RU2299070C2 - Pharmaceutical composition for treatment of vein diseases and method for its preparing - Google Patents
Pharmaceutical composition for treatment of vein diseases and method for its preparing Download PDFInfo
- Publication number
- RU2299070C2 RU2299070C2 RU2005102905/15A RU2005102905A RU2299070C2 RU 2299070 C2 RU2299070 C2 RU 2299070C2 RU 2005102905/15 A RU2005102905/15 A RU 2005102905/15A RU 2005102905 A RU2005102905 A RU 2005102905A RU 2299070 C2 RU2299070 C2 RU 2299070C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- dexpanthenol
- troxerutin
- composition according
- water
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к области медицины, конкретно к фармацевтической композиции, которая может быть использована для лечения отечно-болевого синдрома и микроциркуляторно-трофических нарушений, обусловленных венозной недостаточностью нижних конечностей (варикозное расширение вен, острый и хронический тромбофлебит, посттромбофлебитический синдром, хронический лимфостаз), травм мягких тканей (гематомы, вывихи, растяжения), а также для ускорения грануляции и эпителизации трофических язв в фазе регенерации.The invention relates to medicine, specifically to a pharmaceutical composition that can be used to treat edema-pain syndrome and microcirculatory-trophic disorders caused by venous insufficiency of the lower extremities (varicose veins, acute and chronic thrombophlebitis, post-thrombophlebitis syndrome, chronic lymphostasis), injuries soft tissues (hematomas, dislocations, sprains), as well as to accelerate the granulation and epithelization of trophic ulcers in the regeneration phase.
В последние годы отмечается неуклонный рост числа заболеваний вен воспалительного (флебиты, тромбофлебиты) и невоспалительного (атеросклероз, тромбоз) характера. Это связано с общим старением населения, увеличением распространенности онкологических заболеваний, все более частым возникновением наследственных и приобретенных нарушений системы гемостаза, неконтролируемым приемом гормональных средств и ростом травматизма. У пациентов с этими заболеваниями часто отмечается воспаление пораженных сосудов. Заболевания, связанные с хронической венозной недостаточностью, характеризуются такими проявлениями, как отек и трофические поражения, варикозное расширение вен, тромбофлебит, перифлебит, посттромботический синдром, посттравматический отек и гематомы, пролежни и т.д.In recent years, there has been a steady increase in the number of inflammatory diseases of the veins (phlebitis, thrombophlebitis) and non-inflammatory (atherosclerosis, thrombosis). This is due to the general aging of the population, an increase in the incidence of oncological diseases, the increasingly frequent occurrence of hereditary and acquired disorders of the hemostatic system, uncontrolled intake of hormonal drugs and an increase in injuries. Patients with these diseases often have inflammation of the affected vessels. Diseases associated with chronic venous insufficiency are characterized by such manifestations as edema and trophic lesions, varicose veins, thrombophlebitis, periphlebitis, post-thrombotic syndrome, post-traumatic edema and hematomas, bedsores, etc.
Варикозная болезнь вен нижних конечностей - самая частая патология периферических сосудов, поражающая свыше 50% трудоспособного населения. Первые признаки заболевания обнаруживают у 12% школьников в возрасте 10-14 лет. В 20% случаев варикозная болезнь протекает с различными осложнениями (нарушения трофики кожи, трофические язвы, тромбофлебиты и др.), что приводит к значительному снижению трудоспособности, а в ряде случаев - к стойкой ее утрате. Варикозная болезнь - полиэтиологическое заболевание, в происхождении которой играют роль генетически детерминированная предрасположенность, гормональные влияния (беременность, прием эстрогенов), половая принадлежность (женщины болеют в 3-4 раза чаще), конституция (обычно, заболевают люди высокого роста, имеющие повышенную массу тела), расовая принадлежность (редко болеют люди с желтым и черным цветом кожи), особенности образа жизни и трудовой деятельности (длительное пребывание в положении стоя, тяжелая физическая нагрузка).Varicose veins of the lower extremities are the most common pathology of peripheral vessels, affecting more than 50% of the working population. The first signs of the disease are found in 12% of schoolchildren aged 10-14 years. In 20% of cases, varicose disease proceeds with various complications (violations of skin trophism, trophic ulcers, thrombophlebitis, etc.), which leads to a significant reduction in working capacity, and in some cases to its permanent loss. Varicose disease is a polyetiological disease in whose origin a genetically determined predisposition plays a role, hormonal influences (pregnancy, estrogen intake), gender (women get sick 3-4 times more often), the constitution (usually tall people with increased body weight get sick ), racial affiliation (people with yellow and black skin color rarely get sick), lifestyle and labor characteristics (prolonged standing, heavy physical exertion).
В настоящее время возросла частота тромботического поражения вен. Эпидемиологические данные показывают, что тромбоз глубоких вен нижних конечностей (наиболее частой и опасной разновидности) в общей популяции составляет около 160 случаев на 100000 человек с частотой фатальной тромбоэмболии легочных артерий 60 случаев на 100000 населения. Легочная тромбоэмболия, обусловленная в основном тромбозом в системе нижней полой вены, стала одной из главных причин послеоперационной летальности, особенно в травматологии и ортопедии. В экономически развитых странах эмболические осложнения вышли на I место среди причин материнской смертности.Currently, the incidence of thrombotic lesions of the veins has increased. Epidemiological data show that deep vein thrombosis of the lower extremities (the most common and dangerous variety) in the general population is about 160 cases per 100,000 people with a frequency of fatal pulmonary embolism of 60 cases per 100,000 population. Pulmonary thromboembolism, caused mainly by thrombosis in the system of the inferior vena cava, has become one of the main causes of postoperative mortality, especially in traumatology and orthopedics. In economically developed countries, embolic complications took the first place among the causes of maternal mortality.
Лечебные мероприятия при венозных патологиях основаны на комплексной терапии. При нарушениях венозного кровообращения - застойных явлениях, расширении вен, флебитах и тромбофлебитах, широко применяют ангиопротекторы, которые еще называют капилляропротекторами. Большая группа флебоактивных средств (троксерутин, детралекс, эскузан, цикло-3-форт и др.) не только улучшает венозный и лимфатический отток, но и уменьшает проницаемость капилляров, повышает тонус сосудистой стенки, оказывает противоотечное действие. Их назначают на срок 4-6 недель и в последующем используют для курсового лечения в период реабилитации.Therapeutic measures for venous pathologies are based on complex therapy. In cases of impaired venous circulation - congestion, varicose veins, phlebitis and thrombophlebitis, angioprotectors, which are also called capillary protectors, are widely used. A large group of phleboactive drugs (troxerutin, detralex, eskusan, cyclo-3-fort, etc.) not only improves venous and lymphatic drainage, but also reduces the permeability of capillaries, increases the tone of the vascular wall, and has a decongestant effect. They are prescribed for a period of 4-6 weeks and subsequently used for course treatment during the rehabilitation period.
Лечение тромбофлебита требует принятия безотлагательных мер для рассасывания тромба. Кроме того, меры, направленные на уменьшение воспалительного процесса в сосудах, предупреждают образование новых тромбов, а своевременное лечение воспалительных заболеваний сосудов способствует сохранению функции органов.Treatment of thrombophlebitis requires urgent measures to resolve the thrombus. In addition, measures aimed at reducing the inflammatory process in the vessels prevent the formation of new blood clots, and timely treatment of inflammatory vascular diseases contributes to the preservation of organ function.
Для лечения патологии вен в последние годы стали чаще использовать препараты для местного применения, что позволяет наносить лекарственное средство на пораженный участок, избегая при этом развития побочных эффектов. Так, применяется в качестве наружного средства при отеках и болях, связанных с венозной недостаточностью, а также при ушибах гель (2%) троксевазин - действующее вещество троксерутин (Машковский М.Д. Лекарственные средства. - М. ООО "Новая волна", 2002 г., т.1, с.441).For the treatment of vein pathology in recent years, topical preparations have become more commonly used, which allows the drug to be applied to the affected area, while avoiding the development of side effects. So, it is used as an external agent for edema and pain associated with venous insufficiency, as well as for bruises, gel (2%) troxevasin - the active substance troxerutin (Mashkovsky MD Medicines. - M. OOO "New Wave", 2002 city, t.1, p.441).
Вещества, действующие на различные стороны патологического процесса при заболеваниях вен, могут применяться также в комбинациях, что позволяет расширить диапазон терапевтического действия препарата.Substances acting on various sides of the pathological process in diseases of the veins can also be used in combinations, which allows to expand the range of therapeutic action of the drug.
В патенте США 4707360, 1987 г. и патенте США 5786384, 1998 г. защищена фармацевтическая композиция, обладающая сосудозащитной активностью, включающая в качестве активного компонента (а) коэнзим Q 10 и (б) компонент, выбранный из группы, включающей, в частности, гепарин или троксерутин, в количестве от 10:1 до 164 компонента (а) к компоненту (б). В примерах приведен состав мази, включающей 1% коэнзима Q 10 и 10000 ЕД гепарина на 100 г мази. Примеров с троксерутином не приведено.US Pat. No. 4,707,360, 1987 and US Pat. No. 5,786,384, 1998, protect a pharmaceutical composition having vasoprotective activity, comprising as active component (a) coenzyme Q 10 and (b) a component selected from the group including, in particular heparin or troxerutin, in an amount of from 10: 1 to 164 component (a) to component (b). In the examples, the composition of the ointment, including 1% coenzyme Q 10 and 10,000 units of heparin per 100 g of ointment, is given. There are no examples with troxerutin.
В патенте США 4938960, 1990 г. описана фармацевтическая композиция, содержащая 200 мг витамина Е и один компонент, выбранный из группы улучшающих циркуляцию крови агентов, а также обычные носители. Приведены следующие примеры:US Pat. No. 4,938,960, 1990, describes a pharmaceutical composition containing 200 mg of vitamin E and one component selected from the group of blood circulation enhancing agents, as well as conventional carriers. The following examples are provided:
Пример 1: на 100 г мази: 400 мг аллантоина, 400 мг декспантенола, 5 г D-альфа-токоферола, 30000 ЕД гепарина. Пример 3: на 100 г мази: 400 мг аллантоина, 400 мг декспантенола, 8,8 г D-альфа-токоферола или D,L-альфа-токоферола, 30000 ЕД гепарина. Пример 9: на 100 г мази: 8 г D-альфа-токоферола, 400 мг аллантоина, 400 мг декспантенола, 150000 ЕД гепарина. Также в качестве одного из компонентов в описании упоминается троксерутин, но примеров получения препарата на его основе с декспантенолом или гепарином не приведено. Известная композиция эффективна для лечения кожи, например от аллергии, и ее защиты от УФ-излучения, но сведения о ее применении в терапии заболеваний вен отсутствуют.Example 1: per 100 g of ointment: 400 mg of allantoin, 400 mg of dexpanthenol, 5 g of D-alpha-tocopherol, 30,000 units of heparin. Example 3: per 100 g of ointment: 400 mg of allantoin, 400 mg of dexpanthenol, 8.8 g of D-alpha-tocopherol or D, L-alpha-tocopherol, 30,000 IU of heparin. Example 9: per 100 g of ointment: 8 g of D-alpha-tocopherol, 400 mg of allantoin, 400 mg of dexpanthenol, 150,000 units of heparin. Also, as one of the components in the description, troxerutin is mentioned, but examples of the preparation of a drug based on it with dexpanthenol or heparin are not given. The known composition is effective for treating skin, for example, against allergies, and its protection against UV radiation, but there is no information about its use in the treatment of vein diseases.
Ряд комбинированных препаратов для лечения заболеваний вен активно применяется в медицинской практике. Известна гепариновая мазь для лечения поверхностных тромбофлебитов конечностей, флебитов после повторных внутривенных инъекций, тромбоза геморроидальных вен, язв конечностей (Машковский М.Д., там же, с.457). В качестве активного начала мазь содержит комбинацию, на 100 г мази: гепарина 10000 ЕД, анестезина 4 г, бензилового эфира никотиновой кислоты 0,08 г.A number of combined drugs for the treatment of venous diseases are actively used in medical practice. Known heparin ointment for the treatment of superficial thrombophlebitis of the extremities, phlebitis after repeated intravenous injections, hemorrhoidal vein thrombosis, ulcers of the extremities (Mashkovsky M.D., ibid., P. 457). As an active principle, the ointment contains a combination, per 100 g of ointment: heparin 10,000 units, anestezin 4 g, nicotinic acid benzyl ester 0.08 g.
Препарат Эссавен содержит в качестве активного начала комбинацию гепарина (в виде натриевой соли) 10000 ЕД и эсцина 1 г/на 100 г мази (Машковский М.Д., там же, с.443).Essaven drug contains, as an active principle, a combination of heparin (in the form of sodium salt) 10,000 units and escin 1 g / per 100 g of ointment (Mashkovsky MD, ibid., P. 433).
Препарат Долобене гель содержит гепарин натрий - 50000 ЕД и декспантенол - 2,5 г /на 100 г геля, а в качестве усилителя активности диметилсульфоксид. (СПРАВОЧНИК ВИДАЛЬ, Лекарственные препараты в России: Справочник. М.: АстраФармаСервис, 2004 г., с.Б-411). Однако указанные препараты могут проявлять сильные аллергические побочные эффекты, а снижение содержания действующих ингредиентов негативно сказывается на терапевтической активности.The drug Dolobene gel contains sodium heparin - 50,000 units and dexpanthenol - 2.5 g / 100 g of gel, and dimethyl sulfoxide as an activity enhancer. (VIDAL'S HANDBOOK, Medications in Russia: A Handbook. M: AstraFarmaService, 2004, p. B-411). However, these drugs can exhibit severe allergic side effects, and a decrease in the content of active ingredients adversely affects therapeutic activity.
Как следует из литературы, одним из основных действующих веществ в лечении заболевания вен является троксерутин, обладающий ангиопротективным и противоотечным действием (Машковский М.Д., там же, с.441; СПРАВОЧНИК ВИДАЛЬ, 2004 г., там же, с.3-1427), и при его применении могут дополнительно назначаться другие препараты, например гепарин или декспантенол. Однако фармацевтические композиции, содержащие комбинацию троксерутина, гепарина и декспантенола в одной лекарственной форме, в литературе не описаны.As follows from the literature, one of the main active ingredients in the treatment of venous disease is troxerutin, which has an angioprotective and decongestant effect (Mashkovsky M.D., ibid., P. 441; VIDAL'S HANDBOOK, 2004, ibid., P. 3- 1427), and when it is used, other drugs, for example heparin or dexpanthenol, can be additionally prescribed. However, pharmaceutical compositions containing a combination of troxerutin, heparin and dexpanthenol in one dosage form are not described in the literature.
Таким образом, учитывая необходимость в эффективных и безопасных комбинированных лекарственных препаратах для лечения заболевания вен для местного применения, по-прежнему актуальной является задача разработки комбинированного препарата в виде мягкой лекарственной формы, который бы обладал полифункциональным действием, направленным на разные стороны патологического процесса, обусловленного венозной недостаточностью. Такой препарат должен проявлять ангиопротекторное действие, устранять патологию микроциркуляции, оказывая антикоагулянтное и противовоспалительное действие, способствовать ускорению репаративных процессов.Thus, given the need for effective and safe combination drugs for the treatment of venous disease for topical application, the challenge remains to develop a combined drug in the form of a soft dosage form that would have a multifunctional effect aimed at different sides of the pathological process due to venous insufficiency. Such a drug should exhibit an angioprotective effect, eliminate the pathology of microcirculation, providing an anticoagulant and anti-inflammatory effect, and help accelerate reparative processes.
Для решения поставленной задачи предлагается фармацевтическая композиция, содержащая комбинацию троксерутина, декспантенола, гепарина в виде натриевой соли и фенилэтилового спирта и целевые добавки при следующем соотношении компонентов, г/на 100 г общей массы композиции:To solve this problem, a pharmaceutical composition is proposed containing a combination of troxerutin, dexpanthenol, heparin in the form of sodium salt and phenylethyl alcohol and target additives in the following ratio of components, g / per 100 g of the total weight of the composition:
Как следует из уровня техники, применение в качестве активного начала сочетания троксерутина, гепарина, декспантенола и фенилэтилового спирта в одной лекарственной форме предложено впервые. И именно это сочетание является основой в решении поставленной задачи.As follows from the prior art, the use of a combination of troxerutin, heparin, dexpanthenol and phenylethyl alcohol in one dosage form as an active principle is proposed for the first time. And it is this combination that is the basis in solving the problem.
Целевые добавки означают вспомогательные вещества, обычно применяемые в фармацевтической промышленности при изготовлении мягких лекарственных форм, такие как компоненты основы-носителя, например гелеобразователи, вода, неводные растворители, например пропиленгликоль, бутиленгликоль, диметилсульфоксид, регуляторы кислотности, отдушки.Target additives include excipients commonly used in the pharmaceutical industry in the manufacture of soft dosage forms, such as components of a carrier base, for example gelling agents, water, non-aqueous solvents, for example propylene glycol, butylene glycol, dimethyl sulfoxide, acidity regulators, perfumes.
Исходя из нормальной реакции кожи предпочтительный интервал рН фармацевтического препарата составляет 4,5-7,0, более предпочтительно - 5,0-6,5.Based on the normal skin reaction, the preferred pH range of the pharmaceutical preparation is 4.5-7.0, more preferably 5.0-6.5.
Более предпочтительными интервалами содержания ингредиентов являются следующие, г/на 100 г:More preferred ranges of the contents of the ingredients are the following, g / 100 g:
Новую фармацевтическую композицию выполняют в виде мягкой лекарственной формы, предпочтительно в виде геля, так как последняя лекарственная форма является наиболее удобной для наружного применения при лечении венозных патологий.The new pharmaceutical composition is in the form of a soft dosage form, preferably in the form of a gel, since the latter dosage form is most convenient for external use in the treatment of venous pathologies.
В этом случае в качестве целевых добавок композиция предпочтительно включает гелеобразователь, загуститель/регулятор кислотности и растворитель/солюбилизатор.In this case, as target additives, the composition preferably includes a gelling agent, a thickening agent / acidity regulator and a solvent / solubilizer.
В качестве гелеобразователя согласно изобретению могут использоваться полиакрилатные смолы и смолы на основе полиакрилатных сополимеров, предпочтительно сополимеры акриловой кислоты - карбомеры, которые поставляются на рынок под торговым названием CARBOPOL, в частности CARBOPOL 934P, 940, 971Р и 980. Предпочтительно в качестве гелеобразователя применять карбомеры марок 940 или 980, которые совместно с загустителем/регулятором кислотности обеспечивают оптимальную вязкость и рН предлагаемой фармацевтической композиции.As the gelling agent according to the invention, polyacrylate resins and polyacrylate copolymer resins can be used, preferably acrylic acid copolymers - carbomers, which are marketed under the trade name CARBOPOL, in particular CARBOPOL 934P, 940, 971P and 980. It is preferable to use carbomers of the grades of the brand 940 or 980, which together with a thickening agent / acidity regulator provide the optimum viscosity and pH of the proposed pharmaceutical composition.
В качестве загустителя/регулятора кислотности возможно использование бикарбоната натрия, гидроксида натрия, гидроксида калия, органических аминов, например триэтаноламина или трометамола, предпочтительно трометамола.Sodium bicarbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, organic amines, for example triethanolamine or trometamol, preferably trometamol, can be used as a thickener / acidity regulator.
Примерами растворителей/солюбилизаторов являются водорастворимые макроголи, такие как полиэтиленгликоль со средним молекулярным весом от 200 до 600, пропиленгликоль, бутиленгликоль, (1,2,3)-триацетин, ди- или неполные эфиры низкомолекулярного моно- или полиоксиалкандиола, изопропиловый спирт, этиловый спирт, диметилсульфоксид и вода, предпочтительно комбинация неводного растворителя, в частности гликоля и воды. В наиболее предпочтительном варианте композиции в качестве неводного растворителя/солюбилизатора используется пропиленгликоль, который вводят в комбинации с водой. Пропиленгликоль способствует лучшему проникновению действующих веществ в заявленной концентрации в пораженные ткани и оказывает также смягчающее действие на кожу.Examples of solvents / solubilizers are water-soluble macrogols, such as polyethylene glycol with an average molecular weight of 200 to 600, propylene glycol, butylene glycol, (1,2,3) -triacetin, di- or partial esters of low molecular weight mono- or polyoxyalkanediol, isopropyl alcohol, ethyl , dimethyl sulfoxide and water, preferably a combination of a non-aqueous solvent, in particular glycol and water. In a most preferred embodiment of the composition, propylene glycol is used as a non-aqueous solvent / solubilizer, which is administered in combination with water. Propylene glycol promotes better penetration of the active substances in the declared concentration into the affected tissue and also has a softening effect on the skin.
В предпочтительном варианте изобретения композиция содержит ингредиенты в следующем соотношении, г/на 100 г общей массы композиции:In a preferred embodiment of the invention, the composition contains ingredients in the following ratio, g / per 100 g of the total weight of the composition:
В наиболее предпочтительном варианте изобретения композиция содержит комбинацию троксерутина, декспантенола, гепарина в виде натриевой соли и фенилэтилового спирта и целевые добавки, в качестве которых применяются карбомер как гелеобразователь, трометамол как загуститель/регулятор кислотности, пропиленгликоль как неводный растворитель/солюбилизатор и воду при следующем соотношении ингредиентов, г/на 100 г:In the most preferred embodiment of the invention, the composition comprises a combination of troxerutin, dexpanthenol, heparin in the form of sodium salt and phenylethyl alcohol and target additives, which are used carbomer as a gelling agent, trometamol as a thickener / acidity regulator, propylene glycol as a non-aqueous solvent / solubilizer and water in the following ratio ingredients, g / 100 g:
Предпочтительно в качестве карбомера применять карбомер 940 или 980.Preferably, carbomer 940 or 980 is used as carbomer.
Заявляемая композиция может применяться в качестве ангиопротективного, противовоспалительного, антитромботического и репаративного средства при хронической венозной недостаточности с такими проявлениями, как отек и трофические поражения, при варикозном расширении вен, тромбофлебите, перифлебите, посттромботическом синдроме, посттравматическом отеке и гематомах, трофических язвах, пролежнях и т.д.The inventive composition can be used as an angioprotective, anti-inflammatory, antithrombotic and reparative agent for chronic venous insufficiency with such manifestations as edema and trophic lesions, for varicose veins, thrombophlebitis, peripheralitis, post-thrombotic syndrome, post-traumatic edema and hematomas, trophic ulcers etc.
В патогенезе перечисленных заболеваний большую роль играют воспалительные процессы в стенках вен, капиллярах и перикапиллярных тканях с характерными альтернативными процессами в соединительно-тканных и клеточных структурах под влиянием лизосомальных ферментов и макрофагов, расстройства микроциркуляции и трофики тканей, сопровождающиеся стазом, агрегацией форменных элементов и тромботической микрообтурацией, а также активация калликреиновой системы с накоплением в поврежденных тканях различных физиологически активных веществ, являющихся медиаторами и модуляторами воспаления.In the pathogenesis of these diseases, an important role is played by inflammatory processes in the walls of the veins, capillaries and pericapillary tissues with characteristic alternative processes in the connective tissue and cell structures under the influence of lysosomal enzymes and macrophages, disorders of microcirculation and trophic tissue, accompanied by stasis, aggregation of formed elements and thrombotic tissue as well as activation of the kallikrein system with the accumulation of various physiologically active substances in damaged tissues, I -governing mediators and modulators of inflammation.
Новое лекарственное средство включает комбинацию троксерутина, декспантенола, гепарина и фенилэтилового спирта. Троксерутин обладает ангиопротективными свойствами, уменьшает сосудисто-тканевую проницаемость, способствует нормализации микроциркуляции, оказывает противоотечное и противовоспалительное действие, улучшает трофику тканей. Второй компонент активного начала - декспантенол, пополняя резерв эндогенной пантотеновой кислоты, активирует метаболические процессы, стимулирует регенерацию тканей и ранозаживление. Антикоагулянт прямого действия гепарин обладает антитромботическим эффектом. Фенилэтиловый спирт является антисептиком-консервантом. Кроме того, фенилэтиловый спирт обладает приятным ароматом и выполняет функцию отдушки, придавая препарату запах розового масла.The new drug includes a combination of troxerutin, dexpanthenol, heparin and phenylethyl alcohol. Troxerutin has angioprotective properties, reduces vascular tissue permeability, helps to normalize microcirculation, has an anti-edematous and anti-inflammatory effect, and improves trophic tissue. The second component of the active principle - dexpanthenol, replenishing the reserve of endogenous pantothenic acid, activates metabolic processes, stimulates tissue regeneration and wound healing. The direct-acting anticoagulant heparin has an antithrombotic effect. Phenylethyl alcohol is a preservative antiseptic. In addition, phenylethyl alcohol has a pleasant aroma and functions as a perfume, giving the drug the smell of rose oil.
На основании изложенного специфическое фармакологическое действие нового лекарственного средства изучали в следующих сериях опытов:Based on the foregoing, the specific pharmacological action of the new drug was studied in the following series of experiments:
- ангиопротективную активность в условиях патологически повышенной сосудисто-тканевой проницаемости у крыс, вызванной внутрикожным введением промотора и медиатора воспаления - гистамина;- angioprotective activity in conditions of pathologically increased vascular tissue permeability in rats caused by intradermal administration of a promoter and mediator of inflammation - histamine;
- репаративную активность на модели плоскостных полнослойных асептических ран у крыс;- reparative activity on the model of planar full-layer aseptic wounds in rats;
- антиэкссудативную активность в условиях экспериментальной модели травматического повреждения стопы, многие звенья в механизме развития которого патогномоничны расстройствам микроциркуляции и трофики тканей при хронической венозной недостаточности у человека.- antiexudative activity under the conditions of an experimental model of traumatic foot injury, many links in the development mechanism of which are pathognomonic for disorders of microcirculation and trophic tissue in chronic venous insufficiency in humans.
Опыты по фармакологическим исследованиям специфического действия проводили на нелинейных половозрелых крысах-самцах. В период акклиматизации после перевозки из питомника (2 недели) и во время эксперимента крысы находились в виварии при 18-25°С, влажности 50-60%, естественном световом режиме "день-ночь", в стандартных пластиковых клетках, на стандартном пищевом рационе. Отбор крыс и формирование групп проводили методом "случайных чисел". Статистическую обработку результатов исследования фармакологической активности проводили по общепринятым в фармакологии методам, рассчитывая средние значения показателей и стандартную ошибку. Достоверность различий между средними определяли по t критерию Стьюдента. Вероятность полученных результатов оценивали на уровне значимости не менее 95% (Р<0,05). Исследования были проведены с соблюдением требований Европейской конвенции по гуманному обращению с животными, используемыми для экспериментальных и научных целей.Experiments on pharmacological studies of a specific action were performed on nonlinear sexually mature male rats. During the acclimatization period after transportation from the nursery (2 weeks) and during the experiment, the rats were kept in the vivarium at 18-25 ° C, humidity 50-60%, natural day-night light mode, in standard plastic cages, on a standard diet . Rats were selected and groups were formed using the random number method. Statistical processing of the results of studies of pharmacological activity was carried out according to methods generally accepted in pharmacology, calculating the average values of indicators and standard error. The significance of differences between the means was determined by t-student test. The probability of the results was evaluated at a significance level of at least 95% (P <0.05). The studies were conducted in compliance with the requirements of the European Convention on the Humane Handling of Animals Used for Experimental and Scientific Purposes.
При исследовании антиэкссудативной активности травматический отек вызывали на фоне наркоза (нембутал, 30 мг/кг, в/б) ударом груза массой 500 г, свободно падающего с высоты 40 см на подошвенную поверхность правой задней стопы крыс (при строгом условии неповреждения голеностопного сустава). Препараты наносили на правую заднюю (воспаленную) стопу крыс в эквивалентных дозах по действующему веществу (10 мг/лапу в пересчете на троксерутин) через 2 часа после травмы и в последующем 1 раз в сутки до полного регресса отека в количестве, достаточном для обработки равномерным тонким слоем всей поверхности голеностопа.In the study of antiexudative activity, traumatic edema was caused by anesthesia (Nembutal, 30 mg / kg, ip) with a 500 g load dropping freely from a height of 40 cm onto the plantar surface of the right hind foot of rats (under strict condition that the ankle joint was not damaged). The drugs were applied to the right hind (inflamed) foot of rats in equivalent doses of the active substance (10 mg / paw in terms of troxerutin) 2 hours after the injury and thereafter 1 time per day until the edema regressed completely in an amount sufficient to treat it with a uniform thin a layer of the entire surface of the ankle.
Регистрацию объема стопы осуществляли до, через 2 ч после травмы и в дальнейшем ежедневно 1 раз в сутки на электронном плетизмометре (Уго Базиле, Италия; мод. 7150). Антиэкссудативную активность препаратов определяли в динамике, оценивая ее по степени ингибирования прироста отека стопы на фоне препаратов по сравнению с контролем - группой нелеченных животных. Эффект препарата рассчитывали по формуле: [(ΔVк-ΔVo)/ΔVк]×100%, где ΔVo и ΔVк - средний прирост объема отечной стопы в опытной и контрольной группах. Травмирование задней стопы крыс сопровождается быстрым развитием отека, максимальный прирост которого регистрируется через 2 ч после нанесения травмы. Регресс отека в группе контрольных нелеченных крыс происходит постепенно и достаточно медленно. Нормализация объема травмированной стопы в контроле наблюдается на 12-14 сутки.The foot volume was recorded before, 2 hours after the injury, and then every day 1 time per day using an electronic plethysmometer (Hugo Basile, Italy; mod. 7150). Antiexudative activity of the drugs was determined in dynamics, evaluating it by the degree of inhibition of the growth of foot edema on the background of drugs compared with the control - a group of untreated animals. The effect of the drug was calculated by the formula: [(ΔV to -ΔV o ) / ΔV to ] × 100%, where ΔV o and ΔV to - the average increase in the volume of edematous foot in the experimental and control groups. Injury to the hind foot of rats is accompanied by the rapid development of edema, the maximum increase of which is recorded 2 hours after the injury. Regression of edema in the group of control untreated rats occurs gradually and rather slowly. Normalization of the volume of the injured foot in the control is observed on 12-14 days.
Установлено, что нанесение на поверхность стопы животных заявляемого препарата и препарата сравнения через 2 ч после травмы и в последующем ежедневно 1 раз в сутки обеспечивает выраженное антиэкссудативное действие. Эффект исследуемых препаратов проявляется уже через сутки после начала лечения и составляет для новой композиции - 14,7%, а для препарата сравнения (гель Троксевазин) - 6,5%. В дальнейшем действие препаратов возрастает и составляет соответственно: на 3 сутки - 52,4% и 26,2%, на 5 сутки - 60,2% и 43,1%, на 7 сутки - 68,8% и 51,9%, на 10 сутки - 95,1% и 61,3% соответственно. Суммарный антиэкссудативный эффект заявляемого средства, рассчитанный как площадь под кривой "время-эффект", составляет 561,9, что превосходит данный показатель для препарата сравнения (370,1) примерно на 52%. Полный регресс воспалительного отека при накожном применении предлагаемой комбинации наблюдается через 10 суток, т.е. быстрее, чем у крыс, леченных референс-препаратом, и в нелеченном контроле.It was found that the application of the inventive preparation and the comparative preparation to the foot surface of animals 2 hours after the injury and subsequently daily 1 time per day provides a pronounced antiexudative effect. The effect of the studied drugs is manifested already a day after the start of treatment and makes up 14.7% for the new composition, and 6.5% for the comparison drug (Troxevasin gel). In the future, the effect of drugs increases and is accordingly: on the 3rd day - 52.4% and 26.2%, on the 5th day - 60.2% and 43.1%, on the 7th day - 68.8% and 51.9% , on the 10th day - 95.1% and 61.3%, respectively. The total antiexudative effect of the claimed drug, calculated as the area under the time-effect curve, is 561.9, which exceeds this indicator for the comparison drug (370.1) by about 52%. Complete regression of inflammatory edema with cutaneous application of the proposed combination is observed after 10 days, i.e. faster than in rats treated with the reference drug, and in untreated control.
Сравнительную ангиопротективную активность оценивали по нормализующему влиянию на патологически повышенную сосудисто-тканевую проницаемость. Исследуемые препараты наносили тонким слоем на предварительно депилированный участок кожи крыс в области живота площадью 3×3 см в эквивалентном количестве (10 мг/кг в пересчете на троксерутин) 2 раза в сутки в течение 3 дней. На третьи сутки после аппликации препаратов животных наркотизировали (этаминал натрия, 30 мг/кг, в/б), после чего через 15 мин вызывали нарушение сосудисто-тканевой проницаемости путем внутрикожной инъекции 0,1 мл 0,1% раствора гистамина в депилированный участок кожи живота. Синий Эванса (1% раствор, 0,2 мл/100 г) вводили в правую подкожную вену бедра задней конечности крыс непосредственно после образования гистаминовой папулы.Comparative angioprotective activity was evaluated by the normalizing effect on pathologically increased vascular tissue permeability. The studied preparations were applied in a thin layer on a pre-depilated portion of the skin of rats in the abdomen with an area of 3 × 3 cm in an equivalent amount (10 mg / kg in terms of troxerutin) 2 times a day for 3 days. On the third day after the application of the preparations, the animals were anesthetized (sodium ethaminol, 30 mg / kg, ip), after which, after 15 minutes, a violation of vascular tissue permeability was caused by an intradermal injection of 0.1 ml of a 0.1% histamine solution into the depilated skin area the abdomen. Evans blue (1% solution, 0.2 ml / 100 g) was injected into the right saphenous vein of the femur of the hind limb of rats immediately after the formation of the histamine papule.
Регистрировали длительность периода до начала окрашивания гистаминовой папулы (латентный период) и общую продолжительность окрашивания. Ангиопротективный эффект изучаемых препаратов оценивали по увеличению указанных показателей относительно нелеченных контрольных животных, рассчитывая по формуле: [(Тк-То)/Тk]×100%, где Тк - среднее время окрашивания в контрольной группе животных, То - время окрашивания в опытных группах. Как известно, увеличение количественной выраженности этих показателей указывает на нормализацию сосудисто-тканевой проницаемости и свидетельствует о наличии ангиопротективной активности у исследуемого препарата.The duration of the period before the start of histamine papule staining (latent period) and the total duration of staining were recorded. The angioprotective effect of the studied drugs was evaluated by increasing these indicators relative to untreated control animals, calculated by the formula: [(T to -T o ) / T k ] × 100%, where T to is the average staining time in the control group of animals, T about - time staining in experimental groups. As you know, an increase in the quantitative severity of these indicators indicates the normalization of vascular tissue permeability and indicates the presence of angioprotective activity in the studied drug.
Полученные данные показывают, что курсовое накожное нанесение предлагаемого средства нормализует патологически повышенную гистамином сосудисто-тканевую проницаемость. Это выражается в значительном возрастании всех показателей: латентный период увеличивается на 64,1%, время окрашивания - на 59,0%, общая продолжительность окрашивания - на 61,8%. Таким образом, новая композиция вызывает выраженное подавление гистамин-индуцированного повышения сосудисто-тканевой проницаемости у крыс, при этом его ангиопротективный эффект соответствует активности препарата сравнения.The data obtained show that the course skin application of the proposed agent normalizes pathologically increased histamine vascular tissue permeability. This is expressed in a significant increase in all indicators: the latent period increases by 64.1%, staining time - by 59.0%, the total duration of staining - by 61.8%. Thus, the new composition causes a pronounced suppression of histamine-induced increase in vascular tissue permeability in rats, while its angioprotective effect corresponds to the activity of the comparison drug.
Модель полнослойных асептических ран у крыс является наиболее распространенной при изучении фармакологии процессов репарации кожи. Раны наносили на предварительно депилированные участки кожи крыс в области спины по обе стороны от позвоночника с помощью металлического пробойника диаметром 11 мм. Операцию проводили под общим наркозом (этаминал натрия, 30 мг/кг, в/б). Исходная площадь одной раны составляла 95 мм2. Полученные раны находились на расстоянии 1,5-2,0 см друг от друга. Препараты в эквивалентных дозах по действующему веществу (10 мг/животное в пересчете на декспантенол) наносили на всю площадь ран непосредственно после их образования, затем через 6 ч и в дальнейшем ежедневно дважды в сутки (утром и вечером) в количестве, достаточном для обработки поверхности ран равномерным тонким слоем.The model of full-layer aseptic wounds in rats is the most common when studying the pharmacology of skin repair processes. Wounds were applied to previously depilated areas of rat skin in the back on both sides of the spine using a metal piercer with a diameter of 11 mm. The operation was performed under general anesthesia (sodium ethaminol, 30 mg / kg, ip). The initial area of one wound was 95 mm 2 . The resulting wounds were at a distance of 1.5-2.0 cm from each other. Preparations in equivalent doses of the active substance (10 mg / animal in terms of dexpanthenol) were applied to the entire area of the wounds immediately after their formation, then after 6 hours and then daily twice a day (morning and evening) in an amount sufficient to treat the surface wounds uniform thin layer.
Лечение проводили до полного заживления ран, критерием которого являлась эпителизация всей площади раневой поверхности. Контролем служила группа нелеченных крыс. Репаративный эффект исследуемых препаратов определяли в динамике на 1, 2, 3, 4, 5, 7 и 10 сутки, оценивая площадь зажившей поверхности раны по отношению к данному показателю в контрольной группе. Для этого определяли площадь незажившей поверхности раны планиметрическим методом путем перенесения контуров раны на миллиметровую бумагу и рассчитывали площадь репарации как разность между исходной площадью раны 95 мм2 и площадью незажившей поверхности у опытных и контрольных крыс. Эффект препарата рассчитывали по конечной формуле: [(Sк-So)/(95-Sк)]×100%, где Sк и So - соответственно площади незажившей раневой поверхности в контрольной и опытной группах. Оценивали также степень сокращения срока полного заживления ран под влиянием исследуемых препаратов по формуле: [(Тк-То)/Тк]×100%, где Тк и То - время заживления ран в контрольной и опытной группах соответственно. Помимо этого, проводили визуальную оценку состояния тканей вокруг раны, регистрируя наличие отека, гиперемии, гнойных процессов, наличие и сроки отторжения струпа.The treatment was carried out until the wounds were completely healed, the criterion of which was the epithelization of the entire area of the wound surface. The control was a group of untreated rats. The reparative effect of the studied drugs was determined in dynamics on days 1, 2, 3, 4, 5, 7, and 10, evaluating the area of the wound healing surface in relation to this indicator in the control group. For this, the area of the wound's non-healing surface was determined by the planimetric method by transferring the wound contours onto graph paper and the repair area was calculated as the difference between the initial wound area of 95 mm 2 and the area of the non-healing surface in experimental and control rats. The effect of the drug was calculated by the final formula: [(S k -S o ) / (95-S k )] × 100%, where S k and S o are the areas of the unhealed wound surface in the control and experimental groups, respectively. The degree of reduction in the period of complete wound healing under the influence of the studied drugs was also evaluated by the formula: [(T to -T o ) / T to ] × 100%, where T to and T about are the time of wound healing in the control and experimental groups, respectively. In addition, we conducted a visual assessment of the condition of the tissues around the wound, recording the presence of edema, hyperemia, purulent processes, the presence and timing of scab rejection.
Как свидетельствуют данные, сокращение площади ран у животных всех групп в течение 1-х суток после их нанесения происходит достаточно интенсивно: средняя площадь ран (S) сокращается с 95 мм2 до 68,0-72,4 мм2. В дальнейшем скорость уменьшения S у контрольных (нелеченных) животных резко уменьшается и в течение 2-5 суток значение S убывает незначительно. Согласно представлениям о фазах раневого процесса, данный период соответствует фазе ацидоза - накопления в ране кислых продуктов распада вследствие резкого нарушения процессов дыхания. Начиная с 5-7 суток, заживление контрольных ран идет более интенсивно, однако активность этого процесса существенно уступает таковому у леченных животных. Нанесение на раны заявляемого средства значительно ускоряет ранозаживление, статистически достоверно уменьшая площадь раневой поверхности сравнительно с нелеченными крысами в течение всего периода наблюдения. Стимуляция репарации под влиянием исследуемых препаратов наиболее выражено проявляется на 2-5 дни лечения. Вместе с тем, в течение первых 4-х суток лечения наблюдается отчетливая тенденция в сторону более высокой репаративной активности нового состава относительно препаратов сравнения; на третьи сутки регистрируемые различия достигают статистической достоверности. Максимальный ранозаживляющий эффект заявляемого состава развивается быстрее (на 3-и сутки) и составляет 87,2%, тогда как наиболее выраженное действие для референс-препаратов (действующее вещество декспантенол или его комбинация с гепарином) наблюдается на 4-е сутки и проявляется слабее - 60-62%. У животных опытных групп отсутствует стадия выраженной задержки сокращения площади раны, как это имеет место у нелеченных животных на 3-5 сутки, что также согласуется с данными литературы о течении раневого процесса в присутствии стимуляторов репарации. В дальнейшем различие между площадью у леченых и контрольных крыс уменьшается, сохраняясь в пределах 9-25% на протяжении всего периода лечения. Полная репарация ран у контрольных нелеченных крыс наблюдается лишь на 14-16 сутки, тогда как у животных опытных групп - к 10-12 суткам. Таким образом, срок заживления ран под влиянием заявляемого препарата сокращается примерно на 25%.According to the data, the reduction in the area of wounds in animals of all groups within 1 day after their application occurs quite intensively: the average area of wounds (S) is reduced from 95 mm 2 to 68.0-72.4 mm 2 . Subsequently, the rate of S decrease in control (untreated) animals sharply decreases, and within 2-5 days the S value decreases slightly. According to the ideas about the phases of the wound process, this period corresponds to the phase of acidosis - the accumulation of acidic decomposition products in the wound due to a sharp violation of the respiration processes. Starting from 5-7 days, the healing of control wounds is more intense, however, the activity of this process is significantly inferior to that in treated animals. Application of the claimed agent to wounds significantly accelerates wound healing, statistically significantly reducing the area of the wound surface compared to untreated rats during the entire observation period. Stimulation of repair under the influence of the studied drugs is most pronounced on 2-5 days of treatment. However, during the first 4 days of treatment there is a clear tendency towards a higher reparative activity of the new composition relative to the comparison drugs; on the third day, the recorded differences reach statistical significance. The maximum wound healing effect of the claimed composition develops faster (on the 3rd day) and amounts to 87.2%, while the most pronounced effect for reference drugs (the active substance dexpanthenol or its combination with heparin) is observed on the 4th day and is less pronounced - 60-62%. In animals of the experimental groups there is no stage of marked delay in reducing the area of the wound, as is the case in untreated animals for 3-5 days, which is also consistent with the literature on the course of the wound process in the presence of repair stimulants. In the future, the difference between the area of the treated and control rats decreases, remaining in the range of 9-25% throughout the entire treatment period. Complete repair of wounds in control untreated rats is observed only on days 14-16, while in animals of experimental groups - by 10-12 days. Thus, the healing period of wounds under the influence of the claimed drug is reduced by about 25%.
Суммарный репаративный эффект заявляемого средства, рассчитанный как площадь под кривой "время-эффект", составляет 354,5, что превосходит данный показатель для препарата сравнения (246,8) примерно на 44%.The total reparative effect of the claimed drug, calculated as the area under the time-effect curve, is 354.5, which exceeds this indicator for the comparison drug (246.8) by about 44%.
При лечении ран исследуемыми препаратами снижается риск их инфицирования. В контрольной нелеченной группе животных количество ран, осложненных гнойным процессом, составило 31%. В опытной группе животных, леченных препаратами сравнения, количество ран, осложненных гнойным процессом, составляет не менее 12,5% от их общего количества. В опытной группе животных, леченных новой композицией, гнойных осложнений не наблюдалось.When treating wounds with the studied drugs, the risk of their infection is reduced. In the control untreated group of animals, the number of wounds complicated by purulent process was 31%. In the experimental group of animals treated with comparison drugs, the number of wounds complicated by the purulent process is at least 12.5% of their total number. In the experimental group of animals treated with the new composition, purulent complications were not observed.
Результаты проведенных исследований по изучению острой токсичности показали, что заявляемый препарат относится к малотоксичным веществам. Нанесение препарата на кожу крысам в дозе 2,7 г/кг и кроликам в дозе 0,5 г/кг гибели животных не вызывало.The results of studies on the study of acute toxicity showed that the claimed drug belongs to low-toxic substances. The application of the drug to the skin of rats at a dose of 2.7 g / kg and rabbits at a dose of 0.5 g / kg did not cause death of animals.
Результаты, полученные в хроническом эксперименте, показали, что нанесение предлагаемой композиции на кожу крыс в течение трех месяцев в дозах 135 мг/кг и 540 мг/кг (1/20 и 1/10 от максимальной дозы, изученной в остром экперименте) не вызывает патологических изменений в общем состоянии животных, динамике массы, функциональном состоянии ЦНС, электрофизиологической активности миокарда, показателях периферической крови, выделительной функции почек и функциональном состоянии печени крыс.The results obtained in a chronic experiment showed that applying the proposed composition to rat skin for three months at doses of 135 mg / kg and 540 mg / kg (1/20 and 1/10 of the maximum dose studied in the acute experiment) does not cause pathological changes in the general condition of animals, dynamics of mass, functional state of the central nervous system, electrophysiological activity of the myocardium, indicators of peripheral blood, excretory function of the kidneys and functional state of the liver of rats.
Результаты, полученные в хроническом эксперименте на кроликах, показали, что накожные аппликации нового препарата в дозах 0,05 г/кг и 0,1 г/кг (1/10 и 1/5 от максимальной дозы, изученной в остром эксперименте) в течение трех месяцев не оказывают токсического влияния на общее состояние, поведение и прирост массы животных; препарат не оказывает токсического влияния на электрофизиологическую активность миокарда, не изменяет биохимические показатели, характеризующие функциональное состояние печени и почек.The results obtained in the chronic experiment on rabbits showed that the cutaneous applications of the new drug in doses of 0.05 g / kg and 0.1 g / kg (1/10 and 1/5 of the maximum dose studied in the acute experiment) during three months do not have a toxic effect on the general condition, behavior and weight gain of animals; the drug does not have a toxic effect on the electrophysiological activity of the myocardium, does not change the biochemical parameters characterizing the functional state of the liver and kidneys.
Результаты проведенного патоморфологического исследования показали, что новый состав при хроническом накожном нанесении в исследованных дозах не изменяет коэффициенты массы внутренних органов крыс и кроликов; препарат не вызывает органических изменений в паренхиме и строме сердца, селезенки, почек, печени, надпочечников крыс и кроликов, тимуса и поджелудочной железы кроликов.The results of a pathomorphological study showed that the new composition with chronic cutaneous application in the studied doses does not change the mass coefficients of the internal organs of rats and rabbits; the drug does not cause organic changes in the parenchyma and stroma of the heart, spleen, kidneys, liver, adrenal glands of rats and rabbits, thymus and pancreas of rabbits.
Заявляемая композиция не обладает местнораздражающими свойствами, что подтверждено гистологически.The inventive composition does not have locally irritating properties, which is confirmed histologically.
Изучение аллергизирующих свойств новой композиции на морских свинках было проведено с использованием реакции специфического лизиса лейкоцитов, реакции непрямой дегрануляции тучных клеток, реакции агломерации лейкоцитов, определения циркулирующих иммунных комплексов, аппликационной кожной пробы и клинических наблюдений. Полученные результаты показывают, что композиция согласно изобретению в дозе 25 мг/см2 (100 мг/животное) при нанесении в течение 14 и 28 дней не вызывает развития аллергических реакций.The allergic properties of the new composition were studied in guinea pigs using the specific leukocyte lysis reaction, the indirect mast cell degranulation reaction, the leukocyte agglomeration reaction, the determination of circulating immune complexes, an application skin test, and clinical observations. The results show that the composition according to the invention at a dose of 25 mg / cm 2 (100 mg / animal) when applied for 14 and 28 days does not cause the development of allergic reactions.
Данные проведенных исследований по изучению антимикробного действия нового состава показывают, что препарат оказывает высокоэффективное бактерицидное и фунгицидное действие, которые превосходят требования критерия А Европейской фармакопеи.The data of studies on the antimicrobial action of the new composition show that the drug has a highly effective bactericidal and fungicidal effect that exceed the requirements of criterion A of the European Pharmacopoeia.
В целом, результаты биологических исследований свидетельствуют, что заявляемый препарат оказывает комплексное воздействие по устранению патологического процесса - проявляет выраженное противовоспалительное действие, нормализует микроциркуляцию, эффективно стимулирует репарацию, предотвращает нагноение ран и при этом не обладает побочными эффектами. Сравнительные исследования с препаратами-аналогами показали, что разработанный препарат не уступает им по ангиопротекторной активности, существенно превосходя по антиэкссудативному и репаративному действию.In general, the results of biological studies indicate that the claimed drug has a comprehensive effect on eliminating the pathological process - it has a pronounced anti-inflammatory effect, normalizes microcirculation, effectively stimulates repair, prevents suppuration of wounds and does not have side effects. Comparative studies with similar drugs showed that the developed drug is not inferior to them in angioprotective activity, significantly superior in antiexudative and reparative action.
Способ получения новой комбинированной фармацевтической композиции заключается в том, что декспантенол прибавляют к смеси троксерутина, гепарина в виде натриевой соли, фенилэтилового спирта и остальных целевых добавок, при необходимости добавляют загуститель/регулятор кислотности и перемешивают до однородного состояния.A method of obtaining a new combined pharmaceutical composition is that dexpanthenol is added to a mixture of troxerutin, heparin in the form of sodium salt, phenylethyl alcohol and other target additives, if necessary, a thickener / acidity regulator is added and mixed until homogeneous.
Целесообразно вводить декспантенол в виде раствора в соответствующем растворителе. В предпочтительном варианте способа получения готовят по отдельности дисперсию гелеобразователя в воде (а), раствор декспантенола в воде (б), смесь троксерутина, натриевой соли гепарина, фенилэтилового спирта и неводного растворителя/солюбилизатора с последующим растворением в воде (в), раствор загустителя/регулятора кислотности в воде (г), смешивают последовательно (а), (в), (б), добавляют (г), перемешивают и при необходимости фасуют в тубы.It is advisable to introduce dexpanthenol in the form of a solution in an appropriate solvent. In a preferred embodiment of the production method, a dispersion of a gelling agent in water is prepared separately (a), a solution of dexpanthenol in water (b), a mixture of troxerutin, heparin sodium, phenylethyl alcohol and a non-aqueous solvent / solubilizer, followed by dissolution in water (c), a thickener solution / acidity regulator in water (g), mix sequentially (a), (c), (b), add (g), mix and, if necessary, pack into tubes.
Следующие примеры иллюстрируют изобретение и являются лишь поясняющими, но не ограничивающими.The following examples illustrate the invention and are only illustrative, but not limiting.
Типовой пример. В реактор № 1 загружают около половины от всего количества воды, порциями добавляют предварительно взвешенный гелеобразователь, перемешивают до получения однородной дисперсии (масса а). В реактор № 2 загружают декспантенол, добавляют равное количество воды, перемешивают до получения однородного раствора (б). В реактор № 3 отвешивают неводный растворитель/солюбилизатор, затем загружают отвешенные порошки гепарина и троксерутина, перемешивают до полного смачивания лекарственных веществ растворителем, затем добавляют фенилэтиловый спирт. По окончании смачивания в реактор добавляют воду (масса в). Отдельно готовят раствор загустителя/регулятора кислотности в оставшемся количестве воды (г). Затем в реактор № 1 к (а) прибавляют порциями массу (в), тщательно перемешивают, а затем при перемешивании загружают в тот же реактор раствор декспантенола (б). После этого прибавляют при перемешивании порциями раствор (г). Перемешивание производится под вакуумом до образования однородной массы. Полученный состав фасуют в тубы.A typical example. About half of the total amount of water is loaded into reactor No. 1, a pre-weighed gelling agent is added in portions, and mixed until a homogeneous dispersion is obtained (mass a). Dexpanthenol is loaded into reactor No. 2, an equal amount of water is added, and stirred until a homogeneous solution is obtained (b). A non-aqueous solvent / solubilizer is weighed into reactor No. 3, then weighed heparin and troxerutin powders are loaded, mixed until the drugs are completely wetted with the solvent, then phenylethyl alcohol is added. After wetting, water is added to the reactor (mass c). Separately, a solution of a thickener / acidity regulator in the remaining amount of water (g) is prepared. Then, mass (c) is added in portions to reactor (1) in portions (c), mix thoroughly, and then, with stirring, a solution of dexpanthenol (b) is loaded into the same reactor. Then, solution (g) is added in portions with stirring. Mixing is carried out under vacuum until a homogeneous mass is formed. The resulting composition is Packed in tubes.
Конкретные примеры осуществления изобретения представлены в таблице. В примере 1 используют в качестве гелеобразователя - карбомер 980, загустителя/регулятора кислотности - трометамол, неводного растворителя/солюбилизатора - пропиленгликоль, в примере 2 используют в качестве гелеобразователя - карбомер 940, загустителя/регулятора кислотности - трометамол, неводного растворителя/солюбилизатора - бутиленгликоль, в примере 3 применяют в качестве гелеобразователя - карбомер 971P, загустителя/регулятора кислотности - гидроксид натрия, неводного растворителя/солюбилизатора - пропиленгликоль, в примере 4 используют в качестве гелеобразователя - карбомер 980, загустителя/регулятора кислотности - трометамол, неводного растворителя/солюбилизатора - дипропиленгликоль.Specific embodiments of the invention are presented in the table. In example 1, carbomer 980 is used as a gelling agent, trometamol is a thickener / acid regulator, propylene glycol is a non-aqueous solvent / solubilizer, propylene glycol is used as a gelling agent, trometamol is a thickener / acid regulator, butylene glycol is a non-aqueous solvent / solubilizer in example 3, carbomer 971P is used as a gelling agent, thickener / acidity regulator - sodium hydroxide, non-aqueous solvent / solubilizer - propylene glycol, in example 4 they are used in as a gelling agent - carbomer 980, thickener / acidity regulator - trometamol, non-aqueous solvent / solubilizer - dipropylene glycol.
Полученный по примерам 1-4 препарат, содержащий комбинацию троксерутина, декспантенола, фенилэтилового спирта и гепарина натриевой соли, имеет срок годности не менее 2 лет.Obtained in examples 1-4, the drug containing a combination of troxerutin, dexpanthenol, phenylethyl alcohol and heparin sodium salt, has a shelf life of at least 2 years.
Claims (17)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2005102905/15A RU2299070C2 (en) | 2005-02-08 | 2005-02-08 | Pharmaceutical composition for treatment of vein diseases and method for its preparing |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2005102905/15A RU2299070C2 (en) | 2005-02-08 | 2005-02-08 | Pharmaceutical composition for treatment of vein diseases and method for its preparing |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2005102905A RU2005102905A (en) | 2006-07-20 |
| RU2299070C2 true RU2299070C2 (en) | 2007-05-20 |
Family
ID=37028200
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2005102905/15A RU2299070C2 (en) | 2005-02-08 | 2005-02-08 | Pharmaceutical composition for treatment of vein diseases and method for its preparing |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2299070C2 (en) |
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009093928A1 (en) * | 2008-01-23 | 2009-07-30 | Otkrytoe Aktsionernoe Obschestvo Zavod Ekologicheskoy Tekhniki I Ekopitaniya "Diod" | Agent for leg care against in case of chronic venous insufficiency of lower extremities |
| RU2458694C1 (en) * | 2011-06-08 | 2012-08-20 | Общество с ограниченной ответственностью "Вита" | Stabilised pharmaceutical composition for treating diseases caused by venous insufficiency |
| RU2550916C1 (en) * | 2013-12-26 | 2015-05-20 | Открытое Акционерное Общество "Татхимфармпрепараты" | Pharmaceutical composition for treating locomotor disorders |
| RU2611200C2 (en) * | 2007-12-04 | 2017-02-21 | Протеон Терапьютикс, Инк. | Elastase recombinant proteins and methods of their production and use |
| RU2689409C1 (en) * | 2018-11-21 | 2019-05-28 | Общество с ограниченной ответственностью "Трейдсервис" | Combined soft dosage form of diosmin and troxerutin |
| RU2704976C2 (en) * | 2017-05-10 | 2019-11-01 | Общество с ограниченной ответственностью "Трейдсервис" | Phlebotrophic combination pharmaceutical composition |
| RU2705794C1 (en) * | 2018-09-26 | 2019-11-12 | Общество с ограниченной ответственностью "Трейдсервис" | Combined soft dosage form for treating haemorrhoid diseases |
-
2005
- 2005-02-08 RU RU2005102905/15A patent/RU2299070C2/en active
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Большой Энциклопедический Словарь, 1998, [он-лайн], [найдено 15.05.2005] Найденно из Интернет: <URL: http://vslovar.org.ru/v2/58898.html). Машковский М.Д. Лекарственные средства. - М.: Медицина, том II, с.79. * |
| Статья ЧЕКМАНА И.С. Веногепанол и индовенол клинико-фармакологические свойства. [Он-лайн], еженедельник Аптека №15(386), 21.4.2003, [найдено 21.04.2005] Найденно из Интернет: <URL: http://www. apteka.ua/archives/386/18885. html. * |
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2611200C2 (en) * | 2007-12-04 | 2017-02-21 | Протеон Терапьютикс, Инк. | Elastase recombinant proteins and methods of their production and use |
| WO2009093928A1 (en) * | 2008-01-23 | 2009-07-30 | Otkrytoe Aktsionernoe Obschestvo Zavod Ekologicheskoy Tekhniki I Ekopitaniya "Diod" | Agent for leg care against in case of chronic venous insufficiency of lower extremities |
| RU2458694C1 (en) * | 2011-06-08 | 2012-08-20 | Общество с ограниченной ответственностью "Вита" | Stabilised pharmaceutical composition for treating diseases caused by venous insufficiency |
| RU2550916C1 (en) * | 2013-12-26 | 2015-05-20 | Открытое Акционерное Общество "Татхимфармпрепараты" | Pharmaceutical composition for treating locomotor disorders |
| RU2704976C2 (en) * | 2017-05-10 | 2019-11-01 | Общество с ограниченной ответственностью "Трейдсервис" | Phlebotrophic combination pharmaceutical composition |
| RU2705794C1 (en) * | 2018-09-26 | 2019-11-12 | Общество с ограниченной ответственностью "Трейдсервис" | Combined soft dosage form for treating haemorrhoid diseases |
| RU2689409C1 (en) * | 2018-11-21 | 2019-05-28 | Общество с ограниченной ответственностью "Трейдсервис" | Combined soft dosage form of diosmin and troxerutin |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2005102905A (en) | 2006-07-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2299070C2 (en) | Pharmaceutical composition for treatment of vein diseases and method for its preparing | |
| CN105142728B (en) | Compositions and methods for treating surface wounds | |
| AU2010246847B2 (en) | Compositions suitable for the topical treatment of fungal infections of the skin and nails | |
| US10568944B2 (en) | Treatment of rosacea with compositions containing bromelain | |
| JP2005505543A (en) | Emu base preparation for wound treatment | |
| US7199159B2 (en) | Use of biguanide derivatives for making a medicine having a wound healing effect | |
| US20200405637A1 (en) | Oil-based wound care compositions and methods | |
| US9757328B2 (en) | Lysozyme gel formulations | |
| JP6026540B2 (en) | Composition for the treatment of peripheral ulcers of various causes | |
| RU2405534C1 (en) | Anti-acne cream gel | |
| US10960011B2 (en) | Compositions for the treatment of ischemic ulcers and stretch marks | |
| US10596102B2 (en) | Emollient composition | |
| WO2021257027A1 (en) | An effective composition in healing wounds | |
| US20080193552A1 (en) | Topical medicament for skin injuries and disorders | |
| RU2356556C1 (en) | Medicine for treatment of mammary glands inflammation and traumas in cows | |
| RU2280458C1 (en) | Anti-inflammatory ointment | |
| RU2595799C1 (en) | Composition for treating anal fissures in form of cream | |
| RU2785542C2 (en) | Composition for complex skin care in the treatment of dermatosis | |
| US20140142177A1 (en) | Topical organic acid salt compositions suitable for treating infections | |
| US6395779B1 (en) | Method of treatment using peroxidized lipids | |
| RU2369387C2 (en) | Pharmaceutical composition for local and external application when treating traumatic and post-operation injuries of peripheral nervous system | |
| RU2682454C1 (en) | Ointment for treatment of thermal burns and method for treatment thereof | |
| CN100540028C (en) | Liniment of treatment traumatic injury, rheumatic ostalgia and preparation method thereof | |
| US20200022935A1 (en) | Topical formulation for treating bruising | |
| US20200138734A1 (en) | Topical formulation for treating bruising |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| QB4A | Licence on use of patent |
Free format text: LICENCE Effective date: 20111109 |
|
| QZ41 | Official registration of changes to a registered agreement (patent) |
Free format text: LICENCE FORMERLY AGREED ON 20111109 Effective date: 20141106 |
|
| QC41 | Official registration of the termination of the licence agreement or other agreements on the disposal of an exclusive right |
Free format text: LICENCE FORMERLY AGREED ON 20111109 Effective date: 20180601 |