RU2351334C1 - Method of treating chronic lower limb ischemia of iib - iv stages - Google Patents
Method of treating chronic lower limb ischemia of iib - iv stages Download PDFInfo
- Publication number
- RU2351334C1 RU2351334C1 RU2007145159/14A RU2007145159A RU2351334C1 RU 2351334 C1 RU2351334 C1 RU 2351334C1 RU 2007145159/14 A RU2007145159/14 A RU 2007145159/14A RU 2007145159 A RU2007145159 A RU 2007145159A RU 2351334 C1 RU2351334 C1 RU 2351334C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- dalargin
- infusion
- treatment
- limb ischemia
- ischemia
- Prior art date
Links
Landscapes
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к области медицины, в частности сосудистой хирургии и ангиологии.The invention relates to medicine, in particular vascular surgery and angiology.
Патогенетически обоснованная терапия хронической ишемии нижних конечностей включает такие компоненты, как воздействие на реологические свойства крови, активизацию периферической гемодинамики, повышение устойчивости ишемизированных тканей к циркуляторной гипоксии. Эти задачи достигаются применением различных лекарственных средств. Еще в конце 50-х годов была предложена методика внутриартериального введения смеси 0,5% раствора новокаина и 1% морфина. При этом отмечено не только купирование болевого синдрома, но и улучшение периферической гемодинамики. Позднее было показано, что морфин специфически, то есть воздействуя через опиатные рецепторы, уменьшает общее периферическое сопротивление (Cohen R., Goffman J.D. Noloxone reversal of morphine-induced peripheral vasodilatation // Clin. Pharm. Ther. - 1980, V. 28. - №4. - P.541-544). Хорошо известна также и способность опиатов снижать потребность тканей в кислороде путем угнетения ц-АМФ зависимых процессов (Лишманов Ю.Б., Нарыжная Й.В., Маслов Л.Н. Опиодергическое звено морфофункциональных изменений миокарда при стрессе и адаптации. - Томск: Красное знамя, 2003, 224 с.). Вместе с тем традиционные наркотические анальгетики опиатного ряда обладают достаточно селективным сродством к мю-опиатным рецепторам. Спектр опиоидной активности морфина наиболее широкий, однако и у него отношение показателей сродства к мю- и дельта-опиатным рецепторам составляет 10:1 (Смагин В.Г., Виноградов В.А., Булгаков С.А. Лиганды опиатных рецепторов. - М.: Наука, 1983. - 271 с.).Pathogenetically substantiated therapy of chronic lower limb ischemia includes components such as effects on the rheological properties of blood, activation of peripheral hemodynamics, and increased resistance of ischemic tissues to circulatory hypoxia. These tasks are achieved by using various drugs. Back in the late 50s, a technique was proposed for intra-arterial administration of a mixture of a 0.5% solution of novocaine and 1% morphine. At the same time, not only pain relief was noted, but also an improvement in peripheral hemodynamics. Later it was shown that morphine specifically, that is, acting through opiate receptors, reduces the total peripheral resistance (Cohen R., Goffman JD Noloxone reversal of morphine-induced peripheral vasodilatation // Clin. Pharm. Ther. - 1980, V. 28. - No. 4. - P.541-544). The ability of opiates to reduce tissue oxygen demand by inhibiting c-AMP dependent processes is also well known (Lishmanov Yu.B., Naryzhnaya Y.V., Maslov LN Opiodergic link of morphofunctional myocardial changes under stress and adaptation. - Tomsk: Krasnoe banner, 2003, 224 p.). However, traditional narcotic opiate analgesics have a fairly selective affinity for mu-opiate receptors. The spectrum of opioid activity of morphine is the widest, however, and its ratio of affinity to mu and delta opiate receptors is 10: 1 (Smagin V.G., Vinogradov V.A., Bulgakov S.A. Opiate receptor ligands. - M .: Science, 1983 .-- 271 p.).
Кроме того, хорошо известны крайне негативные побочные эффекты наркотических анальгетиков, которые ограничивают возможности их клинического использования, кроме как с целью анальгезии.In addition, the extremely negative side effects of narcotic analgesics are well known, which limit the possibility of their clinical use, except for the purpose of analgesia.
При хронической ишемии конечности применяются инфузии кровезаменителей, как коллоидных, как правило, низкомолекулярных декстранов, так и кристаллоидных, чаще всего, изотонического раствора хлорида натрия (Савельев B.C., Кошкин В.М. Критическая ишемия нижних конечностей. М.: Медицина, 1997. - 160 с.). Обычно их применяют в качестве растворителей различных вазоактивных препаратов - пентоксифиллина, никотиновой кислоты и т.д.In chronic limb ischemia, infusions of blood substitutes are used, both colloidal, as a rule, low molecular weight dextrans, and crystalloid, most often, isotonic sodium chloride solution (Savelyev VS, Koshkin V.M. Critical lower limb ischemia. M .: Medicine, 1997. - 160 s.). They are usually used as solvents for various vasoactive drugs - pentoxifylline, nicotinic acid, etc.
Известен способ консервативного лечения хронической ишемии конечности путем применения препаратов пентоксифиллина, который применяется либо в виде таблетированных форм, либо путем внутривенных инфузий 200-300 мг препарата, разведенных в 200-400 мм изотонического раствора хлорида натрия (Савельев B.C., Кошкин В.М. Критическая ишемия нижних конечностей. М.: Медицина, 1997. - 160 с.).There is a method of conservative treatment of chronic limb ischemia by the use of pentoxifylline preparations, which is used either in tablet form or by intravenous infusion of 200-300 mg of the drug, diluted in 200-400 mm of isotonic sodium chloride solution (Savelyev BC, Koshkin V.M. ischemia of the lower extremities. M: Medicine, 1997. - 160 p.).
Этот способ недостаточно эффективен, особенно при тяжелой ишемии конечности.This method is not effective enough, especially with severe limb ischemia.
Известен также способ лечения хронической ишемии нижних конечностей с помощью аналогов простагландина E1, в частности вазапростана, который вводят внутривенно капельно в суточной дозе 60-80 мг (Кириченко А.А., Новичкова Ю.Н. Эффективность вазапростана при артериальной недостаточности нижних конечностей. // Ангиология и сосудистая хирургия. - 1997, Т.3. - № 4. - С.43-49).There is also a method of treating chronic lower limb ischemia using prostaglandin E 1 analogs, in particular vasaprostane, which is administered intravenously in a daily dose of 60-80 mg (Kirichenko A.A., Novichkova Yu.N. // Angiology and vascular surgery. - 1997, T.3. - No. 4. - S.43-49).
Тем не менее даже при использовании аналогов простагландина эффективность лечения тяжелых форм хронической ишемии конечности остается относительно невысокой (TASC Working Group Trans-Atlantic inter-Society Consensus. Management of Peripheral Arterial Disease // International Angiology. - 2000. V 19. - № 1, Suppl 1. - P.1-304), кроме того крайне высоки финансовые затраты при использовании простоноидов.Nevertheless, even with the use of prostaglandin analogs, the effectiveness of the treatment of severe forms of chronic limb ischemia remains relatively low (TASC Working Group Trans-Atlantic inter-Society Consensus. Management of Peripheral Arterial Disease // International Angiology. - 2000. V 19. - No. 1, Suppl 1. - P.1-304), in addition, financial costs when using prostonoids are extremely high.
Наиболее близким к предложенному способу лечения хронической ишемии нижних конечностей является способ терапии даларгином. Препарат вводится внутривенно болюсно в дозе 2 мг (Золоев Г.К., Дудко В.А., Соколович Г.Е. и др. Патофизиологическая и клиническая оценка эффективности даларгина при лечении облитерирующих заболеваний артерий нижних конечностей. // Кардиология. - 1990, Т. 30. - № 7. - С.77-79). Раствор кровезаменителя вводят через день, а даларгин ежедневно в первые 5 дней лечения.Closest to the proposed method for the treatment of chronic lower limb ischemia is a method of treatment with dalargin. The drug is administered intravenously in a bolus dose of 2 mg (Zoloev G.K., Dudko V.A., Sokolovich G.E. et al. Pathophysiological and clinical evaluation of the effectiveness of dalargin in the treatment of obliterating diseases of the arteries of the lower extremities. // Cardiology. - 1990, T. 30. - No. 7. - S.77-79). A blood substitute solution is administered every other day, and dalargin daily in the first 5 days of treatment.
Тем не менее, терапия с применением даларгина, хотя и оказывает отчетливое положительное влияние на течение ишемии, все же остается недостаточно выраженным, что было показано как нами, так и в исследованиях других авторов (Тебердиев Ю.Б. Даларгин в лечении облитерирующих заболеваний нижних конечностей. // Ангиология и сосудистая хирургия. - 1997. - № 2 (Приложение). - С.87-88). В частности, внутривенное болюсное введение даларгина (без сочетания с инфузией кровезаменителей) у большинства больных способствует достижению благоприятного клинического и гемодинамического эффекта. Однако, как показал опыт наблюдения 147 больных, в 41% случаев (60 больных) существенного положительного эффекта не наблюдалось, либо отмечалось даже некоторое прогрессирование клинических и гемодинамических критериев ишемии, что, по-видимому, в значительной мере обусловлено возникновением «феномена обкрадывания» в результате вазоплегии и снижения общего периферического сопротивления под влиянием даларгина.Nevertheless, therapy with dalargin, although it has a clear positive effect on the course of ischemia, still remains insufficiently expressed, which was shown both by us and in studies of other authors (Teberdiev Yu.B. Dalargin in the treatment of obliterating diseases of the lower extremities . // Angiology and Vascular Surgery. - 1997. - No. 2 (Appendix). - P.87-88). In particular, the intravenous bolus administration of dalargin (without a combination with the infusion of blood substitutes) in most patients contributes to the achievement of a favorable clinical and hemodynamic effect. However, as the experience of observation of 147 patients showed, in 41% of cases (60 patients), a significant positive effect was not observed, or even some progression of the clinical and hemodynamic criteria of ischemia was noted, which, apparently, is largely due to the emergence of the "robbery phenomenon" in the result of vasoplegia and a decrease in total peripheral resistance under the influence of dalargin.
Задача настоящего изобретения состоит в повышении эффективности лечения больных с хронической ишемией нижних конечностей IIБ-IV степени путем улучшения периферической гемодинамики и повышения устойчивости тканей к циркуляторной гипоксии за счет применения даларгина на фоне инфузии кровезаменителей.The objective of the present invention is to increase the effectiveness of treatment of patients with chronic ischemia of the lower extremities IIB-IV degree by improving peripheral hemodynamics and increasing tissue resistance to circulatory hypoxia due to the use of dalargin during infusion of blood substitutes.
Задача достигается тем, что больным с хронической ишемией нижних конечностей IIБ-IV степени вводят даларгин внутривенно болюсно на фоне внутривенной, капельной инфузии коллоидного или кристаллоидного кровезаменителя. При этом вначале проводят инфузию кровезаменителя в дозе 200-300 мл, затем вводят внутривенно болюсно даларгин и продолжают инфузию кровезаменителя в дозе 200-500 мл. Данную процедуру проводят один раз в сутки, на курс 10-15 процедур. При необходимости курс лечения повторяют до достижения клинического эффекта.The objective is achieved in that patients with chronic lower limb ischemia of the IIB-IV degree are given dalargin intravenously bolus against the background of intravenous, drip infusion of colloidal or crystalloid blood substitute. At the same time, blood substitute is infused at a dose of 200-300 ml, then dalargin is administered intravenously bolus and infusion of blood substitute is continued at a dose of 200-500 ml. This procedure is carried out once a day, for a course of 10-15 procedures. If necessary, the treatment is repeated until a clinical effect is achieved.
Новизна настоящего изобретения заключается в следующем.The novelty of the present invention is as follows.
- Вначале проводят инфузию кровезаменителя в дозе 200-300 мл. Это позволяет насытить циркуляторное русло жидкостью, что способствует повышению внутрисосудистого давления и профилактирует возникновение «феномена обкрадывания» под влиянием даларгина.- First, an infusion of a blood substitute in a dose of 200-300 ml. This allows you to saturate the circulatory bed with liquid, which contributes to an increase in intravascular pressure and prevents the occurrence of the "robbery phenomenon" under the influence of dalargin.
Под «феноменом обкрадывания» при облитерирующих заболеваниях артерий конечностей понимают состояние, при котором при введении препаратов, вызывающих снижение тонуса сосудов и общего периферического сопротивления, происходит активизация периферического кровотока в непораженных (или менее пораженных) сосудистых бассейнах; при этом за счет возникающего перераспределения кровотока, перфузия ишемизированной конечности еще более угнетается (Савельев B.C., Кошкин В.М. Критическая ишемия нижних конечностей. М.: Медицина, 1997. - 160 с.).Under the "stealing phenomenon" in obliterating diseases of the arteries of the limbs, we understand the condition in which, with the introduction of drugs that cause a decrease in vascular tone and general peripheral resistance, peripheral blood flow is activated in unaffected (or less affected) vascular pools; at the same time, due to the arising redistribution of blood flow, perfusion of the ischemic limb is even more inhibited (Savelyev B.C., Koshkin V.M. Critical lower limb ischemia. M: Medicine, 1997. - 160 p.).
- Затем вводят внутривенно болюсно даларгин. Болюсное введение даларгина создает его высокую концентрацию в короткий период времени, что обеспечивает максимально высокую оккупацию рецепторов и, соответственно, способствует достижению максимального эффекта. Последнее, в свою очередь, не только вызывает повышение устойчивости тканей к гипоксии, но и позволяет в большей степени активизировать перфузию тканей вследствие вызванного даларгином уменьшения тонуса сосудов и общего периферического сопротивления на фоне инфузии кровезаменителей.- Then dalargin is injected bolus intravenously. The bolus administration of dalargin creates its high concentration in a short period of time, which ensures the highest occupation of receptors and, accordingly, helps to achieve the maximum effect. The latter, in turn, not only causes an increase in tissue resistance to hypoxia, but also allows more intensification of tissue perfusion due to a decrease in vascular tone caused by dalargin and general peripheral resistance against the background of blood substitute infusion.
- Продолжают инфузию кровезаменителя в дозе 200-500 мл. Это позволяет поддерживать более высокое внутрисосудистое давление (чем без инфузии кровезаменителей), препятствует возникновению «феномена обкрадывания» в отсроченном периоде после болюсного введения даларгина и способствует дальнейшей активизации перфузии ишемизированных тканей.- Continue the infusion of a blood substitute in a dose of 200-500 ml. This allows you to maintain a higher intravascular pressure (than without the infusion of blood substitutes), prevents the occurrence of the "robbery phenomenon" in the delayed period after the bolus administration of dalargin and contributes to the further activation of perfusion of ischemic tissues.
Таким образом, новизна предлагаемого способа заключается в совместимом применении инфузии кровезаменителей и болюсного введения даларгина по указанной выше схеме. При этом за счет стимуляции вазоплегии под влиянием болюсного введения даларгина на фоне инфузии кровезаменителя достигается активизация периферической гемодинамики, улучшение перфузии тканей, предотвращение «феномена обкрадывания»; повышается устойчивость тканей к ишемии и циркуляторной гипоксии, возникает регресс клинических симптомов - снижение болевого синдрома, повышение дистанции безболевой ходьбы в значительно большей степени, чем в прототипе. Применение кровезаменителей и даларгина по предложенному способу потенцирует действие друг друга.Thus, the novelty of the proposed method lies in the compatible use of infusion of blood substitutes and bolus administration of dalargin according to the above scheme. At the same time, due to the stimulation of vasoplegia under the influence of bolus administration of dalargin against the background of blood substitute infusion, activation of peripheral hemodynamics, improvement of tissue perfusion, and prevention of the “robbery phenomenon” are achieved; the resistance of tissues to ischemia and circulatory hypoxia increases, a regression of clinical symptoms occurs - a decrease in pain, an increase in the distance of painless walking to a much greater extent than in the prototype. The use of blood substitutes and dalargin according to the proposed method potentiates the effect of each other.
Гексапептид даларгин является синтетическим аналогом энкефалинов. Он обладает одинаково высоким сродством как к мю-, так и к дельта-опиоидным рецепторам, с чем связаны его периферические эффекты, в том числе влияние на кровообращение. Однако, при этом плохо проникает через гематоэнцефалический барьер и не вызывает центрального морфиноподобного действия, присущего наркотическим анальгетикам. Это позволило предложить применение даларгина для лечения облитерирующих заболеваний артерий (Золоев Г.К., Дудко В.А., Соколович Г.Е. и др. Патофизиологическая и клиническая оценка эффективности даларгина при лечении облитерирующих заболеваний артерий нижних конечностей. // Кардиология. - 1990, Т. 30. - № 7. - С.77-79; Тебердиев Ю.Б. Даларгин в лечении облитерирующих заболеваний нижних конечностей. // Ангиология и сосудистая хирургия. - 1997. - № 2 (Приложение). - С.87-88).Hexapeptide dalargin is a synthetic analogue of enkephalins. It has an equally high affinity for both mu and delta opioid receptors, which are associated with its peripheral effects, including the effect on blood circulation. However, it does not penetrate well through the blood-brain barrier and does not cause the central morphine-like action inherent in narcotic analgesics. This allowed us to propose the use of dalargin for the treatment of obliterating diseases of the arteries (Zoloev G.K., Dudko V.A., Sokolovich G.E. et al. Pathophysiological and clinical evaluation of the effectiveness of dalargin in the treatment of obliterating diseases of the arteries of the lower extremities. // Cardiology. - 1990, T. 30. - No. 7. - P.77-79; Teberdiev YB Dalargin in the treatment of obliterating diseases of the lower extremities. // Angiology and Vascular Surgery. - 1997. - No. 2 (Appendix). - C. 87-88).
Воздействуя специфически на мю- и дельта-опиатные рецепторы, даларгин оказывает фазное воздействие на гемодинамику: первоначальное кратковременное повышение сердечного выброса при внутривенном болюсном введении через 20-30 минут возвращается к исходным значениям. Одновременно с первых минут после введения препарата и на протяжении последующих 45-60 минут возникает вазоплегия и снижение общего периферического сопротивления (Слепушкин В.Д., Золоев Г.К., Виноградов В.А., Титов М.И. Нейропептиды. Их роль в физиологии и патологии. - Томск: из-во ТГУ, 1988. - 144 с.). Как известно, изолированное применение вазодилататоров и других лекарственных средств, вызывающих вазоплегию, при определенных условиях может способствовать возникновению «феномена обкрадывания» (Савельев B.C., Кошкин В.М. Критическая ишемия нижних конечностей. - М.: Медицина, 1997. - 160 с.) и, соответственно, усугубить течение ишемии конечности.Acting specifically on mu- and delta-opiate receptors, dalargin has a phase effect on hemodynamics: the initial short-term increase in cardiac output after intravenous bolus administration after 20-30 minutes returns to its original values. Simultaneously, from the first minutes after administration of the drug and for the next 45-60 minutes, vasoplegia and a decrease in total peripheral resistance occur (Slepushkin V.D., Zoloev G.K., Vinogradov V.A., Titov M.I. in physiology and pathology. - Tomsk: from TSU, 1988. - 144 p.). As you know, the isolated use of vasodilators and other drugs that cause vasoplegia, under certain conditions, can contribute to the emergence of the "robbery phenomenon" (Savelyev BC, Koshkin V.M. Critical lower limb ischemia. - M .: Medicine, 1997. - 160 p. ) and, accordingly, aggravate the course of limb ischemia.
Таким образом, возможность возникновения «феномена обкрадывания» необходимо учитывать при обосновании комплексной фармакотерапии хронической ишемии конечности с включением в схему консервативного лечения даларгина. Поскольку патогенетически «феномен обкрадывания» является следствием возникшего (в силу тех или иных причин) несоответствия емкости сосудистого русла и объема циркулирующей крови (ОЦК). Одним из эффективных способов предупреждения «феномена обкрадывания» может служить инфузия кровезаменителей, что позволяет увеличить ОЦК и, соответственно, внутрисосудистое давление (Савельев B.C., Кошкин В.М. Критическая ишемия нижних конечностей. - М.: Медицина, 1997. - 160 с.). В связи с этим первоначально для лечения хронической ишемии конечности мы пытались применить метод капельного внутривенного введения 2 мг даларгина, разведенного в 200-400 мл изотонического раствора хлорида натрия (Золоев Г.К., Поярков В.Д. Энкефалины при облитерирующем атеросклерозе нижних конечностей./ Материалы Всесоюзной конф. «Нейропептиды. Их роль в физиологии и патологии». - Томск, 1985. - С.172-173). Однако такой способ применения препарата оказывал лишь незначительное влияние на показатели гемодинамики и клиническое течение хронической ишемии конечности. Последнее обусловлено следующим.Thus, the possibility of a “robbery phenomenon" must be taken into account when substantiating complex pharmacotherapy of chronic limb ischemia with the inclusion of dalargin in the conservative treatment regimen. Since pathogenetically the “robbery phenomenon” is a consequence of the inconsistency (due to various reasons) of the capacity of the vascular bed and the volume of circulating blood (BCC). One of the effective ways to prevent the "robbery phenomenon" can be the infusion of blood substitutes, which allows you to increase the BCC and, accordingly, intravascular pressure (Savelyev BC, Koshkin V.M. Critical ischemia of the lower extremities. - M .: Medicine, 1997. - 160 p. ) In this regard, initially, for the treatment of chronic limb ischemia, we tried to apply the method of drip intravenous administration of 2 mg of dalargin diluted in 200-400 ml of isotonic sodium chloride solution (Zoloev G.K., Poyarkov V.D. Enkefalins with obliterating atherosclerosis of the lower extremities. / Materials of the All-Union Conference "Neuropeptides. Their role in physiology and pathology." - Tomsk, 1985. - P.172-173). However, this method of application of the drug had only a slight effect on hemodynamic parameters and the clinical course of chronic limb ischemia. The latter is due to the following.
По своей химической структуре даларгин является веществом пептидной природы и подвержен при попадании в кровь влиянию протеолитических ферментов. Несмотря на защищенность наличием во втором положении Д-аланина, он подвергается с С-терминального конца деградации на тетра- и пента-фрагменты, которые не обладают существенной биологической активностью (Исакова О.Л. и др. Исследование методом Н-ЯМР спектроскопии устойчивости к действию сывороточных протеаз ряда аналогов даларгина/ Материалы Всесоюзной конференции «Нейропептиды. Их роль в физиологии и патологии». - Томск, 1985. - С.12-13; Коробов Н.В. Опиоидные свойства даларгина и его фрагментов/ Материалы Всесоюзной конференции «Нейропептиды. Их роль в физиологии и патологии». - Томск, 1985. - С.73-74). Период полужизни даларгина в крови составляет лишь 2 минуты (Исакова О.Л., Сенетов Н.Ф. Изучение кинетических закономерностей деградации пептидов в биологических системах методом ядерного магнитного резонанса / Материалы Всесоюзной конференции «Нейропептиды. Их роль в физиологии и патологии». - Томск, 1985. - С.13-14). Причем время полной деградации даларгина в сыворотке крови тем меньше, чем ниже исходная концентрация препарата (Каленикова Е.И. и др. Метаболизм даларгина в сыворотке крови человека в опытах «ин витро» / Материалы Всесоюзной конференции «Нейропептиды. Их роль в физиологии и патологии». - Томск, 1985. - С.77-78). Эти данные объясняют причины низкой эффективности капельного введения даларгина, поскольку разведение препарата в большом объеме жидкости (200-400 мл) и медленное капельное введение значительно снижает концентрацию препарата на каждую конкретную единицу времени, а действие протеолитических ферментов не позволяет кумулировать пептиду.In its chemical structure, dalargin is a peptide substance and is susceptible to proteolytic enzymes when it enters the bloodstream. Despite the security by the presence of D-alanine in the second position, it undergoes degradation from the C-terminal end to tetra- and penta fragments that do not have significant biological activity (Isakova OL, et al. Research by H-NMR spectroscopy of resistance to the action of serum proteases of a number of dalargin analogues / Materials of the All-Union Conference "Neuropeptides. Their role in physiology and pathology". - Tomsk, 1985. - P.12-13; Korobov NV. Opioid properties of dalargin and its fragments / Materials of the All-Union Conference "Neuropeptide S. Their role in physiology and pathology. "- Tomsk, 1985. - P.73-74). The half-life of dalargin in the blood is only 2 minutes (Isakova OL, Senetov NF Studying the kinetic laws of degradation of peptides in biological systems by nuclear magnetic resonance / Materials of the All-Union Conference "Neuropeptides. Their role in physiology and pathology." - Tomsk , 1985. - S.13-14). Moreover, the time of complete degradation of dalargin in blood serum is the smaller, the lower the initial concentration of the drug (Kalenikova E.I. et al. Metabolism of dalargin in human serum in in vitro experiments / Materials of the All-Union Conference "Neuropeptides. Their role in physiology and pathology ". - Tomsk, 1985. - P.77-78). These data explain the reasons for the low efficiency of droplet administration of dalargin, since dilution of the drug in a large volume of liquid (200-400 ml) and slow drip administration significantly reduces the concentration of the drug for each specific unit of time, and the action of proteolytic enzymes does not allow the peptide to accumulate.
Напротив, одномоментное болюсное внутривенное введение всей терапевтической дозы даларгина, как предложено в нашем способе, создает максимально высокую оккупацию рецепторов и, соответственно, способствует достижению максимального эффекта. Предварительное (перед болюсным введением даларгина) насыщение циркуляторного русла жидкостью (200-300 мл) и последующее продолжение инфузии кровезаменителей препятствует возникновению «феномена обкрадывания»; в свою очередь вазоплегия под влиянием болюсного введения даларгина еще более активизирует перфузию тканей, связанную с инфузией кровезаменителей.On the contrary, simultaneous bolus intravenous administration of the entire therapeutic dose of dalargin, as proposed in our method, creates the highest occupation of receptors and, accordingly, helps to achieve the maximum effect. Preliminary (before the bolus administration of dalargin) saturation of the circulatory bed with liquid (200-300 ml) and the subsequent continuation of the infusion of blood substitutes prevents the occurrence of a "robbery phenomenon"; vasoplegia in turn, under the influence of dalargin bolus administration, further enhances tissue perfusion associated with the infusion of blood substitutes.
Вполне очевидно, что совместное применение даларгина и кровезаменителей по указанной выше схеме не только дополняет, но и потенцирует действие друг друга.It is quite obvious that the combined use of dalargin and blood substitutes according to the above scheme not only complements, but also potentiates the effect of each other.
Следует отметить, что введение даларгина примерно в середине инфузии кровезаменителя (после введения 200-300 мл инфузата, при общем объеме инфузии 400-800 мл) является оптимальным. Введение даларгина до инфузии кровезаменителя или в самом его начале может оказаться преждевременным и вызвать «феномен обкрадывания». Введение даларгина после инфузии, напротив, может оказаться запоздалым. Причем, если низкомолекулярные декстраны способны удерживать жидкость в сосудистом русле некоторое время после инфузии (Савельев B.C., Кошкин В.М. Критическая ишемия нижних конечностей. М.: Медицина, 1997. - 160 с.), то кристаллоидные растворы не обладают такими свойствами и достаточно быстро покидают сосудистое русло. Запоздалое введение даларгина также может вызвать нежелательные гемодинамические эффекты. Использование коллоидных растворов, в частности декстранов, является гемодинамически более эффективным, чем кристаллоидных, однако мы намеренно не акцентируем на этом внимание при обосновании предлагаемого способа лечения хронической ишемии конечности. Выбор конкретного вида кровезаменителя и обоснование объема инфузии зависят от многих факторов и, в первую очередь - общего состояния пациентов, большинство из которых страдает тяжелой сопутствующей кардиальной патологией. Вместе с тем общие принципы и механизмы действия коллоидных и кристаллоидных кровезаменителей при их сочетанном использовании с даларгином по предложенной схеме достаточно однотипны, что позволяет не ограничивать данный способ конкретными видами кровезаменителей.It should be noted that the administration of dalargin approximately in the middle of the blood substitute infusion (after administration of 200-300 ml of infusate, with a total infusion volume of 400-800 ml) is optimal. The administration of dalargin prior to or at the very beginning of the blood substitute infusion may be premature and cause a “robbery phenomenon”. Administration of dalargin after infusion, in contrast, may be delayed. Moreover, if low molecular weight dextrans are able to retain fluid in the vascular bed for some time after infusion (Savelyev VS, Koshkin V.M. Critical lower limb ischemia. M .: Medicine, 1997. - 160 p.), Then crystalloid solutions do not have such properties and quickly leave the vascular bed. Delayed administration of dalargin can also cause unwanted hemodynamic effects. The use of colloidal solutions, in particular dextranes, is hemodynamically more effective than crystalloid solutions, however, we intentionally do not focus on this when substantiating the proposed method for the treatment of chronic limb ischemia. The choice of a particular type of blood substitute and the rationale for the volume of infusion depend on many factors and, first of all, the general condition of the patients, most of whom suffer from severe concomitant cardiac pathology. At the same time, the general principles and mechanisms of action of colloidal and crystalloid blood substitutes when used in conjunction with dalargin according to the proposed scheme are quite the same, which allows not to limit this method to specific types of blood substitutes.
Таким образом, предлагаемый способ лечения хронической ишемии конечности обоснован не только патогенетически, но и с позиции специфических особенностей фармакологических свойств и фармакокинетики даларгина.Thus, the proposed method for the treatment of chronic limb ischemia is justified not only pathogenetically, but also from the standpoint of the specific features of the pharmacological properties and pharmacokinetics of dalargin.
Способ осуществляется следующим образом. После проведения обследования, верификации диагноза и при обоснованном отсутствии противопоказаний к инфузии кровезаменителей (не менее 400 мл) пациенту внутривенно капельно начинают инфузию коллоидного или кристаллоидного кровезаменителя. После введения 200-300 мл инфузата внутривенно болюсно вводят даларгин в дозе 2-5 мг, разведенного в 10-20 мл изотонического раствора хлорида натрия, и продолжают инфузию 200-500 мл кровезаменителей до достижения общего объема инфузии 400-800 мл ежедневно до достижения клинического эффекта. Обычно достаточно бывает проведения этой процедуры 1 раз в сутки ежедневно на протяжении 10-15 дней. Вместе с тем, согласно описанию, представленному в справочнике М.Д.Машковского (Машковский М.Д. Лекарственные средства. - М.: Новая волна, 2000, Т.2. - С.166-167), суточная доза даларгина может составлять 2-5 мг, кратность введения 1-2 раза в сутки, а длительность курса применения 3-4 недели. Таким образом, при отсутствии противопоказаний к инфузии кровезаменителей кратность процедур в сутки и длительность курса лечения могут быть увеличены в указанных пределах.The method is as follows. After the examination, verification of the diagnosis and with a reasonable absence of contraindications to the infusion of blood substitutes (at least 400 ml), the patient begins an intravenous drip infusion of a colloidal or crystalloid blood substitute. After administration of 200-300 ml of infusate, dalargin is administered intravenously bolus in a dose of 2-5 mg, diluted in 10-20 ml of isotonic sodium chloride solution, and the infusion of 200-500 ml of blood substitutes is continued until a total infusion volume of 400-800 ml is reached daily until clinical effect. Usually it is enough to carry out this procedure once a day every day for 10-15 days. However, according to the description presented in the reference book of M.D. Mashkovsky (Mashkovsky M.D. Medicines. - M.: New Wave, 2000, T. 2. - S.166-167), the daily dose of dalargin can be 2-5 mg, the frequency of administration 1-2 times a day, and the duration of the course of use 3-4 weeks. Thus, in the absence of contraindications to the infusion of blood substitutes, the frequency of procedures per day and the duration of the course of treatment can be increased within the specified limits.
Предложенный способ апробирован на 179 больных с хронической ишемией нижних конечностей IIБ-IV степени по классификации Российского консенсуса (Российский консенсус «Рекомендательные стандарты для оценки результатов лечения пациентов с хронической ишемией нижних конечностей». - М., 2001. - 29 с.) и внедрен в клиническую практику отделения сосудистой хирургии ФГУ «Новокузнецкий научно-практический центр медико-социальной экспертизы и реабилитации инвалидов Росздрава».The proposed method was tested on 179 patients with chronic ischemia of the lower extremities IIB-IV degree according to the classification of the Russian consensus (Russian consensus "Recommended standards for evaluating the results of treatment of patients with chronic ischemia of the lower extremities." - M., 2001. - 29 S.) and implemented into the clinical practice of the Department of Vascular Surgery of the Federal State Institution “Novokuznetsk Scientific and Practical Center for Medical and Social Expertise and Rehabilitation of Disabled People of Roszdrav”.
Проведен сравнительный анализ результатов лечения больных с применением даларгина по известной методике (Золоев Г.К., Дудко В.А., Соколович Г.Е. и др. Патофизиологическая и клиническая оценка эффективности даларгина при лечении облитерирующих заболеваний артерий нижних конечностей. // Кардиология. - 1990, Т. 30. - № 7. - С.77-79) (первая группа) и предложенного способа лечения (вторая группа). В первой группе больных даларгин применяли на фоне традиционной терапии, включающей внутривенное капельное введение пентоксифиллина (200 мг), никотиновой кислоты (1% - 10,0), разведенных на 200-400 мл изотонического раствора хлорида натрия (общий объем инфузии кровезаменителя 400-800 мл), инъекции витаминов, солкосерила; введение лекарственных средств по времени распределения в течение дня; даларгин в дозе 2 мг, разведенный на 10-20 мл изотонического раствора хлорида натрия, вводили внутривенно болюсно по времени за 2-3 часа до инфузионного введения пентоксифиллина или никотиновой кислоты в течение 10 дней. Затем, в течение 5-7 дней проводили традиционную терапию.A comparative analysis of the results of treatment of patients using dalargin according to a known method (Zoloev G.K., Dudko V.A., Sokolovich G.E. et al. Pathophysiological and clinical evaluation of the effectiveness of dalargin in the treatment of obliterating diseases of the arteries of the lower extremities. // Cardiology . - 1990, T. 30. - No. 7. - P.77-79) (first group) and the proposed method of treatment (second group). In the first group of patients, dalargin was used against the background of traditional therapy, including intravenous drip of pentoxifylline (200 mg), nicotinic acid (1% - 10.0), diluted in 200-400 ml of isotonic sodium chloride solution (total volume of blood substitute infusion 400-800 ml), injections of vitamins, solcoseryl; the introduction of drugs at the time of distribution throughout the day; dalargin in a dose of 2 mg, diluted in 10-20 ml of an isotonic sodium chloride solution, was administered intravenously bolus in time 2-3 hours before the infusion of pentoxifylline or nicotinic acid for 10 days. Then, traditional therapy was performed for 5-7 days.
Во второй группе даларгин в дозе от 2 до 5 мг применяли по предложенной схеме на фоне инфузии 400-800 мл кровезаменителей в течение 10-15 дней. Других вазоактивных препаратов не применяли. По показаниям назначали анальгетики, антибиотики, десенсибилизирующие средства.In the second group, dalargin in a dose of 2 to 5 mg was used according to the proposed scheme against the background of infusion of 400-800 ml of blood substitutes for 10-15 days. No other vasoactive drugs were used. According to the indications, analgesics, antibiotics, desensitizing agents were prescribed.
Оценивали число благоприятных и неблагоприятных клинических результатов. К благоприятным результатам отнесены: для ишемии IIБ степени - увеличение дистанции безболезненной ходьбы по результатам тредмил-теста (3,2 км/ч по горизонтальной поверхности дорожки); для ишемии III степени - отмена анальгетиков в связи с купированием болевого синдрома; для ишемии IV степени - заживление трофических ран или на фоне отчетливой тенденции к заживлению купирование болевого синдрома с отменой анальгетиков. В качестве неблагоприятных результатов рассматривали отсутствие отчетливого клинического эффекта или клиническое ухудшение течения ишемии в соответствии с указанными выше критериями. Проверку статистических гипотез проводили с помощью критерия χ2. Полученные данные представлены в таблице. Сравнительный анализ позволил установить, что у больных второй группы число неблагоприятных результатов лечения было статистически достоверно ниже, а благоприятных - выше, чем у пациентов первой группы. Эта тенденция имела место во всех подгруппах в зависимости от тяжести ишемии. Так у пациентов второй группы с ишемией конечности IIБ степени число неблагоприятных результатов было втрое меньше, чем в первой группе. Причем у 11 из 81 больных первой группы с ишемией ПБ степени (13,6%) отмечено ухудшение клинических результатов (снижение дистанции безболевой ходьбы по данным тредмил-теста), что, на наш взгляд, непосредственно связано с возникновением «феномена обкрадывания». Во второй группе больных таких случаев не отмечено. У 2 из 89 больных второй группы с ишемией IIБ степени (2,2%) курс лечения по предлагаемой схеме пришлось отменить в связи с появлением по ЭКГ признаков перегрузки миокарда, что расценено как негативная реакция на проведение инфузии кровезаменителей (в обоих случаях имела место тяжелая сопутствующая кардиальная патология). Эти результаты также были расценены как «клиническое ухудшение», однако их число было статистически достоверно ниже числа случаев клинического ухудшения в первой группе больных с ишемией IIБ степени (р<0,05). У больных второй группы с ишемией конечности III и IV степени эффективность лечения была также отчетливо выше, чем в первой группе больных (см. таблицу). Представленные данные подтверждаются и следующими примерами клинических наблюдений.The number of favorable and unfavorable clinical results was evaluated. Favorable results include: for grade IIB ischemia - an increase in the distance of painless walking according to the results of the treadmill test (3.2 km / h along the horizontal surface of the track); for ischemia of the III degree - the abolition of analgesics in connection with the relief of pain; for ischemia of the fourth degree - healing of trophic wounds or against the background of a clear tendency to healing, relief of pain with the abolition of analgesics. As adverse results, the absence of a clear clinical effect or clinical deterioration of the course of ischemia was considered in accordance with the above criteria. Statistical hypotheses were tested using the χ 2 criterion. The data obtained are presented in the table. A comparative analysis revealed that in patients of the second group, the number of adverse treatment outcomes was statistically significantly lower, and favorable ones were higher than in patients of the first group. This trend has occurred in all subgroups depending on the severity of ischemia. So in patients of the second group with ischemia of limb IIB degree, the number of adverse results was three times less than in the first group. Moreover, in 11 out of 81 patients of the first group with grade I BP ischemia (13.6%), the clinical results deteriorated (decrease in the distance of painless walking according to the treadmill test), which, in our opinion, is directly related to the occurrence of the "robbery phenomenon". In the second group of patients, such cases were not noted. In 2 of 89 patients of the second group with grade IIB ischemia (2.2%), the course of treatment according to the proposed scheme had to be canceled due to the appearance of signs of myocardial overload on the ECG, which is regarded as a negative reaction to the infusion of blood substitutes (in both cases there was a severe concomitant cardiac pathology). These results were also regarded as “clinical deterioration”, but their number was statistically significantly lower than the number of cases of clinical deterioration in the first group of patients with grade IIB ischemia (p <0.05). In patients of the second group with limb ischemia of the III and IV degree, the treatment efficiency was also clearly higher than in the first group of patients (see table). The presented data are confirmed by the following examples of clinical observations.
Пример 1.Example 1
Больной Е., 62 года. Д-з: Облитерирующий атеросклероз, окклюзия подколенной и задней большеберцовой артерии, стеноз передней большеберцовой артерии слева. Хроническая ишемия конечности IV степени. У больного - боли в покое, во время сна опускает ногу с кровати, получает наркотические анальгетики; дистанция безболевой ходьбы составляет 32 м, уровень перемежающейся хромоты оценивали по стандартной методике - проба с ходьбой на тредмиле по горизонтальной поверхности (без наклона дорожки) со скоростью 3,2 км/ч; в области дистальной фаланги I пальца левой стопы - сухой некроз 1,0×0,5 см; по данным ультразвуковой доплерографии: артериальное давление в задней большеберцовой артерии (ЗББА) у медиальной лодыжки - 40 мм рт.ст., в передней большеберцовой артерии (ПББА) - 50 мм рт.ст. По данным дуплексного сканирования артерий имеется окклюзия подколенной артерии на всем ее протяжении, пролонгированный стеноз ЗББА с участками сегментарной окклюзии, пролонгированный стеноз ПББА. Назначено курсом 15 дней ежедневно: внутривенно капельно реополиглюкин 200,0 мл, затем изотонический раствор хлорида натрия 100,0 мл, затем внутривенно болюсно даларгин 5,0 мг, сразу после этого инфузия изотонического раствора хлорида натрия 300,0 мл. Местно - перевязки с диоксидином. После окончания курса лечения - боли в покое полностью купированы, дистанция безболевой ходьбы увеличилась в 2,5 раза и составила после окончания курса медикаментозного лечения 77 м; показатели лазерной доплеровской флоуметрии в межпальцевом промежутке увеличилась с 2,4 до 4,0 мл/мин/100 г. Еще через неделю сухой некроз I пальца отторгнулся; под ним эпителизирующаяся трофическая язва. Больной выписан в удовлетворительном состоянии. При контрольном исследовании через 2 месяца отмечено заживление трофической язвы.Patient E., 62 years old. Dz: Obliterating atherosclerosis, popliteal and posterior tibial artery occlusion, left tibial artery stenosis. Chronic limb ischemia of the IV degree. The patient has pain at rest; during sleep he lowers his leg from the bed and receives narcotic analgesics; the distance of painless walking is 32 m, the level of intermittent claudication was evaluated according to the standard method - a test with walking on a treadmill on a horizontal surface (without tilting the track) at a speed of 3.2 km / h; in the area of the distal phalanx of the first toe of the left foot, dry necrosis 1.0 × 0.5 cm; according to ultrasound dopplerography: blood pressure in the posterior tibial artery (CBA) in the medial ankle is 40 mm Hg, in the anterior tibial artery (PBBA) - 50 mm Hg According to duplex scanning of arteries, there is occlusion of the popliteal artery along its entire length, prolonged stenosis of CBA with areas of segmental occlusion, prolonged stenosis of PBBA. It is prescribed by the course of 15 days daily: intravenously drip reopoliglukin 200.0 ml, then isotonic sodium chloride solution 100.0 ml, then intravenously bolus dalargin 5.0 mg, immediately after the infusion of isotonic sodium chloride solution 300.0 ml. Locally - dressings with dioxidine. After the end of the course of treatment, the pains at rest were completely stopped, the distance of painless walking increased by 2.5 times and amounted to 77 m after the end of the course of drug treatment; indicators of laser Doppler flowmetry in the interdigital space increased from 2.4 to 4.0 ml / min / 100 g. A week later, dry necrosis of the first finger was rejected; underneath is an epithelializing trophic ulcer. The patient was discharged in satisfactory condition. In the control study after 2 months, the healing of the trophic ulcer was noted.
Пример 2.Example 2
Больной П., 72 года. Д-з: Облитерирующий атеросклероз, стеноз подвздошных, окклюзия поверхностных бедренных артерий с обеих сторон. Хроническая ишемия нижних конечностей III степени. Периодически - умеренные боли в покое в левой стопе в ночное время, назначен кеторол на ночь; дистанция безболевой ходьбы (проба на тредмиле со скоростью 3,2 км/ч по горизонтальной поверхности) - 24 м. Лодыжечное артериальное давление справа - 70 мм рт.ст., слева - 40 мм рт.ст., лодыжечно-плечевой индекс справа - 0,58, слева - 0,33. Показатели транскутанного напряжения кислорода (ТсPO2) в области I пальца левой стопы - 36 мм рт.ст. Назначено курсом 10 дней ежедневно: внутривенно капельно изотонический раствор хлорида натрия 200,0 мл, даларгин 2,0 мг болюсно внутривенно, затем инфузия 200 мл изотонического раствора хлорида натрия. При контрольном исследовании после курса лечения показатели ТсPO2 в области I пальца левой стопы - 75 мм рт.ст., дистанция безболевой ходьбы при тех же параметрах пробы - 66 м, боли в ночное время не беспокоили.Patient P., 72 years old. Dz: Obliterating atherosclerosis, iliac stenosis, occlusion of the superficial femoral arteries on both sides. Chronic ischemia of the lower extremities of the III degree. Periodically - moderate pain at rest in the left foot at night, ketorol is prescribed for the night; painless walking distance (treadmill test at a speed of 3.2 km / h on a horizontal surface) - 24 m. Ankle arterial pressure on the right - 70 mmHg, left - 40 mmHg, ankle-brachial index on the right - 0.58, on the left - 0.33. Indicators of transcutaneous oxygen stress (T with PO 2 ) in the region of the first toe of the left foot is 36 mm Hg. It is prescribed by the course of 10 days daily: intravenous drip isotonic sodium chloride solution 200.0 ml, dalargin 2.0 mg bolus intravenously, then infusion with 200 ml isotonic sodium chloride solution. In the control study after treatment, T with PO 2 in the area of the I toe of the left foot was 75 mm Hg, the distance of painless walking with the same test parameters was 66 m, pain was not disturbed at night.
Таким образом, сочетанное применение кровезаменителей и даларгина по указанной выше схеме способствовало активизации периферического кровообращения, улучшению параметров гемодинамики и клинических показателей - снижению болевого синдрома, повышению дистанции безболевой ходьбы.Thus, the combined use of blood substitutes and dalargin according to the above scheme contributed to the activation of peripheral blood circulation, improved hemodynamic parameters and clinical indicators - to reduce pain, increase the distance of painless walking.
Способ прост, доступен, легко применим в условиях стационаров хирургического и терапевтического профиля для лечения больных с хронической ишемией конечности.The method is simple, affordable, easily applicable in hospitals with a surgical and therapeutic profile for the treatment of patients with chronic limb ischemia.
Claims (1)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2007145159/14A RU2351334C1 (en) | 2007-12-04 | 2007-12-04 | Method of treating chronic lower limb ischemia of iib - iv stages |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2007145159/14A RU2351334C1 (en) | 2007-12-04 | 2007-12-04 | Method of treating chronic lower limb ischemia of iib - iv stages |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2351334C1 true RU2351334C1 (en) | 2009-04-10 |
Family
ID=41014792
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2007145159/14A RU2351334C1 (en) | 2007-12-04 | 2007-12-04 | Method of treating chronic lower limb ischemia of iib - iv stages |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2351334C1 (en) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2012150872A1 (en) | 2010-05-04 | 2012-11-08 | Общество С Ограниченной Ответсвенностью "Парафарм" | Biologically active dietary supplement for normalizing the androgen level in men and the overall condition and reducing obesity |
| WO2021211006A1 (en) | 2020-04-13 | 2021-10-21 | Federal State Budgetary Institution Center Of Biomedical Technologies Of Federal Medical And Biological Agency | Inhaled hexapeptide for treating interleukin-6 related respiratory diseases |
-
2007
- 2007-12-04 RU RU2007145159/14A patent/RU2351334C1/en active
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| ЗОЛОЕВ Г.К. и др. Патофизиологическая и клиническая оценка эффективности даларгина при лечении облитерирующих заболеваний артерий нижних конечностей. - Кардиология, 1990, т.30, №7, с.77-79. * |
| МХРА 04008646, 06.12.2004. ZHAO LR et al. Beneficial effects of hematopoietic growth factor therapy un chronic ischemic stroke in rats. Stroke, 2007 Oct; 38 (10): 2804-11, реферат. * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2012150872A1 (en) | 2010-05-04 | 2012-11-08 | Общество С Ограниченной Ответсвенностью "Парафарм" | Biologically active dietary supplement for normalizing the androgen level in men and the overall condition and reducing obesity |
| WO2021211006A1 (en) | 2020-04-13 | 2021-10-21 | Federal State Budgetary Institution Center Of Biomedical Technologies Of Federal Medical And Biological Agency | Inhaled hexapeptide for treating interleukin-6 related respiratory diseases |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| WO2017152039A1 (en) | Protection and delivery of multiple therapeutic proteins | |
| RU2351334C1 (en) | Method of treating chronic lower limb ischemia of iib - iv stages | |
| Eddy et al. | Glucagon and haemodynamics of acute myocardial infarction | |
| US6258798B1 (en) | Method for treatment of unstable coronary artery disease by an early revascularisation together with administration of a low molecular weight heparin | |
| RU2421221C1 (en) | Method of treating critical ischemia of lower extremities of various geneses | |
| RU2107496C1 (en) | Method to treat diabetic angiopathy | |
| US20040037896A1 (en) | Therapeutic treatment | |
| JP3916563B2 (en) | Treatment method including administration of substance P | |
| Blumberg et al. | Successful treatment of ischaemic ulceration of the skin in azotaemic hyperparathyroidism with parathyroidectomy. | |
| RU2791373C1 (en) | Method for treatment and prevention of recurrent venous thrombosis after the novel coronavirus infection | |
| RU2464982C1 (en) | Method of treating acute trombophlebitis of lower extremities | |
| AU2002220960A1 (en) | Regeneration of blood vessels | |
| RU2200026C2 (en) | Antianginal agent | |
| RU2299730C1 (en) | Method for treatment of acute myocardial infarction | |
| Terzi et al. | Chemical necrotizing fasciitis due to household insecticide injection: is immediate radical surgical debridement necessary? | |
| RU2310457C1 (en) | Method for treating arterial hypertension | |
| Castillo et al. | Human hypertension due to thrombotic occlusion of both renal arteries: report of a case “cured” by surgical removal of the thrombus | |
| RU2201262C2 (en) | Method for treating critical ischemia of inferior limbs | |
| RU2179853C1 (en) | Method for preventing and treating the cases of angio- and neuropathies concomitant to diabetes mellitus | |
| RU2371122C2 (en) | Method for treating acute limb ischemia | |
| RU2738831C1 (en) | Method of conservative treatment of neuralgia of trigeminal nerve | |
| RU2302234C2 (en) | Method for protecting the inferior part of the body against ischemia | |
| RU2491954C2 (en) | Method of treating lichen ruber planus of oral cavity mucosa | |
| RU2320341C1 (en) | Preparation for treating acute obstruction of the upper urinary tract | |
| US5972903A (en) | Method for promoting angiogenesis using heparin and adenosine |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| QB4A | Licence on use of patent |
Free format text: LICENCE Effective date: 20170919 |