RU2293739C2 - 3'-azido-3'-deoxythymidine 5'-choline phosphate as antiviral agent - Google Patents
3'-azido-3'-deoxythymidine 5'-choline phosphate as antiviral agent Download PDFInfo
- Publication number
- RU2293739C2 RU2293739C2 RU2002119748/15A RU2002119748A RU2293739C2 RU 2293739 C2 RU2293739 C2 RU 2293739C2 RU 2002119748/15 A RU2002119748/15 A RU 2002119748/15A RU 2002119748 A RU2002119748 A RU 2002119748A RU 2293739 C2 RU2293739 C2 RU 2293739C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- deoxythymidine
- azido
- choline
- choline phosphate
- phosphate
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
- C07H19/10—Pyrimidine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Public Health (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Настоящее изобретение относится к новому биологически активному производному 3'-азидо-3'-дезокситимидина, а именно, к его 5'-холинфосфату.The present invention relates to a new biologically active derivative of 3'-azido-3'-deoxythymidine, namely, its 5'-cholinophosphate.
Это соединение обладает противовирусным действием, в первую очередь против вируса иммунодефицита человека (ВИЧ).This compound has an antiviral effect, primarily against human immunodeficiency virus (HIV).
Известно, что ингибировать репродукцию вируса иммунодефицита можно на разных стадиях его жизненного цикла, но очевидно, что целесообразно использовать ингибиторы наиболее ранних процессов. Именно поэтому обратная транскриптаза ВИЧ, первый по времени функционирования фермент в цикле репликации вируса, является наиболее привлекательной мишенью для подавления размножения вируса. В настоящее время основную группу лекарств, используемых для лечения СПИД, представляют нуклеозидные предшественники ингибиторов обратной транскриптазы. К ним относятся 3'-азидо-3'-дезокситимидин (АЗТ, AZT, зидовудин, «Ретровир», «Тимазид»), 2',3'-дидезоксицитидин (ddC, зальцитабин, «Гивид»), 2',3'-дидезоксиинозин (ddI, диданозин, «Видекс»), 3'-дезокси-2',3'-дидегидротимидин (d4T, ставудин, «Зерит») и 3'-тиоцитидин (3ТС, ламивудин, «Эпивир»). Главным недостатком этих соединений является необходимость их фосфорилирования в клетке до соответствующих трифосфатов, эффективность которого крайне невелика. Так процесс превращения АЗТ в организме человека в соответствующий 5'-трифосфат занимает около 1,5-2 часов. Причем лимитирующей стадией является первое фосфорилирование до монофосфата АЗТ. Поскольку выход трифосфата достигает лишь нескольких сотых долей процента, для лечения необходимо использовать большие дозы препарата. Это, в свою очередь, приводит к многочисленным побочным эффектам и быстрому вырабатыванию вирусной и клеточной резистентности.It is known that it is possible to inhibit the reproduction of the immunodeficiency virus at different stages of its life cycle, but it is obvious that it is advisable to use inhibitors of the earliest processes. That is why HIV reverse transcriptase, the first enzyme to function in the cycle of virus replication, is the most attractive target for suppressing virus reproduction. Currently, the main group of drugs used to treat AIDS are the nucleoside precursors of reverse transcriptase inhibitors. These include 3'-azido-3'-deoxythymidine (AZT, AZT, zidovudine, Retrovir, Timazide), 2 ', 3'-dideoxycytidine (ddC, zalcitabine, Guid), 2', 3 ' dideoxyinosine (ddI, didanosine, Videx), 3'-deoxy-2 ', 3'-didehydrothymidine (d4T, stavudine, Zerit) and 3'-thiocytidine (3TC, lamivudine, Epivir). The main disadvantage of these compounds is the need for their phosphorylation in the cell to the corresponding triphosphates, the effectiveness of which is extremely low. So the process of converting AZT in the human body into the corresponding 5'-triphosphate takes about 1.5-2 hours. Moreover, the first phosphorylation to AZT monophosphate is the limiting stage. Since the yield of triphosphate reaches only a few hundredths of a percent, large doses of the drug must be used for treatment. This, in turn, leads to numerous side effects and the rapid development of viral and cellular resistance.
Использование в качестве лекарственных препаратов нуклеозид-5'-трифосфатов с немодифицированной трифосфатной частью невозможно из-за их низкой стабильности к действию ферментов гидролиза и вследствие этого низкой способности проникать внутрь клетки. Были предприняты попытки синтеза модифицированных нуклеозид-5'-трифосфатов (WO 98/20017). Однако соединения оказались недостаточно активны для создания лекарственного препарата.The use of nucleoside-5'-triphosphates with unmodified triphosphate moieties as medications is impossible because of their low stability to the action of hydrolysis enzymes and, as a result, their low ability to penetrate into the cell. Attempts have been made to synthesize modified nucleoside 5'-triphosphates (WO 98/20017). However, the compounds were not active enough to create a drug.
Более перспективными оказались такие формы активных нуклеозидов, которые позволили сократить процесс фосфорилирования в клетке до двух стадий, были проницаемы для клеточных мембран и достаточно долго были стабильны в кровотоке. Одним из таких соединений, описанных в Европейском патенте №0354246, является 5'-Н-фосфонат 3'-азидо-3'-дезокситимидина (Фосфазид), имеющий следующую формулу:More promising were those forms of active nucleosides that made it possible to reduce the phosphorylation process in the cell to two stages, were permeable to cell membranes, and were stable in the bloodstream for a long time. One of these compounds described in European Patent No. 0,354,246 is 5′-H-phosphonate of 3′-azido-3′-deoxythymidine (Phosphazide) having the following formula:
В настоящее время Фосфазид используется в качестве лекарственного средства под названием «Никавир» для лечения СПИД (ВИЧ-инфекций).Phosphazide is currently used as a drug called Nikavir for the treatment of AIDS (HIV infection).
Иной подход заключается в создании эфира монофосфата АЗТ, имеющего ферментативно гидролизуемую холиновую группу. Этот подход позволяет обойти первую стадию кинирования, а положительный заряд холинового остатка компенсирует заряд фосфата. Таким образом, холинфосфат АЗТ представляет собой практически не заряженное соединение, способное эффективно проникать через клеточные мембраны.Another approach is to create an AZT monophosphate ester having an enzymatically hydrolyzable choline group. This approach allows you to bypass the first stage of coking, and the positive charge of the choline residue compensates for the charge of phosphate. Thus, AZT choline phosphate is a practically uncharged compound that can efficiently penetrate cell membranes.
В соответствии с настоящим изобретением предлагается 5'-холинфосфат 3'-азидо-3'-дезокситимидина формулы I:In accordance with the present invention, there is provided 5'-choline phosphate of 3'-azido-3'-deoxythymidine of formula I:
Механизм превращения соединения формулы I в активную форму внутри клетки на сегодняшний день неизвестен. Основной предполагаемый механизм заключается в том, что происходит ферментативное отщепление холиновой группы с высвобождением фосфата АЗТ.The mechanism by which a compound of formula I is converted into an active form within a cell is currently unknown. The main proposed mechanism is that enzymatic cleavage of the choline group occurs with the release of AZT phosphate.
Для получения 5'-холинфосфата 3'-азидо-3'-дезокситимидина могут быть использованы два синтетических подхода.Two synthetic approaches can be used to produce 3'-azido-3'-deoxythymidine 5'-cholinphosphate.
Первый из них заключается в конденсации АЗТ (II) с холинфосфатом, а по второму АЗТ монофосфат (III) реагирует с холином. По обоим методам получается соединение I, которое может быть выделено и очищено общепринятыми способами, например, экстракцией, осаждением, хроматографией и т.д.The first of these consists in the condensation of AZT (II) with choline phosphate, and in the second AZT, monophosphate (III) reacts with choline. Using both methods, compound I is obtained, which can be isolated and purified by conventional methods, for example, extraction, precipitation, chromatography, etc.
Настоящее изобретение проиллюстрировано нижеследующими примерами получения данного соединения и результатами биохимических испытаний.The present invention is illustrated by the following examples of the preparation of this compound and the results of biochemical tests.
Пример 1.Example 1
К эмульсии холинфосфата (0.353 г, 1.6 ммоль) в 0.62 мл диметилформамида прибавляют при перемешивании при комнатной температуре метансульфохлорид (244 мг, 2.13 ммоль). После растворения (около 15 мин) к полученному вязкому раствору добавляют 3'-азидо-3'-дезокситимидин (175 мг, 0.64 ммоль). Реакционную смесь перемешивают 24 ч при 37°С и затем останавливают реакцию прибавлением 25 мл 0.5М NH4НСО3. Непрореагировавший исходный и неполярные продукты экстрагируют этилацетатом (2×10 мл), водный раствор упаривают. Остаток растворяют в 1 мл воды и высаживают холинфосфат прибавлением 10 мл этанола. Маточник упаривают, остаток растворяют в 2 мл воды и хроматографируют на RP-8 колонке (2×20 см), элюируя линейным градиентом (0→10%) метанола в 0.05 М NH4HCO3 (400 мл). После очистки выделяют 71 мг (26%) соединения (I) в виде внутренней соли.To an emulsion of choline phosphate (0.353 g, 1.6 mmol) in 0.62 ml of dimethylformamide, methanesulfonyl chloride (244 mg, 2.13 mmol) was added with stirring at room temperature. After dissolution (about 15 minutes), 3'-azido-3'-deoxythymidine (175 mg, 0.64 mmol) was added to the resulting viscous solution. The reaction mixture was stirred for 24 hours at 37 ° C and then the reaction was stopped by adding 25 ml of 0.5 M NH 4 HCO 3 . Unreacted starting and non-polar products are extracted with ethyl acetate (2 × 10 ml), the aqueous solution is evaporated. The residue was dissolved in 1 ml of water and choline phosphate was precipitated by the addition of 10 ml of ethanol. The mother liquor is evaporated, the residue is dissolved in 2 ml of water and chromatographed on an RP-8 column (2 × 20 cm), eluting with a linear gradient (0 → 10%) of methanol in 0.05 M NH 4 HCO 3 (400 ml). After purification, 71 mg (26%) of compound (I) is isolated as an internal salt.
1H-NMR: 7.58с (1Н, Н-6); 6.16с (J=6.5 Hz, 1Н, Н-1'); 4.38 ~ к (J=5.7 Гц, 1Н, Н-3'); 4.21 уш.с (2Н, холина); 4.10-3.97 м (3Н, 2Н-5'+Н-4'); 3.60тN (jN,H=4.4 Гц, 2Н, холина); 3.12с (9Н, Ме3 холина) 2.47 ~ т (J=6.4 Гц, 2Н, 2Н-2'); 1.82т (3Н, 5-Ме). 1 H-NMR: 7.58s (1H, H-6); 6.16 s (J = 6.5 Hz, 1H, H-1 '); 4.38 ~ k (J = 5.7 Hz, 1H, H-3 '); 4.21 br.s (2H, choline); 4.10-3.97 m (3H, 2H-5 '+ H-4'); 3.60 t N (j N, H = 4.4 Hz, 2H, choline); 3.12s (9H, Me 3 choline) 2.47 ~ t (J = 6.4 Hz, 2H, 2H-2 '); 1.82t (3H, 5-Me).
31P-NMR: -0.33с. 31 P-NMR: -0.33 s.
13C-NMR: 169.3+154.6 (С-2 & С-4); 140.3 (С-6); 114.6 (С-5); 88.1 (С-1'); 85.8д (JС,Р=8.8 Гц, С-4'); 69.1 ( холина); 68.1д (JС,Р=4.8 Hz, С-5'); 63.3 (С-3'); 62.4д (JС,Р=4.8 Гц, холина); 57.1 тN (JN,C=3.8, Ме3 холина); 39.2 (С-2'); 14.6 (5-Ме). 13 C-NMR: 169.3 + 154.6 (C-2 &C-4); 140.3 (C-6); 114.6 (C-5); 88.1 (C-1 '); 85.8 d (J C, P = 8.8 Hz, C-4 '); 69.1 ( choline); 68.1d (J C, P = 4.8 Hz, C-5 '); 63.3 (C-3 '); 62.4d (J C, P = 4.8 Hz, choline); 57.1 t N (J N, C = 3.8, Me 3 choline); 39.2 (C-2 '); 14.6 (5-Me).
UV (этанол): λmax=265 (8440), λmax/λmin 3.3.UV (ethanol): λ max = 265 (8440), λ max / λ min 3.3.
MS: (FAB>0): 433 (MH), (FAB<0): 431 (М-Н+).MS: (FAB> 0): 433 (MH), (FAB <0): 431 (M-H + ).
HRMS: вычислено для MH+ C15H26N6O7P - 433.1601, найдено - 433,1676.HRMS: calculated for MH + C 15 H 26 N 6 O 7 P - 433.1601, found - 433.1676.
Пример 2.Example 2
К эмульсии холинфосфата (340 мг, 1.52 ммоль) в 0.45 мл диметилформамида прибавляют метансульфохлорид (0.232 г, 2.03 ммоль) при перемешивании при комнатной температуре. После растворения холинфосфата добавлют 3'-азидо-3'-дезокситимидин (0.187 г, 0.70 ммоль). Реакционную смесь перемешивают 3 ч при 50°С. К образовавшейся вязкой массе добавляют раствор 2,4,6-триизопропилбензолсульфонилхлорида (520 мг, 1.62 ммоль) в 1.5 мл пиридина. Реакционную смесь перемешивают 4 ч при 50°С и затем 24 ч при комнатной температуре. Обработку реакционной смеси и выделение холинфосфата АЗТ (I) осуществляют аналогично примеру 1. После очистки выделяют 136 мг (45%) соединения (I) в виде внутренней соли.Methanesulfonyl chloride (0.232 g, 2.03 mmol) was added to an emulsion of choline phosphate (340 mg, 1.52 mmol) in 0.45 ml of dimethylformamide with stirring at room temperature. After dissolution of the choline phosphate, 3'-azido-3'-deoxythymidine (0.187 g, 0.70 mmol) was added. The reaction mixture was stirred for 3 hours at 50 ° C. A solution of 2,4,6-triisopropylbenzenesulfonyl chloride (520 mg, 1.62 mmol) in 1.5 ml of pyridine is added to the resulting viscous mass. The reaction mixture was stirred for 4 hours at 50 ° C. and then for 24 hours at room temperature. Processing of the reaction mixture and isolation of AZT choline phosphate (I) is carried out analogously to example 1. After purification, 136 mg (45%) of compound (I) is isolated in the form of an internal salt.
Пример 3.Example 3
К раствору 5'-фосфата 3'-азидо-3'-дезокситимидина (185 мг, 0.53 ммоль) в 5 мл диметилформамида добавляют холинбромид (190 мг, 1.03 ммоль) и 2,4,6-триизопропилбензолсульфонилхлорид (780 мг, 2.43 ммоль). Реакционную смесь перемешивают 24 ч при 37°С, затем упаривают диметилформамид и обрабатывают реакционную смесь аналогично примеру 1. После очистки выделяют 74 мг (32%) соединения (I) в виде внутренней соли.To a solution of 3′-azido-3′-deoxythymidine 5′-phosphate (185 mg, 0.53 mmol) in 5 ml of dimethylformamide was added choline bromide (190 mg, 1.03 mmol) and 2,4,6-triisopropylbenzenesulfonyl chloride (780 mg, 2.43 mmol) . The reaction mixture was stirred for 24 hours at 37 ° C, then dimethylformamide was evaporated and the reaction mixture was treated as in Example 1. After purification, 74 mg (32%) of compound (I) was isolated as an internal salt.
Пример 4. Исследование противовирусной активности 5'-холинфосфата 3'-азидо-3'-дезокситимидина в отношении ВИЧ.Example 4. The study of the antiviral activity of 5'-cholinophosphate 3'-azido-3'-deoxythymidine against HIV.
Исследование проводили с использованием штамма ВИЧ-1 ГКВ 4046 на перевиваемой линии чувствительных клеток МТ-4. Для заражения использовали супернатант инфицированных клеток, хранившийся в жидком азоте, множественность заражения составляла 0,2-0,5 инфекционных единиц на клетку. Суспензию клеток МТ-4 с концентрацией 2×106 в миллилитре и жизнеспособностью не менее 90% помещали в лунки 96-луночного планшета ("Cel-Cult", Великобритания) непосредственно после внесения вируссодержащего материала и сразу же вносили исследуемый препарат, разведенный в среде RPMI-1640 без добавок до конечных концентраций 0,001-100 мкг/мл (по три лунки на каждую дозу). Контролями служили инфицированные ВИЧ-1 клетки МТ-4 без добавления препарата (вместо препарата вносили такое же количество среды RPMI-1640 без добавок), а также неинфицированные клетки.The study was performed using strain HIV-1 HBV 4046 on the transplantable line of sensitive cells MT-4. For infection, the supernatant of infected cells stored in liquid nitrogen was used; the multiplicity of infection was 0.2-0.5 infectious units per cell. A suspension of MT-4 cells with a concentration of 2 × 10 6 per milliliter and a viability of at least 90% was placed in the wells of a 96-well plate (Cel-Cult, United Kingdom) immediately after the introduction of the virus-containing material and the test preparation diluted in the medium was immediately applied RPMI-1640 without additives to final concentrations of 0.001-100 μg / ml (three wells per dose). The controls were HIV-1 infected MT-4 cells without drug addition (instead of the drug, the same amount of RPMI-1640 medium without additives was added), as well as uninfected cells.
Планшет инкубировали в течение часа при 37°С для адсорбции вируса, затем клетки разводили до посевной концентрации (0,5×106 в миллилитре) питательной средой RPMI-1640 с добавлением 300 мг/мл L-глютамина и 100 мкг/мл гентамицина, а также 10% фетальной сыворотки КРС, предварительно инактивированной прогреванием при 56°С в течение 30 минут. Планшет помещали в термостат на 37°С в атмосфере 5% СО2. На 3-4 сутки культивирования подсчитывали концентрацию и жизнеспособность клеток методом исключения трипанового синего. По полученным данным определяли прирост жизнеспособности клеток относительно контроля под действием возрастающих доз препаратов.The plate was incubated for one hour at 37 ° C to adsorb the virus, then the cells were diluted to a seed concentration (0.5 × 10 6 per milliliter) of RPMI-1640 nutrient medium supplemented with 300 mg / ml L-glutamine and 100 μg / ml gentamicin, as well as 10% fetal cattle serum, previously inactivated by heating at 56 ° C for 30 minutes. The tablet was placed in a thermostat at 37 ° C in an atmosphere of 5% CO 2 . On the 3-4th day of cultivation, the concentration and cell viability were calculated by the exclusion of trypan blue. According to the data obtained, the increase in cell viability relative to control under the influence of increasing doses of drugs was determined.
В лунки планшета добавляли Твин-80 до конечной концентрации 0,1% и помещали его на 24 часа при 4°С для инактивации ВИЧ. Затем проводили оценку анти-ВИЧ активности препарата с использованием количественного определения вирусспецифического белка р24 методом прямого иммуноферментного анализа. Дозы препарата, подавляющие прирост вирусного антигена на 50 и 90% (ID50 и ID90), определяли по графику. Полученные данные представлены в таблице. На основании этих количественных показателей ингибирования можно судить об эффективности противовирусного действия препарата, заключающейся в высокой степени подавления размножения ВИЧ-1 в культуре клеток МТ-4.Tween-80 was added to the wells of the plate to a final concentration of 0.1% and placed for 24 hours at 4 ° C to inactivate HIV. Then, the anti-HIV activity of the preparation was evaluated using a quantitative determination of the virus-specific protein p24 by direct enzyme immunoassay. Doses of the drug that suppress the increase in viral antigen by 50 and 90% (ID 50 and ID 90 ) were determined according to the schedule. The data obtained are presented in the table. Based on these quantitative indicators of inhibition, one can judge the effectiveness of the antiviral effect of the drug, which consists in a high degree of suppression of HIV-1 multiplication in MT-4 cell culture.
Пример 5. Исследование цитотоксичности 5'-холинфосфата 3'-азидо-3'-дезокситимидина.Example 5. The study of the cytotoxicity of 5'-choline phosphate 3'-azido-3'-deoxythymidine.
Оценку цитотоксичности препарата проводили путем добавления его разведений в среде RPMI-1640 к клеточной суспензии МТ-4, помещенной в лунки 96-луночного планшета, до конечных концентраций 0.001-100 мкг/мл (в трех повторах) с последующим культивированием при 37°С в течение 3-4 суток. Контролем служили клетки без добавления препарата. Посевная концентрация составляла 0.5×106 в миллилитре. Жизнеспособность клеток подсчитывали в камере Горяева с предварительным окрашиванием трипановым синим. По полученным результатам были рассчитаны дозы препарата, на 50% снижающие жизнеспособность клеток по сравнению с контролем (CD50), данные приведены в таблице. Следует отметить, что токсическое действие на клетки МТ-4, выражающееся в изменении их морфологии, снижении репродуктивности и жизнеспособности, оказывали только максимальные дозы препаратов (100 мкг/мл), на 4-5 порядков превышающие эффективные в отношении ВИЧ-1 концентрации. Об избирательности действия 5'-холинфосфата 3'-азидо-3'-дезокситимидина судили по величине индекса селективности IS=CD50/ID50.Evaluation of the cytotoxicity of the drug was carried out by adding dilutions in RPMI-1640 medium to MT-4 cell suspension, placed in the wells of a 96-well plate, to final concentrations of 0.001-100 μg / ml (in triplicate), followed by cultivation at 37 ° C in within 3-4 days. The cells served as control without the addition of the drug. The inoculum concentration was 0.5 × 10 6 per milliliter. Cell viability was counted in a Goryaev chamber with preliminary trypan blue staining. Based on the results obtained, the doses of the drug were calculated, which reduce cell viability by 50% compared to the control (CD 50 ), the data are shown in the table. It should be noted that the toxic effect on MT-4 cells, manifested in a change in their morphology, decreased reproductive capacity and viability, was exerted only by the maximum doses of the preparations (100 μg / ml), 4-5 orders of magnitude higher than the concentrations effective against HIV-1. The selectivity of the action of 5'-cholinophosphate 3'-azido-3'-deoxythymidine was judged by the selectivity index IS = CD 50 / ID 50 .
Таким образом, показано, что 5'-холинфосфат 3'-азидо-3'-дезокситимидина обладает способностью ингибировать репродукцию вируса иммунодефицита человека типа 1 в культуре клеток МТ-4, причем эффективность этого препарата превышает эффективность используемого в клинической практике препарата АЗТ. Это говорит о перспективности 5'-холинфосфата 3'-азидо-3'-дезокситимидина для создания новых лекарственных форм, которые могут пополнить арсенал средств, используемых в терапии СПИД.Thus, it has been shown that 5'-choline phosphate of 3'-azido-3'-deoxythymidine has the ability to inhibit the reproduction of human immunodeficiency virus type 1 in MT-4 cell culture, and the effectiveness of this drug exceeds the effectiveness of the AZT drug used in clinical practice. This suggests the promise of 5'-cholinophosphate 3'-azido-3'-deoxythymidine to create new dosage forms that can replenish the arsenal of drugs used in the treatment of AIDS.
Противовирусная активность 5'-холинфосфата АЗТ против ВИЧ-1 ГКВ-4046Table.
Antiviral activity of AZT 5'-cholinphosphate against HIV-1 GKV-4046
Claims (1)
Priority Applications (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2002119748/15A RU2293739C2 (en) | 2002-07-26 | 2002-07-26 | 3'-azido-3'-deoxythymidine 5'-choline phosphate as antiviral agent |
PCT/RU2003/000331 WO2004011480A1 (en) | 2002-07-26 | 2003-07-25 | 5' choline phosphate 3'-azido 3'-deoxythymidine |
AU2003254981A AU2003254981A1 (en) | 2002-07-26 | 2003-07-25 | 5' choline phosphate 3'-azido 3'-deoxythymidine |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2002119748/15A RU2293739C2 (en) | 2002-07-26 | 2002-07-26 | 3'-azido-3'-deoxythymidine 5'-choline phosphate as antiviral agent |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2002119748A RU2002119748A (en) | 2004-02-27 |
RU2293739C2 true RU2293739C2 (en) | 2007-02-20 |
Family
ID=31185888
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2002119748/15A RU2293739C2 (en) | 2002-07-26 | 2002-07-26 | 3'-azido-3'-deoxythymidine 5'-choline phosphate as antiviral agent |
Country Status (3)
Country | Link |
---|---|
AU (1) | AU2003254981A1 (en) |
RU (1) | RU2293739C2 (en) |
WO (1) | WO2004011480A1 (en) |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4724232A (en) * | 1985-03-16 | 1988-02-09 | Burroughs Wellcome Co. | Treatment of human viral infections |
TW207544B (en) * | 1990-08-20 | 1993-06-11 | Boehringer Mannheim Gmbh | |
RU2106353C1 (en) * | 1996-03-19 | 1998-03-10 | Корпорация "С энд Ти Сайенс энд Текнолоджи Инк." | 5-h-phosphonate-3-azido-3-desoxyttemidine salts which are specific inhibitors vich-1 and vich-2 |
-
2002
- 2002-07-26 RU RU2002119748/15A patent/RU2293739C2/en not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-07-25 AU AU2003254981A patent/AU2003254981A1/en not_active Abandoned
- 2003-07-25 WO PCT/RU2003/000331 patent/WO2004011480A1/en not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU2003254981A1 (en) | 2004-02-16 |
RU2002119748A (en) | 2004-02-27 |
WO2004011480A1 (en) | 2004-02-05 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CA1336820C (en) | Fluorinated nucleosides and process for treating retrovirus infections therewith | |
EP0642528B1 (en) | Phosphotriester-type biologically active compounds | |
US5118672A (en) | 5'-diphosphohexose nucleoside pharmaceutical compositions | |
Martin et al. | Synthesis and antiviral activity of monofluoro and difluoro analogs of pyrimidine deoxyribonucleosides against human immunodeficiency virus (HIV-1) | |
Sterzycki et al. | Synthesis and anti-HIV activity of several 2'-fluoro-containing pyrimidine nucleosides | |
US4880782A (en) | Method of treating viral infections in humans and compositions therefor | |
Perlman et al. | Nucleosides. 133. Synthesis of 5-alkenyl-1-(2-deoxy-2-fluoro-. beta.-D-arabinofuranosyl) cytosines and related pyrimidine nucleosides as potential antiviral agents | |
US5215971A (en) | Antiviral pharmaceutical composition comprising 5-substituted pyrimidine nucleosides | |
WO1991000867A1 (en) | 5'-diphosphohexose nucleoside pharmaceutical compositions | |
US4056673A (en) | Phosphonoacetic acid derivatives of nucleosides | |
WO2003053989A1 (en) | Masked phosphate containing nucleoside derivatives and their use as antivirals | |
EP1812456A2 (en) | ß-L-N4-HYDROXYCYTOSINE DEOXYNUCLEOSIDES AND THEIR USE AS PHARMACEUTICAL AGENTS IN THE PROPHYLAXIS OR THERAPY OF VIRAL DISEASES | |
Génu-Dellac et al. | Systematic synthesis and antiviral evaluation of α-L-arabinofuranosyl and 2′-Deoxy-α-L-erythro-pento-furanosyl nucleosides of the five naturally occurring nucleic acid bases | |
US4093715A (en) | 5-Iodo-5'-amino-2',5'-dideoxycytidine and the pharmaceutically acceptable salts thereof | |
AU5691094A (en) | Dihydropyrimidine nucleosides with antiviral properties | |
RU2293739C2 (en) | 3'-azido-3'-deoxythymidine 5'-choline phosphate as antiviral agent | |
Siddiqui et al. | Chemistry and anti-HIV properties of 2'-fluoro-2', 3'-dideoxyarabinofuranosylpyrimidines | |
RU2243972C1 (en) | Nucleoside analog phosphoramidates as inhibitors of human immunodeficiency virus reproduction | |
US5153180A (en) | Fluorinated nucleosides and process for treating retrovirus infections therewith | |
RU2187509C1 (en) | Derivatives of 3'-azido-3'-deoxythymidine 5'-h-phosphonate and pharmaceutical compositions based on thereof | |
Long et al. | Synthesis and antitumor antiviral activities of 1-. beta.-D-arabinofuranosylpyrimidine 3', 5'-cyclic phosphates | |
RU2188203C2 (en) | 2',3'-didehydro-2',3'-dideoxythymidine-5'-[(ethoxy-carbonyl)(ethyl)phosphonate] as inhibitor of reproduction of human immunodeficiency virus | |
US4861873A (en) | 8-Chloroadenosine 3', 5'-cyclic monophosphate preparations | |
RU2183213C2 (en) | Modified nucleoside-5'-triphosphates as antiviral agents | |
Puech et al. | Synthesis and biological evaluation of dinucleoside methylphosphonates of 3′-azido-3′-deoxythymidine and 2′, 3′-dideoxycytidine |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20160727 |