JP4525993B2 - Asymmetric epoxidation catalyst and method for producing optically active epoxide - Google Patents

Description

【０００７】
（式中、Ｒ₁、Ｒ₂は各々独立して、炭素数１〜２０の直鎖状、分岐若しくは環式のアルキル基、芳香族基、炭素数１〜５のアルキル基で１〜５置換された芳香族基、炭素数１〜５のアルコキシ基で１〜５置換された芳香族基、ハロゲン元素で１〜５置換された芳香族基、芳香族基で置換された炭素数１〜５の直鎖状、分岐状若しくは環式アルキル基、又はハロゲン化芳香族基で置換された炭素数１〜５の直鎖状、分岐状若しくは環式アルキル基を表わす。）
で示されるエノン類と酸化剤を反応させることを特徴とする下記一般式（２）
【０００８】
【化４】

【０００９】
（式中、Ｒ₁、Ｒ₂は前記と同じ定義であり、＊印は光学活性炭素を示す。）
で示される光学活性エポキシドの製造方法を提供するものである。
【００１０】
本発明を以下詳細に説明する。
【００１１】
本発明の触媒は、エノン類の不斉エポキシ化反応に利用可能であり、高い反応性を示し、また生成物に高い光学純度を与える。
【００１２】
本発明の触媒は、（Ａ）光学活性ビナフトール、（Ｂ）ランタントリイソプロポキシド、並びに（Ｃ）トリ（４−フルオロフェニル）フォスフィンオキサイド、トリ（４−クロロフェニル）フォスフィンオキサイド又はトリ（４−トリフルオロメチルフェニル）フォスフィンオキサイドからなる。
【００１３】
本発明において、触媒成分の構成比は、特に限定するものではないが、（Ｂ）ランタントリイソプロポキシド１モルに対して、（Ａ）ビナフトールが通常１〜３モル、（Ｃ）トリ（４−フルオロ）フェニルフォスフィンオキサイド、トリ（４−クロロフェニル）フォスフィンオキサイド又はトリ（４−トリフルオロメチルフェニル）フォスフィンオキサイドが通常０．１〜１０モル、好ましくは１〜１０モルである。
【００１４】
本発明の触媒に、さらに所定量のクメンハイドロパーオキサイド（以下、ＣＭＨＰと略す）又はｔｅｒｔ−ブチルハイドロパーオキサイド（以下、ＴＢＨＰと略す）を添加し、反応活性種となる黄緑色〜深緑色を呈する錯体を形成した後、反応に用いてもよく、この場合得られる結果に大きな差はない。また、上記触媒に反応に必要なＣＭＨＰ又はＴＢＨＰをあらかじめ添加した後、エノン類を添加して反応を行ってもよく、この場合も得られる結果に大きな差はない。
【００１５】
本発明の触媒を用い反応させることにより発現する光学絶対配置は、一般的には、触媒を構成する光学活性ビナフトールの光学絶対配置に依存し、（Ｒ）−ビナフトールを用いた場合には、生成物の不斉炭素の絶対配置が（Ｒ）体になる基質は、（Ｓ）−ビナフトールを用いれば、生成物の不斉炭素の光学絶対配置は（Ｓ）体になる関係にある。但し、（Ｒ）−ビナフトールを用いれば、生成物の不斉炭素の光学絶対配置が（Ｒ）体になるというわけではなく、基質の種類等によって生成物の光学絶対配置は異なる。本発明の触媒を用いて不斉エポキシ化反応を行った場合、一般的には、（Ｒ）−ビナフトールを用いれば、生成するエノンのエポキシドの２位（α位）と３位（β位）の光学絶対配置は（２Ｓ，３Ｒ）になり、一方、（Ｓ）−ビナフトールを用いれば、（２Ｒ，３Ｓ）になる。
【００１６】
本発明の方法において、触媒の使用量は特に限定するものではないが、反応に具される基質に対して、ランタンイソプロポキシドのモル数を基準として、０．００１〜５０モル％、さらに好ましくは０．０１〜２５モル％の範囲である。
【００１７】
本発明の方法に適用可能な溶剤としては触媒及びエポキシ化反応に不活性な溶剤であればあらゆる溶剤が適用可能であるが、触媒の安定性、エポキシ化反応の反応成績の面でジメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン（以下、ＴＨＦと略す）等のエーテル系溶剤が好ましく、中でも最も高結果を与えるのはＴＨＦである。
【００１８】
溶剤の使用量としては、反応に具するエノンに対して重量換算で２〜２００倍量、さらに好ましくは５〜１００倍量の範囲である。
【００１９】
触媒の形成は前記触媒を構成する成分を添加し、−５０℃〜１００℃の範囲で０．５時間から４時間保持することにより形成させた後、酸化剤及び反応に具するエノン類を添加し反応を行っても良いし、また形成した触媒に所定量の酸化剤を添加、攪拌し、次いで不足の酸化剤及び反応に具するエノン類を添加し、反応を行っても良い。
【００２０】
本発明の方法に適用なエノンとしては、下記一般式（１）
【００２１】
【化５】

【００２２】
（式中、Ｒ₁、Ｒ₂は各々独立して、炭素数１〜２０の直鎖状、分岐状若しくは環式のアルキル基、芳香族基、短素数１〜５のアルキル基で１〜５置換された芳香族基、短素数１〜５のアルコキシ基で１〜５置換された芳香族基、ハロゲン元素で１〜５置換された芳香族基、芳香族基で置換された炭素数１〜５の直鎖状、分岐状若しくは環式アルキル基、又はハロゲン化芳香族基で置換された短素数１〜５の直鎖状、分岐状若しくは環式アルキル基を表わす。）
で示される化合物であればあらゆるものが適用可能であるが、具体的には、メチルビニルケトン、ｔｒａｎｓ−３−ペンテン−２−オン、ｔｒａｎｓ−３−ヘキセン−２−オン、ｔｒａｎｓ−３−ヘプテン−２−オン、ｔｒａｎｓ−３−オクテン−２−オン、ｔｒａｎｓ−３−ノネン−２−オン、エチルビニルケトン、ｔｒａｎｓ−４−ヘキセン−３−オン、ｔｒａｎｓ−４−へプテン−３−オン、ｔｒａｎｓ−４−オクテン−３−オン、ｔｒａｎｓ−４−ノネン−３−オン、イソプロピルビニルケトン、ｔｒａｎｓ−２−メチル−４−ヘキセン−３−オン、ｔｒａｎｓ−２−メチル−４−へプテン−３−オン、ｔｒａｎｓ−２−メチル−４−オクテン−３−オン、ｔｒａｎｓ−２−メチル−４−ノネン−３−オン、ｔｒａｎｓ−１，３−ジフェニル−２−プロピレン−１−オン（カルコン）、ｔｒａｎｓ−２−メチル−５−フェニル−４−ペンテン−３−オン、４−メチル−１−フェニル−３−ペンテン−２−オン、４−フェニル−３−ブチレン−２−オン、６−フェニル−３−へキセン−２−オン、５−フェニル−３−ヘキセン−２−オン等が挙げられる。
【００２３】
本発明に使用する酸化剤は、通常ＣＭＨＰやＴＢＨＰであるが、同等の酸化力を有し、反応系内において副反応を起こさない他の酸化剤も使用可能である。
【００２４】
本発明の方法において酸化剤として使用するＴＢＨＰは、市販のデカン等の溶液をそのまま用いても良いし、７０％又は９０％水溶液よりトルエン抽出し、硫酸マグネシウム等で乾燥した後、本発明に使用しても良い。また、ＣＭＨＰは市販の８０重量％品を精製した後使用しても良いし、精製することなくそのまま用いても良い。さらに反応基質の種類によっては、ＣＭＨＰを用いることによりほぼ定量的に純粋な光学活性体を与える場合もある。
【００２５】
酸化剤の使用量は、反応に具するエノン類に対して理論的には等量で充分であるが、反応を完結させるためには、好ましくは１．１モル倍量以上使用する。
【００２６】
本発明の方法における反応温度は、エノン類の基質の違いにより異なるが、通常−５０℃〜１００℃の範囲で、反応時間としては、通常２４時間以内で反応が完結する。
【００２７】
触媒調製時及び反応時に系内を脱水し、また触媒形成反応、エポキシ化反応を加速する目的で、必要に応じてゼオライトを使用してもよい。ゼオライトの使用量は、エノン類に対してあらゆる量比で使用可能であり、特に限定するものではないが、通常エノン類１ｍｍｏｌに対して１０ｍｇ〜２ｇ程度使用する。ゼオライトの種類としてはモレキュラシーブ３Ａ、４Ａ、５Ａに代表されるＡ型ゼオライト、モレキュラシーブ１３Ｘ、Ｙ型、Ｌ型等、様々なゼオライトが適用可能であるが、これらのうちモレキュラシーブ４Ａが好ましい。
【００２８】
反応終了後、後処理、カラムクロマトグラフィー等で精製を行うことにより、目的物の光学活性エポキシドが高収率、高光学純度で得られる。
【００２９】
【発明の効果】
本発明の触媒により、高反応性、高収率かつ高光学純度でのエノン類の不斉エポキシ化反応が提供されるので、本発明の方法は、各種医農薬中間体の製造方法として極めて有用である。
【００３０】
【実施例】
以下実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明は実施例のみに限定されるものではない。なお生成物の光学純度の検定は、以下のとおり実施した。
【００３１】
すなわち、ｔｒａｎｓ−（２Ｓ，３Ｒ）−エポキシ−１，３−ジフェニルプロパン−１−オンの測定においては、ダイセル（株）のキラルカラムＯＢ−Ｈを装着した高速液体クロマトグラフィーで行い、溶離溶媒：Ｈｅｘａｎｅ／ｉ−ＰｒＯＨ＝９０／１０（ｖｏｌ／ｖｏｌ）、流量１ｍｌ／ｍｉｎで測定した。
【００３２】
実施例１
５０ｍｌのナス型フラスコ（Ａ）にマグネチックスタラーチップ及びモレキュラーシーブス４Ａ（１２８ｍｇ、あらかじめ真空ポンプで減圧下、１８０℃×４時間予備乾燥品）を入れ、攪拌しながら真空ポンプで減圧下、ヒートガンで１０分加熱し、乾燥させた。室温まで冷却の後、トリ（４−フルオロフェニル）フォスフィンオキサイド（６３．１ｍｇ、０．１８９８ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−ビナフトール（１８．１ｍｇ、０．０６３３ｍｍｏｌ）を仕込み、反応系内を窒素置換した。次いで、ＴＨＦ（２．５ｍｌ）を加え５分攪拌することにより溶解させた。
【００３３】
別のマグネチックスタラーチップを入れた５０ｍｌのナス型フラスコ（Ｂ）に、ランタントリイソプロポキシド（Ｌａ（Ｏ−ｉＰｒ）₃、２０．０ｍｇ、０．０６３３ｍｍｏｌ）を秤りとり、これにＴＨＦ（２．０ｍｌ）を入れ、攪拌することにより溶解させた後、これに先に調製したナス型フラスコ（Ａ）の混合物を２ｍｌのシリンジを用いフラスコ（Ｂ）に加え、さらにＴＨＦ（０．６ｍｌ）で１回洗い込みを行った。
【００３４】
フラスコ（Ｂ）の混合物は、室温で攪拌しながら１時間保持した後、クメンハイドロパーオキサイド（２９９μｌ、２．０２４ｍｍｏｌ）を加え、さらに５時間攪拌を行った。
【００３５】
５時間後、調製した触媒溶液が深緑色に呈色したのを目視で確認の後、これにカルコン（２６３．４ｍｇ、１．２６５１ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（２．５ｍｌ）からなる溶液を添加し、１時間反応を行った。
【００３６】
反応終了後、シリカゲル５００ｍｇ、メタノール３ｍｌを添加し１５分攪拌し、次いで濾過、濃縮することにより残査を得、シリカゲルカラム（Ｈｅｘａｎｅ／ＡｃＯＥｔ＝３０／１）で精製精製することによりｔｒａｎｓ−（２Ｓ，３Ｒ）−エポキシ−１，３−ジフェニルプロパン−１−オンを無色透明なオイルして得た（収量：２４５．７ｍｇ、収率：８６．６％、光学純度：９８．９％ｅｅ）。
【００３７】
実施例２
５０ｍｌのナス型フラスコ（Ａ）にマグネチックスタラーチップ及びモレキュラーシーブス４Ａ（１４６ｍｇ、あらかじめ真空ポンプで減圧下、１８０℃×４時間予備乾燥品）を入れ、攪拌しながら真空ポンプで減圧下、ヒートガンで１０分加熱し、乾燥させた。室温まで冷却の後、トリ（４−クロロフェニル）フォスフィンオキサイド（８３．３ｍｇ、０．２１８２ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−ビナフトール（２０．８ｍｇ、０．０７２７ｍｍｏｌ）を仕込み、反応系内を窒素置換した。次いで、ＴＨＦ（３．０ｍｌ）を加え５分攪拌することにより溶解させた。
【００３８】
別のマグネチックスタラーチップを入れた５０ｍｌのナス型フラスコ（Ｂ）に、ランタントリイソプロポキシド（Ｌａ（Ｏ−ｉＰｒ）₃、２３．０ｍｇ、０．０７２７ｍｍｏｌ）を秤りとり、これにＴＨＦ（２．０ｍｌ）を入れ、攪拌することにより溶解させた後、これに先に調製したナス型フラスコ（Ａ）の混合物を２ｍｌのシリンジを用いフラスコ（Ｂ）に加え、さらにＴＨＦ（１．０ｍｌ）で１回洗い込みを行った。
【００３９】
フラスコ（Ｂ）の混合物は、室温で攪拌しながら１時間保持した後、クメンハイドロパーオキサイド（３４４μｌ、２．３２７９ｍｍｏｌ）を加え、さらに５時間攪拌を行った。
【００４０】
５時間後、調製した触媒溶液が深緑色に呈色したのを目視で確認の後、これにカルコン（３０３．０ｍｇ、１．４５４９ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（２．８ｍｌ）からなる溶液を添加し、１時間反応を行った。
【００４１】
反応終了後、シリカゲル５００ｍｇ、メタノール３ｍｌを添加し１５分攪拌し、次いで濾過、濃縮することにより残査を得、シリカゲルカラム（Ｈｅｘａｎｅ／ＡｃＯＥｔ＝３０／１）で精製精製することによりｔｒａｎｓ−（２Ｓ，３Ｒ）−エポキシ−１，３−ジフェニルプロパン−１−オンを無色透明なオイルして得た（収量：２５２．５ｍｇ、収率：７７．４％、光学純度：９８．９％ｅｅ）。
【００４２】
実施例３
５０ｍｌのナス型フラスコ（Ａ）にマグネチックスタラーチップ及びモレキュラーシーブス４Ａ（１３３ｍｇ、あらかじめ真空ポンプで減圧下、１８０℃×４時間予備乾燥品）を入れ、攪拌しながら真空ポンプで減圧下、ヒートガンで１０分加熱し、乾燥させた。室温まで冷却の後、トリ（４−トリフルオロメチルフェニル）フォスフィンオキサイド（９６．１ｍｇ、０．１９９３ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−ビナフトール（１９．０ｍｇ、０．０６６４ｍｍｏｌ）を仕込み、反応系内を窒素置換した。次いで、ＴＨＦ（３．０ｍｌ）を加え５分攪拌することにより溶解させた。
【００４３】
別のマグネチックスタラーチップを入れた５０ｍｌのナス型フラスコ（Ｂ）に、ランタントリイソプロポキシド（Ｌａ（Ｏ−ｉＰｒ）₃、２１．０ｍｇ、０．０６６４ｍｍｏｌ）を秤りとり、これにＴＨＦ（２．０ｍｌ）を入れ、攪拌することにより溶解させた後、これに先に調製したナス型フラスコ（Ａ）の混合物を２ｍｌのシリンジを用いフラスコ（Ｂ）に加え、さらにＴＨＦ（１．０ｍｌ）で１回洗い込みを行った。
【００４４】
フラスコ（Ｂ）の混合物は、室温で攪拌しながら１時間保持した後、クメンハイドロパーオキサイド（３１４μｌ、２．１２５４ｍｍｏｌ）を加え、さらに５時間攪拌を行った。
【００４５】
５時間後、調製した触媒溶液が深緑色に呈色したのを目視で確認の後、これにカルコン（２７６．６ｍｇ、１．３２８４ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（２．０ｍｌ）からなる溶液を添加し、１時間反応を行った。
【００４６】
反応終了後、シリカゲル５００ｍｇ、メタノール３ｍｌを添加し１５分攪拌し、次いで濾過、濃縮することにより残査を得、シリカゲルカラム（Ｈｅｘａｎｅ／ＡｃＯＥｔ＝３０／１）で精製精製することによりｔｒａｎｓ−（２Ｓ，３Ｒ）−エポキシ−１，３−ジフェニルプロパン−１−オンを無色透明なオイルして得た（収量：２２３．８ｍｇ、収率：７５．１％、光学純度：９５．３％ｅｅ）。
【００４７】
比較例１
５０ｍｌのナス型フラスコ（Ａ）にマグネチックスタラーチップ及びモレキュラーシーブス４Ａ（１４６ｍｇ、あらかじめ真空ポンプで減圧下、１８０℃×４時間予備乾燥品）を入れ、攪拌しながら真空ポンプで減圧下、ヒートガンで１０分加熱し、乾燥させた。室温まで冷却の後、トリフェニルフォスフィンオキサイド（６０．７ｍｇ、０．２１８２ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−ビナフトール（２０．８ｍｇ、０．０７２７ｍｍｏｌ）を仕込み、反応系内を窒素置換した。次いで、ＴＨＦ（３．０ｍｌ）を加え５分攪拌することにより溶解させた。
【００４８】
別のマグネチックスタラーチップを入れた５０ｍｌのナス型フラスコ（Ｂ）に、ランタントリイソプロポキシド（Ｌａ（Ｏ−ｉＰｒ）₃、２３．０ｍｇ、０．０７２７ｍｍｏｌ）を秤りとり、これにＴＨＦ（２．０ｍｌ）を入れ、攪拌することにより溶解させた後、これに先に調製したナス型フラスコ（Ａ）の混合物を２ｍｌのシリンジを用いフラスコ（Ｂ）に加え、さらにＴＨＦ（１．０ｍｌ）で１回洗い込みを行った。
【００４９】
フラスコ（Ｂ）の混合物は、室温で攪拌しながら１時間保持した後、クメンハイドロパーオキサイド（３４４μｌ、２．３２７９ｍｍｏｌ）を加え、さらに５時間攪拌を行った。
【００５０】
５時間後、調製した触媒溶液が黒緑色に呈色したのを目視で確認の後、これにカルコン（３０３．０ｍｇ、１．４５４９ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（２．８ｍｌ）からなる溶液を添加し、１時間反応を行った。
【００５１】
反応終了後、シリカゲル５００ｍｇ、メタノール３ｍｌを添加し１５分攪拌し、次いで濾過、濃縮することにより残査を得、シリカゲルカラム（Ｈｅｘａｎｅ／ＡｃＯＥｔ＝３０／１）で精製精製することによりｔｒａｎｓ−（２Ｓ，３Ｒ）−エポキシ−１，３−ジフェニルプロパン−１−オンを無色透明なオイルして得た（収量：１３４．１ｍｇ、収率：４１．１％、光学純度：９４．５％ｅｅ）。
【００５２】
また、未反応の原料１６６．７ｍｇ（回収率５５．０％）を回収した。
【００５３】
実施例４
５０ｍｌのナス型フラスコ（Ａ）にマグネチックスタラーチップ及びモレキュラーシーブス４Ａ（１３３０ｍｇ、あらかじめ真空ポンプで減圧下、１８０℃×４時間予備乾燥品）を入れ、攪拌しながら真空ポンプで減圧下、ヒートガンで１０分加熱し、乾燥させた。室温まで冷却の後、トリ（４−フルオロフェニル）フォスフィンオキサイド（６６．２ｍｇ、０．１９９３ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−ビナフトール（１９．０ｍｇ、０．０６６４ｍｍｏｌ）を仕込み、反応系内を窒素置換した。次いで、ＴＨＦ（２５ｍｌ）を加え５分攪拌することにより溶解させた。
【００５４】
別のマグネチックスタラーチップを入れた１００ｍｌのナス型フラスコ（Ｂ）に、ランタントリイソプロポキシド（Ｌａ（Ｏ−ｉＰｒ）₃、２１．０ｍｇ、０．０６６４ｍｍｏｌ）を秤りとり、これにＴＨＦ（２０ｍｌ）を入れ、攪拌することにより溶解させた後、これに先に調製したナス型フラスコ（Ａ）の混合物を２０ｍｌのシリンジを用いフラスコ（Ｂ）に加え、さらにＴＨＦ（１０ｍｌ）で１回洗い込みを行った。
【００５５】
フラスコ（Ｂ）の混合物は、室温で攪拌しながら１時間保持した後、クメンハイドロパーオキサイド（３１４１μｌ、２１．２５４４ｍｍｏｌ）を加え、さらに３０分間攪拌を行った。
【００５６】
３０分後、調製した触媒溶液が深緑色に呈色したのを目視で確認の後、これにカルコン（２７６７ｍｇ、１３．２８４０ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（２５ｍｌ）からなる溶液を添加し、１時間反応を行った。
【００５７】
反応終了後、シリカゲル５００ｍｇ、メタノール３ｍｌを添加し１５分攪拌し、次いで濾過、濃縮することにより残査を得、シリカゲルカラム（Ｈｅｘａｎｅ／ＡｃＯＥｔ＝３０／１）で精製精製することによりｔｒａｎｓ−（２Ｓ，３Ｒ）−エポキシ−１，３−ジフェニルプロパン−１−オンを無色透明なオイルして得た（収量：２９２０ｍｇ、収率：９８．０％、光学純度：９８．０％ｅｅ）。
【００５８】
比較例２
５０ｍｌのナス型フラスコ（Ａ）にマグネチックスタラーチップ及びモレキュラーシーブス４Ａ（１５２０ｍｇ、あらかじめ真空ポンプで減圧下、１８０℃×４時間予備乾燥品）を入れ、攪拌しながら真空ポンプで減圧下、ヒートガンで１０分加熱し、乾燥させた。室温まで冷却の後、トリフェニルフォスフィンオキサイド（６３．４ｍｇ、０．２２７７ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−ビナフトール（２１．７ｍｇ、０．０７５９ｍｍｏｌ）を仕込み、反応系内を窒素置換した。次いで、ＴＨＦ（３０ｍｌ）を加え５分攪拌することにより溶解させた。
【００５９】
別のマグネチックスタラーチップを入れた１００ｍｌのナス型フラスコ（Ｂ）に、ランタントリイソプロポキシド（Ｌａ（Ｏ−ｉＰｒ）₃、２４．０ｍｇ、０．０７５９ｍｍｏｌ）を秤りとり、これにＴＨＦ（２５ｍｌ）を入れ、攪拌することにより溶解させた後、これに先に調製したナス型フラスコ（Ａ）の混合物を２０ｍｌのシリンジを用いフラスコ（Ｂ）に加え、さらにＴＨＦ（６．５ｍｌ）で１回洗い込みを行った。
【００６０】
フラスコ（Ｂ）の混合物は、室温で攪拌しながら１時間保持した後、クメンハイドロパーオキサイド（３５８９μｌ、２４．２９０８ｍｍｏｌ）を加え、さらに３０分間攪拌を行った。
【００６１】
３０分後、調製した触媒溶液が緑色に呈色したのを目視で確認の後、これにカルコン（３１６２ｍｇ、１５．１８１７ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（３０ｍｌ）からなる溶液を添加し、１時間反応を行った。
【００６２】
反応終了後、シリカゲル５００ｍｇ、メタノール３ｍｌを添加し１５分攪拌し、次いで濾過、濃縮することにより残査を得、シリカゲルカラム（Ｈｅｘａｎｅ／ＡｃＯＥｔ＝３０／１）で精製精製することによりｔｒａｎｓ−（２Ｓ，３Ｒ）−エポキシ−１，３−ジフェニルプロパン−１−オンを無色透明なオイルして得た（収量：２６２２ｍｇ、収率：７７．０％、光学純度：９８．０％ｅｅ）。
【００６３】
なお、薄層クロマトグラフィーにより原料の残存が確認された。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to an asymmetric epoxidation catalyst for enones and a method for producing an optically active epoxide using the same.
[0002]
[Prior art]
As an asymmetric epoxidation reaction of enones, a compound having a carbon-carbon double bond adjacent to a carbonyl group such as chalcone in the presence of a complex catalyst prepared from a tetrahydrofuran solution of an optically active dihydroxy compound and a rare earth metal alkoxide. A method of asymmetric epoxidation with a hydroxy peroxide compound is known. Specifically, a tetrahydrofuran solution of (R) -binaphthol and lanthanum triisopropoxide is used in the reaction as (R) -lanthanum-binaphthoxide. (Japanese Patent Laid-Open No. 10-120668).
[0003]
[Problems to be solved by the invention]
However, in the method described in JP-A-10-120668, for example, when tert-butyl hydroperoxide (hereinafter abbreviated as TBHP) is used as the oxidizing agent, the target optically active epoxide is produced in a low yield. It can only be obtained with low optical purity. For this reason, in order to obtain satisfactory results, it was necessary to use special binaphthol having methylol introduced at the 3-position or to use a rare earth metal alkoxide other than lanthanum such as ytterbium. Further, the catalyst amount is required to be about 5 to 10 mol% with respect to the enones included in the reaction, and further reduction of the catalyst amount has been desired.
[0004]
[Means for Solving the Problems]
As a result of intensive studies on the development of a catalyst having high reactivity and high optical properties, the present inventors have found that (A) optically active binaphthol, (B) lanthanum triisopropoxide, and (C) tri (4-fluoro). The catalyst composition comprising phenyl) phosphine oxide, tri (4-chlorophenyl) phosphine oxide, or tri (4-trifluoromethylphenyl) phosphine oxide has higher stability and higher reaction activity than conventional catalysts. It has been found that the amount of the catalyst can be reduced with respect to enones included in the reaction, giving the product a high optical purity, and the present invention has been completed.
[0005]
That is, the present invention relates to (A) optically active binaphthol, (B) lanthanum triisopropoxide, and (C) tri (4-fluorophenyl) phosphine oxide, tri (4-chlorophenyl) phosphine oxide or tri (4- Asymmetric epoxidation catalyst of enones composed of (trifluorophenyl) phosphine oxide, in the presence of the catalyst, the following general formula (1)
[0006]
[Chemical 3]

[0007]
(Wherein R ₁ and R ₂ are each independently 1 to 5 substituted with a linear, branched or cyclic alkyl group having 1 to 20 carbon atoms, an aromatic group, or an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms. Aromatic group substituted, aromatic group substituted with 1 to 5 carbon atoms alkoxy group, aromatic group substituted with halogen elements 1 to 5 carbon atoms, substituted with aromatic group 1 to 5 carbon atoms A linear, branched or cyclic alkyl group, or a linear, branched or cyclic alkyl group having 1 to 5 carbon atoms substituted with a halogenated aromatic group.)
The following general formula (2), characterized by reacting an enone represented by the formula (1) with an oxidizing agent
[0008]
[Formula 4]

[0009]
(In the formula, R ₁ and R ₂ have the same definitions as above, and * indicates optically active carbon.)
The manufacturing method of the optically active epoxide shown by these is provided.
[0010]
The present invention is described in detail below.
[0011]
The catalyst of the present invention can be used for asymmetric epoxidation reaction of enones, exhibits high reactivity, and gives high optical purity to the product.
[0012]
The catalyst of the present invention comprises (A) optically active binaphthol, (B) lanthanum triisopropoxide, and (C) tri (4-fluorophenyl) phosphine oxide, tri (4-chlorophenyl) phosphine oxide or tri (4 -Trifluoromethylphenyl) phosphine oxide.
[0013]
In the present invention, the composition ratio of the catalyst component is not particularly limited, but (A) binaphthol is usually 1 to 3 mol, and (C) tri (4) per 1 mol of (B) lanthanum triisopropoxide. -Fluoro) phenylphosphine oxide, tri (4-chlorophenyl) phosphine oxide or tri (4-trifluoromethylphenyl) phosphine oxide is usually 0.1 to 10 mol, preferably 1 to 10 mol.
[0014]
A predetermined amount of cumene hydroperoxide (hereinafter abbreviated as CMHP) or tert-butyl hydroperoxide (hereinafter abbreviated as TBHP) is further added to the catalyst of the present invention, so that yellowish green to dark green as reaction active species are added. After forming the complex to be exhibited, it may be used in the reaction. In this case, there is no significant difference in the results obtained. Moreover, after adding CMHP or TBHP necessary for the reaction to the catalyst in advance, the reaction may be performed by adding enones, and in this case, there is no significant difference in the obtained results.
[0015]
The optical absolute configuration expressed by the reaction using the catalyst of the present invention generally depends on the optical absolute configuration of the optically active binaphthol constituting the catalyst, and is generated when (R) -binaphthol is used. When (S) -binaphthol is used as the substrate in which the absolute configuration of the asymmetric carbon of the product becomes the (R) isomer, the optical absolute configuration of the asymmetric carbon of the product has a relationship of becoming the (S) isomer. However, when (R) -binaphthol is used, the optical absolute configuration of the asymmetric carbon of the product does not become the (R) isomer, and the optical absolute configuration of the product varies depending on the type of substrate. When an asymmetric epoxidation reaction is carried out using the catalyst of the present invention, generally, when (R) -binaphthol is used, the 2-position (α-position) and 3-position (β-position) of the epoxide of the enone to be produced The optical absolute configuration of (2S, 3R) becomes (2S, 3R), while when (S) -binaphthol is used, it becomes (2R, 3S).
[0016]
In the method of the present invention, the amount of the catalyst used is not particularly limited, but is preferably 0.001 to 50 mol%, more preferably based on the number of moles of lanthanum isopropoxide with respect to the substrate included in the reaction. Is in the range of 0.01 to 25 mol%.
[0017]
As the solvent applicable to the method of the present invention, any solvent can be used as long as it is inert to the catalyst and the epoxidation reaction, but dimethyl ether and diisopropyl in terms of the stability of the catalyst and the reaction result of the epoxidation reaction. Ether solvents such as ether, 1,2-dimethoxyethane, and tetrahydrofuran (hereinafter abbreviated as THF) are preferable, and among them, THF gives the highest results.
[0018]
The amount of the solvent used is in the range of 2 to 200 times, more preferably 5 to 100 times the amount of enone included in the reaction in terms of weight.
[0019]
The catalyst is formed by adding the components constituting the catalyst and holding it in the range of −50 ° C. to 100 ° C. for 0.5 to 4 hours, and then adding the oxidizing agent and enones included in the reaction. The reaction may be carried out, or a predetermined amount of oxidizing agent may be added to the formed catalyst and stirred, and then the insufficient oxidizing agent and enones for the reaction may be added to carry out the reaction.
[0020]
The enone applicable to the method of the present invention includes the following general formula (1)
[0021]
[Chemical formula 5]

[0022]
(In the formula, R ₁ and R ₂ are each independently a linear, branched or cyclic alkyl group having 1 to 20 carbon atoms, an aromatic group, and a short prime alkyl group having 1 to 5 carbon atoms. A substituted aromatic group, an aromatic group substituted with 1 to 5 short alkoxy groups, an aromatic group substituted with 1 to 5 halogen atoms, 1 to 5 carbon atoms substituted with an aromatic group 5 represents a linear, branched or cyclic alkyl group having 1 to 5 short atoms substituted with a linear, branched or cyclic alkyl group, or a halogenated aromatic group.
Any compound can be used as long as it is a compound represented by the formula: methyl vinyl ketone, trans-3-penten-2-one, trans-3-hexen-2-one, trans-3-heptene. 2-one, trans-3-octen-2-one, trans-3-nonen-2-one, ethyl vinyl ketone, trans-4-hexen-3-one, trans-4-hept-3-one, trans-4-octen-3-one, trans-4-nonen-3-one, isopropyl vinyl ketone, trans-2-methyl-4-hexen-3-one, trans-2-methyl-4-heptene-3 -One, trans-2-methyl-4-octen-3-one, trans-2-methyl-4-nonen-3-one, trans-1,3-di Enyl-2-propylene-1-one (chalcone), trans-2-methyl-5-phenyl-4-penten-3-one, 4-methyl-1-phenyl-3-penten-2-one, 4-phenyl -3-butylene-2-one, 6-phenyl-3-hexen-2-one, 5-phenyl-3-hexen-2-one and the like.
[0023]
The oxidizing agent used in the present invention is usually CMHP or TBHP, but other oxidizing agents having equivalent oxidizing power and causing no side reaction in the reaction system can be used.
[0024]
TBHP used as an oxidizing agent in the method of the present invention may be a commercially available solution of decane or the like, or extracted with 70% or 90% aqueous solution, dried with magnesium sulfate, etc., and then used in the present invention. You may do it. CMHP may be used after purifying a commercially available 80% by weight product, or may be used as it is without purification. Furthermore, depending on the kind of reaction substrate, pure optically active substance may be obtained almost quantitatively by using CMHP.
[0025]
The amount of the oxidizing agent used is theoretically equivalent to the enones included in the reaction, but in order to complete the reaction, it is preferably used in an amount of 1.1 mole times or more.
[0026]
Although the reaction temperature in the method of the present invention varies depending on the substrate of the enone, it is usually in the range of −50 ° C. to 100 ° C., and the reaction time is usually completed within 24 hours.
[0027]
If necessary, zeolite may be used for the purpose of dehydrating the system at the time of catalyst preparation and reaction and accelerating the catalyst formation reaction and epoxidation reaction. The amount of zeolite used can be used in any quantitative ratio with respect to enones, and is not particularly limited, but is usually about 10 mg to 2 g per 1 mmol of enones. As the type of zeolite, various zeolites such as A-type zeolite represented by molecular sieves 3A, 4A, and 5A, molecular sieve 13X, Y-type, and L-type can be applied. Of these, molecular sieve 4A is preferable.
[0028]
After completion of the reaction, purification by post-treatment, column chromatography or the like yields the target optically active epoxide in high yield and high optical purity.
[0029]
【The invention's effect】
Since the catalyst of the present invention provides an asymmetric epoxidation reaction of enones with high reactivity, high yield and high optical purity, the method of the present invention is extremely useful as a method for producing various pharmaceutical and agrochemical intermediates. It is.
[0030]
【Example】
EXAMPLES Hereinafter, the present invention will be specifically described with reference to examples, but the present invention is not limited only to the examples. The optical purity of the product was tested as follows.
[0031]
That is, trans- (2S, 3R) -epoxy-1,3-diphenylpropan-1-one was measured by high performance liquid chromatography equipped with Daicel's chiral column OB-H. Elution solvent: Hexane / I-PrOH = 90/10 (vol / vol), measured at a flow rate of 1 ml / min.
[0032]
Example 1
Into a 50 ml eggplant-shaped flask (A) is placed a magnetic stirrer tip and molecular sieves 4A (128 mg, preliminarily dried at 180 ° C. for 4 hours under reduced pressure with a vacuum pump), and with a heat gun under reduced pressure with a vacuum pump while stirring. Heated for 10 minutes and dried. After cooling to room temperature, tri (4-fluorophenyl) phosphine oxide (63.1 mg, 0.1898 mmol) and (R) -binaphthol (18.1 mg, 0.0633 mmol) were charged, and the reaction system was purged with nitrogen. . Then, THF (2.5 ml) was added and dissolved by stirring for 5 minutes.
[0033]
Lanthanum triisopropoxide (La (O-iPr) ₃ , 20.0 mg, 0.0633 mmol) is weighed into a 50 ml eggplant-shaped flask (B) containing another magnetic stirrer chip, and THF ( 2.0 ml) was added and dissolved by stirring, and the mixture of the eggplant-shaped flask (A) prepared previously was added to the flask (B) using a 2 ml syringe, and further THF (0.6 ml) was added. Wash once.
[0034]
The mixture of the flask (B) was kept for 1 hour while stirring at room temperature, and then cumene hydroperoxide (299 μl, 2.024 mmol) was added thereto, followed by further stirring for 5 hours.
[0035]
After 5 hours, visually confirming that the prepared catalyst solution had a dark green color, a solution composed of chalcone (263.4 mg, 1.2651 mmol) and THF (2.5 ml) was added thereto, and 1 Time reaction was performed.
[0036]
After completion of the reaction, 500 mg of silica gel and 3 ml of methanol were added and stirred for 15 minutes, followed by filtration and concentration to obtain a residue, which was purified and purified on a silica gel column (Hexane / AcOEt = 30/1) to produce trans- (2S , 3R) -epoxy-1,3-diphenylpropan-1-one was obtained as a colorless and transparent oil (yield: 245.7 mg, yield: 86.6%, optical purity: 98.9% ee).
[0037]
Example 2
Into a 50 ml eggplant-shaped flask (A) is placed a magnetic stirrer chip and molecular sieves 4A (146 mg, preliminarily dried at 180 ° C. for 4 hours under reduced pressure with a vacuum pump), and stirred with a vacuum pump under reduced pressure with a heat gun. Heated for 10 minutes and dried. After cooling to room temperature, tri (4-chlorophenyl) phosphine oxide (83.3 mg, 0.2182 mmol) and (R) -binaphthol (20.8 mg, 0.0727 mmol) were charged, and the reaction system was purged with nitrogen. Then, THF (3.0 ml) was added and dissolved by stirring for 5 minutes.
[0038]
Lanthanum triisopropoxide (La (O-iPr) ₃ , 23.0 mg, 0.0727 mmol) is weighed into a 50 ml eggplant-shaped flask (B) containing another magnetic stirrer chip, and THF ( 2.0 ml) was added and dissolved by stirring, and the mixture of the eggplant-shaped flask (A) prepared previously was added to the flask (B) using a 2 ml syringe, and further THF (1.0 ml) was added. Wash once.
[0039]
The mixture of the flask (B) was kept at room temperature with stirring for 1 hour, and then cumene hydroperoxide (344 μl, 2.3279 mmol) was added thereto, followed by further stirring for 5 hours.
[0040]
After 5 hours, visually confirming that the prepared catalyst solution had a dark green color, a solution composed of chalcone (303.0 mg, 1.4549 mmol) and THF (2.8 ml) was added thereto, and 1 Time reaction was performed.
[0041]
After completion of the reaction, 500 mg of silica gel and 3 ml of methanol were added and stirred for 15 minutes, followed by filtration and concentration to obtain a residue, which was purified and purified on a silica gel column (Hexane / AcOEt = 30/1) to produce trans- (2S , 3R) -epoxy-1,3-diphenylpropan-1-one was obtained as a colorless transparent oil (yield: 252.5 mg, yield: 77.4%, optical purity: 98.9% ee).
[0042]
Example 3
Into a 50 ml eggplant-shaped flask (A) is placed a magnetic stirrer chip and molecular sieves 4A (133 mg, preliminarily dried at 180 ° C. for 4 hours under reduced pressure with a vacuum pump) and stirred with a vacuum pump under reduced pressure and a heat gun. Heated for 10 minutes and dried. After cooling to room temperature, tri (4-trifluoromethylphenyl) phosphine oxide (96.1 mg, 0.1993 mmol) and (R) -binaphthol (19.0 mg, 0.0664 mmol) were charged, and the reaction system was filled with nitrogen. Replaced. Then, THF (3.0 ml) was added and dissolved by stirring for 5 minutes.
[0043]
Lanthanum triisopropoxide (La (O-iPr) ₃ , 21.0 mg, 0.0664 mmol) was weighed into a 50 ml eggplant-shaped flask (B) containing another magnetic stirrer chip, and THF ( 2.0 ml) was added and dissolved by stirring, and the mixture of the eggplant-shaped flask (A) prepared previously was added to the flask (B) using a 2 ml syringe, and further THF (1.0 ml) was added. Wash once.
[0044]
The mixture in the flask (B) was kept at room temperature with stirring for 1 hour, and then cumene hydroperoxide (314 μl, 2.1254 mmol) was added thereto, followed by further stirring for 5 hours.
[0045]
After 5 hours, after visually confirming that the prepared catalyst solution had a dark green color, a solution consisting of chalcone (276.6 mg, 1.3284 mmol) and THF (2.0 ml) was added thereto. Time reaction was performed.
[0046]
After completion of the reaction, 500 mg of silica gel and 3 ml of methanol were added and stirred for 15 minutes, followed by filtration and concentration to obtain a residue, which was purified and purified on a silica gel column (Hexane / AcOEt = 30/1) to produce trans- (2S , 3R) -epoxy-1,3-diphenylpropan-1-one was obtained as a colorless and transparent oil (yield: 223.8 mg, yield: 75.1%, optical purity: 95.3% ee).
[0047]
Comparative Example 1
Into a 50 ml eggplant-shaped flask (A) is placed a magnetic stirrer chip and molecular sieves 4A (146 mg, preliminarily dried at 180 ° C. for 4 hours under reduced pressure with a vacuum pump), and stirred with a vacuum pump under reduced pressure with a heat gun. Heated for 10 minutes and dried. After cooling to room temperature, triphenylphosphine oxide (60.7 mg, 0.2182 mmol) and (R) -binaphthol (20.8 mg, 0.0727 mmol) were charged, and the inside of the reaction system was purged with nitrogen. Then, THF (3.0 ml) was added and dissolved by stirring for 5 minutes.
[0048]
Lanthanum triisopropoxide (La (O-iPr) ₃ , 23.0 mg, 0.0727 mmol) is weighed into a 50 ml eggplant-shaped flask (B) containing another magnetic stirrer chip, and THF ( 2.0 ml) was added and dissolved by stirring, and the mixture of the eggplant-shaped flask (A) prepared previously was added to the flask (B) using a 2 ml syringe, and further THF (1.0 ml) was added. Wash once.
[0049]
The mixture of the flask (B) was kept at room temperature with stirring for 1 hour, and then cumene hydroperoxide (344 μl, 2.3279 mmol) was added thereto, followed by further stirring for 5 hours.
[0050]
After 5 hours, after visually confirming that the prepared catalyst solution was colored black-green, a solution composed of chalcone (303.0 mg, 1.4549 mmol) and THF (2.8 ml) was added thereto. Time reaction was performed.
[0051]
After completion of the reaction, 500 mg of silica gel and 3 ml of methanol were added and stirred for 15 minutes, followed by filtration and concentration to obtain a residue, which was purified and purified on a silica gel column (Hexane / AcOEt = 30/1) to produce trans- (2S , 3R) -epoxy-1,3-diphenylpropan-1-one was obtained as a colorless transparent oil (yield: 134.1 mg, yield: 41.1%, optical purity: 94.5% ee).
[0052]
Further, 166.7 mg of unreacted raw material (recovery rate 55.0%) was recovered.
[0053]
Example 4
Into a 50 ml eggplant-shaped flask (A) is placed a magnetic stirrer chip and molecular sieves 4A (1330 mg, preliminarily dried at 180 ° C. for 4 hours under reduced pressure with a vacuum pump) and stirred with a vacuum pump under reduced pressure and with a heat gun. Heated for 10 minutes and dried. After cooling to room temperature, tri (4-fluorophenyl) phosphine oxide (66.2 mg, 0.1993 mmol) and (R) -binaphthol (19.0 mg, 0.0664 mmol) were charged, and the reaction system was purged with nitrogen. . Then, THF (25 ml) was added and dissolved by stirring for 5 minutes.
[0054]
Lanthanum triisopropoxide (La (O-iPr) ₃ , 21.0 mg, 0.0664 mmol) was weighed into a 100 ml eggplant-shaped flask (B) containing another magnetic stirrer chip, and THF ( 20 ml) was added and dissolved by stirring, and then the mixture of the eggplant-shaped flask (A) prepared previously was added to the flask (B) using a 20 ml syringe and further washed once with THF (10 ml). I did.
[0055]
The mixture of the flask (B) was kept at room temperature for 1 hour with stirring, and then cumene hydroperoxide (3141 μl, 21.2544 mmol) was added thereto, followed by further stirring for 30 minutes.
[0056]
After 30 minutes, it was visually confirmed that the prepared catalyst solution had a dark green color, and then a solution composed of chalcone (2767 mg, 13.2840 mmol) and THF (25 ml) was added thereto and reacted for 1 hour. It was.
[0057]
After completion of the reaction, 500 mg of silica gel and 3 ml of methanol were added and stirred for 15 minutes, followed by filtration and concentration to obtain a residue, which was purified and purified on a silica gel column (Hexane / AcOEt = 30/1) to produce trans- (2S , 3R) -epoxy-1,3-diphenylpropan-1-one was obtained as a colorless transparent oil (yield: 2920 mg, yield: 98.0%, optical purity: 98.0% ee).
[0058]
Comparative Example 2
Put a magnetic stirrer chip and molecular sieves 4A (1520 mg, preliminarily dried at 180 ° C. for 4 hours) in a 50 ml eggplant-shaped flask (A) and stir with a vacuum pump with a heat gun while stirring. Heated for 10 minutes and dried. After cooling to room temperature, triphenylphosphine oxide (63.4 mg, 0.2277 mmol) and (R) -binaphthol (21.7 mg, 0.0759 mmol) were charged, and the inside of the reaction system was purged with nitrogen. Then, THF (30 ml) was added and dissolved by stirring for 5 minutes.
[0059]
Lanthanum triisopropoxide (La (O-iPr) ₃ , 24.0 mg, 0.0759 mmol) was weighed into a 100 ml eggplant-shaped flask (B) containing another magnetic stirrer chip, and THF ( 25 ml) was added and dissolved by stirring, and the mixture of the eggplant-shaped flask (A) prepared previously was added to the flask (B) using a 20 ml syringe, and further added with THF (6.5 ml). Washed twice.
[0060]
The mixture of the flask (B) was kept at room temperature with stirring for 1 hour, and then cumene hydroperoxide (3589 μl, 24.2908 mmol) was added and further stirred for 30 minutes.
[0061]
After 30 minutes, it was visually confirmed that the prepared catalyst solution was colored green, and then a solution composed of chalcone (3162 mg, 15.1817 mmol) and THF (30 ml) was added thereto, and the reaction was performed for 1 hour. .
[0062]
After completion of the reaction, 500 mg of silica gel and 3 ml of methanol were added, and the mixture was stirred for 15 minutes, then filtered and concentrated to obtain a residue. , 3R) -epoxy-1,3-diphenylpropan-1-one was obtained as a colorless and transparent oil (yield: 2622 mg, yield: 77.0%, optical purity: 98.0% ee).
[0063]
The remaining raw materials were confirmed by thin layer chromatography.

Claims (2)

(A) optically active binaphthol, (B) lanthanum triisopropoxide, and (C) tri (4-fluorophenyl) phosphine oxide, tri (4-chlorophenyl) phosphine oxide or tri (4-trifluoromethylphenyl) Asymmetric epoxidation catalyst of enones consisting of phosphine oxide. In the presence of the catalyst according to claim 1, the following general formula (1)

(Wherein R ₁ and R ₂ are each independently 1 to 5 substituted with a linear, branched or cyclic alkyl group having 1 to 20 carbon atoms, an aromatic group, or an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms. Aromatic group substituted, aromatic group substituted with 1 to 5 carbon atoms alkoxy group, aromatic group substituted with halogen elements 1 to 5 carbon atoms, substituted with aromatic group 1 to 5 carbon atoms A linear, branched or cyclic alkyl group, or a linear, branched or cyclic alkyl group having 1 to 5 carbon atoms substituted with a halogenated aromatic group.)
The following general formula (2), characterized by reacting an enone represented by the formula (1) with an oxidizing agent

(In the formula, R ₁ and R ₂ have the same definitions as above, and * indicates optically active carbon.)
The manufacturing method of the optically active epoxide shown by these.