula A1D-Glu-AK1-AK2-GlyA2 (
На фиг.2 представлена общая структурная формула соединений (1), (2) и (3).Figure 2 presents the General structural formula of the compounds (1), (2) and (3).
Заявляемые соединения (1)-(3) общей формулы A1D-Glu-AK1-AK2-GlyA2 были получены по общей схеме, представленной на фиг.3. В синтезе пептидов использовались активированные N-гидроксисукцинимидные эфиры аминокислот. Введение трет-бутилоксикарбонильной защиты и синтез активированных эфиров проводили согласно стандартным методикам [А.А.Гершкович, В.К.Кибирев. Синтез пептидов. Реагенты и методы. // Киев. Наукова думка. 1987]. На фиг.3 использованы следующие сокращения: β-Ala - β - аланин, Gly - глицин, Arg - аргинин, Glu - глутаминовая кислота, Lys - лизин, Boc - трет-бутилоксикарбонильная защитная группа, Z(2Cl) - 2-хлорбензилоксикарбонильная защитная группа, Bzl - бензильная защитная группа, ТФУ - трифторуксусная кислота, ДМФА - диметилформамид, Et3N - триэтиламин, DABCO - 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан.The inventive compounds (1) to (3) of the General formula A1D-Glu-AK1-AK2-GlyA2 were obtained according to the General scheme shown in Fig.3. In the synthesis of peptides, activated N-hydroxysuccinimide amino acid esters were used. The introduction of tert-butyloxycarbonyl protection and the synthesis of activated esters was carried out according to standard methods [A.A. Gershkovich, V.K. Kibirev. The synthesis of peptides. Reagents and methods. // Kiev. Naukova Dumka. 1987]. Figure 3 used the following abbreviations: β-Ala - β - alanine, Gly - glycine, Arg - arginine, Glu - glutamic acid, Lys - lysine, Boc - tert-butyloxycarbonyl protective group, Z (2Cl) - 2-chlorobenzyloxycarbonyl protective group, Bzl - benzyl protecting group, TFA - trifluoroacetic acid, DMF - dimethylformamide, Et 3 N - triethylamine, DABCO - 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane.
Спектры ЯМР записаны на спектрометрах «Bruker AM-400» и «Bruker AV-300» (Германия)» в CD3OD, (СО3)2СО («Aldrich», США). Для 1Н ЯМР-спектров использовали тетраметилсилан или сигналы остаточных протонов растворителей в качестве внутреннего стандарта. Химические сдвиги приведены в шкале δ, м.д.NMR spectra were recorded on Bruker AM-400 and Bruker AV-300 (Germany) spectrometers in CD 3 OD, (СО 3 ) 2 СО (Aldrich, USA). For 1 H NMR spectra, tetramethylsilane or residual proton signals of solvents were used as internal standard. Chemical shifts are given in the scale δ, ppm
Масс-спектры высокого разрешения получали с помощью MALDI time-of-flight масс-спектрометра Bruker reflex III MALDI TOP (Bruker Analytical Systems, Inc., Германия), Agilent 1100 series LC/MSD (Agilent, Германия) электрораспылением.High resolution mass spectra were obtained using a MALDI time-of-flight mass spectrometer Bruker reflex III MALDI TOP (Bruker Analytical Systems, Inc., Germany), Agilent 1100 series LC / MSD (Agilent, Germany) by electrospray.
Для колоночной хроматографии использовали силикагель Kieselgel 60 (63-100 мкм, «Merck», Германия).Kieselgel 60 silica gel (63-100 μm, Merck, Germany) was used for column chromatography.
Для повышения противовирусной активности заявляемых соединений была увеличена гидрофобность соединений путем присоединения к аминогруппе N-концевого глутамина тетрадецил-1,4-диазониабицикло-[2.2.2]октана, а карбоксильная группа С-концевого остатка глицина была этерифицирована н-дециловым спиртом. Для оптимизации геометрии молекулы и взаиморасположения функциональных групп боковых радикалов аминокислот в центр молекулы были помещены остатки лизина (1 и 3) или аргинина (2).To increase the antiviral activity of the claimed compounds, the hydrophobicity of the compounds was increased by attaching tetradecyl-1,4-diazoniabicyclo- [2.2.2] octane to the amino group of the N-terminal glutamine, and the carboxyl group of the C-terminal glycine residue was esterified with n-decyl alcohol. In order to optimize the geometry of the molecule and the relative positions of the functional groups of the side radicals of amino acids, residues of lysine (1 and 3) or arginine (2) were placed in the center of the molecule.
Была исследована антивирусная активность этих соединений в экспериментах по инактивации РНК содержащих вирусов (вирус гриппа и вирус клещевого энцефалита) и в экспериментах по подавлению репродукции этих вирусов в культуре эукариотических клеток in vitro.The antiviral activity of these compounds was investigated in experiments on the inactivation of RNA-containing viruses (influenza virus and tick-borne encephalitis virus) and in experiments to suppress the reproduction of these viruses in an in vitro culture of eukaryotic cells.
Сопоставительный анализ заявляемых соединений с известными и широко используемыми для инактивации вирусов соединениями, такими как формалин, УФ-свет или мономерный или бинарный этиленимина (Budowsky. E.I., et al., Vac. Res., 1996, 5, 29-39), показал, что предлагаемые соединения обладают следующими преимуществами.A comparative analysis of the claimed compounds with known and widely used compounds for virus inactivation of viruses, such as formalin, UV light or monomeric or binary ethyleneimine (Budowsky. EI, et al., Vac. Res., 1996, 5, 29-39), showed that the proposed compounds have the following advantages.
1) Заявляемые соединения обладают антивирусной активностью, что позволяет рассматривать их как перспективные лекарственные агенты.1) The inventive compounds have antiviral activity, which allows us to consider them as promising drug agents.
2) Заявляемые соединения малотоксичны для человека и не требуют особых мер предосторожности (противогаз, перчатки, работа под вытяжкой) при работе с ними. Кроме того, эти соединения стабильны при хранении в виде концентрированных водных растворов или растворов в апротонных растворителях, таких как диметилсульфоксид.2) The claimed compounds are low toxic to humans and do not require special precautions (gas mask, gloves, work under the hood) when working with them. In addition, these compounds are storage stable in the form of concentrated aqueous solutions or solutions in aprotic solvents such as dimethyl sulfoxide.
3) Заявляемые соединения не оказывают побочного действия на белковые компоненты вирионов, что не снижает иммуногенные свойства инактивированных вирусов и улучшает свойства получаемых на их основе вакцин.3) The inventive compounds do not have side effects on the protein components of virions, which does not reduce the immunogenic properties of inactivated viruses and improves the properties of vaccines derived from them.
Поиск по источникам научно-технической и патентной литературы показал, что N- и С-замещенные тетрапептиды, обладающие противовирусной активностью, в известных источниках не описаны.A search by sources of scientific, technical and patent literature showed that N- and C-substituted tetrapeptides with antiviral activity were not described in known sources.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами.The invention is illustrated by the following examples.
Пример 1. Получение н-децилового эфира глутамил-β-аланил-лизил-глицина (3)Example 1. Obtaining n-decyl ester of glutamyl-β-alanyl-lysyl-glycine (3)
Nα-Вос-глицин (16) (28 ммоль, 5 г) растворяли в 15 мл этилацетата, добавляли N-этилдиизопропиламин (34 ммоль, 5.8 мл) и 1-бромдекан (4) (28 ммоль, 5.9 мл). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение суток. Выпавший бромгидрат N-этилдиизопропиламина отфильтровывали. Полученный раствор промывали последовательно 2%-ным раствором лимонной кислоты (20 мл), водой (20 мл), насыщенным раствором NaHCO3 (20 мл) и водой (20 мл). Органический слой сушили безводным Na2SO4. Растворитель удаляли в вакууме. Полученный Nα-Boc-Gly-OC10H21 растворяли в смеси TFA:CH2Cl2=1:1 (5 мл) и выдерживали реакционную смесь 1.5 ч при комнатной температуре. Растворитель и избыток TFA удаляли в вакууме, остаток упаривали с этанолом (3×10 мл). Полученное масло растирали с диэтиловым эфиром. Образовавшийся осадок белого цвета отфильтровывали, сушили в вакууме. Выход трифторацетата децилового эфира глицина 4.41 г, 47%.N α- Boc-glycine (16) (28 mmol, 5 g) was dissolved in 15 ml of ethyl acetate, N-ethyldiisopropylamine (34 mmol, 5.8 ml) and 1-bromodecane (4) (28 mmol, 5.9 ml) were added. The reaction mixture was refluxed for 24 hours. The precipitated N-ethyldiisopropylamine bromide was filtered off. The resulting solution was washed successively with 2% citric acid solution (20 ml), water (20 ml), saturated NaHCO 3 solution (20 ml) and water (20 ml). The organic layer was dried with anhydrous Na 2 SO 4 . The solvent was removed in vacuo. The resulting N α -Boc-Gly-OC 10 H 21 was dissolved in a mixture of TFA: CH 2 Cl 2 = 1: 1 (5 ml) and the reaction mixture was kept for 1.5 h at room temperature. The solvent and excess TFA were removed in vacuo, the residue was evaporated with ethanol (3 × 10 ml). The resulting oil was triturated with diethyl ether. The resulting white precipitate was filtered off, dried in vacuo. The output of glycine decyl ester trifluoroacetate 4.41 g, 47%.
К раствору трифторацетата децилового эфира глицина (3 ммоль, 1 г) и N-этилдиизопропиламина (7.6 ммоль, 1.3 мл) в 10 мл этилацетата добавляли при перемешивании раствор N-гидроксисукцинимидного эфира Nα-Вос-Lys(Z(2Cl)) (3.6 ммоль, 1.9 г) в 5 мл этилацетата. Через 2 часа в реакционную смесь добавляли N,N-диметилэтилендиамин (1 ммоль, 110 мкл) и перемешивали 30 мин. Реакционную смесь промывали последовательно 2%-ным раствором лимонной кислоты (20 мл), водой (20 мл), насыщенным раствором NaHCO3 (20 мл) и водой (20 мл). Органический слой сушили безводным Na2SO4. Растворитель удаляли в вакууме. Полученное масло растворяли в смеси TFA:CH2Cl2=1:1 (5 мл) и выдерживали реакционную смесь 1 ч при комнатной температуре. Растворитель и TFA удаляли в вакууме, остаток упаривали с этанолом (3×10 мл), растворяли в этилацетате (15 мл) и промывали насыщенным раствором NaHCO3 (10 мл) и водой (10 мл), сушили над безводным Na2SO4. Растворитель удаляли в вакууме. Полученное вещество в виде пены сушили в вакууме. Выход децилового эфира Z(2Cl)-лизил-глицина 1.47 г, 95.0%.To a solution of glycine decyl ester trifluoroacetate (3 mmol, 1 g) and N-ethyldiisopropylamine (7.6 mmol, 1.3 ml) in 10 ml of ethyl acetate was added with stirring a solution of N-hydroxysuccinimide ester N α -Boc-Lys (Z (2Cl)) (3.6 mmol, 1.9 g) in 5 ml of ethyl acetate. After 2 hours, N, N-dimethylethylenediamine (1 mmol, 110 μl) was added to the reaction mixture and stirred for 30 minutes. The reaction mixture was washed sequentially with 2% citric acid solution (20 ml), water (20 ml), saturated NaHCO 3 solution (20 ml) and water (20 ml). The organic layer was dried with anhydrous Na 2 SO 4 . The solvent was removed in vacuo. The resulting oil was dissolved in a mixture of TFA: CH 2 Cl 2 = 1: 1 (5 ml) and the reaction mixture was kept for 1 h at room temperature. The solvent and TFA were removed in vacuo, the residue was evaporated with ethanol (3 × 10 ml), dissolved in ethyl acetate (15 ml) and washed with saturated NaHCO 3 solution (10 ml) and water (10 ml), dried over anhydrous Na 2 SO 4 . The solvent was removed in vacuo. The resulting foam was dried in vacuo. The yield of Z (2Cl) -lysyl-glycine decyl ester 1.47 g, 95.0%.
Далее повторяли процедуру конденсации. Последовательно проводили реакцию децилового эфира Z(2Cl)-лизил-глицина (0.78 ммоль, 400 мг) с N-гидроксисукцинимидным эфиром Вос-β-аланина (20) (0.86 ммоль, 246 мг), затем с N-гидроксисукцинимидным эфиром Nα-Вос-Glu(Bzl) (21) (0.82 ммоль, 356 мг). Раствор защищенного тетрапептида (12) в этилацетате (15 мл) после удаления Вос-защиты промывали насыщенным раствором NaHCO3 (10 мл) и водой (10 мл), сушили безводным Na2SO4. Растворитель удаляли в вакууме. Полученную пену сушили в вакууме. Выход Glu(Bzl)-β-Ala-Lys(Z(2Cl))-Gly-OC10H21 в расчете на дециловый эфир Nε-Z(2Cl)-лизил-глицина 463 мг, 74%.Next, the condensation procedure was repeated. The reaction of Z (2Cl) -lyl-glycine decyl ester (0.78 mmol, 400 mg) with Boc-β-alanine N-hydroxysuccinimide ester (20) (0.86 mmol, 246 mg) was subsequently carried out, followed by N α - Boc-Glu (Bzl) (21) (0.82 mmol, 356 mg). A solution of protected tetrapeptide (12) in ethyl acetate (15 ml) after removal of Boc-protection was washed with saturated NaHCO 3 solution (10 ml) and water (10 ml), dried with anhydrous Na 2 SO 4 . The solvent was removed in vacuo. The resulting foam was dried in vacuo. Yield of Glu (Bzl) -β-Ala-Lys (Z (2Cl)) - Gly-OC 10 H 21 calculated as N ε -Z (2Cl) -lyl-glycine decyl ether 463 mg, 74%.
Glu(Bzl)-β-Ala-Lys(Z(2Cl))-Gly-OC10H21 (0.29 ммоль, 230 мг) после удаления Вос-защиты растворили в 10 мл метанола и подвергали гидрогенолизу в присутствии 80 мг 5%-ного Pd/C. По окончании реакции катализатор отфильтровывали, растворитель упаривали в вакууме. Выход н-децилового эфира глутамил-β-аланил-лизил-глицина после гидрирования 133 мг, 85.2%.Glu (Bzl) -β-Ala-Lys (Z (2Cl)) - Gly-OC 10 H 21 (0.29 mmol, 230 mg) after removal of the Boc-protection was dissolved in 10 ml of methanol and subjected to hydrogenolysis in the presence of 80
Общий выход н-децилового эфира глутамил-β-аланил-лизил-глицина (3) в расчете на трифторацетат децилового эфира глицина 61.5%. Данные 1Н ЯМР-спектра для н-децилового эфира глутамил-β-аланил-лизил-глицина (1) (CD3OD) δ, м.д. (J/Гц): 0.89 (т, 3Н, СН3, J=6.5); 1.32 (м, 16Н, СН2(CH2)8СН3); 1.71 (м, 8Н, [CHCH2CH2]Glu, [CH(СН2)3СН2)Lys); 2.52 (м, 4Н, [CH2CH2]βAla); 3.00 (т, 2Н, [CHCH2CH2]Glu, J=7.5); 3.56 (т, 2Н, [CH(CH2)3CH2]Lys, J=6.0); 4.01 (м, 3Н, [CHCH2CH2]Glu, [CH2]Gly); 4.15 (т, 2Н, OCH2(СН2)8СН3, J=6.5); 4.40 (т, 1Н, [CH(CH2)4]Lys, J=7.0). MALDI-MS, m/z найдено 544.12 [М+Н]+, вычислено 543.36.The total yield of glutamyl-β-alanyl-lysyl-glycine n-decyl ester (3) based on glycine decyl ester trifluoroacetate is 61.5%. 1 H NMR data for n-decyl ester of glutamyl-β-alanyl-lysyl-glycine (1) (CD 3 OD) δ, ppm (J / Hz): 0.89 (t, 3H, CH 3 , J = 6.5); 1.32 (m, 16H, CH 2 (CH 2 ) 8 CH 3 ); 1.71 (m, 8H, [CHCH 2 CH 2 ] Glu , [CH (CH 2 ) 3 CH 2 ) Lys ); 2.52 (m, 4H, [CH 2 CH 2 ] βAla ); 3.00 (t, 2H, [CHCH 2 CH 2 ] Glu , J = 7.5); 3.56 (t, 2H, [CH (CH 2 ) 3 CH 2 ] Ly s, J = 6.0); 4.01 (m, 3H, [CHCH 2 CH 2 ] Glu , [CH 2 ] Gly); 4.15 (t, 2H, OCH 2 (CH 2 ) 8 CH 3 , J = 6.5); 4.40 (t, 1H, [CH (CH 2 ) 4 ] Lys , J = 7.0). MALDI-MS, m / z found 544.12 [M + H] + , calculated 543.36.
Пример 2. Получение н-децилового эфира (1-тетрадецил-1,4-диазониабицикло[2.2.2]октан-4-ил)-ацетил-глутамил-глицил-лизил-глицина (1)Example 2. Obtaining n-decyl ether (1-tetradecyl-1,4-diazoniabicyclo [2.2.2] octan-4-yl) -acetyl-glutamyl-glycyl-lysyl-glycine (1)
Синтез н-децилового эфира глутамил-глицил-лизил-глицина проводили аналогично процедуре, описанной в примере 1, используя вместо Вос-β-аланина Вос-глицин. Выход Glu(Bzl)-Gly-Lys(Z(2Cl))-Gly-OC10H21 в расчете на дециловый эфир Nε-Z(2Cl)-лизил-глицина 370 мг, 55.8%.The synthesis of glutamyl-glycyl-lysyl-glycine n-decyl ester was carried out analogously to the procedure described in Example 1, using Boc-glycine instead of Boc-β-alanine. Yield of Glu (Bzl) -Gly-Lys (Z (2Cl)) - Gly-OC 10 H 21 calculated as N ε -Z (2Cl) -lysyl-glycine decyl ether 370 mg, 55.8%.
Н-дециловый эфир тетрапептида Glu(Bzl)-Gly-Lys(Z(2Cl))-Gly (0.1 ммоль, 80.0 мг) растворяли в 1 мл сухого ДМФА, добавляли триэтиламин (0.1 ммоль, 14.2 мкл). В реакционную смесь добавляли суспензию дибромида 1-тетрадецил-4-(4-нитрофеноксикарбонил)метил-1,4-диазониабицикло[2.2.2]октана (22) (0.1 ммоля, 66.0 мг) в 1 мл ДМФА. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. При этом наблюдается гомогенизация реакционной смеси. Продукт осаждали из реакционной смеси 10-кратным избытком диэтилового эфира. Выпавший белый хлопьевидный осадок отделяли центрифугированием, промывали эфиром и сушили в вакууме. Выход защищенного конъюгата (15) в реакции конденсации 47 мг, 35.8%.Glu (Bzl) -Gly-Lys (Z (2Cl)) - Gly tetrapeptide n-decyl ester - Gly (0.1 mmol, 80.0 mg) was dissolved in 1 ml of dry DMF, triethylamine (0.1 mmol, 14.2 μl) was added. A suspension of 1-tetradecyl-4- (4-nitrophenoxycarbonyl) methyl-1,4-diazoniabicyclo [2.2.2] octane (22) octane (0.1 mmol, 66.0 mg) in 1 ml of DMF was added to the reaction mixture. The reaction mixture was stirred at room temperature for 48 hours. Homogenization of the reaction mixture was observed. The product was precipitated from the reaction mixture with a 10-fold excess of diethyl ether. The precipitated white flocculent precipitate was separated by centrifugation, washed with ether and dried in vacuum. The yield of the protected conjugate (15) in the condensation reaction is 47 mg, 35.8%.
Защищенный конъюгат (15) (0.036 ммоль, 47 мг) растворяли в 10 мл метанола и подвергали гидрогенолизу в присутствии 40 мг 5%-ного Pd/C. По окончании реакции катализатор отфильтровывали, растворитель упаривали в вакууме. Выход в реакции гидрирования 29.5 мг, 78.4%.The protected conjugate (15) (0.036 mmol, 47 mg) was dissolved in 10 ml of methanol and subjected to hydrogenolysis in the presence of 40 mg of 5% Pd / C. At the end of the reaction, the catalyst was filtered off, and the solvent was evaporated in vacuo. The yield in the hydrogenation reaction was 29.5 mg, 78.4%.
Общий выход н-децилового эфира (1-тетрадецил-1,4-диазониабицикло[2.2.2]октан-4-ил)-ацетил-глутамил-глицил-лизил-глицина (2) в расчете на тетрапептид (с защищенными функциональными группами без Вос-защиты) 28.1%. Данные 1Н ЯМР-спектра для н-децилового эфира (1-тетрадецил-1,4-диазониабицикло[2.2.2]октан-4-ил)-ацетил-глутамил-глицил-лизил-глицина (2) (CD3OD) δ, м.д. (J/Гц): 0.92 (т, 6Н, 2 CH3, J=6.5); 1.33 (м, 40Н, СН2(CH2)8СН3, СН2(CH2)12CH3); 1.70 (м, 4Н, [CHCH2CH2]Glu, [CHCH2CH2CH2CH2]Lys); 1.88 (м, 4Н, [CHCH2CH2CH2CH2]Lys); 2.52 (т, 2Н, [CHCH2CH2]Glu, J=7.5); 3.00 (м, 2Н, [CH(CH2)3CH2]Lys); 3.64 (м, 2Н, [СН2]Glu); 3.98 (м, 3Н, Glu-CHCH2CH2, -CH2C(О)-OAlk); 4.08-4.50 (м, 16Н, DABCO (12H), OCH2(СН2)8СН3, NCH2(СН2)12СН3); 4.78 (м, 1Н, [CH(СН2)4]Lys); 4.90 (м, 2Н, N-CH2-С(О)- Glu). ESI-MS, m/z найдено 531.75 [M+Na]2+, вычислено 1037.51.Total yield of n-decyl ester (1-tetradecyl-1,4-diazoniabicyclo [2.2.2] octan-4-yl) -acetyl-glutamyl-glycyl-lysyl-glycine (2) based on tetrapeptide (with protected functional groups without Vos-protection) 28.1%. 1 H NMR data for n-decyl ether (1-tetradecyl-1,4-diazoniabicyclo [2.2.2] octan-4-yl) -acetyl-glutamyl-glycyl-lysyl-glycine (2) (CD 3 OD) δ, ppm (J / Hz): 0.92 (t, 6H, 2 CH 3 , J = 6.5); 1.33 (m, 40H, CH 2 (CH 2 ) 8 CH 3 , CH 2 (CH 2 ) 12 CH 3 ); 1.70 (m, 4H, [CHCH 2 CH 2 ] Glu , [CHCH 2 CH 2 CH 2 CH 2 ] Lys ); 1.88 (m, 4H, [CHCH 2 CH 2 CH 2 CH 2 ] Lys ); 2.52 (t, 2H, [CHCH 2 CH 2 ] Glu , J = 7.5); 3.00 (m, 2H, [CH (CH 2 ) 3 CH 2 ] Lys ); 3.64 (m, 2H, [CH 2 ] Glu ); 3.98 (m, 3H, Glu-CHCH 2 CH 2 , -CH 2 C (O) -OAlk); 4.08-4.50 (m, 16H, DABCO (12H), OCH 2 (CH 2 ) 8 CH 3 , NCH 2 (CH 2 ) 12 CH 3 ); 4.78 (m, 1H, [CH (CH 2 ) 4 ] Lys ); 4.90 (m, 2H, N-CH 2 -C (O) - Glu). ESI-MS, m / z found, 531.75 [M + Na] 2+ , calculated 1037.51.
Пример 3. Получение н-децилового эфира (1-тетрадецил-1,4-диазониабицикло[2.2.2]октан-4-ил)-ацетил-глутамил-β-аланил-аргинил-глицина (2)Example 3. Obtaining n-decyl ether of (1-tetradecyl-1,4-diazoniabicyclo [2.2.2] octan-4-yl) -acetyl-glutamyl-β-alanyl-arginyl-glycine (2)
Синтез н-децилового эфира глутамил-β-аланил-аргинил-глицина проводили аналогично процедуре, описанной в примере 1. Выход Glu(Bzl)-β-Ala-Arg(NO2)-Gly-OC10H21 в расчете на дециловый эфир Nω-NO2-аргинил-глицина 148 мг, 43.7%.The synthesis of n-decyl ester of glutamyl-β-alanyl-arginyl-glycine was carried out analogously to the procedure described in example 1. Yield of Glu (Bzl) -β-Ala-Arg (NO 2 ) -Gly-OC 10 H 21 calculated on decyl ether N ω -NO 2 -arginyl-glycine 148 mg, 43.7%.
Синтез н-децилового эфира (1-тетрадецил-1,4-диазониабицикло[2.2.2]октан-4-ил)-ацетил-глутамил-β-аланил-аргинил-глицина проводили аналогично процедуре, описанной в примере 2. Выход защищенного конъюгата (14) в реакции конденсации 45 мг, 61.6%. Выход продукта в реакции гидрирования 17.9 мг, 44.9%.The synthesis of n-decyl ether (1-tetradecyl-1,4-diazoniabicyclo [2.2.2] octan-4-yl) -acetyl-glutamyl-β-alanyl-arginyl-glycine was carried out analogously to the procedure described in example 2. Yield of the protected conjugate (14) in the condensation reaction 45 mg, 61.6%. The product yield in the hydrogenation reaction was 17.9 mg, 44.9%.
Общий выход н-децилового эфира (1-тетрадецил-1,4-диазониабицикло[2.2.2]октан-4-ил)-ацетил-глутамил-β-аланил-аргинил-глицина (3) в расчете на тетрапептид (с защищенными функциональными группами без Вос-защиты) 27.6%. Данные 1Н ЯМР-спектра для н-децилового эфира (1-тетрадецил-1,4-диазониабицикло[2.2.2]октан-4-ил)-ацетил-глутамил-β-аланил-аргинил-глицина (3) (CD3OD) δ, м.д. (J/Гц): 0.92 (т, 6Н, 2 CH3, J=6.5); 1.35 (м, 40Н, СН2(CH2)8СН3, СН2(CH2)12СН3); 1.70 (м, 2Н, [CHCH2CH2]Glu); 1.88 (м, 4Н,); 2.54 (м, 4Н, [CHCH2CH2]Glu, [CH(CH2)2CH2]Arg); 3.60 (м, 2Н, [CH2CH2]βAla); 3.99 (м, 3Н, Glu-CHCH2CH2, [CH2]Gly); 4.03-4.50 (м, 16Н, DABCO (12H), OCH2(CH2)8СН3, NCH2(СН2)12СН3); 4.60 (м, 1Н, [CH(СН2)3]Arg); 4.90 (м, 2Н, N-CH2-C(O)-Glu). ESI-MS, m/z найдено 552.37 [M+Na]2+, вычислено 1079.54.Total yield of n-decyl ether (1-tetradecyl-1,4-diazoniabicyclo [2.2.2] octan-4-yl) -acetyl-glutamyl-β-alanyl-arginyl-glycine (3) calculated on the tetrapeptide (with protected functional groups without Boc protection) 27.6%. 1 H NMR data for n-decyl ether (1-tetradecyl-1,4-diazoniabicyclo [2.2.2] octan-4-yl) -acetyl-glutamyl-β-alanyl-arginyl-glycine (3) (CD 3 OD) δ, ppm (J / Hz): 0.92 (t, 6H, 2 CH 3 , J = 6.5); 1.35 (m, 40H, CH 2 (CH 2 ) 8 CH 3 , CH 2 (CH 2 ) 12 CH 3 ); 1.70 (m, 2H, [CHCH 2 CH 2 ] Glu ); 1.88 (m, 4H,); 2.54 (m, 4H, [CHCH 2 CH 2 ] Glu , [CH (CH 2 ) 2 CH 2 ] Arg ); 3.60 (m, 2H, [CH 2 CH 2 ] βAla ); 3.99 (m, 3H, Glu-CHCH 2 CH 2 , [CH 2 ] Gly ); 4.03-4.50 (m, 16H, DABCO (12H), OCH 2 (CH 2 ) 8 CH 3 , NCH 2 (CH 2 ) 12 CH 3 ); 4.60 (m, 1H, [CH (CH 2 ) 3 ] Arg ); 4.90 (m, 2H, N-CH 2 -C (O) -Glu). ESI-MS, m / z found, 552.37 [M + Na] 2+ , calculated 1079.54.
Пример 4. Влияние соединений (1)-(3) на жизнеспособность клеток MDCKExample 4. The effect of compounds (1) to (3) on the viability of MDCK cells
Клетки линии MDCK (клетки почек собаки) культивировали в среде IMDM, содержащей 10%-ную эмбриональную телячью сыворотку, антибиотики (100 ед./мл пенициллина и 0.1 мг/мл стрептомицина) и антимикотик амфотерицин (0.25 мкг/мл), в атмосфере 5%-ного CO2 при 37°С.MDCK cells (dog kidney cells) were cultured in IMDM medium containing 10% fetal calf serum, antibiotics (100 units / ml penicillin and 0.1 mg / ml streptomycin) and antimycotic amphotericin (0.25 μg / ml) in
Жизнеспособность клеток после инкубации с соединениями (1), (2) или (3) определяли с помощью МТТ теста, который основан на способности живых клеток превращать соединения на основе тетразола (МТТ) в ярко окрашенные кристаллы формазана, что позволяет спектрофотометрически оценивать количество живых клеток в препарате. Для этого клетки высаживали в 96-луночные планшеты (10 клеток на лунку). Через 24 ч в лунках меняли среду и к клеткам добавляли водный раствор соединения (1), (2) или (3) в воде до конечной концентрации в среде от 10-8 до 10-3 М. Клетки инкубировали в присутствии соединений еще в течение суток в тех же условиях. По окончании инкубации без смены среды к клеткам добавляли раствор МТТ (5 мг/мл) в фосфатно-солевом буфере до концентрации 0.5 мг/мл и инкубировали в течение 3 ч в тех же условиях. Среду удаляли, к клеткам добавляли по 100 мкл диметилсульфоксида, в котором происходит растворение образовавшихся в клетках кристаллов формазана, и измеряли оптическую плотность на многоканальном спектрофотометре на длинах волн 570 и 630 нм, где А570 - поглощение формазана, а А630 - фон клеток.Cell viability after incubation with compounds (1), (2) or (3) was determined using the MTT test, which is based on the ability of living cells to convert tetrazole (MTT) -based compounds into brightly colored formazan crystals, which allows spectrophotometric estimation of the number of living cells in the drug. For this, cells were plated in 96-well plates (10 cells per well). After 24 hours, the medium was changed in the wells and an aqueous solution of compound (1), (2) or (3) in water was added to the cells to a final concentration in the medium from 10 -8 to 10 -3 M. Cells were incubated in the presence of compounds for another days under the same conditions. At the end of incubation without changing the medium, MTT solution (5 mg / ml) in phosphate-buffered saline was added to the cells to a concentration of 0.5 mg / ml and incubated for 3 h under the same conditions. The medium was removed, 100 μl of dimethyl sulfoxide, in which the formazan crystals formed in the cells were dissolved, were added to the cells, and the optical density was measured on a multichannel spectrophotometer at wavelengths of 570 and 630 nm, where A 570 is the absorption of formazan and A 630 is the background of the cells.
Из экспериментальных данных вычисляли значение IC50 - концентрацию соединений, при которой наблюдается гибель 50% клеток. Значения IC50 приведены в таблице 1.From the experimental data, the IC 50 value was calculated — the concentration of compounds at which 50% cell death was observed. IC 50 values are shown in table 1.
Из приведенных данных видно, что обработка клеток соединениями (1)-(3) вызывает их эффективную гибель только при концентрациях соединений выше 130 мкМ, что свидетельствует о низкой токсичности соединений. При этом соединение (3) наименее токсично для клеток (IC50=2,5 мМ)From the above data it is seen that treatment of cells with compounds (1) - (3) causes their effective death only at concentrations of compounds higher than 130 μM, which indicates a low toxicity of the compounds. In this case, the compound (3) is the least toxic to cells (IC 50 = 2.5 mm)
Пример 5. Инактивация вируса гриппа соединениями (1)-(3)Example 5. Inactivation of influenza virus compounds (1) to (3)
Вирулицидную активность соединений (1)-(3) изучали на модели вируса гриппа A/WSN/33, (H1N1). В этих экспериментах использовали вирус гриппа A/WSN/33, (H1N1) с инфекционным титром 106 фокус-образующих единиц (ФОЕ) вируссодержащего материала. Инфекционную активность вируса определяли методом ФОЕ на клетках MDCK. В основе метода лежит модифицированная иммуноферментная реакция: вирусные белки, экспрессирующиеся в инфицированных вирусом клетках, специфически связываются с моноклональными антителами, мечеными ферментом. Далее фермент взаимодействует с субстратом, что приводит к окрашиванию инфицированной клетки. Инактивацию вируса гриппа соединениями (1)-(3) проводили при 37°С в 50 мМ буфере Трис-HCl, рН 7.0, содержащем 0.2 М KCl и 2 мМ EDTA, в течение 18 ч при 37°С при концентрациях соединений (1)-(3) от 1 мкМ до 1 мМ.The virucidal activity of compounds (1) - (3) was studied on the model of influenza virus A / WSN / 33, (H1N1). In these experiments, the influenza virus A / WSN / 33, (H1N1) with an infectious titer of 10 6 focus-forming units (PFU) of the virus-containing material was used. Infectious activity of the virus was determined by FOE on MDCK cells. The method is based on a modified enzyme-linked immunosorbent reaction: viral proteins expressed in virus-infected cells specifically bind to monoclonal antibodies labeled with the enzyme. Further, the enzyme interacts with the substrate, which leads to staining of the infected cell. Inactivation of influenza virus by compounds (1) - (3) was carried out at 37 ° C in 50 mM Tris-HCl buffer, pH 7.0, containing 0.2 M KCl and 2 mM EDTA, for 18 h at 37 ° C at concentrations of compounds (1) - (3) from 1 μM to 1 mm.
Соединения (1)-(3) эффективно инактивируют вирус гриппа, причем степень инактивации вируса увеличивается с повышением концентрации соединений, при которой проводится инактивация вируса. Так, инкубация вируса в течение 18 ч при 37°С с соединениями (1), (2) в концентрации 20 мкМ снижает титр вируса на 1,1 lg по сравнению с контролем. При увеличении концентрации соединений (1), (2) до 100 мкМ наблюдается полная инактивация вируса гриппа (таблица 2). В случае соединения (3) полная инактивация вируса наблюдается при концентрации соединения 0,2 мМ. Следует отметить, что концентрация соединений (1)-(3), при которой наблюдается полная инактивация вируса гриппа, ниже, чем значение IC50 для этих соединений.Compounds (1) to (3) effectively inactivate the influenza virus, and the degree of inactivation of the virus increases with increasing concentration of the compounds at which the inactivation of the virus is carried out. Thus, incubation of the virus for 18 h at 37 ° C with compounds (1), (2) at a concentration of 20 μM reduces the titer of the virus by 1.1 lg compared to the control. With an increase in the concentration of compounds (1), (2) to 100 μM, complete inactivation of the influenza virus is observed (table 2). In the case of compound (3), complete inactivation of the virus is observed when the concentration of the compound is 0.2 mm. It should be noted that the concentration of compounds (1) - (3), at which complete inactivation of the influenza virus is observed, is lower than the IC 50 value for these compounds.
Пример 6. Инактивация вируса клещевого энцефалита (КЭ) соединениями (1)-(3)Example 6. Inactivation of tick-borne encephalitis virus (TBE) compounds (1) to (3)
Вирулицидную активность соединений (1)-(3) изучали на модели вируса КЭ (штамм Софьин) с инфекционным титром 106 бляшко-образующих единиц (БОЕ). Инфекционную активность вируса КЭ определяли на клетках СПЭВ. Инактивацию вируса КЭ соединениями (1)-(3) проводили при концентрациях соединений от 3 мкМ до 1 мМ в 50 мМ буфере Трис-HCl, рН 7.0, содержащем 0.2 М KCl и 2 мМ EDTA, в течение 18 ч при 37°С.The virucidal activity of compounds (1) - (3) was studied using the TBE virus model (Sofjin strain) with an infectious titer of 10 6 plaque-forming units (PFU). Infectious activity of TBE virus was determined on SPEV cells. CE virus inactivation by compounds (1) - (3) was carried out at concentrations of compounds from 3 μM to 1 mM in 50 mM Tris-HCl buffer, pH 7.0, containing 0.2 M KCl and 2 mM EDTA, for 18 h at 37 ° С.
Соединения (1), (2) в этих условиях уже при концентрация 6 мкМ (18 ч, 37°С) полностью инактивируют вирус КЭ. Для соединения (3) полная инактивання вируса наблюдается при концентрации 1 мМ (таблица 2).Compounds (1), (2) under these conditions even at a concentration of 6 μM (18 h, 37 ° C) completely inactivate the TBE virus. For compound (3), complete inactivation of the virus is observed at a concentration of 1 mM (table 2).
Инкубация клеток, инфицированных вирусом КЭ с соединением (1) в концентрации 6 и 20 мкМ, приводила к снижению репродукции вируса почти в 100 раз по сравнению с контролем.Incubation of cells infected with TBE virus with compound (1) at a concentration of 6 and 20 μM, led to a decrease in virus reproduction by almost 100 times in comparison with the control.
Полученные результаты однозначно свидетельствуют о высокой антивирусной активности соединений (1)-(3).The results obtained clearly indicate a high antiviral activity of compounds (1) - (3).
Таким образом, приведенные примеры однозначно указывают на высокую антивирусную активность соединений, что позволяет использовать их в качестве активного компонента для разработки лекарственных форм препаратов, предназначенных для лечения вирусных заболеваний.Thus, the above examples clearly indicate a high antiviral activity of the compounds, which allows them to be used as an active component for the development of dosage forms of drugs intended for the treatment of viral diseases.
Claims (1)
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2008150065/04A RU2402563C2 (en) | 2008-12-17 | 2008-12-17 | Agent having antiviral activity |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2008150065/04A RU2402563C2 (en) | 2008-12-17 | 2008-12-17 | Agent having antiviral activity |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2008150065A RU2008150065A (en) | 2010-06-27 |
RU2402563C2 true RU2402563C2 (en) | 2010-10-27 |
Family
ID=42683084
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2008150065/04A RU2402563C2 (en) | 2008-12-17 | 2008-12-17 | Agent having antiviral activity |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2402563C2 (en) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2480478C1 (en) * | 2012-02-29 | 2013-04-27 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт химической биологии и фундаментальной медицины Сибирского отделения Российской академии наук (ИХБФМ СО РАН) | Agent for inactivating dna viruses |
-
2008
- 2008-12-17 RU RU2008150065/04A patent/RU2402563C2/en not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Королева Л.С. и др. Искусственные рибонуклеазы. Сообщение 6. Рибонуклеазная активность тетрапептидов на основе аминокислот, формирующих каталитический центр РНКазы Т1. Известия Академии Наук. Серия Химическая, 2005, 11, с.2596-2604. * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2480478C1 (en) * | 2012-02-29 | 2013-04-27 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт химической биологии и фундаментальной медицины Сибирского отделения Российской академии наук (ИХБФМ СО РАН) | Agent for inactivating dna viruses |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
RU2008150065A (en) | 2010-06-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Vilas Boas et al. | Antiviral peptides as promising therapeutic drugs | |
CA2336597C (en) | Hepatitis c inhibitor peptides | |
Marra et al. | Synthesis of sialoclusters appended to calix [4] arene platforms via multiple azide-alkyne cycloaddition. New inhibitors of hemagglutination and cytopathic effect mediated by BK and influenza A viruses | |
US7381705B2 (en) | Inhibitors of hepatitis C virus | |
Jacobson et al. | Viral pathogenesis and resistance to defective interfering particles | |
Kuczer et al. | New alloferon analogues: synthesis and antiviral properties | |
Oka et al. | Syntheses and biological evaluations of carbosilane dendrimers uniformly functionalized with sialyl α (2→ 3) lactose moieties as inhibitors for human influenza viruses | |
Skoreński et al. | Phosphonate inhibitors of West Nile virus NS2B/NS3 protease | |
RU2402563C2 (en) | Agent having antiviral activity | |
Ashaolu et al. | Potential “biopeptidal” therapeutics for severe respiratory syndrome coronaviruses: a review of antiviral peptides, viral mechanisms, and prospective needs | |
Shibnev et al. | Peptide carbocyclic derivatives as inhibitors of the viroporin function of RNA-containing viruses | |
RU2399669C2 (en) | N-substituted 1,4-diazabicyclo-[2,2,2]-octane derivatives exhibiting rna-antiviral activity | |
Wu et al. | A pan-coronavirus peptide inhibitor prevents SARS-CoV-2 infection in mice by intranasal delivery | |
RU2399388C2 (en) | Agent for inactivation of viruses exhibiting simultaneous ribonuclease, membranolytic and antiviral activities | |
CN104136455A (en) | Anti-hiv-1 polypeptide and use thereof | |
Stropkovská et al. | Broadly cross-reactive monoclonal antibodies against HA2 glycopeptide of Influenza A virus hemagglutinin of H3 subtype reduce replication of influenza A viruses of human and avian origin | |
CN102311487A (en) | Anti-HIV (Human Immunodeficiency Virus) infection polypeptide, composition and application | |
JP3369585B2 (en) | Selected peptides of human immunodeficiency virus group-specific antigens, their preparation and use | |
Konkel et al. | Anti-SARS-CoV-2 activity of cyanopeptolins produced by Nostoc edaphicum CCNP1411 | |
RU2480478C1 (en) | Agent for inactivating dna viruses | |
RU2492178C1 (en) | Antiviral peptide suppressing replication of influenza virus | |
CN116585484B (en) | Polypeptide coupled small molecule compound and antiviral application thereof | |
Shibnev et al. | Synthesis and antiviral activity of adamantylpeptides against hepatitis C virus | |
Stevens et al. | Influenza virus hemagglutinin-structural studies and their implications for the development of therapeutic approaches | |
RU2572102C1 (en) | Derivatives of 1-(1-adamantyl)ethylamine-n-acylaminoacides and their anti-influenza activity |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20181218 |