JP3924613B2 - Production of α, β-epoxyamide - Google Patents

Description

又は、
【化５】

又は、
【化６】

(但し、Xは、P又はAsを示す。Ｍは、希土類金属を示す。Ｒ^１は、アルコキシ基、アルキルぺルオキシ基を、Ｒ^２は、フェニルの誘導体の置換基、複素環化合物の置換基、アルキル基を示す。Ｒ^３、Ｒ^４は、芳香族環上の置換基を示す。)で表される錯体からなる不斉触媒の存在下、α，β−不飽和アミドと、酸化剤とを反応させて得ることを特徴とする。
【０００９】
また、本発明のα，β−エポキシアミドの製法の好ましい実施態様において、前記反応を、水分の除去下で行なうことを特徴とする。
【００１０】
また、本発明のα，β−エポキシアミドの製法の好ましい実施態様において、水分の除去を、反応系への乾燥剤の添加により行なうことを特徴とする。
【００１１】
また、本発明のα，β−エポキシアミドの製法の好ましい実施態様において、酸化剤が、ｔ−ブチルヒドロペルオキシド(ＴＢＨＰ)、クメンヒドロペルオキシド(ＣＭＨＰ)、トリチルヒドロペルオキシド(ＴｒＯＯＨ)からなる群から選択される少なくとも1種であることを特徴とする。
【００１２】
また、本発明のα，β−エポキシアミドの製法の好ましい実施態様において、反応を、配位性溶媒の存在下で行うことを特徴とする。
【００１３】
また、本発明のα，β−エポキシアミドの製法の好ましい実施態様において、配位性溶媒が、テトラヒドロフラン(THF)、ジメトキシエタン、エーテルからなる群から選択される少なくとも1種であることを特徴とする。
【００１４】
【発明の実施の形態】
本発明のα，β−エポキシアミドの製法の不斉触媒に用いることができる錯体は、次式、
【化７】

(式中、Xは、P又はAsである。Ｍは、希土類金属である。Ｍは、希土類金属を示す。Ｒ^１は、アルコキシ基、アルキルぺルオキシ基を、Ｒ^２は、フェニルの誘導体の置換基、複素環化合物の置換基、アルキル基を示す。Ｒ³、Ｒ⁴は、芳香族環上の置換基を示す。)で表される。
【００１５】
また、本発明のα，β−エポキシアミドの製法の不斉触媒に用いることができる錯体は、次式、
【化８】

(式中、Xは、P又はAsである。Ｍは、希土類金属を示す。Ｒ^２は、フェニルの誘導体の置換基、複素環化合物の置換基、アルキル基を示す。Ｒ³、Ｒ⁴は、芳香族環上の置換基を示す。)で表される。
【００１６】
また、本発明のα，β−エポキシアミドの製法の不斉触媒に用いることができる錯体は、次式、
【化９】

(式中、Xは、P又はAsである。Ｍは、希土類金属を示す。Ｒ^２は、フェニルの誘導体の置換基、複素環化合物の置換基、アルキル基を示す。Ｒ³、Ｒ⁴は、芳香族環上の置換基を示す。)で表される。
【００１７】
本発明のα，β−エポキシアミドの製法の不斉触媒として用いることが可能な上記錯体について説明すると、上記式[化５〜７]中、Ｍは、希土類金属を示す。希土類金属としては、特に限定されることはない。希土類金属としては、例えば、Ｌａ、Ｃｅ、Ｐｒ、Ｎｄ、Ｐｍ、Ｓｍ、Ｅｕ、Ｇｄ、Ｄｙ、Ｈｏ、Ｅｒ、Ｙｂからなる群から選択される少なくとも1種を挙げることができる。エナンチオ選択性がより高いという観点から、希土類金属としては、好ましくは、Ｌａ、Ｐｒ、Ｓｍ、Ｄｙからなる群から選択される少なくとも1種を挙げることができる。
【００１８】
また、Ｒ^３、及びＲ^４は、芳香族環上の置換基であり、特に限定されるものではない。置換基としては、具体的には、アルキル、エーテル、ハロゲン、アミン、エステル等を挙げることができる。
【００１９】
上記式[化５〜７]の骨格となる錯体は、例えば、以下のように合成することができる。
【００２０】
すなわち、金属イソプロポキシド、光学活性ビナフトール、配位性添加剤をＴＨＦ等の溶媒中、室温にて３０分〜1時間反応させることにより得ることができる。
【００２１】
[化４]に示す錯体(1：1：1)の場合、金属イソプロポキシド、光学活性ビナフトール(ＢＩＮＯＬ誘導体)、配位性添加剤の比率は、好ましくは、金属イソプロポキシド：ＢＩＮＯＬ誘導体：配位性添加剤＝約１：約１：約１である。反応性の高さという観点から、より好ましくは、金属イソプロポキシド：ＢＩＮＯＬ誘導体：配位性添加剤＝約100mol％：約100mol％：約100mol％である。
【００２２】
[化５]に示す錯体(1：２：２)の場合、金属イソプロポキシド、光学活性ビナフトール(ＢＩＮＯＬ誘導体)、配位性添加剤の比率は、好ましくは、金属イソプロポキシド：ＢＩＮＯＬ誘導体：配位性添加剤＝約１：約２：約２である。錯体の溶液中での安定性という観点から、より好ましくは、金属イソプロポキシド：ＢＩＮＯＬ誘導体：配位性添加剤＝約100mol％：約200 mol％：約200mol％である。
【００２３】
[化６]に示す錯体(1：２：３)の場合、金属イソプロポキシド、光学活性ビナフトール(ＢＩＮＯＬ誘導体)、配位性添加剤の比率は、好ましくは、金属イソプロポキシド：ＢＩＮＯＬ誘導体：配位性添加剤＝約１：約１：約３である。錯体の結晶化を容易にするという観点から、より好ましくは、金属イソプロポキシド：ＢＩＮＯＬ誘導体：配位性添加剤＝約100mol％：約100 mol％：約300mol％である。
【００２４】
特に、金属イソプロポキシドが過剰に存在すると後述するエポキシ化の反応が促進されるため、エポキシ化の反応を促進させる場合には、金属イソプロポキシドの割合を高くする。例えば、反応を促進するために、金属イソプロポキシドの割合を不斉配位子に対して1当量まで高くするのが望ましい。
【００２５】
このように得られた錯体は、不斉触媒として機能する。本発明の製法に用いることが可能な不斉触媒は、上記式[化４〜６]の錯体からなる。金属の条件としては、錯体において上述した条件を適用することができる。不斉触媒とは、触媒自体が光学活性物質を生成する能力をもつ触媒で、正しくは、エナンチオ区別触媒のことを意味する。本発明の不斉触媒は、後述するように、α，β−不飽和アミドを高エナンチオ選択的にエポキシ化することができる。
【００２６】
ここで、本発明のα，β−エポキシアミドの製法について説明する。本発明のα，β−エポキシアミドの製法によれば、上記不斉触媒の存在下、α，β−不飽和アミドと、酸化剤とを反応させることによりエポキシドを得ることができる。不飽和とは、いわゆる炭素−炭素二重結合を有するものをいう。
【００２７】
α，β−不飽和活性アミドのエポキシ化反応の場合には、反応系中にて生成した安定な中間体であるエポキシペルオキシエステルとアルコール、金属アミド、還元剤、金属エノラート等を反応させることにより、容易にα,β−エポキシエステル、α,β−エポキシアミド、α,β−エポキシアルデヒド、γ,δ−エポキシβ−ケトエステルへと導くことができ、非常に汎用性の高い中間体である。この場合、アルコールとしては、メタノール等を挙げることができる。
【００２８】
ここで、本発明の不斉触媒の対象となるα，β−不飽和アミドは、特に限定されない。対象となるα，β−不飽和アミドとしては、１級アミン、２級アミン、または芳香族アミンより調製した様々な不飽和アミドを挙げることができる。イミダゾール誘導体やオキサゾリジノンなどの含窒素複素環を有する不飽和活性アミドを挙げることができる。
酸化剤としては、例えば、過酸化物を挙げることができる。過酸化物としては、ｔ−ブチルヒドロペルオキシド（ＴＢＨＰ）、クメンヒドロペルオキシド（ＣＭＨＰ）、トリチルヒドロペルオキシド(ＴｒＯＯＨ) 等を挙げることができる。酸化剤としては、反応性の高さという観点から、好ましくは、ＴＢＨＰを挙げることができる。
【００２９】
また、エポキシ化反応に用いる溶媒は、特に限定されるものではない。溶媒としては、例えば、トルエン、CH₂Cl₂などの低極性溶媒、テトラヒドロフラン(THF)、ジメトキシエタン、エーテルなどの配位性溶媒を挙げることができる。反応速度を上げるという観点から、溶媒としては、好ましくは、テトラヒドロフラン(THF)を挙げることができる。
【００３０】
エポキシ化反応の反応温度は、室温でもよく特に限定されないが、高エナンチオ選択性を得るという観点から、０〜４０℃、好ましくは、１５〜３０℃である。下限を０℃としたのは、エポキシ化反応の反応性を維持するという理由からであり、上限を４０℃としたのは、錯体およびＴＢＨＰの安定性という理由からである。
【００３１】
また、アミドの濃度は、目的とする生成物に応じて適宜変更することができ、特に限定されない。アミドの濃度が高いほど反応速度が高いという傾向がある。但し、最大反応速度近傍で飽和するので、最大反応速度に達した後は、それ以上基質濃度、すなわち、アミドの濃度を上げても反応速度は上がらない傾向がある。
【００３２】
なお、反応溶液中には、種々の添加剤を加えても良い。このような添加剤には、例えば、ＭＳ４Ａなどの乾燥剤を含む。乾燥剤の存在下で反応を行なうことで、高い反応性を得ることができる。
【００３３】
ＭＳは、結晶性ゼオライトの１種で、結晶の細孔の大きさによって３Ａ、４Ａ、５Ａなどがあり、例えば、４Ａは孔径が約４オングストロームのものである。ＭＳの主な役割は、反応溶液中の水分を細孔の中に取込み、微量の水分を取り除くこと等である。
【００３４】
より高い反応性を得るという観点から、乾燥剤を予備処理して用いることができる。予備処理は、乾燥剤を活性化させるためのもので、乾燥剤を真空ポンプなどによる減圧下、１７０〜１９０℃、好ましくは１８０℃近傍の高温にて、1時間〜5時間ほど、好ましくは３時間乾燥するなどの処理である。
【００３５】
【実施例】
ここで、本発明の一実施例を説明するが、本発明は、下記の実施例に限定して解釈されるものではない。また、本発明の要旨を逸脱することなく、適宜変更することが可能であることは言うまでもない。
【００３６】
実施例１
まず、本発明のα，β−エポキシアミドの製法に用いることが可能な錯体を合成した。
金属イソプロポキシドとして、ランタンイソプロポキシドを、配位性添加剤として、トリフェニルアルシンオキシドを用いた。ランタンイソプロポキシド、光学活性ビナフトール（ＢＩＮＯＬ誘導体）、トリフェニルアルシンオキシドを、１：１：１mol％の比率でアルゴン雰囲気下、室温で30分〜1時間混合して、La−ＢＩＮＯＬ誘導体−Ph₃As=O錯体を得た。
【００３７】
得られた錯体の物性値を以下に示す。
^１H NMR(500MHz、D₂O) 7.63、7.45、7.44、7.42、7.37、7.18、7.10、6.97、6.91、4.68、3.99、3.97、3.96、3.95、3.94、3.91、3.90、3.89、3.77、3.76、3.75、3.63、3.61、3.60、2.07、2.06、2.04、2.03、2.02、1.94、1.91、1.81、1.79、1.78、1.77、1.75、1.22、1.21．0.26
；¹³C NMR (125MHz、D₂O) 131.96、128.78、128.30、127.90、126.77．126.59、67.71、67.64、67.52、67.38、67.06、62.96、26.07、25.89、25.86、25.78、25.57、25.53、25.23
IR 3468、3051、2973、2857、1614、1588、1498、1461、1438、1422、1343、1265、1245、1069、993、956、902、820、741、692 cm^-1
【００３８】
上記の方法により合成したLa-BINOL-Ph₃As=O錯体のTHF溶液の^１H NMR(500MHz、D₂O)、¹³C NMR (125MHz、D₂O)を測定したものの、いずれのスペクトルも芳香族領域にブロードニングしたピークを与えるのみであった。これらの結果はPh₃As=O存在下においてもLa-BINOL-Ph₃As=O錯体はオリゴメリックに会合した状態で存在している、または錯体溶液中には様々な錯体が非常に速い平衡にて存在している可能性を示唆するのみであった。しかし、LDI TOF MSによる質量分析の結果、カチオンモードでは1067、アニオンモードでは707に顕著なピークが観測された(図２)。図２は、錯体のLDI TOF MSによる質量分析の結果を示す。この質量分析は、それぞれ図１に示している(a)と(b)の構造を有していることを示すものであり、二つの結果から、実際に溶液中で主に存在するのは[化２]に示すLa:ＢＩＮＯＬ誘導体:As=1:2:2であると考えられる。一方、Ph₃As=Oを含まないLa-BINOL-錯体の場合にはLDI TOF MSにて分子量数千にも及ぶオリゴマー錯体を示すピークが複数観測された(図４)。
【００３９】
以上の結果を総合すると、La-ＢＩＮＯＬ誘導体錯体はオリゴメリックな非常に複雑な構造をしていると考えられるが、Ph₃As=0を添加することでPh₃As=Oの酸素がLaに配位し、モノメリックな構造を取り易くなり、このことが本錯体を触媒として使用した場合にエポキシ化を促進すると考えられる。これは、オリゴメリックな構造の場合、用いているLaの一部しか実際には触媒として機能できないことからも裏付けることができる。
【００４０】
このＬａ−ＢＩＮＯＬ誘導体−Ｐｈ₃Ａｓ＝Ｏ錯体がモノマーであることは、X-線結晶構造解析からも支持することができた。La(0-i-Pr)₃:ＢＩＮＯＬ誘導体:Ph₃As=Oが1:1:1からなる触媒系にさらにPh₃As=Oを添加すると結晶が析出し、その構造は図３に示されるようなLa:ＢＩＮＯＬ誘導体:As=1:2:3からなる結晶であった。
【００４１】
このLa:ＢＩＮＯＬ誘導体:As=1:2:3からなる結晶自身の触媒活性はあまり高くないが、このLa:ＢＩＮＯＬ誘導体:AS=1:2:3からなる錯体に、例えば、La(O-iPr)₃等の金属イソプロポキシドを添加して理想の比率に近づけると、触媒活性、不斉収率ともに回復することから、真の触媒種もこのX-線の構造に近いものであると考えることができる。
【００４２】
実施例２
次に、金属イソプロポキシド、ＢＩＮＯＬ誘導体、及び配位性添加剤の3成分の比率について検討を行った。
【００４３】
金属イソプロポキシドとして、ランタンイソプロポキシド、配位性添加剤として、トリフェニルアルシンオキシドを用いた。
【００４４】
結晶を触媒として用いてエポキシ化反応を行ってエポキシドを合成した場合には、反応温度が室温で、反応時間3時間、収率が、71％、エナンチオマー過剰率が67％eeであった。
【００４５】
また、溶液中で主に存在すると考えられるＬａ-ＢＩＮＯＬ誘導体−Ｐｈ_３Ａｓ＝Ｏをmoｌ％比で1：2：2の比率で調製した錯体溶液を用いて、エポキシ化反応を行ってエポキシドを合成した場合、反応温度が室温で、反応時間1.2時間、収率が、93％、エナンチオマー過剰率が92％eeであった。
【００４６】
さらに、3成分の比率を1：2：2から1：1：1まで変化させて検討した。反応温度は、２５℃であり、反応時間１５分とした。溶媒としてＴＨＦを用いた。また、反応溶液中には、ＭＳ４Ａ（モレキュラーシーブ４Ａ）を加えた。結果を表1に示す。
【００４７】
【表１】

表１から明らかなように、1：2：2から1：1：1まで変化させた場合、不斉収率に変化はないが、化学収率に関しては徐々に上昇し、1：1：1の比率で調製した場合に最も良い結果が得られた。
【００４８】
この結果、反応溶液中に主に存在していると思われる錯体[化２]に対して1当量存在する金属イソプロポキシドが反応の促進に重要な役割を果たしていることが予想された。
【００４９】
そこで、La-ＢＩＮＯＬ誘導体-Ph₃As＝Oを１：２：２の比率で調製した錯体溶液にLa(O-ｉ−Ｐｒ)₃を添加していった際の反応初速度を測定したところ、反応初速度の大きな上昇が観察され、錯体[化２]に対して過剰に存在するLa(O-ｉ−Ｐｒ)₃が反応の加速に大きな効果を有することが分かった。
【００５０】
以上のことから、下記式に示す反応機構が考えられる。
【化１０】

La(O-ｉ−Ｐｒ)₃：ＢＩＮＯＬ誘導体：Ph₃As＝Oを１：１：１の比率で調製した錯体溶液中に主に生成した安定な錯体[化２]は、系中に存在するLa(O-ｉ−Ｐｒ)₃とTBHPと反応することでLa：ＢＩＮＯＬ誘導体：Ph₃As＝O ＝１：１：１の活性錯体[化１]を形成し、エポキシ化反応の触媒として機能していると考えられる。
【００５１】
すなわち、余分なLa(0-i-Pr)₃が反応の活性化に重要であることが示唆された。種々の錯体[化１〜３]を用いてもエポキシ化の触媒としての機能を有するが、La(0-i-Pr)₃等の金属イソプロポキシド等がないと反応が遅くなることが判明した。
【００５２】
実施例３
次に、5-フェニル-ペント-２−エノール酸メチルアミド(2a)のエポキシ化を試みた。アルゴン雰囲気下、(S)−BINOL(0.05mmol)、Ph₃As=O(0.05mmol),MS4A(500mg)のテトラヒドロフラン（THF）溶液(0.5ml、0.05mmol、０．１M溶液)を添加しさらに45分間攪拌した。その後TBHPのデカン溶液（0.6 mmol）を反応液に添加し10分間撹拌した。そして５−フェニル-ペント-２−エノール酸メチルアミド2a(94.6 mg, 0.5mmol)を添加し室温で8時間攪拌し、TLC(へキサン/酢酸エチル＝１／１)にて原料の消失を確認後、酢酸エチルにて反応溶液を薄め、２％クエン酸水溶液にて反応停止し酢酸エチルにて生成物を抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下溶媒を留去し濃縮、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにて精製し(ヘキサン／酢酸エチル＝４／１、その後３／１)光学活性なa,b-エポキシアミド（（２R,3S）−３−フェネチル−オキシラン ２−カルボン酸メチルアミド）を黄白色の固体として１０１.９mg(化学収率９９％)得た。光学純度は＞９９％eeであった（DAICEL CHIRAｌPAK AS-H、へキサン／２−プロパノール＝４／１.０６ｍｌ／min、２５４nm、溶出時間：(２S,３R)−isomer;26.0 mim、(2R,3S)-isomer;35.5min.）
【００５３】
次に、α，β−エポキシアミドの製法の好適な条件を検討した。まず、2aを出発原料として用いて条件を検討した。中心金属としてランタン(La)、不斉配位子としてビナフトール(BINOL)、配位性添加剤としてトリフェニルアルシンオキシド（Ph_３As=O）を用いて、酸化剤であるｔ−ブチルヒドロペルオキシド（TBHP）の量についての検討を行なった。その結果、１０mol％の触媒を用いた場合に、基質2aに対して1.2等量のＴＢＨＰを用いた場合に最も高い反応性が得られた(表２)。
【００５４】
【化１１】

【００５５】
【表２】

次に、中心金属についての検討を行なった。ランタノイド金属として、ランタン（Ｌa）、プラセオジウム（Ｐｒ）、サマリウム（Ｓｍ）、ガドリニウム(Ｇｄ)、ジスプロシウム（Ｄｙ），イッテルビウム(Ｙｂ)を用いた結果、サマリウムが反応性、立体選択性の両方において最も良い結果を与えた(表３)。これらの条件検討からランタノイド錯体のなかでもＳｍ−ＢＩＮＯＬ−Ｐｈ_３Ａｓ＝Ｏ錯体が最良の結果を与えることが判明した。
【００５６】
【化１２】

【００５７】
【表３】

【００５８】
実施例４
実施例３で得られた最適条件を用いてβ−位にアルキル置換基を有するα，β−不飽和アミドの基質一般性についての検討を行なった(表４)。最適条件下、５〜１０mol％のサマリウム錯体を用いて、室温下、３〜24時間反応させた。その結果、対応するα，β−エポキシアミド体を収率８１〜９９％、不斉収率９４〜＞９９％eeで得られた。
【００５９】
【化１３】

【００６０】
【表４】

【００６１】
表４中、a〜eは以下の通りである。^a条件Ａは、デカン溶液におけるＴＢＨＰを使用した。ＭＳ４Ａは乾燥させなかった。^ｂ単離された収率を示す。^ｃＨＰＬＣ分析により決定した。^ｄ５mol％の触媒を使用した。^eｃＨｅｘ＝シクロヘキシルを示す。
【００６２】
これらの結果から、本発明のα，β−エポキシアミドの製法においては、基質であるα，β−不飽和アミドは、1級アミン、アミンのα位に置換基を有する1級アミン、2級アミンのいずれより調製したものに関しても適用可能であり、幅広い一般性を有していることが判明した。
【００６３】
実施例５
次に、基質としてN-メチル−３−フェニル−アクリルアミド２ｋのエポキシ化を行なった。MA４A(２５０mg)を真空ポンプにて減圧下、１８０℃にて３時間乾燥した後、容器をアルゴンで置換し、(S)−BINOL−(０.０２５mmol)、Ph₃As＝O(０.０２５mmol)のテトラヒドロフラン（THF）溶液(２.５ml)を添加し、さらにサマリウムトリイソプロポキシドのTHF溶液(２.５ml)を添加し、さらにサマリウムトリイソポキシドのTHF溶液(０.２５ml、０．０２５mmol、０．１M溶液))を添加し室温にて４５分攪拌した。その後室温にてTBHPのトルエン溶液(０.０７７ml、０.６mmol、３．９M溶液)を添加しさらに１０分間攪拌した。次にN-メチル−３−フェニル−アクリルアミド２ｋ(４０.３mg、０.２５mmol)を添加し室温で１８時間攪拌し、TLC(へキサン／酢酸エチル＝１／１)にて原料の消失を確認後、酢酸エチルにて反応溶液を薄め、２％クエン酸水溶液にて反応を停止し酢酸エチルにて生成物を抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下溶媒を留去し濃縮、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにて精製し(へキサン／酢酸エチル＝４／１、その後３／１)光学活性なα，β−エポキシアミド（（２R,3S）−３−オキシラン−２−カルボン酸メチルアミド）を白色固体として４２.３mg(化学収率９５％)得た。光学純度は＞９９％eeであった（DAICEL CHIRALPAK AS-H、へキサン／２−プロパノール＝４／１、１.０ml／min、２５４nm,溶出時間：(２s,３R)−isomer;17.4mim,(2R,3S)-isomer;31.1 min.）。
【００６４】
続いて、β−位にアリール置喚基を有するα，β−不飽和アミドに関して検討をおこなった。この場合、β−位にアルキル置換基を有する基質と比較して反応性が低かったことから再度反応条件の検討を行なった。その結果、添加剤として用いるＭＳ４Ａを減圧下、高温にて乾燥し活性化させることでより高い反応性を獲得することに成功した。しかし、不斉収率に関してはわずかに低下することがわかった(表５)。
【００６５】
【化１４】

【００６６】
【表５】

【００６７】
表５は、ＭＳ４Ａの活性化の影響を調べたものであり、(S)-Ｓｍ−ＢＩＮＯＬ−Ｐｈ₃Ａｓ＝Ｏ錯体を使用した２ｋのエポキシ化を示す。表４中、a〜ｂは、以下の通りである。^aＭＳ４Ａは、3時間180℃で減圧下乾燥し、触媒に対して4等量のＨ_２Ｏを触媒溶液へ加えた。^ｂＭＳ４Ａは、3時間180℃で減圧下乾燥した。
【００６８】
また、活性化ＭＳ４Ａを用いる条件でβ-位にアリール置換基を有するα，β−不飽和アミドの基質一般性についての検討を行なった結果、反応時間９〜24時間にて対応するα，β−エポキシアミド体を収率８９〜９６％、不斉収率９９〜＞９９％にて与えることが判明した(表６)。
【００６９】
【化１５】

【００７０】
【表６】

【００７１】
表６は、β-アルキル置換α，β−不飽和アミドのエポキシ化を示す。表5中、a〜cは、以下の通りである。^a条件Ａは、デカン溶液におけるＴＢＨＰを使用した。ＭＳ４Ａは乾燥させなかった。条件Ｂは、トルエン溶液におけるＴＢＨＰを使用した。ＭＳ４Ａを3時間、180℃で、減圧下で乾燥させた。^ｂ単離された収率を示す。^ｃＨＰＬＣ分析により決定した。
【００７２】
実施例６
次に、Ｐｈ_３Ａｓ＝Ｏの代わりに、Ｐｈ_３Ｐ＝Ｏを用いた場合について調べた(表７)。
【００７３】
【化１６】

【００７４】
【表７】

【００７５】
表７中、^aＭＳ４Ａは、3時間、180℃で、減圧下で乾燥させたことを示す。
【００７６】
反応は、いずれのランタノイド金属を用いた場合にも進行するものの、反応性の低下が観察された。反応性に関しては、過剰のＰｈ_３Ｐ＝Ｏを用いることで大幅に改善できることが判明し、用いるランタノイドの量に対して３等量添加することで同程度の反応性を獲得することに成功した。
【００７７】
中心金属については、β-位にアルキル置換基を有する基質に関してはジスプロシウム、β-位にアリール基を有する基質に関してはサマリウムが反応性という観点から最適であることが判明した。しかし、いずれの場合にも、Ｐｈ_３Ａｓ＝Ｏの場合と比較して不斉収率の低下が観察された。
【００７８】
実施例７
次に、酸化剤について検討した。結果を表７に示す。
【００７９】
【化１７】

【００８０】
【表８】

この結果、酸化剤としてクメンヒドロペルオキシド(ＣＭＨＰ)も利用可能であるが、反応性の観点からＴＢＨＰが最適であることが判明した。
【００８１】
【発明の効果】
本発明のα，β−エポキシアミドの製法によれば、α，β−不飽和アミドの高エナンチオ選択的エポキシ化を達成することができるという有利な効果を奏する。
【００８２】
本発明のα，β−エポキシアミドの製法によれば、得られたα，β−エポキシアミド類は、エポキシド(オキシシラン環)の位置、及び立体選択的開環を行なうことによりα-ハイドロキシアミド類や、β-ハイドロキシアミド類へと変換することが可能であり、極めて高い有用性を有するという有利な効果を奏する。
【図面の簡単な説明】
【図１】 本発明に使用可能な一実施態様の錯体を示す図である。
【図２】 本発明に使用可能な一実施態様の錯体の質量分析結果を示す図である。
【図３】 本発明に使用可能な一実施態様の錯体の結晶構造を示す図である。
【図４】 Ph₃As＝O非存在下でのLa−BINOL-錯体におけるLDI TOF MSの結果を示す図である。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a method for producing α, β-epoxyamide, and more particularly, to a method for producing α, β-epoxyamide using an asymmetric catalyst that promotes highly enantioselective epoxidation reaction of α, β-unsaturated amide. .
[0002]
[Prior art]
Epoxidation refers to a reaction in which one atom of oxygen is added to a C═C double bond and alkene is oxidatively converted to epoxide. As such an epoxidation method, a method in which an organic peracid is used as an epoxidizing agent and an inert organic solvent such as dichloromethane is used is known.
In recent years, a method for synthesizing an optically active epoxide by oxidizing a prochiral alkene by surface oxidation using an asymmetric catalyst is known. This method using an asymmetric catalyst is a very important technique because it can supply a large amount of an optically active compound from a very small amount of an asymmetric catalyst.
Asymmetric epoxidation of alkenes having electron-withdrawing carbonyl groups at adjacent positions, that is, α, β-unsaturated ketones, α, β-unsaturated esters, α, β-unsaturated amides, etc. is a product , Β-epoxy ketone, α, β-epoxy ester and α, β-epoxyamide are very important techniques. In particular, asymmetric epoxidation of α, β-unsaturated esters and α, β-unsaturated amides is extremely useful from the viewpoint of ease of subsequent functional group conversion.
Further, an asymmetric epoxidation reaction of an α, β-unsaturated ketone using a rare earth metal complex is known, and in this method, the reaction is performed under reaction conditions without using an additive (Japanese Patent Laid-Open No. 10-120668).
Further, an asymmetric epoxidation reaction of an α, β-unsaturated ketone using a rare earth metal complex and a reaction under reaction conditions using an additive is known (Japanese Patent Laid-Open No. 2000-229242).
[0003]
[Patent Document 1]
Patent application publication number: JP-A-10-120668
[Patent Document 2]
Patent application publication number: JP-A-2000-229242
[0004]
[Problems to be solved by the invention]
However, asymmetric epoxidation of alkenes having an electron-withdrawing carbonyl group at the adjacent position has a problem in terms of generality of the substrate. That is, only α, β-unsaturated esters using a cinnamic acid ester are known as catalyst substrates, and conventional catalysts used for cinnamic acid esters are general substrates other than cinnamic acid esters. There was a problem that could not be applied to. This is because conventional catalysts have very low functional group selectivity, so when applied to a substrate containing a functional group such as a carbon-carbon double bond or a ketone in the molecule, a side reaction occurs with the functional group. This is because an appropriate epoxidation reaction cannot be achieved. Further, no α, β-unsaturated amide has been known so far.
[0005]
Therefore, there is a demand for a process for obtaining α, β-epoxyamide using a catalyst capable of promoting the epoxidation reaction even if a compound containing a functional group such as a carbon-carbon double bond or a ketone in the molecule is used as a substrate. It was. If such a production method is established, it becomes possible to synthesize useful optically active compounds used in pharmaceuticals and the like in large quantities and simply.
[0006]
Then, an object of this invention is to provide the manufacturing method of (alpha), (beta) -epoxyamide which has generality and versatility.
[0007]
[Means for Solving the Problems]
In order to achieve the above object, the inventors have developed an asymmetric catalyst in catalytic asymmetric epoxidation of an unsaturated compound and conducted a prediction study of reactivity using computational chemistry. The production method of α, β-epoxyamide was found.
[0008]
The process for producing the α, β-epoxyamide of the present invention has the general formula
[Formula 4]

Or
[Chemical formula 5]

Or
[Chemical 6]

(However, X represents P or As. M represents a rare earth metal. R¹Represents an alkoxy group, an alkylperoxy group, R²Represents a substituent of a phenyl derivative, a substituent of a heterocyclic compound, or an alkyl group. R³, R⁴Represents a substituent on the aromatic ring. It is characterized by being obtained by reacting an α, β-unsaturated amide with an oxidizing agent in the presence of an asymmetric catalyst comprising a complex represented by formula (1).
[0009]
Moreover, in a preferred embodiment of the method for producing an α, β-epoxyamide of the present invention, the reaction is carried out while removing water.
[0010]
In a preferred embodiment of the method for producing an α, β-epoxyamide of the present invention, the water is removed by adding a desiccant to the reaction system.
[0011]
Further, in a preferred embodiment of the process for producing α, β-epoxyamide of the present invention, the oxidizing agent is selected from the group consisting of t-butyl hydroperoxide (TBHP), cumene hydroperoxide (CMHP), and trityl hydroperoxide (TrOOH). It is characterized by being at least one kind.
[0012]
In a preferred embodiment of the method for producing an α, β-epoxyamide of the present invention, the reaction is carried out in the presence of a coordinating solvent.
[0013]
In a preferred embodiment of the method for producing α, β-epoxyamide of the present invention, the coordinating solvent is at least one selected from the group consisting of tetrahydrofuran (THF), dimethoxyethane, and ether. To do.
[0014]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
The complex that can be used as an asymmetric catalyst for the production method of α, β-epoxyamide of the present invention has the following formula:
[Chemical 7]

(In the formula, X is P or As. M is a rare earth metal. M represents a rare earth metal. R¹Represents an alkoxy group, an alkylperoxy group, R²Represents a substituent of a phenyl derivative, a substituent of a heterocyclic compound, or an alkyl group. R^Three, R^FourRepresents a substituent on the aromatic ring. ).
[0015]
In addition, the complex that can be used as an asymmetric catalyst in the production method of α, β-epoxyamide of the present invention has the following formula:
[Chemical 8]

(In the formula, X is P or As. M represents a rare earth metal. R²Represents a substituent of a phenyl derivative, a substituent of a heterocyclic compound, or an alkyl group. R^Three, R^FourRepresents a substituent on the aromatic ring. ).
[0016]
In addition, the complex that can be used as an asymmetric catalyst in the production method of α, β-epoxyamide of the present invention has the following formula:
[Chemical 9]

(In the formula, X is P or As. M represents a rare earth metal. R²Represents a substituent of a phenyl derivative, a substituent of a heterocyclic compound, or an alkyl group. R^Three, R^FourRepresents a substituent on the aromatic ring. ).
[0017]
The complex that can be used as an asymmetric catalyst in the production method of α, β-epoxyamide of the present invention will be described. In the above formulas [Chemical Formulas 5 to 7], M represents a rare earth metal. The rare earth metal is not particularly limited. Examples of the rare earth metal include at least one selected from the group consisting of La, Ce, Pr, Nd, Pm, Sm, Eu, Gd, Dy, Ho, Er, and Yb. From the viewpoint of higher enantioselectivity, the rare earth metal is preferably at least one selected from the group consisting of La, Pr, Sm, and Dy.
[0018]
R³And R⁴Is a substituent on the aromatic ring and is not particularly limited. Specific examples of the substituent include alkyl, ether, halogen, amine, ester and the like.
[0019]
The complex which becomes the skeleton of the above formulas [Chemical Formulas 5 to 7] can be synthesized, for example, as follows.
[0020]
That is, it can be obtained by reacting metal isopropoxide, optically active binaphthol, and a coordinating additive in a solvent such as THF at room temperature for 30 minutes to 1 hour.
[0021]
In the case of the complex shown in [Chemical Formula 4] (1: 1: 1), the ratio of metal isopropoxide, optically active binaphthol (BINOL derivative), and coordinating additive is preferably metal isopropoxide: BINOL derivative: Coordinating additive = about 1: about 1: about 1. From the viewpoint of high reactivity, metal isopropoxide: BINOL derivative: coordinating additive = about 100 mol%: about 100 mol%: about 100 mol% is more preferable.
[0022]
In the case of the complex shown in [Chemical Formula 5] (1: 2: 2), the ratio of metal isopropoxide, optically active binaphthol (BINOL derivative), and coordinating additive is preferably metal isopropoxide: BINOL derivative: Coordinating additive = about 1: about 2: about 2. From the viewpoint of the stability of the complex in solution, metal isopropoxide: BINOL derivative: coordinating additive = about 100 mol%: about 200 mol%: about 200 mol%.
[0023]
In the case of the complex represented by [Chemical Formula 6] (1: 2: 3), the ratio of metal isopropoxide, optically active binaphthol (BINOL derivative), and coordinating additive is preferably metal isopropoxide: BINOL derivative: Coordinating additive = about 1: about 1: about 3. From the viewpoint of facilitating crystallization of the complex, metal isopropoxide: BINOL derivative: coordinating additive = about 100 mol%: about 100 mol%: about 300 mol%.
[0024]
In particular, when the metal isopropoxide is present in excess, the epoxidation reaction described later is promoted. Therefore, when the epoxidation reaction is promoted, the proportion of the metal isopropoxide is increased. For example, in order to promote the reaction, it is desirable to increase the proportion of metal isopropoxide to 1 equivalent with respect to the asymmetric ligand.
[0025]
The complex thus obtained functions as an asymmetric catalyst. The asymmetric catalyst that can be used in the production method of the present invention comprises a complex of the above formula [Chemical Formulas 4 to 6]. As the metal conditions, the conditions described above in the complex can be applied. The asymmetric catalyst is a catalyst that has the ability to generate an optically active substance, and correctly means an enantio-differentiation catalyst. As will be described later, the asymmetric catalyst of the present invention can epoxidize α, β-unsaturated amide with high enantioselectivity.
[0026]
Here, the manufacturing method of the (alpha), (beta) -epoxyamide of this invention is demonstrated. According to the method for producing an α, β-epoxyamide of the present invention, an epoxide can be obtained by reacting an α, β-unsaturated amide with an oxidizing agent in the presence of the asymmetric catalyst. Unsaturated means what has what is called a carbon-carbon double bond.
[0027]
In the case of epoxidation reaction of α, β-unsaturated active amide, by reacting epoxy peroxyester which is a stable intermediate formed in the reaction system with alcohol, metal amide, reducing agent, metal enolate, etc. It can be easily converted into α, β-epoxy ester, α, β-epoxyamide, α, β-epoxy aldehyde, γ, δ-epoxy β-keto ester, and is a very versatile intermediate. In this case, examples of the alcohol include methanol.
[0028]
Here, the α, β-unsaturated amide that is a target of the asymmetric catalyst of the present invention is not particularly limited. Examples of α, β-unsaturated amides of interest include various unsaturated amides prepared from primary amines, secondary amines, or aromatic amines. Mention may be made of unsaturated active amides having nitrogen-containing heterocycles such as imidazole derivatives and oxazolidinones.
Examples of the oxidizing agent include peroxides. Examples of the peroxide include t-butyl hydroperoxide (TBHP), cumene hydroperoxide (CMHP), and trityl hydroperoxide (TrOOH). As the oxidizing agent, TBHP can be preferably used from the viewpoint of high reactivity.
[0029]
The solvent used for the epoxidation reaction is not particularly limited. Examples of the solvent include toluene, CH₂Cl₂And low-polarity solvents such as tetrahydrofuran (THF), dimethoxyethane, and ethers. From the viewpoint of increasing the reaction rate, the solvent is preferably tetrahydrofuran (THF).
[0030]
The reaction temperature of the epoxidation reaction may be room temperature and is not particularly limited, but is 0 to 40 ° C., preferably 15 to 30 ° C. from the viewpoint of obtaining high enantioselectivity. The lower limit was set to 0 ° C. because the reactivity of the epoxidation reaction was maintained, and the upper limit was set to 40 ° C. because of the stability of the complex and TBHP.
[0031]
The concentration of the amide can be appropriately changed according to the target product, and is not particularly limited. There is a tendency that the higher the amide concentration, the higher the reaction rate. However, since saturation occurs in the vicinity of the maximum reaction rate, there is a tendency that after reaching the maximum reaction rate, the reaction rate does not increase even if the substrate concentration, that is, the amide concentration is further increased.
[0032]
Various additives may be added to the reaction solution. Such additives include, for example, desiccants such as MS4A. High reactivity can be obtained by conducting the reaction in the presence of a desiccant.
[0033]
MS is a kind of crystalline zeolite, and there are 3A, 4A, 5A, etc. depending on the size of the pores of the crystal. For example, 4A has a pore diameter of about 4 angstroms. The main role of MS is to take moisture in the reaction solution into the pores and remove a trace amount of moisture.
[0034]
From the viewpoint of obtaining higher reactivity, the desiccant can be pretreated and used. The pretreatment is for activating the desiccant, and the desiccant is decompressed by a vacuum pump or the like at 170 to 190 ° C., preferably at a high temperature around 180 ° C. for about 1 to 5 hours, preferably 3 It is processing such as time drying.
[0035]
【Example】
Here, although one Example of this invention is described, this invention is limited to the following Example and is not interpreted. Moreover, it cannot be overemphasized that it can change suitably, without deviating from the summary of this invention.
[0036]
Example 1
First, the complex which can be used for the manufacturing method of (alpha), (beta) -epoxyamide of this invention was synthesize | combined.
Lanthanum isopropoxide was used as the metal isopropoxide, and triphenylarsine oxide was used as the coordinating additive. Lanthanum isopropoxide, optically active binaphthol (BINOL derivative), and triphenylarsine oxide were mixed at a ratio of 1: 1: 1 mol% in an argon atmosphere at room temperature for 30 minutes to 1 hour to obtain La-BINOL derivative-Ph._ThreeAn As = O complex was obtained.
[0037]
The physical property values of the obtained complex are shown below.
¹H NMR (500MHz, D₂O) 7.63, 7.45, 7.44, 7.42, 7.37, 7.18, 7.10, 6.97, 6.91, 4.68, 3.99, 3.97, 3.96, 3.95, 3.94, 3.91, 3.90, 3.89, 3.77, 3.76, 3.75, 3.63, 3.61, 3.60, 2.07, 2.06, 2.04, 2.03, 2.02, 1.94, 1.91, 1.81, 1.79, 1.78, 1.77, 1.75, 1.22, 1.21.0.26
;¹³C NMR (125MHz, D₂O) 131.96, 128.78, 128.30, 127.90, 126.77.126.59, 67.71, 67.64, 67.52, 67.38, 67.06, 62.96, 26.07, 25.89, 25.86, 25.78, 25.57, 25.53, 25.23
IR 3468, 3051, 2973, 2857, 1614, 1588, 1498, 1461, 1438, 1422, 1343, 1265, 1245, 1069, 993, 956, 902, 820, 741, 692 cm^-1
[0038]
La-BINOL-Ph synthesized by the above method_ThreeOf THF solution of As = O complex¹H NMR (500MHz, D₂O),¹³C NMR (125MHz, D₂Although O) was measured, each spectrum only gave a broadened peak in the aromatic region. These results are Ph_ThreeLa-BINOL-Ph even in the presence of As = O_ThreeIt only suggested that the As = O complex exists in an oligomerically associated state, or that various complexes may exist in the complex solution in a very fast equilibrium. However, as a result of mass spectrometry by LDI TOF MS, a remarkable peak was observed at 1067 in the cation mode and 707 in the anion mode (FIG. 2). FIG. 2 shows the results of mass spectrometry of the complex by LDI TOF MS. This mass spectrometry shows that it has the structure of (a) and (b) shown in FIG. 1, respectively. From the two results, what actually exists in solution is [ It is considered that La: BINOL derivative: As = 1: 2: 2 shown in Chemical formula 2]. Meanwhile, Ph_ThreeIn the case of a La-BINOL-complex containing no As = O, a plurality of peaks indicating an oligomer complex having a molecular weight of several thousands were observed by LDI TOF MS (FIG. 4).
[0039]
In summary of the above results, the La-BINOL derivative complex is considered to have an oligomeric and extremely complex structure._ThreeBy adding As = 0, Ph_ThreeOxygen of As = O coordinates to La and becomes easy to take a monomeric structure, which is considered to promote epoxidation when this complex is used as a catalyst. This can be supported by the fact that in the case of an oligomeric structure, only a part of La used can actually function as a catalyst.
[0040]
This La-BINOL derivative-Ph_ThreeIt can be supported from the X-ray crystal structure analysis that the As═O complex is a monomer. La (0-i-Pr)_Three: BINOL derivative: Ph_ThreeIn addition to the catalyst system with As = O 1: 1: 1, Ph_ThreeWhen As = O was added, crystals were precipitated, and the structure was a crystal composed of La: BINOL derivative: As = 1: 2: 3 as shown in FIG.
[0041]
Although the catalytic activity of the crystal composed of La: BINOL derivative: As = 1: 2: 3 is not so high, the complex composed of La: BINOL derivative: AS = 1: 2: 3 is exemplified by La (O— iPr)_ThreeWhen the metal isopropoxide is added to bring it close to the ideal ratio, both the catalytic activity and the asymmetric yield are recovered, so the true catalyst species may be considered to be close to this X-ray structure. it can.
[0042]
Example 2
Next, the ratio of the three components of metal isopropoxide, BINOL derivative, and coordination additive was examined.
[0043]
Lanthanum isopropoxide was used as the metal isopropoxide, and triphenylarsine oxide was used as the coordinating additive.
[0044]
When the epoxide was synthesized by carrying out an epoxidation reaction using crystals as a catalyst, the reaction temperature was room temperature, the reaction time was 3 hours, the yield was 71%, and the enantiomeric excess was 67% ee.
[0045]
In addition, La-BINOL derivative-Ph which is considered to be mainly present in the solution₃When an epoxide was synthesized by performing an epoxidation reaction using a complex solution prepared at a mole ratio of As = O at a ratio of 1: 2: 2, the reaction temperature was room temperature, the reaction time was 1.2 hours, and the yield was 93%, enantiomeric excess was 92% ee.
[0046]
Furthermore, the ratio of the three components was changed from 1: 2: 2 to 1: 1: 1. The reaction temperature was 25 ° C., and the reaction time was 15 minutes. THF was used as a solvent. Further, MS4A (Molecular Sieve 4A) was added to the reaction solution. The results are shown in Table 1.
[0047]
[Table 1]

As is clear from Table 1, when the ratio is changed from 1: 2: 2 to 1: 1: 1, the asymmetric yield does not change, but the chemical yield increases gradually, and 1: 1: 1. The best results were obtained when prepared at a ratio of
[0048]
As a result, it was predicted that metal isopropoxide present in an equivalent amount relative to the complex [Chemical Formula 2] that appears to be mainly present in the reaction solution plays an important role in promoting the reaction.
[0049]
Therefore, La-BINOL derivative-Ph_ThreeLa (Oi-Pr) was added to the complex solution prepared with As = O at a ratio of 1: 2: 2._ThreeAs a result of measurement of the initial reaction rate at the time of the addition of bismuth, a large increase in the initial reaction rate was observed, and La (Oi-Pr) present in excess relative to the complex [Chemical Formula 2]_ThreeWas found to have a significant effect on the acceleration of the reaction.
[0050]
From the above, the reaction mechanism shown in the following formula is conceivable.
[Chemical Formula 10]

La (O-i-Pr)_Three: BINOL derivative: Ph_ThreeA stable complex [Chemical Formula 2] produced mainly in a complex solution prepared with As = O at a ratio of 1: 1: 1 is La (O-i-Pr) present in the system._ThreeReacts with TBHP and La: BINOL derivative: Ph_ThreeIt is considered that an active complex [Chemical Formula 1] of As = O = 1: 1: 1 is formed and functions as a catalyst for the epoxidation reaction.
[0051]
That is, extra La (0-i-Pr)_ThreeIt was suggested that is important for activation of the reaction. Even if various complexes [Chemical 1-3] are used, it has a function as a catalyst for epoxidation, but La (0-i-Pr)_ThreeIt was found that the reaction would be slow if there was no metal isopropoxide such as.
[0052]
Example 3
Next, epoxidation of 5-phenyl-pent-2-enolic acid methylamide (2a) was attempted. Under argon atmosphere, (S) -BINOL (0.05 mmol), Ph_ThreeA solution of As = O (0.05 mmol) and MS4A (500 mg) in tetrahydrofuran (THF) (0.5 ml, 0.05 mmol, 0.1 M solution) was added, and the mixture was further stirred for 45 minutes. Thereafter, a decane solution (0.6 mmol) of TBHP was added to the reaction solution and stirred for 10 minutes. Then, 5-phenyl-pent-2-enolic acid methylamide 2a (94.6 mg, 0.5 mmol) was added and stirred at room temperature for 8 hours. After confirming disappearance of the raw material by TLC (hexane / ethyl acetate = 1/1). The reaction solution was diluted with ethyl acetate, quenched with 2% aqueous citric acid solution, and the product was extracted with ethyl acetate. After the extract was dried over sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure and the residue was concentrated. The resulting residue was purified by flash column chromatography (hexane / ethyl acetate = 4/1, then 3/1). 101.9 mg (99% chemical yield) of a, b-epoxyamide ((2R, 3S) -3-phenethyl-oxirane 2-carboxylic acid methylamide) as a pale yellow solid. The optical purity was> 99% ee (DAICEL CHIRALPAK AS-H, hexane / 2-propanol = 4 / 1.06 ml / min, 254 nm, elution time: (2S, 3R) -isomer; 26.0 mim, (2R , 3S) -isomer; 35.5min.)
[0053]
Next, suitable conditions for the production method of α, β-epoxyamide were examined. First, conditions were examined using 2a as a starting material. Lanthanum (La) as the central metal, binaphthol (BINOL) as the asymmetric ligand, triphenylarsine oxide (Ph as the coordinating additive)₃As = O), the amount of t-butyl hydroperoxide (TBHP) as an oxidizing agent was examined. As a result, when 10 mol% of the catalyst was used, the highest reactivity was obtained when 1.2 equivalent of TBHP was used with respect to the substrate 2a (Table 2).
[0054]
Embedded image

[0055]
[Table 2]

Next, the central metal was examined. As the lanthanoid metal, lanthanum (La), praseodymium (Pr), samarium (Sm), gadolinium (Gd), dysprosium (Dy), and ytterbium (Yb) were used. As a result, samarium was the most reactive and stereoselective. Gave good results (Table 3). From these conditions, Sm-BINOL-Ph among lanthanoid complexes₃It has been found that As = O complexes give the best results.
[0056]
Embedded image

[0057]
[Table 3]

[0058]
Example 4
Substrate generality of α, β-unsaturated amides having an alkyl substituent at the β-position was examined using the optimum conditions obtained in Example 3 (Table 4). Under optimal conditions, the reaction was carried out at room temperature for 3 to 24 hours using 5 to 10 mol% of samarium complex. As a result, the corresponding α, β-epoxyamide compound was obtained in a yield of 81 to 99% and an asymmetric yield of 94 to> 99% ee.
[0059]
Embedded image

[0060]
[Table 4]

[0061]
In Table 4, a to e are as follows.^aCondition A used TBHP in decane solution. MS4A was not dried.^bThe isolated yield is shown.^cDetermined by HPLC analysis.^d5 mol% of catalyst was used.^ecHex = cyclohexyl.
[0062]
From these results, in the production method of α, β-epoxyamide of the present invention, α, β-unsaturated amide as a substrate is a primary amine, a primary amine having a substituent at the α-position of the amine, or a secondary amine. It was found that it was applicable to those prepared from any of the amines and had a wide generality.
[0063]
Example 5
Next, epoxidation of N-methyl-3-phenyl-acrylamide 2k as a substrate was performed. After MA4A (250 mg) was dried at 180 ° C. for 3 hours under reduced pressure with a vacuum pump, the container was replaced with argon, and (S) -BINOL- (0.025 mmol), Ph_ThreeA solution of As = O (0.025 mmol) in tetrahydrofuran (THF) (2.5 ml) was added, and then a solution of samarium triisopropoxide in THF (2.5 ml) was added, followed by a THF solution of samarium triisopoxide ( 0.25 ml, 0.025 mmol, 0.1 M solution)) was added and stirred at room temperature for 45 minutes. Thereafter, a toluene solution of TBHP (0.077 ml, 0.6 mmol, 3.9 M solution) was added at room temperature, and the mixture was further stirred for 10 minutes. Next, N-methyl-3-phenyl-acrylamide 2k (40.3 mg, 0.25 mmol) was added and stirred at room temperature for 18 hours, and disappearance of raw materials was confirmed by TLC (hexane / ethyl acetate = 1/1). Thereafter, the reaction solution was diluted with ethyl acetate, the reaction was stopped with 2% aqueous citric acid solution, and the product was extracted with ethyl acetate. After the extract was dried over sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure and concentrated. The resulting residue was purified by flash column chromatography (hexane / ethyl acetate = 4/1, then 3/1) optically. 42.3 mg (95% chemical yield) of active α, β-epoxyamide ((2R, 3S) -3-oxirane-2-carboxylic acid methylamide) was obtained as a white solid. The optical purity was> 99% ee (DAICEL CHIRALPAK AS-H, hexane / 2-propanol = 4/1, 1.0 ml / min, 254 nm, elution time: (2s, 3R) -isomer; 17.4 mim, (2R, 3S) -isomer; 31.1 min.).
[0064]
Subsequently, studies were conducted on α, β-unsaturated amides having an aryl locating group at the β-position. In this case, since the reactivity was low compared with the substrate having an alkyl substituent at the β-position, the reaction conditions were examined again. As a result, MS4A used as an additive was succeeded in obtaining higher reactivity by drying and activating at high temperature under reduced pressure. However, it was found that the asymmetric yield slightly decreased (Table 5).
[0065]
Embedded image

[0066]
[Table 5]

[0067]
Table 5 shows the effect of MS4A activation. (S) -Sm-BINOL-Ph_ThreeFigure 2 shows 2k epoxidation using As = O complex. In Table 4, a to b are as follows.^aMS4A was dried under reduced pressure at 180 ° C. for 3 hours and 4 equivalents of H to the catalyst.₂O was added to the catalyst solution.^bMS4A was dried under reduced pressure at 180 ° C. for 3 hours.
[0068]
Further, as a result of examining the generality of the substrate of the α, β-unsaturated amide having an aryl substituent at the β-position under the condition of using activated MS4A, the corresponding α, β is obtained at a reaction time of 9 to 24 hours. -It was found that the epoxyamide compound was provided in a yield of 89 to 96% and an asymmetric yield of 99 to> 99% (Table 6).
[0069]
Embedded image

[0070]
[Table 6]

[0071]
Table 6 shows the epoxidation of β-alkyl substituted α, β-unsaturated amides. In Table 5, a to c are as follows.^aCondition A used TBHP in decane solution. MS4A was not dried. Condition B used TBHP in a toluene solution. MS4A was dried under reduced pressure at 180 ° C. for 3 hours.^bThe isolated yield is shown.^cDetermined by HPLC analysis.
[0072]
Example 6
Next, Ph₃Instead of As = O, Ph₃The case where P = O was used was examined (Table 7).
[0073]
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[0074]
[Table 7]

[0075]
In Table 7,^aMS4A indicates drying for 3 hours at 180 ° C. under reduced pressure.
[0076]
Although the reaction proceeds with any lanthanoid metal, a decrease in reactivity was observed. Regarding reactivity, excess Ph₃It has been found that the use of P = O can greatly improve, and the addition of 3 equivalents to the amount of lanthanoid used has succeeded in obtaining the same level of reactivity.
[0077]
As for the central metal, it has been found that dysprosium is optimal for a substrate having an alkyl substituent at the β-position, and samarium is optimal for a substrate having an aryl group at the β-position from the viewpoint of reactivity. However, in either case, Ph₃A decrease in the asymmetric yield was observed compared to the case of As = O.
[0078]
Example 7
Next, the oxidizing agent was examined. The results are shown in Table 7.
[0079]
Embedded image

[0080]
[Table 8]

As a result, cumene hydroperoxide (CMHP) can be used as an oxidizing agent, but it has been found that TBHP is optimal from the viewpoint of reactivity.
[0081]
【The invention's effect】
According to the method for producing α, β-epoxyamide of the present invention, there is an advantageous effect that high enantioselective epoxidation of α, β-unsaturated amide can be achieved.
[0082]
According to the process for producing an α, β-epoxyamide of the present invention, the α, β-epoxyamides thus obtained are converted into α-hydroxyamides by performing the position and stereoselective ring opening of the epoxide (oxysilane ring). It can be converted into β-hydroxyamides, and has an advantageous effect of having extremely high utility.
[Brief description of the drawings]
FIG. 1 shows an embodiment of a complex that can be used in the present invention.
FIG. 2 is a diagram showing the results of mass spectrometry of a complex of one embodiment that can be used in the present invention.
FIG. 3 is a diagram showing the crystal structure of a complex of one embodiment that can be used in the present invention.
[Figure 4] Ph_ThreeIt is a figure which shows the result of LDI TOF MS in the La-BINOL-complex in absence of As = O.

Claims (6)

General formula

Or

Or

(However, X represents P or As. M represents a rare earth metal. R ¹ represents an alkoxy group or an alkylperoxy group. R ² represents a substituent of a phenyl derivative or a substituent of a heterocyclic compound. R ³ and R ⁴ each represents a substituent on the aromatic ring.), Α, β-unsaturated amide, oxidant, and A process for producing an α, β-epoxyamide obtained by reacting 2. The process according to claim 1, wherein the reaction is carried out while removing water. 3. The process according to claim 2, wherein the water is removed by adding a desiccant to the reaction system. The oxidant is at least one selected from the group consisting of t-butyl hydroperoxide (TBHP), cumene hydroperoxide (CMHP), and trityl hydroperoxide (TrOOH). The manufacturing method described. The process according to any one of claims 1 to 4, wherein the reaction is carried out in the presence of a coordinating solvent. 6. The process according to claim 5, wherein the coordinating solvent is at least one selected from the group consisting of tetrahydrofuran (THF), dimethoxyethane, and ether.

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