RU2317293C2 - Indolyl-3-glyoxylic acid n-substituted amides with antitumor effect, medicinal agent based on thereof, method for their preparing and method for treatment of tumor disease - Google Patents
Indolyl-3-glyoxylic acid n-substituted amides with antitumor effect, medicinal agent based on thereof, method for their preparing and method for treatment of tumor disease Download PDFInfo
- Publication number
- RU2317293C2 RU2317293C2 RU2006105708/04A RU2006105708A RU2317293C2 RU 2317293 C2 RU2317293 C2 RU 2317293C2 RU 2006105708/04 A RU2006105708/04 A RU 2006105708/04A RU 2006105708 A RU2006105708 A RU 2006105708A RU 2317293 C2 RU2317293 C2 RU 2317293C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- substituted
- alkyl
- indol
- chlorobenzyl
- quinolin
- Prior art date
Links
- HAWBAGHUFJTXQE-UHFFFAOYSA-N O=C(C(N(C(c(cc1)ccc1F)=O)c(cc1)cc2c1nccc2)=O)c1c[n](Cc(cc2)ccc2Cl)c2ccccc12 Chemical compound O=C(C(N(C(c(cc1)ccc1F)=O)c(cc1)cc2c1nccc2)=O)c1c[n](Cc(cc2)ccc2Cl)c2ccccc12 HAWBAGHUFJTXQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Область техники, к которой относится изобретениеFIELD OF THE INVENTION
Изобретение относится к фармацевтической химии и, в частности, касается замещенных N-замещенных амидов индолил-3-глиоксиловой кислоты, обладающих противоопухолевым действием, и их применения для получения лекарственного средства для лечения опухолевых заболеваний.The invention relates to pharmaceutical chemistry and, in particular, relates to substituted N-substituted amides of indolyl-3-glyoxylic acid having an antitumor effect, and their use for the manufacture of a medicament for the treatment of tumor diseases.
Уровень техникиState of the art
В ближайшие несколько лет во всем мире ожидается значительное возрастание случаев онкогенеза и смертельных исходов, связанных с опухолевыми заболеваниями. Известно, что в 2001 году во всем мире приблизительно 10 млн. человек заболело раком и более 6 млн. человек умерло от этого заболевания. Развитие опухолей является серьезным заболеванием высших организмов флоры и фауны. В настоящее время общепринятая многостадийная модель канцерогенеза включает накопление ряда мутаций в индивидуальной клетке, в результате которого изменяется характер пролиферации и дифференциации клетки, что в конечном итоге через несколько промежуточных незлокачественных стадий приводит к развитию злокачественного состояния с метастазированием. Термин "рак" или "опухоль" означает клиническое состояние, которое включает более 200 различных заболеваний. Онкогенез развивается по незлокачественному и злокачественному механизмам. Наиболее распространенными опухолями являются опухоли легких, молочной железы, желудка, шейки матки, предстательной железы, головы и шеи, толстой и тонкой кишки, печени и рак кровеносной системы. Известно, что развитие, прогноз и способы лечения в значительной степени различаются. Более 90% заболеваний, связанных с солидными опухолями, прежде всего находящихся в прогрессирующей стадии развития или в стадии метастазирования, с трудом поддаются лечению или являются неизлечимыми. Три основных способа борьбы с раком до сих пор включают хирургическое вмешательство, облучение и химиотерапию. Несмотря на существенный прогресс в области фармацевтики, все еще нет возможности получения лекарственных средств, которые обеспечивают значительное продление жизни или даже полное излечение распространенных во всем мире солидных опухолей.In the next few years, a significant increase in the incidence of oncogenesis and deaths associated with tumor diseases is expected worldwide. It is known that in 2001 around 10 million people worldwide got cancer and more than 6 million people died from this disease. The development of tumors is a serious disease of higher organisms in the flora and fauna. Currently, the generally accepted multistage model of carcinogenesis involves the accumulation of a number of mutations in an individual cell, which changes the nature of cell proliferation and differentiation, which ultimately leads to the development of a malignant state with metastasis through several intermediate non-cancerous stages. The term “cancer” or “tumor” means a clinical condition that includes more than 200 different diseases. Oncogenesis develops by non-malignant and malignant mechanisms. The most common tumors are tumors of the lung, breast, stomach, cervix, prostate, head and neck, colon and small intestine, liver, and circulatory system cancer. It is known that the development, prognosis and methods of treatment vary significantly. More than 90% of diseases associated with solid tumors, primarily those in a progressive stage of development or in the stage of metastasis, are difficult to treat or incurable. The three main ways to fight cancer so far include surgery, radiation, and chemotherapy. Despite significant progress in the field of pharmaceuticals, there is still no possibility of obtaining medicines that provide a significant prolongation of life or even complete cure of solid tumors common worldwide.
В связи с этим в настоящее время является актуальной разработка новых лекарственных средств для борьбы с раком. Прежде всего при разработке следует исключить формирование устойчивости, которая является основным недостатком множества современных противоопухолевых агентов.In this regard, the development of new drugs for the fight against cancer is currently relevant. First of all, the development should eliminate the formation of resistance, which is the main disadvantage of many modern antitumor agents.
Индолил-3-глиоксиламиды часто используются в качестве фармакологически активных соединений и в качестве фрагментов для синтеза в фармакологической химии.Indolyl-3-glyoxylamides are often used as pharmacologically active compounds and as fragments for synthesis in pharmacological chemistry.
В заявке WO 03/022280 описаны N-замещенные 3-глиоксиламиды алкил - и арилиндолов, обладающие противоопухолевой активностью. Однако не описаны конкретные примеры воплощения соединений с такими заместителями у атома азота глиоксиламида.WO 03/022280 discloses N-substituted 3-glyoxylamides of alkyl- and arylindoles having antitumor activity. However, specific examples of embodiments of compounds with such substituents at the nitrogen atom of glyoxylamide are not described.
В заявках WO 99/51224 А1 и WO 01/22954 А1 описаны N-замещенные индол-3-ил производные, обладающие противоопухолевой активностью. Однако не описаны конкретные примеры воплощения соединений с такими заместителями.WO 99/51224 A1 and WO 01/22954 A1 disclose N-substituted indol-3-yl derivatives having antitumor activity. However, specific examples of embodiments of compounds with such substituents are not described.
В заявке WO 99/55696 А1 описаны замещенные гидроксииндолы в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы 4. Однако не описана и не упоминается противоопухолевая активность соединений по изобретению.WO 99/55696 A1 describes substituted hydroxyindoles as phosphodiesterase 4 inhibitors. However, the antitumor activity of the compounds of the invention is not described and is not mentioned.
В заявке WO 02/08225 А1 описаны производные 2-(1Н-индол-3-ил)-2-оксоацетамида, обладающие противоопухолевой активностью в отношении солидных опухолей. Однако в изобретении не описаны конкретные примеры воплощения соединений, содержащих заместители у атома азота глиоксиламида.WO 02/08225 A1 discloses 2- (1H-indol-3-yl) -2-oxoacetamide derivatives having antitumor activity against solid tumors. However, the invention does not describe specific examples of embodiments of compounds containing substituents on the nitrogen atom of glyoxylamide.
В заявке WO 00/67802 описаны индол-3-глиоксиламиды, замещенные остатками высших жирных кислот, в качестве потенциальных противоопухолевых агентов. Однако конкретные примеры воплощения соединений не описаны или не подтверждены данными биологических испытаний.WO 00/67802 describes indole-3-glyoxylamides substituted with higher fatty acid residues as potential antitumor agents. However, specific examples of embodiments of the compounds are not described or confirmed by biological test data.
В статье W.-T. Li et al. (J.Med. Chem., 2003, 46, 1706 ff) описаны N-гетероциклические индолилглиоксиламиды в качестве пероральных активных соединений, обладающих противоопухолевой активностью.In the article W.-T. Li et al. (J. Med. Chem., 2003, 46, 1706 ff) N-heterocyclic indolylglyoxylamides are described as oral active compounds having antitumor activity.
В заявке WO 02/10152 заявитель уже описал другой класс производных индола для лечения опухолей. Среди прочих соединений активный N-(2-метил-6-хинолил)[1-(4-хлорбензил)индол-3-ил]глиоксиламид исследовали с использованием различных линий опухолевых клеток для определения его антипролиферативной активности.In WO 02/10152, the applicant has already described another class of indole derivatives for treating tumors. Among other compounds, the active N- (2-methyl-6-quinolyl) [1- (4-chlorobenzyl) indol-3-yl] glyoxylamide was studied using various tumor cell lines to determine its antiproliferative activity.
Раскрытие изобретенияDisclosure of invention
Настоящее изобретение относится к новым N-замещенным индолил-3-глиоксиламидам, их получению и применению в качестве лекарственных средств для лечения доброкачественных и злокачественных опухолей у млекопитающих, включая человека.The present invention relates to new N-substituted indolyl-3-glyoxylamides, their preparation and use as drugs for the treatment of benign and malignant tumors in mammals, including humans.
В настоящем изобретении описаны N-замещенные индолил-3-глиоксиламиды общей формулы IThe present invention describes N-substituted indolyl-3-glyoxylamides of the general formula I
где R1, R3-R6 означают:where R1, R3-R6 mean:
водород,hydrogen,
незамещенный или замещенный алкил,unsubstituted or substituted alkyl,
незамещенный или замещенный циклоалкил,unsubstituted or substituted cycloalkyl,
незамещенный или замещенный арил,unsubstituted or substituted aryl,
незамещенный или замещенный гетероарил,unsubstituted or substituted heteroaryl,
незамещенный или замещенный алкиларил,unsubstituted or substituted alkylaryl,
незамещенный или замещенный алкилгетероарил,unsubstituted or substituted alkyl heteroaryl,
амино, моноалкиламино, диалкиламино,amino, monoalkylamino, dialkylamino,
галоген,halogen,
алкил, замещенный одним или более атомов фтора, предпочтительно трифторметильную группу,alkyl substituted with one or more fluorine atoms, preferably a trifluoromethyl group,
циано, цианоалкил с прямой или разветвленной цепью,branched or branched cyanoalkyl,
алкилкарбонил,alkylcarbonyl,
карбоксил, алкоксикарбонил, карбоксиалкил или алкоксикарбонилалкил,carboxyl, alkoxycarbonyl, carboxyalkyl or alkoxycarbonylalkyl,
алкокси,alkoxy
арилалкокси, предпочтительно бензилокси, алкоксикарбониламино, алкоксикарбониламиноалкил,arylalkoxy, preferably benzyloxy, alkoxycarbonylamino, alkoxycarbonylaminoalkyl,
R2 означает:R2 means:
незамещенный или замещенный алкил, незамещенный или замещенный алкиларил, незамещенный или замещенный алкилгетероарил,unsubstituted or substituted alkyl, unsubstituted or substituted alkylaryl, unsubstituted or substituted alkyl heteroaryl,
R7 означает:R7 means:
- сульфон формулы -SO2-X1, где Х1 означает N(alk)2, гидроксил, незамещенный или замещенный алкил, незамещенный или замещенный циклоалкил, незамещенный или замещенный арил, незамещенный или замещенный гетероарил, незамещенный или замещенный алкилциклоалкил, незамещенный или замещенный алкилгетероциклил, незамещенный или замещенный алкиларил, незамещенный или замещенный алкилгетероарил;a sulfone of the formula —SO 2 —X1, where X1 is N (alk) 2 , hydroxyl, unsubstituted or substituted alkyl, unsubstituted or substituted cycloalkyl, unsubstituted or substituted aryl, unsubstituted or substituted heteroaryl, unsubstituted or substituted alkylcycloalkyl, unsubstituted or substituted alkylheterocyclyl, unsubstituted or substituted alkylaryl, unsubstituted or substituted alkylheteroaryl;
-С(O)-Х2, где Х2 означает незамещенный или замещенный арил, незамещенный или замещенный гетероарил, незамещенный или замещенный алкиларил и незамещенный или замещенный алкилгетероарил;—C (O) —X2, where X2 is unsubstituted or substituted aryl, unsubstituted or substituted heteroaryl, unsubstituted or substituted alkylaryl, and unsubstituted or substituted alkylheteroaryl;
-С(O)O-Х3, где Х3 означает незамещенный или замещенный циклоалкил, незамещенный или замещенный гетероциклил, незамещенный или замещенный арил, незамещенный или замещенный гетероарил, незамещенный или замещенный алкилциклоалкил, незамещенный или замещенный алкилгетероциклил и незамещенный или замещенный алкилгетероарил;—C (O) O — X3 wherein X3 is unsubstituted or substituted cycloalkyl, unsubstituted or substituted heterocyclyl, unsubstituted or substituted heteroaryl, unsubstituted or substituted heteroaryl, unsubstituted or substituted alkylcycloalkyl, unsubstituted or substituted alkylheterocyclyl and unsubstituted or substituted alkylheteroaryl;
-C(O)NX4X5, где Х4 и Х5 независимо друг от друга означают водород, незамещенный или замещенный алкил, незамещенный или замещенный циклоалкил, незамещенный или замещенный гетероциклил, незамещенный или замещенный арил, незамещенный или замещенный гетероарил, незамещенный или замещенный алкилциклоалкил, незамещенный или замещенный алкилгетероциклил, незамещенный или замещенный алкиларил, незамещенный или замещенный алкилгетероарил или Х4 или Х5 вместе означают циклоалкил или циклогетероалкил;—C (O) NX4X5, wherein X4 and X5 are independently hydrogen, unsubstituted or substituted alkyl, unsubstituted or substituted cycloalkyl, unsubstituted or substituted heterocyclyl, unsubstituted or substituted heteroaryl, unsubstituted or substituted heteroaryl, unsubstituted or substituted alkylcycloalkyl, unsubstituted or substituted alkylheterocyclyl, unsubstituted or substituted alkylaryl, unsubstituted or substituted alkylheteroaryl or X4 or X5 together mean cycloalkyl or cycloheteroalkyl;
-C(S)NX6X7, где Х6 и Х7 независимо друг от друга означают водород, незамещенный или замещенный алкил, незамещенный или замещенный циклоалкил, незамещенный или замещенный гетероциклил, незамещенный или замещенный арил, незамещенный или замещенный гетероарил, незамещенный или замещенный алкилциклоалкил, незамещенный или замещенный алкилгетероциклил, незамещенный или замещенный алкиларил, незамещенный или замещенный алкилгетероарил или Х6 или Х7 вместе означают циклоалкил или циклогетероалкил;—C (S) NX6X7, where X6 and X7 are independently hydrogen, unsubstituted or substituted alkyl, unsubstituted or substituted cycloalkyl, unsubstituted or substituted heterocyclyl, unsubstituted or substituted heteroaryl, unsubstituted or substituted heteroaryl, unsubstituted or substituted alkylcycloalkyl, unsubstituted or substituted alkyl heterocyclyl, unsubstituted or substituted alkylaryl, unsubstituted or substituted alkyl heteroaryl, or X6 or X7 together mean cycloalkyl or cycloheteroalkyl;
Х означает О, S или присоединенные два атома водорода или две гидроксильные группы,X is O, S, or two attached hydrogen atoms or two hydroxyl groups,
Y означает О или S иY means O or S and
НЕТ означает насыщенный, ненасыщенный или ароматический (С2-С14)гетероцикл, содержащий один или более гетероатомов, выбранных из группы, включающей О, N и S, который присоединен к амидному азоту напрямую или через (С1-С6)алкильную мостиковую группу, причем алкил является замещенным или незамещенным и по выбору одна или две арильных или циклоалкильных групп образуют конденсированный гетероцикл,NO means a saturated, unsaturated or aromatic (C2-C14) heterocycle containing one or more heteroatoms selected from the group consisting of O, N and S, which is attached to the amide nitrogen directly or via a (C1-C6) alkyl bridging group, and alkyl is substituted or unsubstituted and optionally one or two aryl or cycloalkyl groups form a fused heterocycle,
а гетероциклил, арил или циклоалкил незамещены или замещены и алкил во всех случаях является разветвленным или неразветвленным, насыщенным или ненасыщенным,and heterocyclyl, aryl or cycloalkyl are unsubstituted or substituted, and alkyl in all cases is branched or unbranched, saturated or unsaturated,
и их фармацевтически приемлемые соли.and their pharmaceutically acceptable salts.
Заместитель НЕТ прежде всего означает пиррол, фуран, тиофен, пиразол, тиазол, индол, оксазол, имидазол, изотиазол, изоксазол, 1,2,3-триазол, 1,2,4-триазол, 1,2,4-оксадиазол, 1,3,4-оксадиазол, 1,2,5-тиадиазол, 1,3,4-тиадиазол, тетразол, пиридин, пиримидин, пиридазин, пиразин, бензофуран, индазол, карбазол, бензоксазол, бензимидазол, бензотиазол, бензотриазол, хинолин, изохинолин, циннолин, хиноксалин, хиназолин, фталазин, пиридопиразин, 1,2,3-триазин, 1,2,4-триазин, 1,3,5-триазин, пурин, птеридин, акридин и фенантридин.The substituent NO primarily means pyrrole, furan, thiophene, pyrazole, thiazole, indole, oxazole, imidazole, isothiazole, isoxazole, 1,2,3-triazole, 1,2,4-triazole, 1,2,4-oxadiazole, 1 , 3,4-oxadiazole, 1,2,5-thiadiazole, 1,3,4-thiadiazole, tetrazole, pyridine, pyrimidine, pyridazine, pyrazine, benzofuran, indazole, carbazole, benzoxazole, benzimidazole, benzothiazole, benzotriazole, quinoline, isoquinoline , cinnolin, quinoxaline, quinazoline, phthalazine, pyridopyrazine, 1,2,3-triazine, 1,2,4-triazine, 1,3,5-triazine, purine, pteridine, acridine and phenanthridine.
Термин "алкил" в настоящем описании означает ациклические, насыщенные или ненасыщенные углеводороды, содержащие от 1 до 20 атомов углерода и которые являются разветвленными или неразветвленными, незамещенными или моно- или полизамещенными.The term “alkyl” as used herein means acyclic, saturated or unsaturated hydrocarbons containing from 1 to 20 carbon atoms and which are branched or unbranched, unsubstituted or mono- or polysubstituted.
Термин "циклоалкил" означает циклические углеводороды, содержащие 3-12 атомов углерода и которые являются насыщенными или ненасыщенными, незамещенными или моно- или полизамещенными.The term “cycloalkyl” means cyclic hydrocarbons containing 3-12 carbon atoms and which are saturated or unsaturated, unsubstituted or mono- or polysubstituted.
Термин "арил" означает ароматические углеводороды, содержащие 6-14 атомов углерода и которые являются незамещенными или моно- или полизамещенными, причем заместители в арильной группе являются одинаковыми или различными и присутствуют в любом требуемом и доступном положении арильной группы.The term “aryl” means aromatic hydrocarbons containing 6-14 carbon atoms and which are unsubstituted or mono- or polysubstituted, with the substituents in the aryl group being the same or different and present at any desired and available position of the aryl group.
Термин "гетероарил" означает 5-, 6- или 7-членный циклический ароматический радикал, содержащий по крайней мере 1, по выбору также 2, 3, 4 или 5 гетероатомов, причем гетероатомы являются одинаковыми или различными, а гетероцикл является незамещенным или моно- или полизамещенным. Заместители в гетероарильной группе являются одинаковыми или различными и находятся в любом требуемом и доступном положении гетероарильной группы. Предпочтительные гетероатомы включают азот, кислород и серу.The term “heteroaryl” means a 5-, 6- or 7-membered cyclic aromatic radical containing at least 1, optionally also 2, 3, 4 or 5 heteroatoms, the heteroatoms being the same or different, and the heterocycle is unsubstituted or mono- or polysubstituted. The substituents in the heteroaryl group are the same or different and are in any desired and available position of the heteroaryl group. Preferred heteroatoms include nitrogen, oxygen and sulfur.
Термин "гетероциклил" означает 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-членный циклический органический радикал, содержащий по крайней мере 1, по выбору 2, 3, 4 или 5 гетероатомов, причем гетероатомы являются одинаковыми или различными, а циклический радикал является насыщенным или ненасыщенным, но не ароматическим, и является незамещенным или моно- или полизамещенным. Предпочтительные гетероатомы включают азот, кислород и серу.The term “heterocyclyl” means a 3-, 4-, 5-, 6-, 7- or 8-membered cyclic organic radical containing at least 1, optionally 2, 3, 4 or 5 heteroatoms, the heteroatoms being the same or different and the cyclic radical is saturated or unsaturated, but not aromatic, and is unsubstituted or mono- or polysubstituted. Preferred heteroatoms include nitrogen, oxygen and sulfur.
Термины "алкилциклоалкил", "алкилгетероциклил", "алкиларил" или "алкилгетероарил" означают, что алкил и циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил имеют значения, указанные выше, а циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил присоединены к соединению общей формулы I через С1-С8алкильную группу.The terms "alkylcycloalkyl", "alkylheterocyclyl", "alkylaryl" or "alkylheteroaryl" mean that alkyl and cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl have the meanings given above, and cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl are attached to the compound of general formula I via C 1 -C 8 alkyl group.
Термин "замещенный алкил" в настоящем описании означает, что атом водорода замещен на следующую группу: F, Cl, Br, I, CN, NH2, NH-алкил, NH-циклоалкил, NH-арил, NH-гетероарил, NH-алкиларил, NH-алкилгетероарил, NH-гетероциклил, NH-алкил-ОН, N(алкил)2, N(алкиларил)2, N(алкилгетероарил)2, N(гетероциклил)2, N(алкил-ОН)2, NO, NO2, SH, S-алкил, S-циклоалкил, S-арил, S-гетероарил, S-алкиларил, S-алкилгетероарил, S-гетероциклил, S-алкил-ОН, S-алкил-SH, S-S-алкил, S-S-циклоалкил, S-S-арил, S-S-гетероарил, S-S-алкиларил, S-S-алкилгетероарил, S-S-гетероциклил, S-S-алкил-ОН, S-S-алкил-SH, S-S-алкил-С(O)-NH-гетероциклил, ОН, O-алкил, O-циклоалкил, O-арил, O-гетероарил, O-алкиларил, O-алкилгетероарил, O-гетероциклил, O-алкил-ОН, СНО, С(O)-алкил, С(S)-алкил, С(O)-арил, C(S)-арил, С(O)-алкиларил, С(S)-алкиларил, С(O)-гетероциклил, С(O)-гетероарил, С(O)-алкилгетероарил, С(S)-гетероциклил, СО2Н, СО2-алкил, СО2-циклил, CO2-гетероциклил, СО2-арил, СО2-гетероарил, СО2-алкиларил, C(O)-NH2, C(O)NH-алкил, С(O)NH-арил, С(O)NH-гетероциклил, С(O)NH-алкилгетероциклил, С(O)N(алкил)2, С(O)N(алкиларил)2, С(O)N(алкилгетероарил)2, С(O)N(гетероциклил)2, SO-алкил, SO2-алкил, SO2NH2, SO2Н, алкил, циклоалкил, арил, гетероарил или гетероциклил, причем термин "полизамещенный радикал" означает или полизамещенный радикал, например, ди- или тризамещенный по различным атомам или по одному атому, например, тризамещенный по одному атому углерода, как в случае CF3, -CH2CF3, или замещенный в различных положениях, как в случае -CH(OH)-CH=CH-CHCl2. Полизамещенные группы могут содержать одинаковые или различные заместители.The term "substituted alkyl" in the present description means that the hydrogen atom is substituted by the following group: F, Cl, Br, I, CN, NH 2 , NH-alkyl, NH-cycloalkyl, NH-aryl, NH-heteroaryl, NH-alkylaryl , NH-alkylheteroaryl, NH-heterocyclyl, NH-alkyl-OH, N (alkyl) 2, N (alkylaryl) 2, N (alkylheteroaryl) 2, N (heterocyclyl) 2, N (alkyl-OH) 2, NO, NO 2 , SH, S-alkyl, S-cycloalkyl, S-aryl, S-heteroaryl, S-alkylaryl, S-alkylheteroaryl, S-heterocyclyl, S-alkyl-OH, S-alkyl-SH, SS-alkyl, SS- cycloalkyl, SS-aryl, SS-heteroaryl, SS-alkylaryl, SS-alkylheteroaryl, SS-heterocyclyl, SS-alkyl-OH, SS-alkyl-SH, SS-alkyl-C (O) -NH-heterocyclyl, O H, O-alkyl, O-cycloalkyl, O-aryl, O-heteroaryl, O-alkylaryl, O-alkylheteroaryl, O-heterocyclyl, O-alkyl-OH, CHO, C (O) -alkyl, C (S) - alkyl, C (O) -aryl, C (S) -aryl, C (O) -alkylaryl, C (S) -alkylaryl, C (O) -heterocyclyl, C (O) -heteroaryl, C (O) -alkylheteroaryl , C (S) -heterocyclyl, CO 2 H, CO 2 -alkyl, CO 2 -cycle, CO 2 -heterocyclyl, CO 2 -aryl, CO 2 -heteroaryl, CO 2 -alkylaryl, C (O) -NH 2, C (O) NH-alkyl, C (O) NH-aryl, C (O) NH-heterocyclyl, C (O) NH-alkylheterocyclyl, C (O) N (alkyl) 2 , C (O) N (alkylaryl) 2 , C (O) N (alkyl heteroaryl) 2 , C (O) N (heterocyclyl) 2 , SO-alkyl, SO 2 -alkyl, SO 2 NH 2 , SO 2 H, alkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl or hetero oxykyl, wherein the term “polysubstituted radical” means either a polysubstituted radical, for example, di- or trisubstituted at different atoms or at one atom, for example, trisubstituted at one carbon atom, as in the case of CF 3 , —CH 2 CF 3 , or substituted in different positions, as in the case of -CH (OH) -CH = CH-CHCl 2 . Polysubstituted groups may contain the same or different substituents.
Моно- или полизамещенные арил, гетероциклил, гетероарил, алкиларил и циклоалкил означают, например, ди-, три- или тетразамещенные один или более атомов водорода в циклической системе, которые замещены следующими группами: F, Cl, Br, I, CN, NH2, NH-алкил, NH-арил, NH-гетероарил, NH-алкиларил, NH-алкилгетероарил, NH-гетероциклил, NH-алкил-ОН, N(алкил)2, NC(O)алкил, N(алкиларил)2, N(алкилгетероарил)2, N(гетероциклил)2, N(алкил-ОН)2, NO, NO2, SH, S-алкил, S-арил, S-гетероарил, S-алкиларил, S-алкилгетероарил, S-гетероциклил, S-алкил-ОН, S-алкил-SH, ОН, O-алкил, O-арил, O-гетероарил, O-алкиларил, O-алкилгетероарил, O-гетероциклил, O-алкил-ОН, O-С(O)-алкил, СНО, С(O)-алкил, С(S)-алкил, С(O)-арил, С(S)-арил, С(O)-алкиларил, С(S)-алкиларил, С(O)-гетероциклил, С(S)-гетероциклил, СО2Н, СО2-алкил, СО2-алкиларил, C(O)-NH2, С(O)NH-алкил, С(O)NH-арил, С(O)NH-гетероциклил, С(O)N(алкил)2, С(O)N(алкиларил)2, С(O)N(алкилгетероарил)2, С(O)N(гетероциклил)2, SO-алкил, SO2-алкил, SO2-арил, SO2-гетероарил, SO2NH2, SO3H, CF3, СНО, CHS, алкил, циклоалкил, арил, гетероарил и/или гетероциклил, причем заместители по выбору расположены у одного атома или у различных атомов (а один заместитель по выбору может быть также замещен). Полизамещенные группы в этом случае могут содержать одинаковые или различные заместители.Mono- or polysubstituted aryl, heterocyclyl, heteroaryl, alkylaryl and cycloalkyl mean, for example, di-, tri- or tetrasubstituted one or more hydrogen atoms in the cyclic system, which are substituted by the following groups: F, Cl, Br, I, CN, NH 2 , NH-alkyl, NH-aryl, NH-heteroaryl, NH-alkylaryl, NH-alkylheteroaryl, NH-heterocyclyl, NH-alkyl-OH, N (alkyl) 2 , NC (O) alkyl, N (alkylaryl) 2 , N (alkylheteroaryl) 2 , N (heterocyclyl) 2 , N (alkyl-OH) 2 , NO, NO 2 , SH, S-alkyl, S-aryl, S-heteroaryl, S-alkylaryl, S-alkylheteroaryl, S-heterocyclyl, S-alkyl-OH, S-alkyl-SH, OH, O-alkyl, O-aryl, O-heteroaryl, O-alkyl Ryl, O-alkyl heteroaryl, O-heterocyclyl, O-alkyl-OH, O-C (O) -alkyl, CHO, C (O) -alkyl, C (S) -alkyl, C (O) -aryl, C ( S) -aryl, C (O) -alkylaryl, C (S) -alkylaryl, C (O) -heterocyclyl, C (S) -heterocyclyl, CO 2 H, CO 2 -alkyl, CO 2 -alkylaryl, C (O ) -NH 2 , C (O) NH-alkyl, C (O) NH-aryl, C (O) NH-heterocyclyl, C (O) N (alkyl) 2 , C (O) N (alkylaryl) 2 , C (O) N (alkylheteroaryl) 2 , C (O) N (heterocyclyl) 2 , SO-alkyl, SO 2 -alkyl, SO 2 -aryl, SO 2 -heteroaryl, SO 2 NH 2 , SO 3 H, CF 3 , CHO, CHS, alkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl and / or heterocyclyl, with substituents optionally located on one atom or on different atoms (and one substituent optionally may also be substituted). Polysubstituted groups in this case may contain the same or different substituents.
Если соединения общей формулы I по настоящему изобретению содержат по крайней мере один асимметрический центр, то они могут существовать в форме их рацематов, в форме чистых энантиомеров и/или диастереомеров или в форме смесей указанных энантиомеров и/или диастереомеров, как в случае соединений в свободной форме, так и в случае фармацевтически приемлемых солей указанных соединений. Смеси могут содержать стереоизомеры в любом требуемом соотношении.If the compounds of general formula I of the present invention contain at least one asymmetric center, they can exist in the form of their racemates, in the form of pure enantiomers and / or diastereomers, or in the form of mixtures of these enantiomers and / or diastereomers, as in the case of compounds in free form, and in the case of pharmaceutically acceptable salts of these compounds. Mixtures may contain stereoisomers in any desired ratio.
Соединения по настоящему изобретению могут присутствовать в форме таутомеров, если они возможны.The compounds of the present invention may be present in the form of tautomers, if possible.
Соединения общей формулы I по настоящему изобретению, если они содержат достаточно основную группу, такую как, например, вторичный или третичный амин, можно превратить в соли неорганических или органических кислот. Фармацевтически приемлемые соли соединений по настоящему изобретению общей формулы I предпочтительно образуются при взаимодействии со следующими кислотами: хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, метансульфокислота, пара-толуолсульфокислота, угольная кислота, муравьиная кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота, щавелевая кислота, малоновая кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, винная кислота, рацемическая кислота, яблочная кислота, эмбоновая кислота, миндальная кислота, фумаровая кислота, молочная кислота, лимонная кислота, глутаминовая кислота или аспарагиновая кислота. Образующиеся соли среди прочих включают гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, фосфаты, метансульфонаты, сульфоацетаты, тозилаты, карбонаты, гидрокарбонаты, формиаты, ацетаты, трифлаты, оксалаты, малонаты, малеаты, сукцинаты, тартраты, малаты, эмбонаты, манделаты, фумараты, лактаты, цитраты и глутаматы. В данном случае стехиометрический состав солей соединений по настоящему изобретению составляет кратное целое или нецелое от 1.Compounds of the general formula I of the present invention, if they contain a sufficiently basic group, such as, for example, a secondary or tertiary amine, can be converted into salts of inorganic or organic acids. Pharmaceutically acceptable salts of the compounds of the present invention of general formula I are preferably formed by reaction with the following acids: hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, para-toluenesulfonic acid, carbonic acid, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, oxalic acid , malonic acid, maleic acid, succinic acid, tartaric acid, racemic acid, malic acid, embonic acid, mandelic islota, fumaric acid, lactic acid, citric acid, glutamic acid or aspartic acid. Salts formed include, among others, hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, phosphates, methanesulfonates, sulfoacetates, tosylates, carbonates, bicarbonates, formates, acetates, triflates, oxalates, malonates, maleates, succinates, tartrates, malates, embonates, mandelates, fumarates, lactates, lactates and glutamates. In this case, the stoichiometric composition of the salts of the compounds of the present invention is a multiple of whole or non-integer from 1.
Соединения общей формулы I по настоящему изобретению, если они содержат достаточно кислотную группу, например карбоксильную группу, можно превращать в их физиологически приемлемые соли неорганических и органических оснований. Возможные неорганические основания включают, например, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид кальция, органические основания включают этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, циклогексиламин, дибензилэтилендиамин и лизин. В данном случае стехиометрический состав солей соединений по настоящему изобретению составляет кратное целое или нецелое от 1.Compounds of the general formula I of the present invention, if they contain a sufficiently acidic group, for example a carboxyl group, can be converted into their physiologically acceptable salts of inorganic and organic bases. Possible inorganic bases include, for example, sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide, organic bases include ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, cyclohexylamine, dibenzylethylenediamine and lysine. In this case, the stoichiometric composition of the salts of the compounds of the present invention is a multiple of whole or non-integer from 1.
Аналогичным образом предпочтительными являются сольваты и прежде всего гидраты соединений по настоящему изобретению, которые образуются, например, при кристаллизации из растворителя или водного раствора. При образовании сольватов или гидратов возможно включение одной, двух, трех или любого требуемого числа молекул растворителя или воды в молекулу соединения по настоящему изобретению.Solvates, and especially hydrates of the compounds of the present invention, which are formed, for example, upon crystallization from a solvent or aqueous solution, are likewise preferred. In the formation of solvates or hydrates, one, two, three, or any desired number of solvent or water molecules may be included in the molecule of the compound of the present invention.
Наиболее предпочтительные соединения общей формулы I выбирают из следующих соединений:The most preferred compounds of general formula I are selected from the following compounds:
N-{2-[1-(4-хлорбензил)-1Н-индол-3-ил]-2-оксоацетил}-N-хинолин-6-илбензамид (1),N- {2- [1- (4-chlorobenzyl) -1H-indol-3-yl] -2-oxoacetyl} -N-quinolin-6-ylbenzamide (1),
N-{2-[1-(4-хлорбензил)-1Н-индол-3-ил]-2-оксоацетил}-2-фенил-N-хинолин-6-илацетамид (2),N- {2- [1- (4-chlorobenzyl) -1H-indol-3-yl] -2-oxoacetyl} -2-phenyl-N-quinolin-6-yl-acetamide (2),
фениловый эфир {2-[1-(4-хлорбензил)-1Н-индол-3-ил]-2-оксоацетил}хинолин-6-илкарбаминовой кислоты (3),{2- [1- (4-chlorobenzyl) -1H-indol-3-yl] -2-oxoacetyl} quinolin-6-ylcarbamic acid phenyl ester (3),
(1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метилциклогексиловый эфир {2-[1-(4-хлорбензил)-1Н-индол-3-ил]-2-оксоацетил}хинолин-6-илкарбаминовой кислоты (4),(1R, 2S, 5R) -2-isopropyl-5-methylcyclohexyl ether {2- [1- (4-chlorobenzyl) -1H-indol-3-yl] -2-oxoacetyl} quinolin-6-ylcarbamic acid (4) ,
N-{2-[1-(4-хлорбензил)-1Н-индол-3-ил]-2-оксоацетил}-4-метил-N-хинолин-6-илбензолсульфонамид (5).N- {2- [1- (4-chlorobenzyl) -1H-indol-3-yl] -2-oxoacetyl} -4-methyl-N-quinolin-6-ylbenzenesulfonamide (5).
Индолил-3-гилоксиламиды общей формулы I по настоящему изобретению можно использовать для лечения млекопитающих, включая человека. Млекопитающие, не являющиеся человеком, включают домашних животных, таких как лошади, крупный рогатый скот, собаки, кошки, кролики, овцы и т.п.Indolyl-3-hyloxylamides of the general formula I of the present invention can be used to treat mammals, including humans. Non-human mammals include domestic animals such as horses, cattle, dogs, cats, rabbits, sheep, and the like.
Другой аспект настоящего изобретения относится к способу лечения опухолей у млекопитающих, включая человека, включающий введение млекопитающему по крайней мере одного индолил-3-глиоксиламида общей формулы I в эффективной для лечения опухоли дозе. Терапевтически эффективная доза соответствующего индолил-3-глиоксиламида по настоящему изобретению, предназначенная для введения при лечении, зависит от природы и стадии развития опухолевого заболевания, возраста и пола пациента, способа введения и продолжительности лечения. Лекарственные средства по настоящему изобретению можно вводить в жидкой, полутвердой и твердой фармацевтических формах. Способ введения в каждом случае зависит от формы лекарственного средства, такой как аэрозоли, порошки и тонокодисперсные порошки, таблетки с покрытием, эмульсии, пены, растворы, суспензии, гели, мази, пасты, пилюли, пастилки, капсулы или суппозитории.Another aspect of the present invention relates to a method for treating tumors in mammals, including humans, comprising administering to the mammal at least one indolyl-3-glyoxylamide of general formula I in a dose effective for treating a tumor. The therapeutically effective dose of the corresponding indolyl-3-glyoxylamide of the present invention, intended for administration in treatment, depends on the nature and stage of development of the tumor, the age and sex of the patient, the method of administration and duration of treatment. The medicaments of the present invention can be administered in liquid, semi-solid and solid pharmaceutical forms. The route of administration in each case depends on the form of the drug, such as aerosols, powders and fine powders, coated tablets, emulsions, foams, solutions, suspensions, gels, ointments, pastes, pills, lozenges, capsules or suppositories.
Фармацевтические формы содержат, помимо по крайней мере одного компонента по настоящему изобретению, носители, которые в зависимости от типа фармацевтической формы среди прочих включают растворители, усилители растворения, солюбилизаторы, эмульгаторы, смачивающие агенты, пеногасители, гелеобразующие агенты, загустители, пленкообразующие агенты, связующие, буферные вещества, солеобразующие агенты, осушители, агенты для регуляции текучести, наполнители, консерванты, антиоксиданты, красители, смазки для форм, замасливатели, дезинтегрирующие агенты, ароматизирующие и вкусовые добавки. Выбор таких носителей и их количества зависит от выбранной фармацевтической формы и состава, а также является очевидным для специалистов в данной области фармацевтики.Pharmaceutical forms contain, in addition to at least one component of the present invention, carriers which, depending on the type of pharmaceutical form, include, among others, solvents, dissolution enhancers, solubilizers, emulsifiers, wetting agents, antifoam agents, gelling agents, thickeners, film-forming agents, binders, buffering agents, salt-forming agents, desiccants, flow control agents, fillers, preservatives, antioxidants, dyes, mold release agents, lubricants, disintegrants agents, perfumes and flavorings. The choice of such carriers and their amount depends on the selected pharmaceutical form and composition, and is also obvious to specialists in this field of pharmaceuticals.
Лекарственные средства по настоящему изобретению можно вводить в пригодной для введения форме на кожу, накожным способом в виде раствора, суспензии, эмульсии, пены, мази, пасты или пластыря; через слизистую ротовой полости или защечную слизистую, буккальным, лингвальным или сублингвальным способом в виде таблетки, пастилки, таблеток с покрытием, микстуры от кашля или жидкости для полоскания горла; через слизистую желудка и кишечника энтеральным способом в виде таблетки, таблеток с покрытием, капсулы, раствора, суспензии или эмульсии; через ректальную слизистую ректальным способом в виде суппозитория, ректальной капсулы или мази; через слизистую носовой полости назальным способом в виде капель, мазей или спрея; через бронхиальный и альвеолярный эпителий введением в легкие или ингаляцией в виде аэрозоля или с использованием ингалятора; через конъюнктиву в глаза в виде глазных капель, глазной мази, таблеток для глаз, ламеллы и глазной примочки; через слизистую половых органов, внутривагинальным способом в виде вагинальных суппозиториев, мазей или жидкости для спринцевания, внутриматочным способом в виде внутриматочных пессариев; через выносящий мочеточник в мочевой пузырь в виде жидкости для спринцевания, мази или лекарственного зонда; в артерию внутриартериальным способом в виде инъекции; в вену: внутривенным способом в виде инъекции или вливания, околовенным способом в виде инъекции или вливания; внутрь кожи внутрикожным способом в виде инъекции или имплантанта, под кожу подкожным способом в виде инъекции или имплантанта; в мышцу внутримышечным способом в виде инъекции или имплантата; в брюшную полость внутрибрюшинным способом в виде инъекции или вливания.The medicaments of the present invention can be administered in a suitable form for administration to the skin, by the cutaneous method in the form of a solution, suspension, emulsion, foam, ointment, paste or patch; through the oral mucosa or buccal mucosa, in the buccal, lingual or sublingual way in the form of tablets, lozenges, coated tablets, cough syrups or gargles; through the mucous membrane of the stomach and intestines by the enteral method in the form of tablets, coated tablets, capsules, solution, suspension or emulsion; through the rectal mucosa in a rectal way in the form of a suppository, rectal capsule or ointment; through the mucous membrane of the nasal cavity in the nasal way in the form of drops, ointments or spray; through the bronchial and alveolar epithelium by injection into the lungs or by inhalation in the form of an aerosol or using an inhaler; through the conjunctiva into the eyes in the form of eye drops, eye ointment, eye pills, lamella and eye lotion; through the mucous membrane of the genital organs, intravaginally in the form of vaginal suppositories, ointments or syringes, by the intrauterine method in the form of intrauterine pessaries; through the outflowing ureter to the bladder in the form of a liquid for douching, ointment or a drug probe; into the artery by the intra-arterial method as an injection; into a vein: by the intravenous method in the form of an injection or infusion, by the bounded method in the form of an injection or infusion; inside the skin by the intracutaneous method in the form of an injection or an implant; under the skin by the subcutaneous method in the form of an injection or an implant; intramuscularly into the muscle as an injection or implant; into the abdominal cavity intraperitoneally in the form of an injection or infusion.
Соединения общей формулы I по настоящему изобретению можно вводить в пролонгированной форме, которая обеспечивает замедленное фармацевтическое действие, в зависимости от показаний с использованием пригодных средств. Такое действие достигается химическим и/или фармацевтическим способами. Примеры средств пролонгированного действия включают имплантанты, липосомы, формы замедленного высвобождения, суспензии наночастиц и пролекарства соединений по настоящему изобретению, образование малорастворимых солей и комплексов или использование кристаллических суспензий.The compounds of general formula I of the present invention can be administered in a prolonged form, which provides a delayed pharmaceutical effect, depending on the indications using suitable means. This effect is achieved by chemical and / or pharmaceutical methods. Examples of sustained release agents include implants, liposomes, sustained release forms, nanoparticle suspensions and prodrugs of the compounds of the present invention, the formation of sparingly soluble salts and complexes, or the use of crystalline suspensions.
Соединения по настоящему изобретению можно использовать в виде индивидуальных веществ или в комбинации с другими цитотоксическими веществами, такими как, например, цисплатин, карбоплатин, доксорубицин, ифосфамид, циклофосфамид, 5-FU, метотрексат и прежде всего в комбинации с ингибиторами трансдукции сигнала, такими как, например, герцептин, гливек или иресса.The compounds of the present invention can be used as individual substances or in combination with other cytotoxic substances, such as, for example, cisplatin, carboplatin, doxorubicin, ifosfamide, cyclophosphamide, 5-FU, methotrexate, and especially in combination with signal transduction inhibitors, such as e.g. Herceptin, Gleevec, or Iressa.
Прежде всего предпочтительными являются лекарственные средства, содержащие по крайней мере одно соединение, выбранное из группы следующих индолил-3-глиоксилпроизводных:Particularly preferred are drugs containing at least one compound selected from the group of the following indolyl-3-glyoxyl derivatives:
N-{2-[1-(4-хлорбензил)-1Н-индол-3-ил]-2-оксоацетил}-N-хинолин-6-илбензамид (1),N- {2- [1- (4-chlorobenzyl) -1H-indol-3-yl] -2-oxoacetyl} -N-quinolin-6-ylbenzamide (1),
N-{2-[1-(4-хлорбензил)-1Н-индол-3-ил]-2-оксоацетил}-2-фенил-N-хинолин-6-илацетамид (2),N- {2- [1- (4-chlorobenzyl) -1H-indol-3-yl] -2-oxoacetyl} -2-phenyl-N-quinolin-6-yl-acetamide (2),
фениловый эфир {2-[1-(4-хлорбензил)-1Н-индол-3-ил]-2-оксоацетил}хинолин-6-илкарбаминовой кислоты (3),{2- [1- (4-chlorobenzyl) -1H-indol-3-yl] -2-oxoacetyl} quinolin-6-ylcarbamic acid phenyl ester (3),
(1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метилциклогексиловый эфир {2-[1-(4-хлорбензил)-1Н-индол-3-ил]-2-оксоацетил}хинолин-6-илкарбаминовой кислоты (4),(1R, 2S, 5R) -2-isopropyl-5-methylcyclohexyl ether {2- [1- (4-chlorobenzyl) -1H-indol-3-yl] -2-oxoacetyl} quinolin-6-ylcarbamic acid (4) ,
N-{2-[1-(4-хлорбензил)-1Н-индол-3-ил]-2-оксоацетил}-4-метил-N-хинолин-6-илбензолсульфонамид (5).N- {2- [1- (4-chlorobenzyl) -1H-indol-3-yl] -2-oxoacetyl} -4-methyl-N-quinolin-6-ylbenzenesulfonamide (5).
Указанные соединения существуют не только в форме свободных оснований, но и в форме солей физиологически приемлемых кислот.These compounds exist not only in the form of free bases, but also in the form of salts of physiologically acceptable acids.
Изобретение, кроме того, относится к способам получения соединений формулы I по настоящему изобретению.The invention also relates to methods for producing compounds of formula I of the present invention.
Соединения (I) по настоящему изобретению синтезируют согласно следующей схеме:Compounds (I) of the present invention are synthesized according to the following scheme:
Осуществление изобретенияThe implementation of the invention
Перечисленные ниже соединения получают по общей методике, как описано на схеме, стадии 1 и 2. Ниже представлены конкретные химические названия указанных соединений. Соединения по настоящему изобретению характеризуют по температуре плавления или по данным 1H-ЯМР-спектрометрии и/или масс-спектрометрии.The compounds listed below are prepared by the general procedure as described in the scheme of Steps 1 and 2. The specific chemical names of these compounds are listed below. The compounds of the present invention are characterized by melting point or by 1 H-NMR spectrometry and / or mass spectrometry.
Для синтеза используют коммерческие реактивы и растворители, полученные на известных фирмах-производителях (Acros, Avocado, Aldrich, Flika, Lancaster, Maybridge, Merck, Sigma, TCl и т.п.), или их синтезировали специально.For the synthesis, commercial reagents and solvents obtained from well-known manufacturing companies (Acros, Avocado, Aldrich, Flika, Lancaster, Maybridge, Merck, Sigma, TCl, etc.) are used, or they were specially synthesized.
Настоящее изобретение подробно описано с помощью примеров, которые не ограничивают объема изобретения.The present invention is described in detail using examples that do not limit the scope of the invention.
Для получения соединений 1-5 по настоящему изобретению используют следующую общую методику.The following general procedure is used to prepare compounds 1-5 of the present invention.
Общая методикаGeneral methodology
К смеси 1,2 ммоль гидрида натрия (60% суспензия в минеральном масле) с 50 мл диметилформамида или ТГФ добавляют 1,2 ммоль 2-[1-(4-хлорбензил)-1Н-индол-3-ил]-2-оксо-N-хинолин-6-илацетамида на ледяной бане. После перемешивания при комнатной температуре в течение 15 мин в смесь добавляют 1,3 ммоль соответствующего ацилхлорида и охлаждающую баню удаляют. Через 3 ч реакционную смесь выливают в ледяную воду и экстрагируют тремя порциями этилацетата по 100 мл. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия и концентрируют досуха. Полученный неочищенный продукт очищают перекристаллизацией или хроматографией на колонке.To a mixture of 1.2 mmol of sodium hydride (60% suspension in mineral oil) with 50 ml of dimethylformamide or THF, 1.2 mmol of 2- [1- (4-chlorobenzyl) -1H-indol-3-yl] -2-oxo is added -N-quinolin-6-yl-acetamide in an ice bath. After stirring at room temperature for 15 minutes, 1.3 mmol of the corresponding acyl chloride was added to the mixture and the cooling bath was removed. After 3 hours, the reaction mixture was poured into ice water and extracted with three 100 ml portions of ethyl acetate. The combined organic phases are dried over sodium sulfate and concentrated to dryness. The resulting crude product is purified by recrystallization or column chromatography.
Пример 1Example 1
N-{2-[1-(4-Хлорбензил)-1Н-индол-3-ил]-2-оксоацетил}-N-хинолин-6-илбензамид (1)N- {2- [1- (4-Chlorobenzyl) -1H-indol-3-yl] -2-oxoacetyl} -N-quinolin-6-ylbenzamide (1)
Температура плавления 213°С.Melting point 213 ° C.
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ=8,94-8,95 (m, 2Н), 8,70 (s, 1Н), 8,35 (d, 1Н), 8,08-8,09 (m, 2H), 8,03 (d, 1H), 7,85 (dd, 1Н), 7,73 (d, 2Н), 7,62 (d, 1Н), 7,55-7,58 (m, 1H), 7,41-7,46 (m, 3Н), 7,27-7,36 (m, 6H), 5,60 (s, 2H). 1 H-NMR (DMSO-d 6) δ = 8,94-8,95 (m, 2H), 8,70 (s, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,08-8,09 (m, 2H), 8.03 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.62 (d, 1H), 7.55-7.58 ( m, 1H), 7.41-7.46 (m, 3H), 7.27-7.36 (m, 6H), 5.60 (s, 2H).
Пример 2Example 2
N-{2-[1-(4-Хлорбензил)-1Н-индол-3-ил]-2-оксоацетил}-2-фенил-N-хинолин-6-илацетамид (2)N- {2- [1- (4-Chlorobenzyl) -1H-indol-3-yl] -2-oxoacetyl} -2-phenyl-N-quinolin-6-yl-acetamide (2)
МС: m/e 558,0 (М+Н+).MS: m / e 558.0 (M + H + ).
Пример 3Example 3
Фениловый эфир {2-[1-(4-хлорбензил)-1Н-индол-3-ил]-2-оксоацетил}хинолин-6-илкарбаминовой кислоты (3){2- [1- (4-Chlorobenzyl) -1H-indol-3-yl] -2-oxoacetyl} quinolin-6-ylcarbamic acid phenyl ester (3)
МС: m/e 560,0 (М+Н+).MS: m / e 560.0 (M + H + ).
Пример 4Example 4
(1R,2S,5R)-2-Изопропил-5-метилциклогексиловый эфир {2-[1-(4-хлорбензил)-1Н-индол-3-ил]-2-оксоацетил}хинолин-6-илкарбаминовой кислоты (4)(1R, 2S, 5R) -2-Isopropyl-5-methylcyclohexyl ether {2- [1- (4-chlorobenzyl) -1H-indol-3-yl] -2-oxoacetyl} quinolin-6-ylcarbamic acid (4)
МС: m/е 662,0 (M+H+).MS: m / e 662.0 (M + H + ).
Пример 5Example 5
N-{2-[1-(4-Хлорбензил)-1Н-индол-3-ил]-2-оксоацетил}-4-метил-N-хинолин-6-илбензолсульфонамид (5)N- {2- [1- (4-Chlorobenzyl) -1H-indol-3-yl] -2-oxoacetyl} -4-methyl-N-quinolin-6-ylbenzenesulfonamide (5)
МС: m/е 594 (М+Н+).MS: m / e 594 (M + H + ).
Пример 6Example 6
N-{2-[1-(4-Хлорбензил)-1Н-индол-3-ил]-2-оксоацетил}-N-метил-N-хинолин-6-илбензамид (6)N- {2- [1- (4-Chlorobenzyl) -1H-indol-3-yl] -2-oxoacetyl} -N-methyl-N-quinolin-6-ylbenzamide (6)
200 мг 2-[1-(4-хлорбензил)-1Н-индол-3-ил]-2-оксо-N-хинолин-6-илацетамид (В1) расстворяют в 20 мл ДМФ и 21,8 мг гидрида натрия (60% дисперсия в масле) с одновременным охлаждением. После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 минут добавляют по каплям 77 мг хлорида 4-толуола и полученную смесь оставляют перемешиваться в течение ночи. ДМФ удаляют при помощи роторного испарителя и полученное масло желтого цвета растворяют в этилацетате. Раствор желтого цвета промывают водой, сушат (MgSO4) и растворитель отгоняют. Полученный таким образом порошок желтого цвета далее очищают с помощью флеш-хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан/этилацетат).200 mg of 2- [1- (4-chlorobenzyl) -1H-indol-3-yl] -2-oxo-N-quinolin-6-yl-acetamide (B1) is dissolved in 20 ml of DMF and 21.8 mg of sodium hydride (60 % dispersion in oil) with simultaneous cooling. After stirring at room temperature for 30 minutes, 77 mg of 4-toluene chloride was added dropwise and the resulting mixture was allowed to stir overnight. DMF was removed using a rotary evaporator and the resulting yellow oil was dissolved in ethyl acetate. The yellow solution was washed with water, dried (MgSO 4 ) and the solvent was distilled off. The yellow powder thus obtained was further purified by flash chromatography on silica gel (eluent: dichloromethane / ethyl acetate).
Целевой продукт 6 получают в виде порошка светло-желтого цвета. (26,9 мг; выход 10,6%).Target product 6 is obtained in the form of a pale yellow powder. (26.9 mg; yield 10.6%).
МС: m/е 558,0 (М+Н+) (теор. 558,04).MS: m / e 558.0 (M + H + ) (Theor. 558.04).
1Н-ЯМР (ДМСО-d6) δ=8,68 (s,1H), 8,35 (d, 1H), 8,09 (m, 1H), 8,01 (m, 1H), 7,83 (m, 1H), 7,62 (d, 3Н), 7,58 (m, 1H), 7,41 (d, 2H), 7,30 (m, 5H), 7,13 (s, 2H), 5,60 (s, 2H), 2,20 (s, 3Н) ppm. 1 H-NMR (DMSO-d 6) δ = 8,68 (s, 1H ), 8,35 (d, 1H), 8,09 (m, 1H), 8,01 (m, 1H), 7, 83 (m, 1H), 7.62 (d, 3H), 7.58 (m, 1H), 7.41 (d, 2H), 7.30 (m, 5H), 7.13 (s, 2H ), 5.60 (s, 2H), 2.20 (s, 3H) ppm.
Пример 7Example 7
N-{2-[1-(4-Хлорбензил)-1Н-индол-3-ил]-2-оксоацетил}-N-хинолин-6-ил-4-трифторметилбензамид (7)N- {2- [1- (4-Chlorobenzyl) -1H-indol-3-yl] -2-oxoacetyl} -N-quinolin-6-yl-4-trifluoromethylbenzamide (7)
200 мг 2-[1-(4-хлорбензил)-1Н-индол-3-ил]-2-оксо-N-хинолин-6-илацетамид (В1) расстворяют в 20 мл ДМФ и 21,8 мг гидрида натрия (60% дисперсия в масле) с одновременным охлаждением. После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 минут добавляют по каплям 104 мг 4-трифторметилбензоилхлорида и полученную смесь оставляют перемешиваться в течение ночи. ДМФ удаляют при помощи роторного испарителя и полученное масло желтого цвета растворяют в этилацетате. Раствор желтого цвета промывают водой, сушат (MgSO4) и растворитель отгоняют. Полученный таким образом порошок желтого цвета далее очищают с помощью флеш-хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан/этилацетат).200 mg of 2- [1- (4-chlorobenzyl) -1H-indol-3-yl] -2-oxo-N-quinolin-6-yl-acetamide (B1) is dissolved in 20 ml of DMF and 21.8 mg of sodium hydride (60 % dispersion in oil) with simultaneous cooling. After stirring at room temperature for 30 minutes, 104 mg of 4-trifluoromethylbenzoyl chloride was added dropwise and the resulting mixture was allowed to stir overnight. DMF was removed using a rotary evaporator and the resulting yellow oil was dissolved in ethyl acetate. The yellow solution was washed with water, dried (MgSO 4 ) and the solvent was distilled off. The yellow powder thus obtained was further purified by flash chromatography on silica gel (eluent: dichloromethane / ethyl acetate).
Целевой продукт 7 получают в виде порошка светло-желтого цвета (64,4 мг; выход 23,2%).Target product 7 was obtained in the form of a pale yellow powder (64.4 mg; yield 23.2%).
Температура плавления 180,4°С.Melting point 180.4 ° C.
МС: m/е 612,1 (М+Н+) (теор. 612,01).MS: m / e 612.1 (M + H + ) (Theor. 612.01).
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ=8,96 (m, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,33 (d, 1H), 8,18 (m, 3H), 8,01 (m, 2H), 7,91 (m, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,60 (m, 3H), 7,42 (d, 2H), 7,30 (m, 4H), 5,60 (s, 2H) ppm. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ = 8.96 (m, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.18 (m, 3H), 8, 01 (m, 2H), 7.91 (m, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.60 (m, 3H), 7.42 (d, 2H), 7.30 (m, 4H ), 5.60 (s, 2H) ppm.
Пример 8Example 8
N-{2-[1-(4-Хлорбензил)-1Н-индол-3-ил]-2-оксоацетил}-4-фтор-N-хинолин-6-илбензамид (8)N- {2- [1- (4-Chlorobenzyl) -1H-indol-3-yl] -2-oxoacetyl} -4-fluoro-N-quinolin-6-ylbenzamide (8)
200 мг 2-[1-(4-хлорбензил)-1Н-индол-3-ил]-2-оксо-N-хинолин-6-илацетамид (В1) расстворяют в 20 мл ДМФ и 21,8 мг гидрида натрия (60% дисперсия в масле) с одновременным охлаждением. После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 минут добавляют по каплям 79 мг 4-фторбензоилхлорида и полученную смесь оставляют перемешиваться в течение ночи. ДМФ удаляют при помощи роторного испарителя и полученное масло желтого цвета растворяют в этилацетате. Раствор желтого цвета промывают водой, сушат (MgSO4) и растворитель отгоняют. Полученный таким образом порошок желтого цвета далее очищают с помощью флеш-хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан/этилацетат).200 mg of 2- [1- (4-chlorobenzyl) -1H-indol-3-yl] -2-oxo-N-quinolin-6-yl-acetamide (B1) is dissolved in 20 ml of DMF and 21.8 mg of sodium hydride (60 % dispersion in oil) with simultaneous cooling. After stirring at room temperature for 30 minutes, 79 mg of 4-fluorobenzoyl chloride was added dropwise, and the resulting mixture was allowed to stir overnight. DMF was removed using a rotary evaporator and the resulting yellow oil was dissolved in ethyl acetate. The yellow solution was washed with water, dried (MgSO 4 ) and the solvent was distilled off. The yellow powder thus obtained was further purified by flash chromatography on silica gel (eluent: dichloromethane / ethyl acetate).
Целевой продукт 8 получают в виде порошка светло-желтого цвета (67,5 мг; выход 26,4%).Target product 8 was obtained in the form of a pale yellow powder (67.5 mg; 26.4% yield).
Температура плавления 215,9°С.Melting point 215.9 ° C.
МС: m/е 562,2 (М+Н+) (теор. 562,01).MS: m / e 562.2 (M + H + ) (Theor. 562.01).
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ=8,95 (m, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,14 (m, 2H), 8,04 (m, 1H), 7,82 (m, 3Н), 7,62 (d, 2H), 7,58 (m, 1H), 7,42 (d, 2H), 7,30 (m, 5H), 7,19 (m, 2H), 5,60 (s, 2H) ppm. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ = 8.95 (m, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.14 (m, 2H), 8, 04 (m, 1H), 7.82 (m, 3H), 7.62 (d, 2H), 7.58 (m, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.30 (m, 5H ), 7.19 (m, 2H), 5.60 (s, 2H) ppm.
Ниже приводятся таблицы, демонстрирующие результаты проведенных экспериментов, подтверждающие биологическую активность соединений настоящего изобретения в отношении перечисленных ниже линий опухолевых клеток и заболеваний.The following are tables showing the results of the experiments confirming the biological activity of the compounds of the present invention in relation to the following tumor cell lines and diseases.
Таблица 1 показывает значения IC50 соединений настоящего изобретения (1, 6, 7 и 8), ингибирующих пролиферацию линии клеток (KB/HELA) карциномы шеи человека, линии клеток (SKOV-3) аденокарциномы яичников, линии клеток (SF-268) глиобластомы человека, линии клеток (NCI-Н460) карциномы легких человека и линии клеток (RKOp 27) аденокарциномы толстой кишки.Table 1 shows the IC50 values of the compounds of the present invention (1, 6, 7 and 8) inhibiting the proliferation of cell line (KB / HELA) of human neck carcinoma, cell line (SKOV-3) of ovarian adenocarcinoma, cell line (SF-268) of human glioblastoma , human lung carcinoma cell line (NCI-H460) and colon adenocarcinoma cell line (RKOp 27).
В таблице 2 показаны значения IC50 соединений 6, 7 и 8, ингибирующих пролиферацию линии клеток (НТ29) аденокарциномы толстой кишки второй степени, линии клеток (ASPC1) рака поджелудочной железы человека, линии клеток (А172) глиобластомы человека, линии клеток (А431) плоскоклеточного (эпидермоидного) рака человека, линии клеток (MDA-MB435) рака молочной железы человека, линии клеток (РС3) рака простаты человека, линии клеток (DU145) карциномы простаты человека, линии клеток (С6) глиомы С6 у крыс и линии клеток (T47D) аденокарциномы молочной железы.Table 2 shows the IC50 values of compounds 6, 7 and 8, inhibiting the proliferation of cell line (HT29) of colon adenocarcinoma of the second degree, human pancreatic cancer cell line (ASPC1), human glioblastoma cell line (A172), squamous cell line (A431) (epidermoid) human cancer, human breast cancer cell line (MDA-MB435), human prostate cancer cell line (PC3), human prostate carcinoma cell line (DU145), rat cell line (C6) glioma C6 (T6), and cell line (T47D ) breast adenocarcinomas.
Таблица 3 показывает значения IC50 для соединений 1, 6, 7 и 8, ингибирующих пролиферацию линии лейкозных клеток (LT12, крысиная кровь) при остром промиелоцитарном лейкозе, линии лейкозных клеток (LT12 MDR), резистентной к группе лекарственных средств при остром промиелоцитарном лейкозе, линии лейкозных клеток (Р388) при лейкозе у мышей, линии лейкозных клеток (Р388 ADR), резистентной и чувствительной к адриамицину при лейкозе у мышей, линии лейкозных клеток (L1210) при лимфолейкозе у мышей, линии лейкозных клеток (L1210/VCR), резистентной к винкристину (VCR) и группе лекарственных средств при лейкозе у мышей, линии раковых клеток яичника человека (А2780), цисплазинрезистентной линии клеток (А2780 CIS) карциномы яичника человека, линии эпителиальных клеток (MES-SA) матки человека, линии клеток (MES-SA/D×5) саркомы матки человека, резистентной к группе лекарственных средств, линии клеток (NCI-H69) мелкоклеточной карциномы легкого человека и линии клеток (NCI-H69/AR) мелкоклеточной карциномы легкого человека, резистентной к группе лекарственных средств.Table 3 shows IC50 values for compounds 1, 6, 7, and 8 that inhibit the proliferation of the leukemia cell line (LT12, rat blood) in acute promyelocytic leukemia, the leukemia cell line (LT12 MDR) resistant to the drug group in acute promyelocytic leukemia, line leukemia cells (P388) for leukemia in mice, the leukemia cell line (P388 ADR), resistant and sensitive to adriamycin in mice, the leukemia cell line (L1210) for lymphocytic leukemia in mice, the leukemia cell line (L1210 / VCR), resistant to vincristine (VCR) and group l drugs for mice leukemia, human ovarian cancer cell line (A2780), cisplasin-resistant cell line (A2780 CIS) human ovarian carcinoma, human uterine epithelial cell line (MES-SA), sarcoma cell line (MES-SA / D × 5) a human uterus of a drug group resistant cell, a cell line (NCI-H69) of small cell lung carcinoma of a person, and a cell line (NCI-H69 / AR) of a small cell lung carcinoma of a person resistant to a group of drugs.
Биологические экспериментальные данныеBiological Experimental Data
Ингибирование группы линий опухолевых клетокInhibition of a group of tumor cell lines
Соединения 1, 6, 7 и 8 (см. примеры), соответствующие настоящему изобретению, были исследованы на пролиферативную активность в тесте пролиферации, проведенном на линиях опухолевых клеток в сравнении с соединениями В1, В2, В3, В4, В5, В6, В7, В8 и В9 (D.A. Scuderio et al. Cancer Res. 1988, 48, 4827-4833). Данный тест определяет клеточную дегидрогеназную активность, а также делает возможным определение жизнеспособности клеток и позволяет косвенным путем установить их число. Исследуемые линии клеток представляют собой линию клеток KB/HeLa (ATCC CCL17) карциномы шеи человека, линию клеток SKOV-3 (ATCC HTB77) аденокарциномы яичника, линию клеток SF-258 (NCI 503138) глиобластомы человека и линию клеток NCI-H460 (NCI 503473) карциномы легких.Compounds 1, 6, 7 and 8 (see examples) corresponding to the present invention were tested for proliferative activity in a proliferation test performed on tumor cell lines in comparison with compounds B1, B2, B3, B4, B5, B6, B7, B8 and B9 (DA Scuderio et al. Cancer Res. 1988, 48, 4827-4833). This test determines cell dehydrogenase activity, and also makes it possible to determine cell viability and allows you to indirectly establish their number. The studied cell lines are the human neck carcinoma KB / HeLa cell line (ATCC CCL17), the ovarian adenocarcinoma cell line SKOV-3 (ATCC HTB77), the human glioblastoma cell line SF-258 (NCI 503138) and the NCI-H460 cell line (NCI 503473 ) lung carcinomas.
Таблица 6. Ингибирование пролиферации соединениями, соответствующими настоящему изобретению, с использованием анализа цитотоксичности ХТТ на линиях опухолевых клеток человека.Table 6. Inhibition of proliferation by compounds of the present invention using an XTT cytotoxicity assay on human tumor cell lines.
Соединения 1, 6, 7 и 8, соответствующие настоящему избретению, показывают по сравнению с другими N-замещенными производными В1 (В2-В9) улучшенную биологическую активность и находятся в одном ряду активности с исходным соединением В1.Compounds 1, 6, 7, and 8, corresponding to the present invention, show improved biological activity compared to other N-substituted derivatives of B1 (B2-B9) and are in the same row of activity with the starting compound B1.
Переносимость (исследование эффекта острой токсичности)Tolerance (study of the effect of acute toxicity)
Соединение 8, соответствующее настоящему изобретению, было исследовано на переносимость в сравнении с соединением В1. Для этого соединение 8 или В1 было перорально введено мышам (5 самцов и 5 самок в группе). Значения LD50 представлены в таблице 7 ниже.Compound 8 of the present invention was tested for tolerance compared to Compound B1. For this, compound 8 or B1 was orally administered to mice (5 males and 5 females in the group). The LD50 values are presented in table 7 below.
Результаты показывают заметно улучшенные показатели переносимости соединения 8, соответствующего настоящему изобретению, в сравнении с указанным соединением В1.The results show markedly improved tolerance indices for compound 8 of the present invention compared to said compound B1.
Claims (9)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10334040.8 | 2003-07-25 | ||
| DE10334040A DE10334040A1 (en) | 2003-07-25 | 2003-07-25 | Novel N-substituted indolyl-3-glyoxylic acid amides, their use as medicaments and process for their preparation |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2006105708A RU2006105708A (en) | 2006-06-27 |
| RU2317293C2 true RU2317293C2 (en) | 2008-02-20 |
| RU2317293C9 RU2317293C9 (en) | 2008-05-10 |
Family
ID=34129467
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2006105708/04A RU2317293C9 (en) | 2003-07-25 | 2004-07-09 | Indolyl-3-glyoxylic acid n-substituted amides with antitumor effect, medicinal agent based on thereof, method for their preparing and method for treatment of tumor disease |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1651600A2 (en) |
| JP (1) | JP2007503376A (en) |
| KR (1) | KR20060037398A (en) |
| CN (1) | CN1839129A (en) |
| AR (1) | AR045928A1 (en) |
| AU (1) | AU2004263238A1 (en) |
| BR (1) | BRPI0412898A (en) |
| CA (1) | CA2533433A1 (en) |
| DE (1) | DE10334040A1 (en) |
| IL (1) | IL173335A0 (en) |
| MX (1) | MXPA06000995A (en) |
| NO (1) | NO20060697L (en) |
| RS (1) | RS20060049A (en) |
| RU (1) | RU2317293C9 (en) |
| TW (1) | TW200524863A (en) |
| UA (1) | UA83498C2 (en) |
| WO (1) | WO2005014542A2 (en) |
| ZA (1) | ZA200601300B (en) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2660704A1 (en) | 2006-08-07 | 2008-02-14 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Indole compounds |
| AR084433A1 (en) | 2010-12-22 | 2013-05-15 | Ironwood Pharmaceuticals Inc | FAAH INHIBITORS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2005504790A (en) * | 2001-09-13 | 2005-02-17 | シンタ ファーマスーティカルズ コーポレイション | 3-glyoxylylamidoindole for treating cancer |
-
2003
- 2003-07-25 DE DE10334040A patent/DE10334040A1/en not_active Withdrawn
-
2004
- 2004-07-09 BR BRPI0412898-2A patent/BRPI0412898A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-07-09 RS YUP-2006/0049A patent/RS20060049A/en unknown
- 2004-07-09 RU RU2006105708/04A patent/RU2317293C9/en not_active IP Right Cessation
- 2004-07-09 KR KR1020067001636A patent/KR20060037398A/en not_active Application Discontinuation
- 2004-07-09 CN CNA2004800240832A patent/CN1839129A/en active Pending
- 2004-07-09 AU AU2004263238A patent/AU2004263238A1/en not_active Abandoned
- 2004-07-09 MX MXPA06000995A patent/MXPA06000995A/en unknown
- 2004-07-09 WO PCT/EP2004/007573 patent/WO2005014542A2/en active Application Filing
- 2004-07-09 JP JP2006521430A patent/JP2007503376A/en not_active Withdrawn
- 2004-07-09 CA CA002533433A patent/CA2533433A1/en not_active Abandoned
- 2004-07-09 EP EP04740854A patent/EP1651600A2/en not_active Withdrawn
- 2004-07-19 TW TW093121509A patent/TW200524863A/en unknown
- 2004-07-23 AR ARP040102632A patent/AR045928A1/en not_active Application Discontinuation
- 2004-09-07 UA UAA200601216A patent/UA83498C2/en unknown
-
2006
- 2006-01-24 IL IL173335A patent/IL173335A0/en unknown
- 2006-02-13 ZA ZA200601300A patent/ZA200601300B/en unknown
- 2006-02-14 NO NO20060697A patent/NO20060697L/en not_active Application Discontinuation
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Li WT et al., Synthesis and biological evaluation of N-heterocyclic indolyl glyoxylamides as orally active anticancer agents. Journal of Medicinal Chemistry, 2003, 46(9), p.1706-15. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL173335A0 (en) | 2006-06-11 |
| TW200524863A (en) | 2005-08-01 |
| DE10334040A1 (en) | 2005-03-10 |
| ZA200601300B (en) | 2007-03-28 |
| KR20060037398A (en) | 2006-05-03 |
| JP2007503376A (en) | 2007-02-22 |
| EP1651600A2 (en) | 2006-05-03 |
| MXPA06000995A (en) | 2006-04-11 |
| RU2006105708A (en) | 2006-06-27 |
| NO20060697L (en) | 2006-02-14 |
| WO2005014542A2 (en) | 2005-02-17 |
| RU2317293C9 (en) | 2008-05-10 |
| WO2005014542A3 (en) | 2006-10-19 |
| AU2004263238A1 (en) | 2005-02-17 |
| RS20060049A (en) | 2008-08-07 |
| CA2533433A1 (en) | 2005-02-17 |
| BRPI0412898A (en) | 2006-10-03 |
| UA83498C2 (en) | 2008-07-25 |
| CN1839129A (en) | 2006-09-27 |
| AR045928A1 (en) | 2005-11-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2374449T3 (en) | IMIDAZOL COMPOUNDS REPLACED AS KSP INHIBITORS. | |
| ES2945573T3 (en) | Dioxazoline compound, preparation method and uses thereof | |
| HRP20050092A2 (en) | Arylcarbonylpiperazines and heteroarylcarbonylpiperazines and the use thereof for treating benign and malignant tumour diseases | |
| US9242966B2 (en) | Phthalazines as potassium ion channel inhibitors | |
| ES2450067T3 (en) | Pyrido [2,3-d] pyrimidine derivatives, process for its preparation and therapeutic use | |
| WO2013007184A1 (en) | Antineoplastic drug tetrahydronaphthalene amide-group compound and pharmaceutically acceptable salt, preparation method and use thereof | |
| JP2515434B2 (en) | 2-Aminopyrimidine-4-carboxamide derivative, method for producing the same and medicament containing the same | |
| JP5583201B2 (en) | Quinoxaline derivatives and their use for the treatment of benign and malignant tumor diseases | |
| CN110229171B (en) | Oxazinoquinazoline and oxazinoquinoline compound and preparation method and application thereof | |
| RU2317293C2 (en) | Indolyl-3-glyoxylic acid n-substituted amides with antitumor effect, medicinal agent based on thereof, method for their preparing and method for treatment of tumor disease | |
| US7211588B2 (en) | N-substituted indolyl-3-glyoxylamides, their use as medicaments and process for their preparation | |
| CN110229172B (en) | Acyl-substituted oxazine quinazoline compound, preparation method and application thereof | |
| CN109476605B (en) | benzo-N-hydroxyamide compounds with antitumor activity | |
| CN108948003B (en) | Preparation and application of pyrazino [2,3-c ] quinoline-2 (1H) -ketone compound as mTOR inhibitor | |
| CN111253325A (en) | Amino quinazoline aryl piperazine compound and pharmaceutical composition and application thereof | |
| CN116529252A (en) | Prodrugs for sustained release of therapeutic agents and uses thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| TH4A | Reissue of patent specification | ||
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20100710 |