RU2341524C1

RU2341524C1 - METHOD OF OBTAINING OPTICALLY ACTIVE 5-METHOXY-2-((4-METHOXY-3,5-DIMETHYLPYRIDIN-2-YL)METHYLSULFINYL)-1H-BENZO[d]IMIDAZOLE

Info

Publication number: RU2341524C1
Application number: RU2007116401/04A
Authority: RU
Inventors: Екатерина Алексеевна Климова (RU); Екатерина Алексеевна Климова; Тать на Михайловна Хоменко (RU); Татьяна Михайловна Хоменко; Светлана Юрьевна Курбакова (RU); Светлана Юрьевна Курбакова; Нина Ивановна Комарова (RU); Нина Ивановна Комарова; Константин Петрович Волчо (RU); Константин Петрович Волчо; Нариман Фаридович Салахутдинов (RU); Нариман Фаридович Салахутдинов; Генрих Александрович Толстиков (RU); Генрих Александрович Толстиков; Александр Генрихович Толстиков (RU); Александр Генрихович Толстиков
Original assignee: Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова СО РАН (НИОХ СО РАН)
Priority date: 2007-05-02
Filing date: 2007-05-02
Publication date: 2008-12-20

Abstract

FIELD: chemistry.

SUBSTANCE: obtaining optically active 5-methoxy-2-((4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methylsulfinyl)-1H-benzo[d]imidazole, demonstrating anti-ulcer activity, by enantioselective oxidation by organic proxides of 5-methoxy-2-((4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyltio)-1H-benzo[d]imidazole in presence of catalyst in organic solvent, as catalyst, preliminary obtained in situ complex of vanadium salt with chiral Shiff base, described by general formulas III and IV,

, is used, substituents R₁, R₂, R₃, R₄ can be similar or different and can be hydrogen atom, alkyl group (including ones which contain halogen atoms), alkyloxy group (including ones containing halogen atoms), nirtogroup, dialkylamino group, halogen; R₅ is optically active substituent; reaction is carried out at reduced temperature with possible presence of organic base with further product isolation by usual methods.

EFFECT: novel compounds possess useful biological properties.

1 tbl, 3 ex

Description

Изобретение относится к области химии лекарственных средств, а именно к получению оптически активного 5-метокси-2-((4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-ил)метилсульфинил)-1Н-бензо[d]имидазола общей формулы I, проявляющего противоязвенную активность.The invention relates to the field of chemistry of drugs, namely to the preparation of optically active 5-methoxy-2 - ((4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl) methylsulfinyl) -1H-benzo [d] imidazole of the general formula I, showing antiulcer activity.

Эзомепразол ((S)-I), современный высокоэффективный противоязвенный препарат, является (S)-энантиомером омепразола и значительно превосходит последний по клиническому эффекту [Лапина Т.Л. Клиническая фармакология и терапия, 2002, 11, №2].Esomeprazole ((S) -I), a modern highly effective antiulcer drug, is the (S) -enantiomer of omeprazole and significantly exceeds the latter in clinical effect [T. Lapina Clinical Pharmacology and Therapy, 2002, 11, No. 2].

Единственным доступным методом получения эзомепразола ((S)-I) до 1996 г. было разделение рацемической смеси [Erlandsson P., Isaksson R., Lorentzon P., Lindberg Р. J. Chromatogr. 1990, 532, 305; Kohl В., Senn-Bilfinger J. DE 4035455 (1990); Lindberg P., von Unge, S. WO 9427988 (1994); Deng J., Chi Y., Fu F, Cui X., Yu K., Zhu J., Jiang Y. Tetrahedron: Asymmetry, 2000, 11, 1729]. В 1996 г. был предложен способ энантиоселективного окисления 5-метокси-2-((4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-ил)метилтио)-1H-бензо[d]имидазола (II) в эзомепразол ((S)-I) [Larsson E.M., Stenhede U.J., Sorensen Н., von Unge Р.О.S., Cotton H.К. WO 9602535 (1996)], включавший в себя приготовление каталитического комплекса изопропилата титана (IV), D-диэтилтартрата (D-DET) и воды в присутствии сульфида (II), выдерживание полученного каталитического комплекса при повышенной температуре (до добавления окислителя), проведение реакции в присутствии аминов, предпочтительно N,N-диизопропилэтиламина, в качестве окислителя использовался гидропероксид кумола (СНР), а растворителя - толуол, катализатор использовался в количестве 30 мольных % (схема 1). После обработки (экстракция водным раствором аммиака, подкисление водного слоя уксусной кислотой, экстракция метилизобутилкетоном), получения натриевой соли и перекристаллизации из ацетонитрила был получен эзомепразол ((S)-I) с выходом до 55%. Аналогично могут быть получены и другие родственные эзомепразолу оптически активные дигетарилсульфиды.The only available method for the preparation of esomeprazole ((S) -I) until 1996 was the separation of the racemic mixture [Erlandsson P., Isaksson R., Lorentzon P., Lindberg R. J. Chromatogr. 1990, 532, 305; Kohl B., Senn-Bilfinger J. DE 4035455 (1990); Lindberg P., von Unge, S. WO 9427988 (1994); Deng J., Chi Y., Fu F, Cui X., Yu K., Zhu J., Jiang Y. Tetrahedron: Asymmetry, 2000, 11, 1729]. In 1996, a method was proposed for the enantioselective oxidation of 5-methoxy-2 - ((4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl) methylthio) -1H-benzo [d] imidazole (II) to esomeprazole ((S) -I) [Larsson EM, Stenhede UJ, Sorensen N., von Unge R.O.S., Cotton H.K. WO 9602535 (1996)], which included the preparation of a catalytic complex of titanium (IV) isopropylate, D-diethyl tartrate (D-DET) and water in the presence of sulfide (II), maintaining the resulting catalytic complex at elevated temperature (before the addition of an oxidizing agent), reactions in the presence of amines, preferably N, N-diisopropylethylamine, cumene hydroperoxide (CHP) was used as an oxidizing agent, and toluene was used as a solvent, and the catalyst was used in an amount of 30 mol% (Scheme 1). After treatment (extraction with aqueous ammonia, acidification of the aqueous layer with acetic acid, extraction with methyl isobutyl ketone), sodium salt and recrystallization from acetonitrile, esomeprazole ((S) -I) was obtained with a yield of up to 55%. Similarly, other optically active dietethersulfides related to esomeprazole may be prepared.

Схема 1.Scheme 1.

Дальнейшие исследования в этой области в основном сосредоточились на изменениях в обработке реакционной смеси с целью повышения чистоты получаемого продукта и практически не затрагивали стадии энантиоселективного окисления [Hashimoto H., Maruyama H. WO 2001087874 (2001); Hashimoto H., Urai T. WO 2001083473 (2001)]. В патенте Kawada M., Yamano Т., Тауа N. [WO 2001014366 (2001)] к реакционной смеси были дополнительно добавлены молекулярные сита 3 Å. Замена хирального диола D-DET на монодентантный лиганд - метиловый эфир (S)-(+)-миндальной кислоты, также позволила получить эзомепразол ((S)-I), но со значительно меньшим выходом [Thennati R., Rehani R.B., Soni R.R., Chhabada V.C., Patel V.M. WO 2003089408 (2003)].Further research in this area mainly focused on changes in the processing of the reaction mixture in order to increase the purity of the resulting product and practically did not affect the stage of enantioselective oxidation [Hashimoto H., Maruyama H. WO 2001087874 (2001); Hashimoto H., Urai T. WO 2001083473 (2001)]. In the patent Kawada M., Yamano T., Taua N. [WO 2001014366 (2001)], 3 Å molecular sieves were added to the reaction mixture. Replacing the chiral diol D-DET with a monodentent ligand - methyl ester of (S) - (+) - mandelic acid also made it possible to obtain esomeprazole ((S) -I), but with a significantly lower yield [Thennati R., Rehani RB, Soni RR , Chhabada VC, Patel VM W02003089408 (2003)].

Аналог эзомепразола, (S)-пантопразол (схема 2), был синтезирован асимметрическим окислением соответствующего сульфида с помощью СНР в присутствии каталитического комплекса Zr(Oi-Pr)₄ и L-DET, а также N,N-диизопропилэтиламина с выходом 80% [Kohl В., Mueller В., Weingart R.S. WO 2004052881 (2004]).An analogue of esomeprazole, (S) -pantoprazole (Scheme 2), was synthesized by asymmetric oxidation of the corresponding sulfide using CHP in the presence of the catalytic complex Zr (Oi-Pr) ₄ and L-DET, as well as N, N-diisopropylethylamine in 80% yield [ Kohl B., Mueller B., Weingart RS WO 2004052881 (2004).

Схема 2.Scheme 2.

Все указанные способы получения эзомепразола ((S)-I) и его аналогов обладают существенными недостатками, стимулирующими поиски новых путей синтеза. Во-первых, использование систем на основе изопропилатов титана и циркония предъявляет повышенные требования к контролю за влажностью среды как при хранении и смешивании реагентов (изопропилаты титана и циркония неустойчивы в присутствии даже следов влаги), так и в процессе реакции, что не только усложняет аппаратное оформление процесса, но и может приводить к плохой воспроизводимости результатов; во-вторых, для воспроизводимого достижения высокой энантиоселективности необходимо использовать значительные количества металлокомплексного катализатора (30 мольных % изопропилата титана, 60 мольных % дорогостоящего D-изомера диэтилтартрата), что не только приводит к необратимому расходу большого количества достаточно дорогих реагентов, но и создает существенные проблемы с обработкой реакционной смеси.All of these methods for the preparation of esomeprazole ((S) -I) and its analogues have significant drawbacks that stimulate the search for new synthesis routes. Firstly, the use of systems based on titanium and zirconium isopropylates imposes increased requirements for controlling environmental humidity both during storage and mixing of reagents (titanium and zirconium isopropylates are unstable in the presence of even traces of moisture) and during the reaction, which not only complicates the hardware design process, but can also lead to poor reproducibility of the results; secondly, for the reproducible achievement of high enantioselectivity, it is necessary to use significant amounts of a metal complex catalyst (30 mol% of titanium isopropylate, 60 mol% of the expensive D-isomer of diethyl tartrate), which not only leads to the irreversible consumption of a large number of fairly expensive reagents, but also creates significant problems with processing the reaction mixture.

Задачей настоящего изобретения является разработка простого и экономичного способа получения оптически активного 5-метокси-2-((4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-ил)метилсульфинил)-1Н-бензо[d]имидазола I.It is an object of the present invention to provide a simple and economical method for producing the optically active 5-methoxy-2 - ((4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl) methylsulfinyl) -1H-benzo [d] imidazole I.

Химическая схема решения поставленной задачи заключается в окислении 5-метокси-2-((4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-ил)метилтио)-1H-бензо[d]имидазола формулы II:The chemical scheme for solving the problem lies in the oxidation of 5-methoxy-2 - ((4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl) methylthio) -1H-benzo [d] imidazole of the formula II:

органическими пероксидами (предпочтительно гидропероксидом кумола) в присутствии предварительно полученного in situ комплекса соли ванадия (предпочтительно ацетилацетоната ванадила) с хиральным основанием Шиффа, описываемым общими формулами III или IV,organic peroxides (preferably cumene hydroperoxide) in the presence of a pre-prepared in situ complex of a vanadium salt (preferably vanadyl acetylacetonate) with a chiral Schiff base described by general formulas III or IV,

причем заместители R₁, R₂, R₃, R₄ могут быть одинаковы или отличаться и могут быть атомом водорода, алкильной группой (в том числе, содержащей атомы галогена), алкоксигруппой (в том числе, содержащей атомы галогена), нитрогруппой, диалкиламиногруппой, галогеном; R₅ - оптически активный заместитель;moreover, the substituents R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ may be the same or different and may be a hydrogen atom, an alkyl group (including containing halogen atoms), alkoxy group (including containing halogen atoms), nitro group, dialkylamino group halogen; R ₅ is an optically active substituent;

при пониженной температуре (предпочтительно 0-10°С) в органическом растворителе (предпочтительно толуоле) с возможным присутствием органического основания (предпочтительно N,N-диизопропилэтиламина). Комплекс соли ванадия с хиральным основанием Шиффа может применяться в каталитических количествах (предпочтительно 1 мольный % по отношению к окисляемому сульфиду II). Образующийся в процессе реакции продукт может выделяться фильтрацией или экстракционной методикой.at a reduced temperature (preferably 0-10 ° C.) in an organic solvent (preferably toluene) with the possible presence of an organic base (preferably N, N-diisopropylethylamine). The vanadium salt complex with a Schiff chiral base can be used in catalytic amounts (preferably 1 mol% with respect to oxidizable sulfide II). The product formed during the reaction can be isolated by filtration or by extraction.

Хиральные основания Шиффа, описываемые общими формулами III или IV, могут быть синтезированы, например, взаимодействием салицилового альдегида или его производных с оптически активными аминами или взаимодействием 2-аминофенола или его производных с оптически активными альдегидами [Bolm С., Schlingloff G., Bienewald F. J. Mol. Cat. A: Chem. 1997, 117, 347; Хоменко Т.М., Саломатина О.В., Курбакова С.Ю., Ильина И.В., Волчо К.П., Комарова Н.И., Корчагина Д.В., Салахутдинов Н.Ф., Толстиков А.Г. ЖОрХ, 2006, 42, 1666].Schiff chiral bases described by general formulas III or IV can be synthesized, for example, by the interaction of salicylic aldehyde or its derivatives with optically active amines or by the interaction of 2-aminophenol or its derivatives with optically active aldehydes [Bolm C., Schlingloff G., Bienewald FJ Mol. Cat. A: Chem. 1997, 117, 347; Khomenko T.M., Salomatina O.V., Kurbakova S.Yu., Ilyina I.V., Volcho K.P., Komarova N.I., Korchagina D.V., Salakhutdinov N.F., Tolstikov A .G. ZhORKh, 2006, 42, 1666].

Применение приведенной выше окислительной системы, включающей в себя органическую перекись в качестве окислителя, комплекс соли ванадия с хиральным основанием Шиффа и, при необходимости, органическое основание, для получения оптически активных дигетарилсульфоксидов не описано.The use of the above oxidizing system, which includes organic peroxide as an oxidizing agent, a complex of a vanadium salt with a chiral Schiff base, and, if necessary, an organic base, for the preparation of optically active digetaryl sulfoxides is not described.

Предлагаемый способ получения оптически активного соединения I с использованием в качестве катализатора окисления устойчивого в присутствии воды комплекса соли ванадия с хиральным основанием Шиффа позволяет проводить реакцию без создания специальных условий (определенной влажности, использования инертной атмосферы) на всех стадиях процесса, использовать комплекс соли ванадия с хиральным основанием Шиффа в каталитических количествах, а также упрощает обработку реакционной смеси.The proposed method for the preparation of optically active compound I using a vanadium salt complex with a chiral Schiff base as a stable oxidation catalyst in the presence of water allows the reaction to be carried out without creating special conditions (certain humidity, using an inert atmosphere) at all stages of the process, using a complex of a vanadium salt with a chiral Schiff base in catalytic amounts, and also simplifies the processing of the reaction mixture.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.The invention is illustrated by the following examples.

Пример 1. Синтез лиганда 2-(((1S,2S,3R,5S)-3-гидроксиметил-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гептан-2-илимино)метил)фенола V.Example 1. Synthesis of the ligand 2 - (((1S, 2S, 3R, 5S) -3-hydroxymethyl-2,6,6-trimethylbicyclo [3.1.1] heptan-2-imino) methyl) phenol V.

Синтез ((1R,2R,3S,5R)-2-амино-2,2,6-триметилбицикло[3.1.1]гептан-3-ил)метанола VI проводили в соответствии с методикой, опубликованной в работе Szakonyi Z., Martinek Т., Hetenyi A. Tetrahedron [Asymmetry. 2000, 11, 4571].The synthesis of ((1R, 2R, 3S, 5R) -2-amino-2,2,6-trimethylbicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) methanol VI was carried out in accordance with the procedure published in Szakonyi Z., Martinek T., Hetenyi A. Tetrahedron [Asymmetry. 2000, 11, 4571].

В стеклянный реактор с магнитной мешалкой поместили раствор 0.050 г (0.27 ммоль) соединения VI в 4 мл абсолютного метанола и при перемешивании прибавили 0.033 г (0.27 ммоль) 2-гидроксибензальдегида в 5 мл метанола. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Получили 0.078 г 2-(((1S,2S,3R,5S)-3-гидроксиметил-2,6,6-триметилбицикло[3,1.1]гептан-2-илимино)метил)фенола V (100%),

=+2.8 (с 2.8, CHCl₃). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д. (J, Гц): 1.13 (с, 3Н, С(9)Ме), 1.19 (д, 1Н, Н(7ан), J_7ан, _{7 син}=10), 1.27 (с, 3Н, С(10)Ме), 1.42 (с, 3Н, С(8)Ме), 1.44 (д.д.д, 1Н, Н(5ан), J_5ан,_{5 син}=13, J_5ан,_{4 син}=8, J_ан,6=2), 1.92 (д.д. 1Н. Н(2), J_2,6=5.5, J_{2,7 син}=5.5), 1.95 (м, 1Н, Н(6)), 2.09 (д.д.д.д, 1Н, Н(5 син), J_{5 син,5ан}=13, J_{5 син,4 син=}12, J_{5 син,6}=3.5, J_{5 син,7 син}=2), 2.20 (д.д.д.д, 1Н, Н(7 син), J_{7 син,7ан}=10, J_{7 син,2}=5.5, J_{7 син,6}=5.5, J_{7 син,5 син}=2), 2.28-2.42 (м, 1Н. Н(4 син)), 3.51 (д.д, 1Н, Н(11), J_11,11'=10, J_11,4=6.5), 3.67 (д.д, 1Н, Н(11'), J_11',11=10, J_11',4=8), 6.72 (д.д.д, 1Н, Н(17), J_17,18=8, J_17,16=7, J_17,15=1.2), 6.82 (д.д, 1Н, H(15), J_15,16=8.3, J_15,17=1.2), 7.14 (д.д, 1Н, H(18), j_18,17=8, J_18,16=1.5), 7.21 (д.д.д, 1Н, H(16), J_16,15=8.3, J_16,17=7, J_16,18=1.5), 8.20 (с, 1Н. Н(12)), 14.35 (ш.с, 1Н, С(14)-ОН). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 39.77 (с, С(1)), 53.69 (д, С(2)), 64.91 (с, С(3)),41.53 (д, С(4)), 31.32 (т, С(5)), 40.07 (д, С(6)), 29.47 (т, С(7)), 28.48 (к, С(8)), 23.64 (к, С(9)), 28.28 (к, С(10)), 66.01 (т, С(11)), 160.93 (д, С(12)), 118.41 (с, С(13)), 163.41 (с, С(14)), 117.92 (д, С(15)), 132.50 (д, С(16)), 117.40 (д, С(17)), 131.63 (д, С(18)). Найдено: M 287.18944.C₁₈H₂₅NO₂. Вычислено: M 287.18852.A solution of 0.050 g (0.27 mmol) of compound VI in 4 ml of absolute methanol was placed in a glass reactor with a magnetic stirrer, and 0.033 g (0.27 mmol) of 2-hydroxybenzaldehyde in 5 ml of methanol was added with stirring. The reaction mixture was stirred at room temperature for 6 hours. 0.078 g of 2 - (((1S, 2S, 3R, 5S) -3-hydroxymethyl-2,6,6-trimethylbicyclo [3.1.1] heptan-2-ylamino) was obtained) methyl) phenol V (100%),

= + 2.8 (s 2.8, CHCl ₃ ). ¹ H NMR spectrum, δ, ppm (J, Hz): 1.13 (s, 3H, C (9) Me), 1.19 (d, 1H, H (7an), J _7an , _{7 syn} = 10), 1.27 (s, 3H, C (10) Me ), 1.42 (s, 3H, C (8) Me), 1.44 (dd, 1H, H (5an), J _5an , _{5 syn} = 13, J _5an , _{4 syn} = 8, J _{en, 6} = 2), 1.92 (dd. 1H. H (2), J _2.6 = 5.5, J _{2.7 syn} = 5.5), 1.95 (m, 1H, H (6)), 2.09 (dd. dd, 1H, H (5 syn), J _{5 syn, 5an} = 13, J _{5 syn, 4 syn =} 12, J _{5 syn, 6} = 3.5, J _{5 syn, 7 syn} = 2), 2.20 ( dddd, 1H, H (7 syn), J _{7 syn, 7an} = 10, J _{7 syn, 2} = 5.5, J _{7 syn, 6} = 5.5, J _{7 syn, 5 syn} = 2), 2.28-2.42 (m, 1H. H (4 syn)), 3.51 (dd, 1H, H (11), J _{11.11 '} = 10, J _11.4 = 6.5), 3.67 (dd, 1H, H (11 '), J _{11', 11} = 10, J _{11 ', 4} = 8), 6.72 (dd, 1H, H (17), J _17.18 = 8, J _{17, 16} = 7, J _17.15 = 1.2), 6.82 (dd, 1H, H (15), J _15.16 = 8.3, J _15.17 = 1.2), 7.14 (dd, 1H, H ( 18), j _18.17 = 8, J _18.16 = 1.5), 7.21 (dd, 1H, H (16), J _16.15 = 8.3, J _16.17 = 7, J _{16, 18} = 1.5), 8.20 (s, 1H. H (12)), 14.35 (br s, 1H, C (14) -OH). ¹³ C NMR spectrum, δ, ppm: 39.77 (s, C (1)), 53.69 (d, C (2)), 64.91 (s, C (3)), 41.53 (d, C (4) ), 31.32 (t, C (5)), 40.07 (d, C (6)), 29.47 (t, C (7)), 28.48 (q, C (8)), 23.64 (q, C (9) ), 28.28 (q, C (10)), 66.01 (t, C (11)), 160.93 (d, C (12)), 118.41 (s, C (13)), 163.41 (s, C (14) ), 117.92 (d, C (15)), 132.50 (d, C (16)), 117.40 (d, C (17)), 131.63 (d, C (18)). Found: M 287.18944. C ₁₈ H ₂₅ NO ₂ . Calculated: M 287.18852.

Пример 2. Синтез лиганда 4,6-ди-трет-бутил-2-((7,7-диметил-3-оксатрицикло[4.1.1.0^2,4]окт-2-ил)метиленамино)-фенола VII.Example 2. Synthesis of the ligand of 4,6-di-tert-butyl-2 - ((7,7-dimethyl-3-oxatricyclo [4.1.1.0 ^2,4 ] oct-2-yl) methyleneamino) phenol VII.

К раствору 0.023 г (0.1 ммоль) 2-амино-4,6-ди-трет-бутилфенола IX в 2 мл ацетонитрила при 25°С и перемешивании в атмосфере аргона прибавили раствор 0.022 г (0.13 ммоль) эпоксида миртеналя VIII, полученного в соответствии с методикой [Хоменко Т.М., Саломатина О.В., Курбакова С.Ю., Ильина И.В., Волчо К.П., Комарова Н.И., Корчагина Д.В., Салахутдинов Н.Ф., Толстиков А.Г. ЖОрХ, 2006, 42, 1666], в 0.8 мл ацетонитрила, перемешивание продолжали 0.5 ч. Растворитель отогнали. Получили 0.037 г (96%) 4,6-ди-трет-бутил-2-((7,7-диметил-3-оксатрицикло[4.1.1.0^2,4]окт-2-ил)метиленамино)-фенола VII,

=2.6 (с 2.1, СН₃CN). Спектр ЯМР ¹H (ацетон-d₆), δ, м.д. (J, Гц): 0.91 с (3Н, С¹⁶Н₃), 1.28 с (9Н, С²³Н₃, С²⁴Н₃, С²⁵Н₃), 1.40 с (3Н, С¹⁷Н₃), 1.41 с (9Н, С¹⁹Н₃, С²⁰Н₃, С²¹Н₃), 1.70 д (1Н, Н^7анти, J_{7анти,7 син} 10), 1.81 м (1Н, Н⁵, J_{5,7 син} 5.5, J_5,15.5, J_5.4 3, J_5.3 2), 2.10 м (2Н, Н⁴), 2.17 д.д.д (1Н, H^{7 син}, J_{7 син,7анти} 10, J_{7 син.1} 5.5, J_{7 син,5} 5.5), 2.94 д.д (1Н, Н¹, J_1,5 5.5, J_{1.7 син} 5.5), 3.63 м (1Н, Н³, J2-3), 7.23 д и 7.25 д (2Н, Н¹³, Н¹⁵, J 2.2), 7.69 ш.с (1Н, ОН), 7.88 с (1Н, Н⁸). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 40.26 д (С¹), 63.47 с (С²), 56.50 д (С³), 27.89 т (С⁴), 40.87 д (С⁵), 40.95 с (С⁶), 26.04 т (С⁷), 162.43 д (С⁵), 135.63 с (С¹⁰), 149.05 с (С¹¹), 135.36 с (С¹²), 123.82 д (С¹³), 142.20 с (С¹⁴), 111.80 д (С¹⁵), 20.76 к (С¹⁶), 26.72 к (С¹⁷), 35.12 с (С¹⁸), 29.80 к (С¹⁹-С²¹), 35.46 с (С²²), 31.87 к (С²³-С²⁵). Найдено М 369.26682. C₂₄H₃₅NO₂. Вычислено М 369.26676.To a solution of 0.023 g (0.1 mmol) of 2-amino-4,6-di-tert-butylphenol IX in 2 ml of acetonitrile at 25 ° C and stirring under argon atmosphere was added a solution of 0.022 g (0.13 mmol) of myrtenal VIII epoxide prepared in accordance with with the methodology [Khomenko TM, Salomatina OV, Kurbakova S.Yu., Ilyina IV, Volcho KP, Komarova NI, Korchagina DV, Salakhutdinov N.F. , Tolstikov A.G. ZhORKh, 2006, 42, 1666], in 0.8 ml of acetonitrile, stirring was continued for 0.5 h. The solvent was distilled off. Received 0.037 g (96%) of 4,6-di-tert-butyl-2 - ((7,7-dimethyl-3-oxatricyclo [4.1.1.0 ^2,4 ] oct-2-yl) methyleneamino) phenol VII,

= 2.6 (s 2.1, CH ₃ CN). ¹ H NMR spectrum (acetone-d ₆ ), δ, ppm (J, Hz): 0.91 s (3Н, С ¹⁶ Н ₃ ), 1.28 s (9Н, С ²³ Н ₃ , С ²⁴ Н ₃ , С ²⁵ Н ₃ ), 1.40 s (3Н, С ¹⁷ Н ₃ ), 1.41 s (9H, C ¹⁹ H ₃ , C ²⁰ H ₃ , C ²¹ H ₃ ), 1.70 d (1H, H ^7anti , J _{7anti, 7 syn} 10), 1.81 m (1H, H ⁵ , J _{5,7 syn} 5.5 , J _5.1 5.5, J _5.4 3, J _5.3 2), 2.10 m (2H, H ⁴ ), 2.17 dd (1H, H ^{7 syn} , J _{7 syn, 7anti} 10, J _{7 syn. 1} 5.5, J _{7 syn, 5} 5.5), 2.94 dd (1H, H ¹ , J _1,5 5.5, J _{1.7 syn} 5.5), 3.63 m (1H, H ³ , J2-3), 7.23 d and 7.25 d (2H, H ¹³ , H ¹⁵ , J 2.2), 7.69 br s (1H, OH), 7.88 s (1H, H ⁸ ). ¹³ C NMR spectrum, δ, ppm: 40.26 d (C ¹ ), 63.47 s (C ² ), 56.50 d (C ³ ), 27.89 t (C ⁴ ), 40.87 d (C ⁵ ), 40.95 s ( C ⁶ ), 26.04 t (C ⁷ ), 162.43 d (C ⁵ ), 135.63 s (C ¹⁰ ), 149.05 s (C ¹¹ ), 135.36 s (C ¹² ), 123.82 d (C ¹³ ), 142.20 s (C ¹⁴ ), 111.80 d (C ¹⁵ ), 20.76 k (C ¹⁶ ), 26.72 k (C ¹⁷ ), 35.12 s (C ¹⁸ ), 29.80 k (C ¹⁹ -C ²¹ ), 35.46 s (C ²² ), 31.87 k (C ²³ -C ²⁵ ). Found M 369.26682. C ₂₄ H ₃₅ NO ₂ . Calculated M 369.26676.

Пример 3. Синтез оптически активного соединения I.Example 3. Synthesis of optically active compound I.

Общая методика.General technique.

Катализатор синтезировали in situ непосредственно перед проведением каталитического синтеза смешением 1 мг (4×10^-6 моль) ацетилацетоната ванадила и 6×10^-6 моль лиганда (хирального основания Шиффа, описываемого общей формулой III или IV) в 3 мл сухого толуола (технический толуол, осушенный азеотропной перегонкой) в стеклянной колбе емкостью 25 мл при перемешивании на магнитной мешалке (≥500 об/мин^-1). Смесь перемешивали 10 мин при 20°С до полного растворения кристаллов ацетилацетоната ванадила, свидетельствующего об образовании каталитического комплекса VO·Лиганд. Добавили, если это предусмотрено условиями опыта, 0.5 мг (4×10^-6 моль) диизопропилэтиламина (ДИЭА), перемешивали 10 мин.The catalyst was synthesized in situ immediately before the catalytic synthesis by mixing 1 mg (4 × 10 ^-6 mol) of vanadyl acetylacetonate and 6 × 10 ^-6 mol of the ligand (Schiff base, described by the general formula III or IV) in 3 ml of dry toluene (technical toluene , dried by azeotropic distillation) in a 25 ml glass flask with stirring on a magnetic stirrer (≥500 rpm ^-1 ). The mixture was stirred for 10 min at 20 ° C until the crystals of vanadyl acetylacetonate were completely dissolved, indicating the formation of a VO · Ligand catalytic complex. If required by the experimental conditions, 0.5 mg (4 × 10 ^-6 mol) of diisopropylethylamine (DIEA) was added, stirred for 10 minutes.

К полученному раствору добавили 130 мг (4×10^-4 моль) сульфида II, перемешивали 10 мин, охладили суспензию баней с ледяной водой до температуры 0÷5°С, перемешивали 10 мин и прибавили 80 мкл (4×10^-4 моль) технического 80%-ного гидропероксида кумола (СНР). После перемешивания в течение 4-6 ч при температуре 0÷5°С добавили 1 мл 10%-ного водного раствора Na₂SO₃, перемешивали 5 мин при комнатной температуре. Осадок отфильтровали на стеклянном пористом фильтре (размер пор 16-40 мкм), промыли 5 мл гексана, высушили на фильтре. Получили оптически активный 5-метокси-2-((4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-ил)метилсульфинил)-1H-бензо[d]имидазол I.To the resulting solution, 130 mg (4 × 10 ^-4 mol) of sulfide II was added, stirred for 10 min, the suspension was cooled with an ice-water bath to a temperature of 0 ÷ 5 ° С, stirred for 10 min and 80 μl (4 × 10 ^-4 mol) was added technical 80% cumene hydroperoxide (CHP). After stirring for 4-6 hours at a temperature of 0 ÷ 5 ° C, 1 ml of a 10% aqueous solution of Na ₂ SO _{3 was} added, stirred for 5 min at room temperature. The precipitate was filtered on a glass porous filter (pore size 16-40 μm), washed with 5 ml of hexane, dried on the filter. The optically active 5-methoxy-2 - ((4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl) methylsulfinyl) -1H-benzo [d] imidazole I was obtained.

Конверсию исходного сульфида II определяли методом ВЭЖХ (хроматограф Миллихром А-02, колонка Pronto SIL-120-5-C18 AQ: размер - 2.0·75 мм, зерно - 5.0 μм; подвижная фаза - 0.1% трифторуксусная кислота в метаноле; скорость подачи - 150.00 мкл/мин; температура 35°С; давление 3.3 МПа). Оптическую чистоту продукта определяли методом ВЭЖХ (хроматограф Миллихром 01, колонка Kromasil CHI-DMB: размер - 2.0·75 мм, зерно - 5.0 μм; подвижная фаза - 10% изопропанола в гексане; скорость подачи - 100.00 мкл/мин; температура 35°С). Конфигурацию оптически активного сульфоксида I определили сравнением с ВЭЖХ хроматограммой заведомого образца.The conversion of the starting sulfide II was determined by HPLC (Millichrom A-02 chromatograph, Pronto SIL-120-5-C18 AQ column: size 2.0 · 75 mm, grain 5.0 μm; mobile phase 0.1% trifluoroacetic acid in methanol; feed rate 150.00 μl / min; temperature 35 ° C; pressure 3.3 MPa). The optical purity of the product was determined by HPLC (Millichrom 01 chromatograph, Kromasil CHI-DMB column: size 2.0 · 75 mm, grain 5.0 μm; mobile phase 10% isopropanol in hexane; flow rate 100.00 μl / min; temperature 35 ° C ) The configuration of optically active sulfoxide I was determined by comparison with an HPLC chromatogram of a known sample.

В таблице приведены конкретные лиганды, используемые для образования каталитического комплекса, условия и результаты синтеза оптически активного сульфоксида I.The table shows the specific ligands used to form the catalytic complex, the conditions and results of the synthesis of optically active sulfoxide I.

Таблица Table Номер опытаExperience Number ЛигандLigand ОкислительOxidizer Время реакции, ч-минReaction time, h-min Конверсия, %Conversion% Выход*, %Exit*, % Оптическая чистота продукта, %The optical purity of the product,% КонфигурацияConfiguration 1one VV СНРCHP 6-006-00 9393 7070 1919 SS 22 V/ДИЭАV / DIEA СНРCHP 6-006-00 8585 8181 3131 SS 33 VIIVII СНРCHP 4-004-00 9898 8484 1010 SS 4four VII/ДИЭАVII / DIEA СНРCHP 4-004-00 8080 100one hundred 66 SS * - Выход в расчете на прореагировавший сульфид II.* - The output calculated on the reacted sulfide II.

Claims

The method of obtaining optically active 5-methoxy-2 - ((4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl) methylsulfinyl) -1H-benzo [d] imidazole, showing antiulcer activity, of the formula I

by enantioselective oxidation with organic peroxides (preferably cumene hydroperoxide) 5-methoxy-2 - ((4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl) methylthio) -1H-benzo [d] imidazole of formula II

in the presence of a catalyst in an organic solvent (preferably toluene), characterized in that the catalyst in a catalytic amount (preferably 1 mol% with respect to oxidizable sulfide II) is a pre-prepared in situ complex of a vanadium salt (preferably vanadyl acetylacetonate) with a chiral base Schiff described by general formulas III and IV

moreover, the substituents R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ may be the same or different and may be a hydrogen atom, an alkyl group (including containing halogen atoms), alkoxy group (including containing halogen atoms), nitro group, dialkylamino group halogen; R ₅ is an optically active substituent;

and the reaction is carried out at a reduced temperature (preferably 0-10 ° C.) with the possible presence of an organic base (preferably N, N-diisopropylethylamine), with further isolation of the product by conventional methods.