RU2320367C1 - Method for accompanying treatment of lymphoblast leucosis - Google Patents
Method for accompanying treatment of lymphoblast leucosis Download PDFInfo
- Publication number
- RU2320367C1 RU2320367C1 RU2006130323/14A RU2006130323A RU2320367C1 RU 2320367 C1 RU2320367 C1 RU 2320367C1 RU 2006130323/14 A RU2006130323/14 A RU 2006130323/14A RU 2006130323 A RU2006130323 A RU 2006130323A RU 2320367 C1 RU2320367 C1 RU 2320367C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- lysozyme
- day
- lactulose
- days
- lysozyme hydrochloride
- Prior art date
Links
Landscapes
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к медицине и может быть использовано в онкологии для сопроводительного лечения больных острым лимфобластным лейкозом, в том числе детей.The invention relates to medicine and can be used in oncology for the accompanying treatment of patients with acute lymphoblastic leukemia, including children.
К важнейшим достижениям клинической онкологии XX века относятся успехи в лечении острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) у детей, связанные с применением жестких программ полихимиотерапии (ПХТ), редуцирующих или уничтожающих популяцию опухолевых клеток в костном мозге. Однако остается актуальной проблема побочного действия ПХТ, которая всегда сопровождается глубокой миело- и иммунодепрессией, миелотоксическим агранулоцитозом, анемией, что обусловливает развитие оппортунистической инфекции [1]. Нейтропения развивается при программной ПХТ гемобластозов у детей почти в 100% случаев, при этом степень и длительность угнетения нейтрофилов прямо связаны с нарушениями клеточного и гуморального иммунитета. При длительности нейтропении 7-14 дней риск развития инфекционных осложнений возрастает до 41%, а летальность от инфекционных осложнений в период нейтропении при ПХТ варьирует от 5 до 20%.The most important achievements of clinical oncology of the 20th century include advances in the treatment of acute lymphoblastic leukemia (ALL) in children associated with the use of strict polychemotherapy (PCT) programs that reduce or destroy a population of tumor cells in the bone marrow. However, the problem of the side effect of PCT, which is always accompanied by deep myelogenesis and immunosuppression, myelotoxic agranulocytosis, anemia, which leads to the development of opportunistic infection, remains relevant [1]. Neutropenia develops with programmed chemotherapy for hemoblastoses in children in almost 100% of cases, while the degree and duration of inhibition of neutrophils is directly related to impaired cellular and humoral immunity. With a neutropenia duration of 7-14 days, the risk of developing infectious complications increases to 41%, and the mortality rate from infectious complications during neutropenia with PCT varies from 5 to 20%.
К наиболее грозным осложнениям при онкогематологических заболеваниях у детей относятся: септический шок, «цитозаровое» легкое», геморрагический и ДВС-синдром, а также нейтропенический энтероколит (некротический энтероколит или некротизирующая энтеропатия), который также считают следствием цитостатической терапии, лейкозной инфильтрации стенки кишечника и действия бактериальных эндотоксинов, в частности энтеротоксина Clostridia difficile [2]. Медикаментозные и специфические лейкозные поражения ЖКТ неизбежно сопровождаются нарушениями барьерных функций и колонизационной резистентности слизистой оболочки кишечника, угнетением ведущих факторов местного иммунитета. Это приводит к развитию дисбиозов кишечника, характеризующихся подавлением нормальной микрофлоры и активизацией «оппортунистических» микроорганизмов (стафилококки, энтерококки, синегнойная и кишечная палочка, клебсиеллы, грибы рода Candida), учащением вирусных инфекций и высоким риском эндогенного инфицирования [3]. При развитии инфекционных, деструктивных и геморрагических осложнения возникает необходимость прерывания специфического лечения острого лейкоза, не соблюдаются сроки проведения этапов программной ПХТ, что приводит к снижению ее эффективности.The most formidable complications of oncohematological diseases in children include: septic shock, “cytosar” lung, hemorrhagic and DIC, and neutropenic enterocolitis (necrotic enterocolitis or necrotizing enteropathy), which is also considered a consequence of cytostatic therapy, leukemic infiltration of the intestinal wall and bacterial endotoxins, in particular enterotoxin Clostridia difficile [2]. Drug and specific leukemic lesions of the gastrointestinal tract are inevitably accompanied by impaired barrier functions and colonization resistance of the intestinal mucosa, inhibition of the leading factors of local immunity. This leads to the development of intestinal dysbiosis, characterized by suppression of normal microflora and activation of “opportunistic” microorganisms (staphylococci, enterococci, Pseudomonas aeruginosa and Escherichia coli, Klebsiella, fungi of the genus Candida), increased viral infections and a high risk of endogenous infection [3]. With the development of infectious, destructive and hemorrhagic complications, it becomes necessary to interrupt the specific treatment of acute leukemia, the timing of the stages of programmed chemotherapy is not respected, which leads to a decrease in its effectiveness.
В настоящее время при программной противоопухолевой ПХТ у больных острыми лейкозами обязательно проводят сопроводительное лечение, в котором, наряду с использованием симптоматических средств (препаратов, улучшающих нарушенные функции внутренних органов, эритропоэз, гемостаз, гемодинамику и обменные процессы), компонентов крови или кровезаменителей, для профилактики и лечения инфекционных осложнений при эпизодах фебрильной нейтропении применяют селективную деконтаминацию и антимикробную терапию антибиотиками широкого спектра, противовирусными и противогрибковыми препаратами [2].Currently, with programmatic antitumor PCT in patients with acute leukemia, accompanying treatment is mandatory, in which, along with the use of symptomatic agents (drugs that improve impaired functions of internal organs, erythropoiesis, hemostasis, hemodynamics and metabolic processes), blood components or blood substitutes, for prevention and treatment of infectious complications in episodes of febrile neutropenia, selective decontamination and antimicrobial therapy with broad-spectrum antibiotics are used, tivovirus and antifungal drugs [2].
Антибактериальную терапию при ПХТ острых лейкозов проводят с соблюдением общих принципов рациональной антибиотикотерапии, учитывающих как чувствительность возбудителей, так и особенности иммунологической реактивности организма. При острых лейкозах у детей используют β-лактамные антибиотики - цефазолин, цефалоспорины III и IV поколения (фортум, максипим), «защищенные» пенициллины широкого спектра (тазоцин), а также карбапенемы (меронем, тиенам); по показаниям применяют ванкомицин или клиндамицин, активные в отношении клостридий, и аминогликозиды с минимальной нефротоксичностью (амикацин, нетромицин). «Большая» антибактериальная терапия обычно сочетается с противогрибковой терапией низоралом, дифлюканом (микосист), в раннем детском возрасте - леворином. Для профилактики рецидивирующих бактериальных инфекций у иммунодефицитных больных на фоне и после длительной ПХТ рекомендуется использовать фторхинолоны (ципрофлоксацин), макролиды, а также бисептол, зивокс и др.; в лечении герпесвирусной инфекции у детей с острыми лейкозами обычно применяют зовиракс [4].Antibacterial therapy for acute chemotherapy of acute leukemia is carried out in accordance with the general principles of rational antibiotic therapy, taking into account both the sensitivity of pathogens and the characteristics of the immunological reactivity of the body. In acute leukemia in children, β-lactam antibiotics are used - cefazolin, third and fourth generation cephalosporins (fortum, maxipim), “protected” broad-spectrum penicillins (tazocine), as well as carbapenems (meronem, thienam); according to indications, vancomycin or clindamycin, active against clostridia, and aminoglycosides with minimal nephrotoxicity (amikacin, netromycin) are used. “Large” antibacterial therapy is usually combined with antifungal therapy with nizoral, diflucan (mycosyst), and in early childhood, levorin. For the prevention of recurrent bacterial infections in immunodeficient patients against the background and after prolonged PCT, it is recommended to use fluoroquinolones (ciprofloxacin), macrolides, as well as biseptol, zivox, etc .; Zovirax is usually used in the treatment of herpes virus infection in children with acute leukemia [4].
Однако многие антимикробные препараты широкого спектра действия обладают побочным действием и усугубляют индуцированные цитостатиками вторичные иммунодефицитные состояния и дисбиотические нарушения. Их применение не позволяет восстановить подавленные цитостатиками клеточные и гуморальные механизмы обеспечения противоинфекционной резистентности организма и иммунного гомеостаза, снизить токсические эффекты цитостатиков в отношении иммунной, кроветворной, выделительной, сердечно-сосудистой, эндокринной и других систем жизнеобеспечения организма.However, many broad-spectrum antimicrobials have side effects and exacerbate cytostatic-induced secondary immunodeficiency states and dysbiotic disorders. Their use does not allow to restore the cellular and humoral mechanisms suppressed by cytostatics to ensure anti-infective resistance of the body and immune homeostasis, to reduce the toxic effects of cytostatics in relation to the immune, hematopoietic, excretory, cardiovascular, endocrine and other life support systems of the body.
В последние годы для повышения эффективности и снижения побочного иммунодепрессивного действия цитотоксических препаратов в сопроводительной терапии у больных лейкозами все шире применяют иммунотерапию, основная цель которой - помочь иммунной системе атаковать опухоль, стимулировать противоопухолевый иммунитет [5].In recent years, to increase the effectiveness and reduce the side immunodepressive effect of cytotoxic drugs in accompanying therapy in patients with leukemia, immunotherapy is increasingly being used, the main purpose of which is to help the immune system attack the tumor and stimulate antitumor immunity [5].
Известны способы лечения лейкозов и других опухолевых заболеваний кроветворной ткани, основанные на использовании высоких технологий с применением молекулярных методов, включая трансплантацию костного мозга, ЛАК-клеток, стволовых гемопоэтических клеток [6].Known methods for the treatment of leukemia and other tumor diseases of the hematopoietic tissue, based on the use of high technologies using molecular methods, including transplantation of bone marrow, LAC cells, stem hematopoietic cells [6].
Ведущим направлением иммунотерапии в настоящее время является применение эндогенных иммуномодуляторов - цитокинов: интерлейкинов ИЛ-1, ИЛ-2, природных и рекомбинатных интерферонов-α, фактора некроза опухоли и др. [7].The leading direction of immunotherapy is currently the use of endogenous immunomodulators - cytokines: interleukins IL-1, IL-2, natural and recombinant interferons-α, tumor necrosis factor, etc. [7].
Известен способ лечения острого лимфобластного лейкоза у детей с использованием препаратов α-интерферона [8]. Применение реаферона или эгиферона в остром периоде заболевания даже без цитостатической терапии оказывает противоопухолевый цитостатический эффект - способствует снижению числа бластных клеток и количества мегакариоцитов костного мозга, развитию нейтропении. Эти эффекты альфа-интерферонов сопровождаются активацией иммунной системы (возрастанием общего количества Т-лимфоцитов, выравниванием соотношения иммунорегуляторных Т-лимфоцитов, усилением экспрессии рецепторов к IgG и IgM). Их применение повышает эффективность последующей индуктивной химиотерапии с более ранним наступлением ремиссии, чем в группе сравнения. Однако применение реаферона и человеческого лейкоцитарного интерферона в периоде ремиссии одновременно с поддерживающей терапией у ряда больных индуцирует эритропению и нейтропению, температурную реакцию, головную боль, рвоту [8].A known method of treating acute lymphoblastic leukemia in children using drugs of α-interferon [8]. The use of reaferon or egiferon in the acute period of the disease even without cytostatic therapy has an antitumor cytostatic effect - it helps to reduce the number of blast cells and the number of bone marrow megakaryocytes, the development of neutropenia. These effects of alpha-interferons are accompanied by activation of the immune system (increase in the total number of T-lymphocytes, equalization of the ratio of immunoregulatory T-lymphocytes, increased expression of IgG and IgM receptors). Their use increases the effectiveness of subsequent inductive chemotherapy with an earlier onset of remission than in the comparison group. However, the use of reaferon and human leukocyte interferon in the period of remission simultaneously with maintenance therapy in a number of patients induces erythropenia and neutropenia, a temperature reaction, headache, and vomiting [8].
Известны также способы лечения гемобластозов, включающие применение препаратов рекомбинатных гемопоэтических факторов, таких как гранулоцитарно-колониестимулирующий фактор (филграстим, нейпоген), предназначенный для уменьшения нейтропении после высокодозной ПХТ [5, 9].There are also known methods of treating hemoblastoses, including the use of drugs of recombinant hematopoietic factors, such as granulocyte-colony stimulating factor (filgrastim, neupogen), designed to reduce neutropenia after high-dose PCT [5, 9].
К недостаткам препаратов цитокинов, включая интерфероны, относится выраженное побочное действие. Их вводят обычно парентерально при тяжелых формах токсической лейкопении, септических состояниях, осложняющих радио- и химиотерапию опухолей. Цитокины, так же как новые технологии трансплантации компонентов костного мозга, пока очень дороги и применяются только в клинических условиях, как правило, в крупных межрегиональных центрах [6, 9].The disadvantages of cytokine preparations, including interferons, are pronounced side effects. They are usually administered parenterally in severe forms of toxic leukopenia, septic conditions that complicate the radio and chemotherapy of tumors. Cytokines, as well as new technologies for transplantation of bone marrow components, are still very expensive and are used only in clinical conditions, as a rule, in large interregional centers [6, 9].
С целью уменьшения иммунных расстройств и повышения эффективности специфического лечения острого лейкоза и его осложнений известно использование в сопроводительном лечении больных комбинированной иммунокоррекции [1]. Последовательное или одновременное применение нескольких иммуномодуляторов, обладающих разными механизмами действия, призвано обеспечить реализацию комплексного подхода к иммунокоррекции, включающего повышение неспецифической резистентности организма к инфекционным и токсическим воздействиям и коррекцию нарушенных звеньев иммунной защиты организма без риска снижения эффективности цитостатиков. Такой подход требует тщательного подбора иммуномодуляторов и разработки алгоритмов их применения с учетом свойств самих модуляторов, их взаимодействия с цитостатиками, индивидуальных особенностей иммунобиологической реактивности организма больного.In order to reduce immune disorders and increase the effectiveness of the specific treatment of acute leukemia and its complications, it is known to use combined immunocorrection in the accompanying treatment of patients [1]. The sequential or simultaneous use of several immunomodulators with different mechanisms of action is intended to ensure the implementation of an integrated approach to immunocorrection, including increasing the nonspecific resistance of the body to infectious and toxic effects and correcting the broken links of the body's immune defense without the risk of reducing the effectiveness of cytostatics. This approach requires careful selection of immunomodulators and development of algorithms for their application, taking into account the properties of the modulators themselves, their interaction with cytostatics, individual characteristics of the immunobiological reactivity of the patient's body.
Многие неспецифические иммуномодуляторы, обычно применяемые в сопроводительной терапии онкологических заболеваний, не обладают самостоятельной противоопухолевой активностью или она слабо выражена. Вместе с тем, модуляторы способны повысить эффективность лечения как за счет усиления противоопухолевой активности и избирательности действия цитотоксических препаратов, так и благодаря повышению неспецифической резистентности организма.Many non-specific immunomodulators, usually used in the accompanying therapy of oncological diseases, do not have independent antitumor activity or it is weakly expressed. At the same time, modulators are able to increase the effectiveness of treatment both by enhancing the antitumor activity and selectivity of the action of cytotoxic drugs, and by increasing the nonspecific resistance of the body.
Среди природных иммуномодуляторов, повышающих резистентность организма и неспецифически влияющих на активность цитотоксических средств, особое место принадлежит лизоциму.Among natural immunomodulators that increase the body's resistance and non-specifically affect the activity of cytotoxic drugs, lysozyme occupies a special place.
В качестве ближайшего аналога принят способ сопроводительной терапии острого лимфобластного лейкоза [10], включающий общепринятую комплексную терапию с использованием симптоматических, антибактериальных, детоксицирующих, общеукрепляющих средств. Дополнительно проводится неспецифическая иммуномодулирующая терапия путем внутримышечного введения препарата лизоцима в суточных дозах 200-300 мг в течение 10-12 дней для повышения антибактериальной активности антибиотиков и повышения противоинфекционной резистентности организма.As the closest analogue, a method for the accompanying therapy of acute lymphoblastic leukemia [10], which includes conventional complex therapy using symptomatic, antibacterial, detoxifying, restorative agents, has been adopted. In addition, non-specific immunomodulating therapy is carried out by intramuscular injection of the drug lysozyme in daily doses of 200-300 mg for 10-12 days to increase the antibacterial activity of antibiotics and increase the anti-infection resistance of the body.
Недостатками известного способа являются: инвазивность метода применения лизоцима (внутримышечно); дозировки препарата недостаточны для усиления противоопухолевой активности цитостатиков; отсутствие непосредственного воздействия лизоцима на слизистую оболочку пищеварительного тракта и ее клеточные элементы, что не обеспечивает эффективной коррекции поврежденных ПХТ звеньев местного иммунитета ЖКТ и микроэкологии кишечника; вероятность сенсибилизации организма при многократном парентеральном введении лизоцима, особенно при повторных курсах применения препарата. Данный способ не позволяет обеспечить комплексное корригирующее воздействие на такие важные звенья иммунологической реактивности организма, как функциональное состояние Т-лимфоцитов, лейкопоэз, противоопухолевый иммунитет, микробиоценоз кишечника. Кроме того, в настоящее время способ не может быть применен в клинической практике, поскольку прекращено производство инъекционного лизоцима отечественными производителями лекарственных средств.The disadvantages of this method are: invasiveness of the method of using lysozyme (intramuscularly); dosages of the drug are insufficient to enhance the antitumor activity of cytostatics; the absence of a direct effect of lysozyme on the mucous membrane of the digestive tract and its cellular elements, which does not provide effective correction of damaged PCT of the local immunity of the gastrointestinal tract and intestinal microecology; the likelihood of sensitization of the body with repeated parenteral administration of lysozyme, especially with repeated courses of use of the drug. This method does not provide a comprehensive corrective effect on such important links of the immunological reactivity of the body as the functional state of T-lymphocytes, leukopoiesis, antitumor immunity, intestinal microbiocenosis. In addition, at present, the method cannot be applied in clinical practice, since the production of injectable lysozyme by domestic manufacturers of drugs is stopped.
Задачей изобретения является создание неинвазивного и более эффективного способа сопроводительного лечения острого лимфобластного лейкоза, особенно у детей, позволяющего повысить эффективность лечения и профилактики индуцированных цитостатиками вторичных иммунодефицитов, снизить побочное токсическое и дисбиотическое действие полихимиотерапии на организм.The objective of the invention is the creation of a non-invasive and more effective method of accompanying treatment of acute lymphoblastic leukemia, especially in children, which allows to increase the effectiveness of treatment and prevention of secondary immunodeficiencies induced by cytostatics, to reduce the toxic and dysbiotic side effects of polychemotherapy on the body.
Сущность изобретения состоит в том, что в способе сопроводительного лечения острого лимфобластного лейкоза, включающем комплексное применение симптоматических, антибактериальных, общеукрепляющих средств и неспецифическую иммуномодулирующую терапию путем введения лизоцима, лизоцим вводят перорально в виде порошка лизоцима гидрохлорида в суточной дозе 500-1800 мг 2 раза в день, ежедневно в течение 20-30 дней, на фоне которого дополнительно вводят иммуномодулятор натрия нуклеинат в виде порошка или таблеток путем приема внутрь или сублингвально в суточной дозе 100-1500 мг 2 раза в день в течение 20-30 дней, а также пребиотик лактулозу в виде лекарственного препарата или биологически активной добавки перорально в суточной дозе 2,5-5,0 мл 1-2 раза в день ежедневно в течение 10-30 дней; при этом лизоцим гидрохлорид применяют за 0,5-1 час до приема пищи, натрия нуклеинат - в то же время, сразу после приема лизоцима гидрохлорида, а лактулозу - за 20-30 мин до приема пищи или непосредственно перед едой, через 3-4 часа после приема лизоцима гидрохлорида и натрия нуклеината.The essence of the invention lies in the fact that in the method of the accompanying treatment of acute lymphoblastic leukemia, comprising the complex use of symptomatic, antibacterial, general restorative agents and non-specific immunomodulating therapy by the administration of lysozyme, lysozyme is administered orally in the form of a powder of lysozyme hydrochloride in a daily dose of 500-1800 mg 2 times a day, daily for 20-30 days, against the background of which an additional immunomodulator of sodium nucleinate in the form of a powder or tablets is administered by ingestion or sublingua In a daily dose of 100-1500 mg 2 times a day for 20-30 days, as well as the prebiotic lactulose in the form of a drug or dietary supplement, orally in a daily dose of 2.5-5.0 ml 1-2 times a day daily within 10-30 days; in this case, lysozyme hydrochloride is used 0.5-1 hours before a meal, sodium nucleinate - at the same time, immediately after taking lysozyme hydrochloride, and lactulose - 20-30 minutes before meals or immediately before meals, after 3-4 hours after taking lysozyme hydrochloride and sodium nucleinate.
Использование изобретения позволяет получить следующий технический результат.Using the invention allows to obtain the following technical result.
Способ обеспечивает выраженный положительный клинико-лабораторный эффект, который характеризуется:The method provides a pronounced positive clinical and laboratory effect, which is characterized by:
уменьшением выраженности индуцированных ПХТ вторичных иммунодефицитных состояний, комплексной коррекцией клеточных и гуморальных факторов иммунного гомеостаза, в том числе: повышением содержания В-лимфоцитов (CD 20+) и активированных CD38, особенно на фоне выраженного угнетения В-клеточного звена иммунной системы при длительной ПХТ (более 3-4 мес.); повышением содержания NK-клеток (CD 16) - естественных киллеров, осуществляющих первую линию противоопухолевой защиты организма; повышением исходно сниженного уровня эндогенного лизоцима; уменьшением степени угнетения иммуноглобулинов Ig G, Ig M, Ig А и их дисбаланса в сыворотке крови;a decrease in the severity of secondary immunodeficiency states induced by PCT, complex correction of cellular and humoral factors of immune homeostasis, including: an increase in the content of B-lymphocytes (CD 20+) and activated CD38, especially against the background of marked inhibition of the B-cell component of the immune system during prolonged PCT ( more than 3-4 months.); an increase in the content of NK cells (CD 16) - natural killers that carry out the first line of antitumor defense of the body; an increase in the initially reduced level of endogenous lysozyme; a decrease in the degree of inhibition of immunoglobulins Ig G, Ig M, Ig A and their imbalance in serum;
снижением побочного токсического действия ПХТ, проявляющимся ослаблением интоксикационного синдрома, уменьшением анемии и нейтропении; улучшением морфофункционального состояния нейтрофилов периферической крови; уменьшением частоты и снижением тяжести течения кишечного синдрома;a decrease in toxic side effects of PCT, manifested by a weakening of intoxication syndrome, a decrease in anemia and neutropenia; improvement of the morphological and functional state of peripheral blood neutrophils; a decrease in the frequency and severity of the course of the intestinal syndrome;
уменьшением деструктивного потенциала плазмы крови путем снижения высокой активности гранулоцитарной эластазы и улучшения баланса протеиназной и антипротеиназной активности;a decrease in the destructive potential of blood plasma by reducing the high activity of granulocytic elastase and improving the balance of proteinase and antiproteinase activity;
снижением выраженности дисбиотических нарушений микрофлоры и функции кишечника благодаря возмещению дефицита эндогенного лизоцима, более эффективной элиминации условнопатогенных микроорганизмов, повышению или стабилизации уровня бифидобактерий, лактобацилл и полноценной кишечной палочки;a decrease in the severity of dysbiotic disorders of microflora and intestinal function due to the compensation of deficiency of endogenous lysozyme, more effective elimination of conditionally pathogenic microorganisms, increase or stabilization of the level of bifidobacteria, lactobacilli and full-fledged E. coli;
улучшением переносимости программной ПХТ, что обеспечивает своевременность проведения ее этапов.improved portability of software PCT, which ensures the timeliness of its stages.
Способ обеспечивает комплексную коррекцию неспецифической противоинфекционной и антитоксической резистентности организма, уменьшает индуцированные ПХТ у больных ОЛЛ нарушения клеточных и гуморальных факторов обеспечения иммунного статуса, гемопоэза и кишечного микробиоценоза.The method provides a comprehensive correction of nonspecific anti-infection and antitoxic resistance of the body, reduces PCT-induced in patients with ALL disorders of cellular and humoral factors to ensure immune status, hematopoiesis and intestinal microbiocenosis.
Способ является неинвазивным и удобным для применения, что особенно важно при его использовании у детей, для которых пероральный путь введения в организм лизоцима, входящего в состав грудного молока, и нуклеиновых кислот является физиологичным.The method is non-invasive and convenient for use, which is especially important when it is used in children for whom the oral route of administration of lysozyme, which is part of breast milk, and nucleic acids into the body is physiological.
Разработанный способ отличается от известных тем, что впервые в схему сопроводительного лечения острого лейкоза на этапах ПХТ или в периоде ремиссии введена комплексная иммуномодулирующая терапия с использованием пероральных физиологичных и безвредных иммунокорректоров широкого спектра биологического действия - лизоцима гидрохлорида в высоких дозах и натрия нуклеината, повышающих противоинфекционную и антитоксическую резистентность организма, и на их фоне - введение пребиотика лактулозы, что позволяет также повысить противоопухолевую резистентность организма и улучшить кишечный микробиоценоз.The developed method differs from the known ones in that for the first time in the regimen of accompanying treatment of acute leukemia at the stages of PCT or in the period of remission, complex immunomodulating therapy was introduced using oral physiological and harmless immunocorrectors with a wide spectrum of biological action - lysozyme hydrochloride in high doses and sodium nucleinate, which increase anti-infection and antitoxic resistance of the body, and against their background - the introduction of the prebiotic lactulose, which also allows to increase antitumor evuyu resistance of the organism and improve gastrointestinal microbiocenosis.
Технический результат достигается за счет впервые предложенного авторами использования при сопроводительном лечении острого лимфобластного лейкоза схемы комплексной иммунокоррекции, включающей пероральное применение лизоцима гидрохлорида в высоких дозах и на его фоне - введение натрия нуклеината и лактулозы.The technical result is achieved due to the first use by the authors of the use in the accompanying treatment of acute lymphoblastic leukemia of the complex immunocorrection scheme, including oral administration of lysozyme hydrochloride in high doses and, against its background, the introduction of sodium nucleinate and lactulose.
Лизоцим белка куриного яйца (фермент ЕС 3.2.1.17, N-ацетил-мурамид-гликаногидролаза, = мурамидаза) применяется в медицинской практике в виде высокоочищенного инъекционного препарата и в составе лекарственных препаратов; лизоцим гидрохлорид широко применяют в составе биологически активных добавок (БАД) и продуктов детского питания.Chicken egg protein lysozyme (EU enzyme 3.2.1.17, N-acetyl-muramide-glycanohydrolase, = muramidase) is used in medical practice in the form of a highly purified injection drug and as part of medications; lysozyme hydrochloride is widely used as part of biologically active additives (BAA) and baby food.
Известно, что лизоцим, постоянно присутствующий в подавляющем большинстве тканей и жидкостей живых организмов, в том числе в грудном молоке, является полифункциональным фактором неспецифической защиты и обладает уникальным сочетанием ферментных, антибактериальных, биокорригирующих, противовоспалительных, антиоксидантных, антианемических и многих других ценнейших свойств. Эндогенный лизоцим рассматривают как дополнительный фактор противоопухолевого иммунитета, и его истощению отводят важную роль в патогенезе многих, в т.ч. онкологических заболеваний [11, 12].It is known that lysozyme, which is constantly present in the vast majority of tissues and fluids of living organisms, including breast milk, is a multifunctional non-specific defense factor and has a unique combination of enzyme, antibacterial, bio-corrective, anti-inflammatory, antioxidant, antianemic and many other valuable properties. Endogenous lysozyme is considered as an additional factor in antitumor immunity, and its depletion is assigned an important role in the pathogenesis of many, including oncological diseases [11, 12].
Близость антигенной структуры экзогенного и эндогенного лизоцима, общие пути их метаболизма и выведения в организме обусловливают и низкие сенсибилизирующие свойства экзогенного лизоцима, его физиологичность и безвредность, что особенно важно для применения у детей.The proximity of the antigenic structure of exogenous and endogenous lysozyme, the general pathways of their metabolism and excretion in the body also determine the low sensitizing properties of exogenous lysozyme, its physiological and harmless nature, which is especially important for use in children.
Известно противоопухолевое действие гомологичного и гетерологичного лизоцима при ряде сóлидных и метастазирующих опухолей. При пероральном применении у взрослых людей лизоцим в суточной дозе около 2 г (курсовая доза около 40 г) может усиливать противоопухолевый иммунный ответ, способствует подавлению химиопрепаратами роста карциномы легкого, уменьшению болевого синдрома при некоторых сóлидных злокачественных опухолях, обеспечивает улучшение состояния больных при опоясывающем лишае, осложняющем течение онкологической патологии [11-12]. Однако в мировой и отечественной литературе отсутствуют данные по клиническому применению у больных острыми лейкозами препаратов перорального лизоцима в дозах, адекватных применяемым при сóлидных опухолях.The antitumor effect of homologous and heterologous lysozyme is known in a number of solid and metastatic tumors. When administered orally in adults, a daily dose of about 2 g (course dose of about 40 g) can enhance the antitumor immune response, helps to suppress chemotherapy for lung carcinoma growth, reduce pain in some solid malignant tumors, and improves the condition of patients with herpes zoster. complicating the course of oncological pathology [11-12]. However, in the world and domestic literature there are no data on the clinical use of oral lysozyme preparations in patients with acute leukemia in doses adequate to those used for solid tumors.
Натрия нуклеинат - натриевая соль рибонуклеиновой кислоты, выделенной из пекарских дрожжей, также является неспецифическим иммуномодулятором. Препарат более 30 лет применяется в нашей стране для повышения противоинфекционной и антитоксической резистентности, стимуляции лейкопоэза при широком круге патологических состояний, сопровождающихся вторичными иммунодефицитами различного генеза, в том числе при лейкопении, агранулоцитозе, лимфоцитопении на фоне и после лучевой и химиотерапии некоторых онкологических заболеваний. Натрия нуклеинат является классическим стимулятором Т-клеточного звена иммунитета при его угнетении. К достоинствам препарата относится его способность быстро повышать антитоксическую резистентность организма (тахифилаксия) и хорошая совместимость с другими лекарственными средствами, в т.ч. с антибиотиками, кортикостероидами, цитостатиками [13]. Данные по применению натрия нуклеината при остром лейкозе в литературе отсутствуют.Sodium nucleinate - the sodium salt of ribonucleic acid isolated from baker's yeast, is also a non-specific immunomodulator. The drug has been used in our country for more than 30 years to increase anti-infectious and antitoxic resistance, stimulate leukopoiesis in a wide range of pathological conditions, accompanied by secondary immunodeficiencies of various origins, including leukopenia, agranulocytosis, lymphocytopenia during and after radiation and chemotherapy of some oncological diseases. Sodium nucleinate is a classic stimulator of the T-cell immunity when it is inhibited. The advantages of the drug include its ability to quickly increase the body's antitoxic resistance (tachyphylaxis) and good compatibility with other drugs, including with antibiotics, corticosteroids, cytostatics [13]. Data on the use of sodium nucleinate in acute leukemia are not available in the literature.
Для стимуляции анаэробной нормофлоры кишечника и его моторной функции в медицине, лечебном и диетическом питании широкое применение находит пребиотик лактулоза в виде лекарственных препаратов (нормазе, дюфалак), биологически активной добавки «Лактусан», входит в состав некоторых продуктов питания [14]. Лактулоза представляет собой синтезированный из лактозы олигосахарид (дисахарид), который служит пищевым субстратом и стимулятором роста бифидо- и лактобактерий в толстой кишке. Продукты метаболизма этих представителей индигенной микрофлоры - непредельные жирные кислоты - активизируют моторику кишечника, создают условия для элиминации условнопатогенных и энтеропатогенных микроорганизмов, связывания аммиака и выведения других токсических продуктов их метаболизма. Благодаря этому лактулоза применяется при печеночной энцефалопатии, способствует уменьшению морфофункциональных нарушений ткани печени, почек, сердца, кишечника при этанольной и медикаментозной интоксикации, улучшению всасывания микроэлементов и устранению их дисбаланса [14]. Противоопухолевая активность лактулозы практически не изучена. Имеются единичные сведения о возможности получения определенного защитного эффекта лактулозы, направленного на предупреждение рака толстой кишки [15].To stimulate the anaerobic normoflora of the intestine and its motor function in medicine, medical and dietary nutrition, the prebiotic lactulose in the form of drugs (normase, duphalac), the biologically active additive “Lactusan”, is a part of some food products [14]. Lactulose is an oligosaccharide (disaccharide) synthesized from lactose, which serves as a food substrate and stimulator of growth of bifidobacteria and lactobacilli in the colon. The metabolic products of these representatives of indigenous microflora - unsaturated fatty acids - activate intestinal motility, create conditions for the elimination of conditionally pathogenic and enteropathogenic microorganisms, the binding of ammonia and the elimination of other toxic products of their metabolism. Due to this, lactulose is used for hepatic encephalopathy, helps to reduce morphological and functional disorders of the liver, kidneys, heart, intestines tissue with ethanol and drug intoxication, improves the absorption of trace elements and eliminate their imbalance [14]. The antitumor activity of lactulose has hardly been studied. There is isolated information about the possibility of obtaining a certain protective effect of lactulose aimed at preventing colon cancer [15].
Сведений о применении сочетаний лизоцима гидрохлорида с натрия нуклеинатом и пребиотиками при острых лейкозах в доступной литературе не найдено.Information on the use of combinations of lysozyme hydrochloride with sodium nucleinate and prebiotics in acute leukemia is not found in the available literature.
Авторами впервые показано в эксперименте и клинике, что лизоцим гидрохлорид в высокой дозе, натрия нуклеинат и лактулоза при пероральном сочетанном применении оказывают взаимодополняющее корригирующее влияние на факторы поддержания иммунного гомеостаза, плазменного протеолиза, микроэкологию кишечника и репаративные процессы, обеспечивая коррекцию нарушенных клеточных и гуморальных факторов противоинфекционной и антитоксической резистентности: повышение сниженного количества В-лимфоцитов (CD20+), активированных Т- и В-лимфоцитов (HLA-DR и CD38+), естественных цитотоксических клеток-киллеров (NK-клеток - CD16+); коррекцию функционального состояния гранулоцитов (снижение высокого апоптоза нейтрофилов, их дегрануляционной активности и гиперпродукции активных кислородных радикалов); восстановление баланса протеиназной (эластазоподобной), антипротеиназной (α-1-протеиназного ингибитора) активности и уровня эндогенного лизоцима в сыворотке крови; улучшение микробиоценоза и морфофункционального состояния кишечника.The authors showed for the first time in the experiment and the clinic that high dose lysozyme hydrochloride, sodium nucleinate and lactulose, when administered orally, have a complementary corrective effect on factors supporting immune homeostasis, plasma proteolysis, intestinal microecology and reparative processes, providing correction of disturbed cellular and humoral anti-inflammatory factors and antitoxic resistance: increased decreased number of B-lymphocytes (CD20 + ), activated T- and B-lymphocytes (HLA -DR and CD38 + ), natural cytotoxic killer cells (NK cells - CD16 + ); correction of the functional state of granulocytes (reduction of high apoptosis of neutrophils, their degranulation activity and overproduction of active oxygen radicals); restoration of the balance of proteinase (elastase-like), antiproteinase (α-1-proteinase inhibitor) activity and the level of endogenous lysozyme in serum; improvement of microbiocenosis and morphofunctional state of the intestine.
Механизм действия предложенного сочетания заключается во взаимодополняющих эффектах препаратов: иммунокорригирующем, антианемическом, антитоксическом действии лизоцима гидрохлорида и натрия нуклеината, их способности усиливать процессы клеточной регенерации, снижать побочное действие медикаментозной терапии, улучшать кислородный метаболизм фагоцитирующих клеток (нейтрофилов, макрофагов) и гемопоэз. При этом лизоцим стимулирует в основном эритропоэз, оказывает корригирующее влияние на В-клеточный иммунитет, нормализует морфофункциональное состояние фагоцитов и участвует в деградации циркулирующих иммунных комплексов, тогда как натрия нуклеинат является классическим стимулятором лейкопоэза и Т-клеточного иммунитета, усиливает корригирующий эффект лизоцима в отношении кислородного метаболизма и функциональной активности нейтрофилов.The mechanism of action of the proposed combination is the complementary effects of the drugs: immunocorrective, antianemic, antitoxic effects of lysozyme hydrochloride and sodium nucleinate, their ability to enhance cell regeneration processes, reduce the side effects of drug therapy, improve oxygen metabolism of phagocytic cells (neutrophils, macrophages) and hematopoiesis. In this case, lysozyme stimulates mainly erythropoiesis, has a corrective effect on B-cell immunity, normalizes the morphofunctional state of phagocytes and is involved in the degradation of circulating immune complexes, whereas sodium nucleinate is a classic stimulator of leukopoiesis and T-cell immunity, enhances the corrective effect of lysozyme in relation to metabolism and functional activity of neutrophils.
Лизоцим гидрохлорид в сочетании с натрия нуклеинатом способствуют более эффективной коррекции активности лейкоцитарной эластазы и ее ингибитора благодаря различию механизмов их действия. Известно, что активность лейкоцитарной эластазы отражает дегрануляционную активность нейтрофильных гранулоцитов, и ее высокий уровень может свидетельствовать об их гиперактивации или гибели. Появление в крови свободной эластазы в высоких концентрациях при дефиците α-1-протеиназного ингибитора (α-1-ПИ) рассматривают как важный (хотя и неспецифический) этиопатогенетический признак острого и хронического воспаления, ДВС-синдрома, множественной органной недостаточности и ряда других неотложных состояний, развивающихся при цитостатической терапии. По нашим данным, нуклеинат натрия способен непосредственно ингибировать свободную лейкоцитарную эластазу, тогда как лизоцим действует опосредовано - уменьшает выброс эластазы из лейкоцитов, снижая интенсивность их дегрануляции благодаря мембраностабилизирующему действию, при этом следует учитывать наличие у лизоцима антигистаминных свойств, выраженное противовоспалительное действие и способность повышать резистентность гепатоцитов (которые являются продуцентами α-1-ПИ) к токсическим воздействиям. Очевидно, имеет значение выявленное нами снижение высокого апоптоза нейтрофилов у детей с ОЛЛ, получавших ПХТ, под влиянием сопроводительной терапии с применением сочетания лизоцима гидрохлорида, натрия нуклеината и лактулозы.Lysozyme hydrochloride in combination with sodium nucleinate contribute to a more effective correction of the activity of leukocyte elastase and its inhibitor due to the difference in their mechanisms of action. It is known that the activity of leukocyte elastase reflects the degranulation activity of neutrophilic granulocytes, and its high level may indicate their hyperactivation or death. The appearance of high elastase in blood in high concentrations with a deficiency of an α-1-proteinase inhibitor (α-1-PI) is considered an important (albeit non-specific) etiopathogenetic sign of acute and chronic inflammation, DIC, multiple organ failure, and a number of other emergency conditions developing with cytostatic therapy. According to our data, sodium nucleinate is able to directly inhibit free leukocyte elastase, while lysozyme acts indirectly - it reduces the release of elastase from leukocytes, reducing the intensity of their degranulation due to the membrane-stabilizing effect, taking into account the presence of antihistamine properties in lysozyme, a pronounced anti-inflammatory effect and the ability to increase resistance hepatocytes (which are producers of α-1-PI) to toxic effects. Obviously, the decrease in neutrophil high apoptosis revealed by us in children with ALL treated with PCT, under the influence of concomitant therapy using a combination of lysozyme hydrochloride, sodium nucleinate and lactulose, is important.
Принципиально новые данные о влиянии лизоцима гидрохлорида и его сочетаний с натрия нуклеинатом и лактулозой получены авторами на экспериментальной модели мышиной Т-клеточной лимфомы EL-4. Лизоцим гидрохлорид при длительном пероральном применении в высокой дозе (100 мг/кг) в полусингенных условиях повышал противоопухолевую активность циклофосфамида, который вводили однократно внутрибрюшинно в невысокой (иммуномодулирующей) дозе 50 мг/кг. Натрия нуклеинат в дозе 100 мг/кг при ежедневном пероральном применении в течение 20 дней не влиял на защитный эффект циклофосфамида, но в ряде случаев повышал потенцирующий эффект лизоцима гидрохлорида в отношении противоопухолевой активности цитостатика. Сочетанное применение лактулозы в дозе 125 мг/кг с лизоцимом гидрохлоридом в этих условиях достоверно повышало его потенцирующее действие на противоопухолевую активность цитостатика по показателям выживаемости и продолжительности жизни животных, усиливало противоопухолевую резистентность клеток селезенки животных и противорецидивный эффект циклофосфамида: более эффективно препятствовало генерализации клеток лимфомы в ткань селезенки, сердца и кишечника, оказывало кардиопротективное действие, ускоряло восстановление поврежденного цитостатиком кишечного эпителия и ассоциированной с кишечником лимфоидной ткани, способствовало восстановлению уровня бифидо- и лактобактерий в толстой кишке мышей.Fundamentally new data on the effect of lysozyme hydrochloride and its combinations with sodium nucleinate and lactulose were obtained by the authors on an experimental model of murine T-cell lymphoma EL-4. Lysozyme hydrochloride, after prolonged oral administration at a high dose (100 mg / kg) under semi-syngenic conditions, increased the antitumor activity of cyclophosphamide, which was administered once intraperitoneally at a low (immunomodulating) dose of 50 mg / kg. Sodium nucleinate in a dose of 100 mg / kg with daily oral administration for 20 days did not affect the protective effect of cyclophosphamide, but in some cases it increased the potentiating effect of lysozyme hydrochloride with respect to the antitumor activity of the cytostatic. The combined use of lactulose at a dose of 125 mg / kg with lysozyme hydrochloride under these conditions significantly increased its potentiating effect on the antitumor activity of the cytostatic in terms of survival and longevity of animals, enhanced the antitumor resistance of animal spleen cells and the anticancer effect of cyclophosphamide: it prevented the generalization of lymphoma cells more effectively tissue of the spleen, heart and intestines, had a cardioprotective effect, accelerated the recovery of damaged of cytostatic intestinal epithelium and gut associated lymphoid tissue, it helps to restore the level of bifidobacteria and lactobacilli in the large intestine of mice.
У больных с острым лимфобластным лейкозом пероральное введение лизоцима гидрохлорида и на его фоне натрия нуклеината и лактулозы по предлагаемой авторами схеме обеспечивает полноценный клинико-лабораторный эффект на этапах ПХТ и в периодах ремиссии, оказывая выраженное иммунокорригирующее действие при наличии нарушений иммунного статуса и микроэкологии кишечника, а при применении на ранних этапах ПХТ замедляет формирование иммунодефицитных состояний.In patients with acute lymphoblastic leukemia, the oral administration of lysozyme hydrochloride and sodium nucleinate and lactulose against it, according to the scheme proposed by the authors, provides a full clinical and laboratory effect at the stages of PCT and in periods of remission, having a pronounced immunocorrective effect in the presence of impaired immune status and intestinal microecology, and when applied in the early stages, PCT slows the formation of immunodeficiency states.
Лизоцим гидрохлорид в предлагаемых дозах при приеме внутрь за 0,5-1 час до еды у больных, получающих цитостатическую терапию, создает высокие концентрации в просвете пищеварительного тракта и в сыворотке крови, что обеспечивает оптимальные условия для антибактериального действия лизоцима в отношении условнопатогенных (в основном аэробных) микроорганизмов, в том числе обладающих антилизоцимной активностью, преодоления порога их резистентности к лизоциму и применяемым на его фоне антибиотикам. Кроме того, он реализует свои ферментные свойства, улучшая процесс пищеварения; способствует стимуляции эритропоэза и противоопухолевого иммунитета при их угнетении; уменьшает дегрануляционную активность нейтрофилов, способствуя снижению высокой активности гранулоцитарной эластазы, уменьшению дефицита эндогенного лизоцима и α1-ПИ; способствует элиминации циркулирующих иммунных комплексов. При одновременном применении натрия нуклеината с лизоцимом гидрохлоридом наблюдается взаимное дополнение и усиление их иммунокорригирующих эффектов. Применение натрия нуклеината в возрастных дозировках оказывает иммунокорригирующее действие на фагоцитарное и Т-клеточное звенья иммунной системы, обеспечивает стимуляцию лейкопоэза и репаративных процессов, а также детоксицирующий эффект. Лактулоза применяется в качестве пребиотика, оказывающего бифидогенное и лактогенное действие на индигенную анаэробную микрофлору, способствуя тем самым вытеснению грибов Candida; при этом она усиливает детоксицирующие эффекты лизоцима гидрохлорида и натрия нуклеината и может потенцировать противолейкозный эффект лизоцима в отношении цитостатиков.Lysozyme hydrochloride in the proposed doses when taken orally 0.5-1 hours before meals in patients receiving cytostatic therapy creates high concentrations in the lumen of the digestive tract and in blood serum, which provides optimal conditions for the antibacterial effect of lysozyme against conditionally pathogenic (mainly aerobic) microorganisms, including those with antilysocyme activity, overcoming the threshold of their resistance to lysozyme and antibiotics used against it. In addition, it implements its enzymatic properties, improving the digestion process; helps stimulate erythropoiesis and antitumor immunity when they are inhibited; reduces degranulation activity of neutrophils, contributing to a decrease in the high activity of granulocytic elastase, a decrease in the deficiency of endogenous lysozyme and α1-PI; contributes to the elimination of circulating immune complexes. With the simultaneous use of sodium nucleinate with lysozyme hydrochloride, mutual complementation and enhancement of their immunocorrective effects is observed. The use of sodium nucleinate in age-related dosages has an immunocorrective effect on the phagocytic and T-cell parts of the immune system, provides stimulation of leukopoiesis and reparative processes, as well as a detoxifying effect. Lactulose is used as a prebiotic, which has a bifidogenic and lactogenic effect on indigenous anaerobic microflora, thereby contributing to the displacement of Candida fungi; however, it enhances the detoxifying effects of lysozyme hydrochloride and sodium nucleinate and can potentiate the anti-leukemic effect of lysozyme in relation to cytostatics.
В доступной для анализа литературе не обнаружено сведений о применении указанной комбинации иммунокорректоров в сопроводительном лечении больных острым лимфобластным лейкозом.In the literature available for analysis, no information was found on the use of the indicated combination of immunocorrectors in the accompanying treatment of patients with acute lymphoblastic leukemia.
Способ осуществляется следующим образом:The method is as follows:
Сопроводительное лечение острого лейкоза может проводиться в условиях онкогематологической клиники или (в периоде ремиссии) амбулаторно. Лечение больных острым лейкозом на этапах ПХТ осуществляют в стационаре, где после установления диагноза назначается соответствующая адекватная программная ПХТ и комплексная сопроводительная терапия, в зависимости от результатов гематологического, общеклинического, иммунологического обследования, определяющих форму лейкоза, группы риска, наличие осложнений и др.Accompanying treatment of acute leukemia can be carried out in an oncohematological clinic or (in the period of remission) on an outpatient basis. Treatment of patients with acute leukemia at the stages of PCT is carried out in a hospital, where, after diagnosis, appropriate appropriate programmed PCT and complex accompanying therapy are prescribed, depending on the results of a hematological, general clinical, immunological examination that determine the form of leukemia, risk groups, the presence of complications, etc.
Для сопроводительного лечения у больных ОЛЛ используют общепринятые симптоматические, антибактериальные, общеукрепляющие средства, при необходимости - дезинтоксикационную и десенсибилизирующую терапию, диетотерапию. При наличии иммунодефицитных состояний, нейтропении, анемии на любом из этапов программной ПХТ или в периоде ремиссии в сопроводительное лечение дополнительно включают комплексную неспецифическую иммунотерапию путем перорального сочетанного применения физиологичных иммуномодуляторов и пребиотика: в организм больного вводят перорально лизоцим гидрохлорид в виде порошка в суточной дозе 500-1800 мг (25-30 мг/кг) за 2 приема, обычно утром и вечером за 0,5-1 час до приема пищи, ежедневно в течение 20-30 дней. Сразу после лизоцима гидрохлорида применяют натрия нуклеинат в виде таблеток или порошка, путем приема внутрь или сублингвально, в суточных дозах 100-1500 мг (в зависимости от возраста), также в 2 приема ежедневно в течение 20-30 дней. У детей старше 3 лет и взрослых через 3-4 часа после приема иммуномодуляторов назначают лактулозу в виде лекарственных препаратов (например, дюфалак, нормазе) или биологически активных добавок (например лактусан) в суточной дозе 2,5-5 мл 1-2 раза в день в течение 10-30 дней. Лактулозу принимают внутрь непосредственно перед вторым завтраком или обедом при нормальной функции кишечника или за 20-30 мин до еды при запорах.For the accompanying treatment in patients with ALL, generally accepted symptomatic, antibacterial, restorative agents are used, if necessary, detoxification and desensitizing therapy, diet therapy. In the presence of immunodeficiency states, neutropenia, anemia at any stage of the programmed chemotherapy or during the period of remission, complex non-specific immunotherapy is additionally included in the accompanying treatment by the combined oral administration of physiological immunomodulators and a prebiotic: lysozyme hydrochloride is administered orally in the form of a powder in a daily dose of 500- 1800 mg (25-30 mg / kg) in 2 divided doses, usually in the morning and evening, 0.5-1 hour before a meal, daily for 20-30 days. Immediately after lysozyme hydrochloride, sodium nucleinate is used in the form of tablets or powder, by oral or sublingual administration, in daily doses of 100-1500 mg (depending on age), also in 2 doses daily for 20-30 days. In children older than 3 years and adults 3-4 hours after taking immunomodulators, lactulose is prescribed in the form of drugs (for example, duphalac, normase) or dietary supplements (for example, lactusan) in a daily dose of 2.5-5 ml 1-2 times day for 10-30 days. Lactulose is taken orally immediately before lunch or dinner with normal bowel function or 20-30 minutes before meals with constipation.
Способ применен в клинических условиях у 12 из 30 детей с острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ), получавших ПХТ по международной программе ALL IC-BFM 2002 (протокол I-I, I-II, mM и HR I). Возраст детей составил от 3,5 до 14 лет, давность заболевания - от 1 мес. до 3 лет.The method was used in clinical conditions in 12 of 30 children with acute lymphoblastic leukemia (ALL) who received PCT under the international program ALL IC-BFM 2002 (protocol I-I, I-II, mM and HR I). The age of children ranged from 3.5 to 14 years, the duration of the disease - from 1 month. up to 3 years.
Применение предлагаемой схемы сопроводительной терапии позволило обеспечить повышение исходно сниженного содержания В-лимфоцитов (CD-20+), причем в подгруппе детей с наиболее значительным угнетением В-клеточного звена (8 чел.) этот показатель возрос более чем в 3 раза (с 1,3±0,5% до 5,6±0,9%), а при менее выраженном - менее чем вдвое (с 2,5±0,1% до 4,2±1,9%). Обследование через 10 дней после окончания курса применения сочетания лизоцима гидрохлорида с натрия нуклеинатом выявило у всех детей повышение в сыворотке крови содержания эндогенного лизоцима в среднем с 1,88±0,16 мкг/мл до 2,67±0,21 мкг/мл (p<0,05), тогда как после ПХТ без иммунокоррекции его уровень снизился до 1,1±0,15 мкг/мл. По сравнению с исходным уровнем вдвое возросло количество нейтрофилов, приближаясь к нижней границе нормы, при этом практически нормализовалась интенсивность продукции нейтрофилами активных кислородных радикалов по показателю хемилюминесценции, индуцированной зимозаном. У 8 детей с исходно высоким уровнем апоптоза нейтрофилов (22,38±0,59% при норме 8-15%) после применения данного способа сопроводительной терапии отмечено достоверное снижение этого показателя.The use of the proposed regimen of accompanying therapy made it possible to increase the initially reduced content of B-lymphocytes (CD-20 +), and in the subgroup of children with the most significant inhibition of B-cell link (8 people), this indicator increased by more than 3 times (from 1, 3 ± 0.5% to 5.6 ± 0.9%), and if less pronounced - less than half (from 2.5 ± 0.1% to 4.2 ± 1.9%). Examination 10 days after the end of the course of the combination of lysozyme hydrochloride with sodium nucleinate revealed in all children an increase in the blood serum of the content of endogenous lysozyme on average from 1.88 ± 0.16 μg / ml to 2.67 ± 0.21 μg / ml ( p <0.05), whereas after PCT without immunocorrection, its level decreased to 1.1 ± 0.15 μg / ml. Compared with the initial level, the number of neutrophils doubled, approaching the lower limit of the norm, while the intensity of production of active oxygen radicals by neutrophils was practically normalized in terms of chemiluminescence induced by zymosan. In 8 children with an initially high level of neutrophil apoptosis (22.38 ± 0.59% at a rate of 8-15%), after applying this method of accompanying therapy, a significant decrease in this indicator was noted.
Улучшение морфофункционального состояния нейтрофилов периферической крови под влиянием предлагаемого способа лечения сопровождалось снижением чрезмерно высокой активности лейкоцитарной эластазы. Из 30 обследованных нами детей с ОЛЛ в 80% случаев отмечен высокий исходный уровень эластазной активности, которая в среднем составила при поступлении в стационар 3,25±0,23 Е/мл, в первый месяц ПХТ - 2,98±0,44 Е/мл и через 3-4 мес. - 3,35±0,42 Е/мл при норме 2,42±0,255 Е/мл. При этом в 40% случаев выявлен глубокий дефицит α-1-ПИ (9,5-19,5 ИЕ/мл при норме 29,9±1,2 ИЕ/мл).The improvement of the morphological and functional state of peripheral blood neutrophils under the influence of the proposed method of treatment was accompanied by a decrease in the excessively high activity of leukocyte elastase. Of the 30 children with ALL examined by us, in 80% of cases a high initial level of elastase activity was noted, which averaged 3.25 ± 0.23 U / ml upon admission to the hospital, and 2.98 ± 0.44 U in the first month of chemotherapy / ml and after 3-4 months. - 3.35 ± 0.42 U / ml with a norm of 2.42 ± 0.255 U / ml. Moreover, in 40% of cases, a deep deficiency of α-1-PI was detected (9.5-19.5 IE / ml with a norm of 29.9 ± 1.2 IE / ml).
У детей, получавших сопроводительное лечение по предлагаемому способу, в 50% случаев отмечено снижение до нормы активности лейкоцитарной эластазы (в среднем с 3,25±0,49 Е/мл до 2,28±0,25 Е/мл), при этом средние показатели α-1-ПИ были близки к норме (28,98±2,18 ИЕ/мл), что свидетельствует о выраженной тенденции к восстановлению баланса протеиназной и антипротеиназной активности плазмы крови. В группе сравнения изменения эластазоподобной и антипротеиназной активности были недостоверными.In children who received accompanying treatment according to the proposed method, in 50% of cases, a decrease in the activity level of leukocyte elastase was noted (on average from 3.25 ± 0.49 U / ml to 2.28 ± 0.25 U / ml), while mean α-1-PI values were close to normal (28.98 ± 2.18 IE / ml), which indicates a pronounced tendency to restore the balance of proteinase and antiproteinase activity of blood plasma. In the comparison group, changes in elastase-like and antiproteinase activity were unreliable.
Бактериологические исследования кишечной (фекальной) микрофлоры показали, что предлагаемый способ позволил предотвратить снижение содержания бифидобактерий, лактобацилл и полноценной кишечной палочки, при этом у 3 из 4 детей отмечена элиминация гемолизирующих штаммов золотистого стафилококка и у 2 детей - клебсиеллы. Лишь в одном случае не удалось обеспечить элиминации гемолитической кишечной палочки, а у 2 детей с осложненным течением заболевания отмечено ее появление. Проводимая иммунокоррекция практически не влияла на содержание грибов Candida и не предотвратила их появление у 2 детей; элиминация грибов Candida отмечена у 2 из 4 больных, получавших противогрибковые препараты.Bacteriological studies of intestinal (fecal) microflora showed that the proposed method prevented a decrease in the content of bifidobacteria, lactobacilli and full Escherichia coli, while in 3 out of 4 children the elimination of hemolizing strains of Staphylococcus aureus and 2 children - Klebsiella was noted. In only one case, it was not possible to ensure the elimination of hemolytic E. coli, and in 2 children with a complicated course of the disease its appearance was noted. The carried out immunocorrection practically did not affect the content of Candida mushrooms and did not prevent their appearance in 2 children; Candida fungus elimination was observed in 2 of 4 patients receiving antifungal drugs.
Способ обеспечил возможность полного и своевременного проведения этапов программной ПХТ, позволил избежать развития серьезных осложнений цитостатической терапии - язвенно-некротической энтеропатии, геморрагического синдрома, возникновения очагов эндогенной инфекции. Выявлена хорошая переносимость применяемых иммуномодуляторов и лактулозы.The method provided the ability to fully and timely conduct the stages of programmed PCT, avoided the development of serious complications of cytostatic therapy - ulcerative necrotic enteropathy, hemorrhagic syndrome, the occurrence of foci of endogenous infection. Good tolerance of the applied immunomodulators and lactulose was revealed.
К концу курса биокоррекции полностью купировались все проявления кишечных дисфункций. В период проведения биокоррекции у 11 из 12 детей не развился кишечный синдром, не отмечено кишечных кровотечений. Лишь у 1 ребенка с ОЛЛ на 15-й день применения предлагаемого сочетания препаратов отмечено появление жидкого стула до 4 раз в день, но через 3 дня функция кишечника нормализовалась без применения антибиотиков.By the end of the biocorrection course, all manifestations of intestinal dysfunctions were completely stopped. During the biocorrection period, 11 of 12 children did not develop intestinal syndrome, intestinal bleeding was not noted. Only 1 child with ALL on the 15th day of using the proposed combination of drugs showed the appearance of loose stools up to 4 times a day, but after 3 days the bowel function returned to normal without the use of antibiotics.
Разработанный способ отличается от ранее использованных способов тем, что впервые в схему сопроводительного лечения острого лимфобластного лейкоза у детей введена комбинация пероральных иммуномодуляторов лизоцима гидрохлорида в высоких дозах и натрия нуклеината в сочетании с пребиотиком лактулозой.The developed method differs from previously used methods in that for the first time a combination of oral immunomodulators of lysozyme hydrochloride in high doses and sodium nucleinate in combination with the prebiotic lactulose was introduced into the regimen for the accompanying treatment of acute lymphoblastic leukemia in children.
Таким образом, анализ результатов применения способа сопроводительного лечения острого лимфобластного лейкоза с применением сочетания пероральных неспецифических иммунокорректоров лизоцима гидрохлорида в высоких дозах, натрия нуклеината и пребиотика лактулозы свидетельствует о его эффективности. Применение этого сочетания на этапах программной ПХТ и/или в периоде ремиссии у больных с выраженными иммунодефицитными состояниями, высоким риском инфекционных и деструктивных осложнений, дисбиозом кишечника позволяет обеспечить более быстрое улучшение иммунологической реактивности организма (нормализацию уровня эндогенного лизоцима, снижение высокой активности лейкоцитарной эластазы и улучшение сбалансированности эластазной и антипротеиназной активности плазмы крови, улучшение морфофункционального состояния нейтрофилов периферической крови, уменьшение анемии), что способствует снижению частоты и тяжести течения инфекционных, деструктивных и дисбиотических осложнений полихимиотерапии и улучшению ее переносимости.Thus, the analysis of the results of the application of the method of the accompanying treatment of acute lymphoblastic leukemia using a combination of high-dose non-specific immunocorrectors of lysozyme hydrochloride, sodium nucleinate and lactulose prebiotic indicates its effectiveness. The use of this combination at the stages of programmed chemotherapy and / or in the period of remission in patients with severe immunodeficiency conditions, a high risk of infectious and destructive complications, intestinal dysbiosis allows for a more rapid improvement in the immunological reactivity of the body (normalization of the level of endogenous lysozyme, decrease in high leukocyte elastase activity and improvement balance of elastase and antiproteinase activity of blood plasma, improving the morphological and functional state of neutrophils per fericheskoy blood, reducing anemia), thereby reducing the frequency and severity of infectious diseases, destructive and dysbiotic complications of chemotherapy and improve its portability.
Источники информацииInformation sources
1. Бергольц В.М., Кисляк Н.С., Еремеев B.C. Иммунология и иммунотерапия лейкоза. - М.: Медицина, 1978. - 408 с.1. Bergolts V.M., Kislyak N.S., Eremeev B.C. Immunology and immunotherapy of leukemia. - M.: Medicine, 1978.- 408 p.
2. Румянцев А.Г. Терапия неотложных состояний у гематологических больных. // Лекции для практикующих врачей.: IX Рос. Нац. Конгресс «Человек и лекарство». М., 2004. - 496-535.2. Rumyantsev A.G. Therapy of emergency conditions in hematological patients. // Lectures for practicing doctors .: IX Ros. Nat Congress "Man and medicine." M., 2004 .-- 496-535.
3. Дмитриева Н.В., Смолянская А.З. и др. Микробиологические аспекты инфекционных осложнений в онкологической клинике. // Антибиотики и химиотерапия, 1999. - Т.44. - N10. - С.16-19.3. Dmitrieva N.V., Smolyanskaya A.Z. et al. Microbiological aspects of infectious complications in an oncology clinic. // Antibiotics and chemotherapy, 1999. - T.44. - N10. - S.16-19.
4. Андреева Н.Е. Диагностика и лечение множественной миеломы: Методическое пособие. М., РМАПО, 2001. - 28 с.4. Andreeva N.E. Diagnosis and treatment of multiple myeloma: a Toolkit. M., RMAPO, 2001 .-- 28 p.
5. Кадагидзе З.Г. Современные подходы к иммунотерапии опухолей. // Новости прикладной иммунологии и аллергологии, 2001. - №5. - С.12-13.5. Kadagidze Z. G. Modern approaches to tumor immunotherapy. // News of applied immunology and allergology, 2001. - No. 5. - S.12-13.
6. Воробьев А.И. Реализация прорывных технологий в гематологии. // Российские мед. вести., 2006. - Т.XI. - №2. - С.76-77.6. Vorobev A.I. The implementation of breakthrough technologies in hematology. // Russian honey. Vesti., 2006. - T.XI. - No. 2. - S.76-77.
7. Славина Е.Г., Черткова А.И., Короткова О.В. и др. Взаимодействие противоопухолевых лекарств и цитокинов в цитотоксическом действии и индукции апоптоза в опухолевых клетках. // Рос. биотер. журнал, 2005. - Т.4. - №1. - С.17.7. Slavina E.G., Chertkova A.I., Korotkova O.V. et al. Interaction of antitumor drugs and cytokines in the cytotoxic effect and the induction of apoptosis in tumor cells. // Grew. bioter. Journal, 2005. - T.4. - No. 1. - P.17.
8. Гаврилова И.Е. Препараты интерферона в программном лечении острого лимфобластного лейкоза у детей.: Дис....д.м.н., 1990.8. Gavrilova I.E. Interferon drugs in the programmatic treatment of acute lymphoblastic leukemia in children .: Dis .... MD, 1990.
9. Федеральное руководство для врачей по использованию лекарственных средств (формулярная система), вып.II. М.: «Эхо», 2001, с.551-560.9. Federal guidelines for doctors on the use of medicines (formulary system), issue II. M .: "Echo", 2001, p. 515-560.
10. Голосова Т.В., Аникина Т.П. Инфекция и естественный иммунитет при лейкозах. М.: Медицина, 1980.10. Golosova T.V., Anikina T.P. Infection and natural immunity in leukemia. M .: Medicine, 1980.
11. Sava, G., et al. Lysozyme and cancer: Role of exogenous lysozyme as anticancer agent (Review). // Anticancer Res., 1989, v.9, p.583-592.11. Sava, G., et al. Lysozyme and cancer: Role of exogenous lysozyme as anticancer agent (Review). // Anticancer Res., 1989, v. 9, p. 583-592.
12. Баранов А.А., Дорофейчук В.Г. Лизоцим: теория и практика. - М. - Нижний Новгород, 1999, 126 с.12. Baranov A.A., Dorofeychuk V.G. Lysozyme: theory and practice. - M. - Nizhny Novgorod, 1999, 126 p.
13. 3емсков A.M., Земсков В.М., Караулов А.В., Новикова Л.А. Клиническая иммунология и аллергология. Краткий справочник. - Воронеж: Изд-во Воронежского гос. университета, 1997. - 160 с.13. 3emskov A.M., Zemskov V.M., Karaulov A.V., Novikova L.A. Clinical immunology and allergology. Quick reference. - Voronezh: Publishing house of the Voronezh state. University, 1997. - 160 p.
14. Российская лактулоза - XXI век. // М., МИИТ, 2000, 108 с.14. Russian lactulose - XXI century. // M., MIIT, 2000, 108 p.
15. Van Berge Henegouwen G.P., van der Verf S.D.J., Ruben A.T. Effect of long term lactulose ingestion on secondary bile salt metabolism in man: potential protective effect of lactulose in colonic carcinogenesis. // Gut, 1987, В.28, S.675-680.15. Van Berge Henegouwen G.P., van der Verf S.D.J., Ruben A.T. Effect of long term lactulose ingestion on secondary bile salt metabolism in man: potential protective effect of lactulose in colonic carcinogenesis. // Gut, 1987, B.28, S.675-680.
Claims (1)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2006130323/14A RU2320367C1 (en) | 2006-08-22 | 2006-08-22 | Method for accompanying treatment of lymphoblast leucosis |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2006130323/14A RU2320367C1 (en) | 2006-08-22 | 2006-08-22 | Method for accompanying treatment of lymphoblast leucosis |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2320367C1 true RU2320367C1 (en) | 2008-03-27 |
Family
ID=39366132
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2006130323/14A RU2320367C1 (en) | 2006-08-22 | 2006-08-22 | Method for accompanying treatment of lymphoblast leucosis |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2320367C1 (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107998381A (en) * | 2017-12-11 | 2018-05-08 | 广西合浦县闸口镇君祥水产养殖农民专业合作社 | Prevent the compound formulation and its preparation and application of Penaeus Vannmei white excrement disease |
-
2006
- 2006-08-22 RU RU2006130323/14A patent/RU2320367C1/en not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| ГОЛОСОВА Т.В. и др. Инфекция и естественный иммунитет при лейкозах. - М.: Медицина, 1980, с.143-148. * |
| реферат. Клиническая иммунология и аллергология. /Под ред. А.В.Караулова и др. М.: МИА, 2002, с.158, 165-166, 171, 478. PONZ DE LEON M. et al. Chemoprevention of colorectal tumors: role of lactulose and of other agents. Scand. J. Gastroenterol. Suppl. 1997; 222:72-5, реферат, он-лайн [Найдено в Интернет на www.pubmed.com] [найдено 11.05.2007] PMID: 9145453 (PubMed - indexed for MEDLINE). * |
| уступка прав на патент - 20.11.2001 - ЗАО «ИНТЕЛЛЕКТ П». * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107998381A (en) * | 2017-12-11 | 2018-05-08 | 广西合浦县闸口镇君祥水产养殖农民专业合作社 | Prevent the compound formulation and its preparation and application of Penaeus Vannmei white excrement disease |
| CN107998381B (en) * | 2017-12-11 | 2021-09-07 | 合浦县君祥种养农民专业合作社 | Compound preparation for preventing and treating white feces disease of penaeus vannamei boone and preparation and use methods thereof |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Webb et al. | Outcome for children with relapsed acute myeloid leukaemia following initial therapy in the Medical Research Council (MRC) AML 10 trial | |
| RU2702122C2 (en) | Methods of treating leukopenia and thrombocytopenia | |
| US5576299A (en) | Formulated medicine for treatment and prevention of opportunistic infectious diseases complicated by infection with lentivirus | |
| CN100490817C (en) | Use of antitumor indolopyrrolocarbazole derivative and other anticancer agent in combination | |
| Burchenal et al. | Treatment of acute leukemia | |
| EP3154596A1 (en) | Anti-cancer effects of proteasome inhibitors in combination with glucocorticoids, arsenic containing compounds, and ascorbic acid | |
| EP0568200A2 (en) | Pharmaceutical and foodstuff compositions containing transferrius and antibacteral agents for potentiating host defense activity and the treatment of infections | |
| RU2320367C1 (en) | Method for accompanying treatment of lymphoblast leucosis | |
| Barradell et al. | Cefodizime: a review of its antibacterial activity, pharmacokinetic properties and therapeutic use | |
| RU2311196C1 (en) | Agent "lizolakt" potentiating antitumor activity of cytotoxic preparations | |
| Yap et al. | Clinical pharmacology of netilmicin | |
| US10849935B2 (en) | Method to suppress the systemic toxicity of chemotherapeutic drugs | |
| Elliott et al. | Chemotherapy with [SP-4-3-(R)]-[1, 1-cyclobutanedicarboxylato (2-)](2-methyl-1, 4-butanediamine-N, N′) platinum (CI-973, NK121) in combination with standard agents against murine tumors in vivo | |
| CN108126201B (en) | Application of intestinal bacteria antibiotic in preparing medicine for preventing and treating chemotherapy complications | |
| Rosenthal et al. | High dose busulphan/cyclophosphamide for autologous bone marrow transplantation is associated with minimal non-hemopoietic toxicity | |
| Akaza et al. | Enhancement of chemotherapeutic effects by recombinant human granulocyte colony‐stimulating factor on implanted mouse bladder cancer cells (MBT‐2) | |
| CN110876802B (en) | Anti-cancer pharmaceutical composition | |
| Uchida et al. | Combination chemotherapy with nedaplatin and cyclophosphamide in human ovarian cancer model | |
| Eykyn | Azlocillin in the treatment of serious infection with Pseudomonas aeruginosa | |
| CN114748630B (en) | Platinum anti-cancer medicine composition with improving effect and application thereof | |
| Ber | Yeast derived beta-1, 3-D-Glucan: an adjuvant concept | |
| JP7470376B2 (en) | Submandibular gland atrophy inhibitor and wound healing promoter | |
| JPH04334322A (en) | Antineoplastic agent | |
| Collins et al. | Reversal of gold-induced neutropenia with granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF) | |
| UA116733U (en) | METHOD OF TREATMENT OF PNEUMONIA IN PATIENTS WITH ACUTE LEUKOSIS |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20140823 |