RU2269524C2 - Derivatives of 9-aminoacridine and method for their preparing - Google Patents
Derivatives of 9-aminoacridine and method for their preparing Download PDFInfo
- Publication number
- RU2269524C2 RU2269524C2 RU2004129745/04A RU2004129745A RU2269524C2 RU 2269524 C2 RU2269524 C2 RU 2269524C2 RU 2004129745/04 A RU2004129745/04 A RU 2004129745/04A RU 2004129745 A RU2004129745 A RU 2004129745A RU 2269524 C2 RU2269524 C2 RU 2269524C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- amino
- acid
- ethyl
- piperazine
- acridin
- Prior art date
Links
- 0 C*C(C(NC)=O)[Rn] Chemical compound C*C(C(NC)=O)[Rn] 0.000 description 2
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
Description
Область техники, к которой относится изобретениеFIELD OF THE INVENTION
Настоящее изобретение относится к новым производным 9-аминоакридина общей формулы (I)The present invention relates to new derivatives of 9-aminoacridine of General formula (I)
где Y обозначает связь или представляет собойwhere Y denotes a bond or represents
где Х означает кислород или серу, R1, R2, R3, R4 и R5 независимо представляют собой водород, галоген, нитро, амино, гидрокси, C1-C4 низший алкиламино, С1-С4алкил или C1-C4 низший алкокси, R' и R'' независимо представляют собой С1-С4алкил или C1-C4 низший алкокси, и Z означает C1-C4 низший алкил, C1-C4 низший алкокси или C1-C4 низший алкиламино.where X is oxygen or sulfur, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 independently represent hydrogen, halogen, nitro, amino, hydroxy, C 1 -C 4 lower alkylamino, C 1 -C 4 alkyl or C 1 -C 4 lower alkoxy, R 'and R''independently are C 1 -C 4 alkyl or C 1 -C 4 lower alkoxy, and Z is C 1 -C 4 lower alkyl, C 1 -C 4 lower alkoxy or C 1 -C 4 lower alkylamino.
В вышеприведенных определениях C1-C4 низший алкил означает линейные или разветвленные алкильные группы, такие, как метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил или т.п. С1-С4 In the above definitions of C 1 -C 4, lower alkyl means straight or branched chain alkyl groups such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl or the like. C 1 -C 4
Низший алкокси означает метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, трет-бутокси или т.п.Lower alkoxy means methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, tert-butoxy or the like.
С1-С4 Низший алкиламино означает метиламино, этиламино, пропиламино, бутиламино или т.п.C 1 -C 4 Lower alkylamino means methylamino, ethylamino, propylamino, butylamino or the like.
Известный уровень техникиPrior art
В WO 00/37447 описаны производные 9-аминоакридина и способ получения соединений формулы (1)WO 00/37447 describes 9-aminoacridine derivatives and a process for preparing compounds of formula (1)
где А означает водород или группуwhere a is hydrogen or a group
(где Х означает кислород или серу, R1, R2, R3, R4 и R5 независимо представляют собой водород, галоген, нитро, амино, гидрокси, С1-С4 низший алкилгидрокси, С1-С4 низший алкиламино, С1-С8алкил, С1-С4 низший алкокси или С1-С4 низший алкилоксикарбонил, и m и n независимо означают целое число 0, 1 или 2), R6, R7, R8 и R9 независимо представляют собой С1-С8алкил или С1-С4 низший алкокси и Y означает водород, аминогруппу, -N=CHR` (где R` означает водород, бензил, С1-С8алкил или С1-С6 низший алкиламино), 
(где R`` означает водород, бензил, С1-С8алкил или С1-С6 низший алкиламино, и R``` означает водород, бензил, С1-С8алкил или аминозащитную группу) или(where R`` is hydrogen, benzyl, C 1 -C 8 alkyl or C 1 -C 6 lower alkylamino, and R`` is hydrogen, benzyl, C 1 -C 8 alkyl or an amino protecting group) or
(где Х имеет те же значения, что представлены выше, R1`, R2`, R3`, R4` и R5` независимо представляют собой водород, галоген, нитро, амино, гидрокси, С1-С4 низший алкилгидрокси, С1-С4 низший алкиламино, С1-С8алкил, С1-С4 низший алкокси или С1-С4 низший алкилоксикарбонил, и q и r независимо означают целое число 0, 1 или 2) или его фармацевтически приемлемая соль и способ его получения.(wherein X has the same meanings as given above, R 1 ', R 2', R 3 ', R 4' and R 5 'independently represent hydrogen, halogen, nitro, amino, hydroxy, C 1 -C 4 lower alkyl hydroxy, C 1 -C 4 lower alkylamino, C 1 -C 8 alkyl, C 1 -C 4 lower alkoxy or C 1 -C 4 lower alkyloxycarbonyl, and q and r independently represent an integer of 0, 1 or 2) or its pharmaceutically acceptable salt and method for its preparation.
В вышеприведенных соединениях формулы (1), где Y означает группу 
(R`` и R``` имеют те же значения, что даны выше), могут быть изомерами l-формы и d-формы или в рацемической форме.(R`` and R``, have the same meanings given above), can be isomers of the l-form and d-form or in racemic form.
Однако соединения по настоящему изобретению не описаны в WO 00/37447.However, the compounds of the present invention are not described in WO 00/37447.
Подробное описание изобретенияDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Авторы изобретения провели длительные исследования, чтобы выявить новые соединения, обладающие интенсивным противораковым действием. В результате авторы установили, что соединения общей формулы (I) или их аддитивные соли кислоты, как определено выше, обладают не только заметным противораковым действием, но также очень низкой токсичностью.The inventors conducted lengthy studies to identify new compounds with intense anti-cancer effects. As a result, the authors found that the compounds of general formula (I) or their acid addition salts, as defined above, have not only a noticeable anti-cancer effect, but also very low toxicity.
где Y означает связь или представляет собой группуwhere Y means a bond or represents a group
(где Х означает кислород или серу, R1, R2, R3, R4 и R5 независимо представляют собой водород, галоген, нитро, амино, гидрокси, C1-C4 низший алкилгидрокси C1-C4 низший алкиламино, С1-С8алкил или C1-C4 низший алкокси, R' и R'' независимо представляют собой C1-C8алкил или C1-C4 низший алкокси, и Z представляет собой C1-C4 низший алкил, C1-C4 низший алкокси или C1-C4 низший алкиламино.(where X is oxygen or sulfur, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 independently represent hydrogen, halogen, nitro, amino, hydroxy, C 1 -C 4 lower alkyl hydroxy C 1 -C 4 lower alkylamino, C 1 -C 8 alkyl or C 1 -C 4 lower alkoxy, R ′ and R ″ independently are C 1 -C 8 alkyl or C 1 -C 4 lower alkoxy, and Z is C 1 -C 4 lower alkyl C 1 -C 4 lower alkoxy or C 1 -C 4 lower alkylamino.
Соответственно объектом настоящего изобретения является соединение общей формулы (I) или его аддитивная соль кислоты, обладающее не только заметным противораковым действием, но также и очень низкой токсичностью.Accordingly, an object of the present invention is a compound of general formula (I) or an acid addition salt thereof having not only a noticeable anti-cancer effect, but also a very low toxicity.
Другим объектом изобретения является способ получения соединения общей формулы (I) или его аддитивной соли кислоты.Another object of the invention is a method for producing a compound of general formula (I) or an acid addition salt thereof.
Соединения по настоящему изобретению могут быть смешаны с фармацевтически приемлемыми разбавителями обычным способом с получением фармацевтических препаратов, предназначенных для использования в целях предупреждения или лечения различного вида опухолей.The compounds of the present invention can be mixed with pharmaceutically acceptable diluents in the usual way to obtain pharmaceutical preparations for use in the prevention or treatment of various types of tumors.
Поэтому другим объектом настоящего изобретения являются фармацевтические препараты, содержащие эффективное количество соединения общей формулы (I) или его аддитивную соль кислоты в качестве активного компонента.Therefore, another object of the present invention are pharmaceutical preparations containing an effective amount of a compound of general formula (I) or an acid addition salt thereof as an active component.
Кислоты, которые могут взаимодействовать с соединением общей формулы (I) с образованием его аддитивной соли кислоты, представляют собой фармацевтически приемлемые неорганические кислоты, органические кислоты, аминокислоты или сульфоновые кислоты; например, неорганические кислоты, такие как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота и азотная кислота; органические кислоты, такие как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, янтарная кислота, лимонная кислота, малеиновая кислота и малоновая кислота; аминокислоты, такие как серин, цистеин, цистин, аспарагин, глутамин, лизин, аргинин, тирозин и пролин; сульфоновые кислоты, такие как метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота и толуолсульфоновая кислота.Acids that can interact with a compound of general formula (I) to form an acid addition salt thereof are pharmaceutically acceptable inorganic acids, organic acids, amino acids or sulfonic acids; for example, inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid and nitric acid; organic acids such as formic acid, acetic acid, propionic acid, succinic acid, citric acid, maleic acid and malonic acid; amino acids such as serine, cysteine, cystine, asparagine, glutamine, lysine, arginine, tyrosine and proline; sulfonic acids such as methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid and toluenesulfonic acid.
Разбавители, используемые при составлении фармацевтических препаратов, содержащих соединение общей формулы (I) в качестве активного компонента, представляют собой подслащивающие агенты, связующие агенты, растворители, добавки, облегчающие растворение, смачивающие агенты, эмульгаторы, изотонические агенты, адсорбенты, агенты деструкции, антиоксиданты, консерванты, умягчители, наполнители, отдушки или т.п.; примеры могут включать такие вещества, как лактоза, декстроза, сахароза, маннитол, сорбит, целлюлоза, глицин, диоксид кремния, тальк, стеариновая кислота, стеарин, стеарат магния, стеарат кальция, алюмосиликат магния, крахмал, желатин, смола трагаканта, альгининовая кислота, альгинат натрия, метилцеллюлоза, натрий карбоксиметилцеллюлоза, агар, вода, этанол, полиэтиленгликоль, поливинилпирролидон, хлорид натрия, хлорид калия, апельсиновая эссенция, клубничная эссенция и аромат ванили.The diluents used in the preparation of pharmaceutical preparations containing a compound of general formula (I) as an active ingredient are sweetening agents, binders, solvents, dissolution aids, wetting agents, emulsifiers, isotonic agents, adsorbents, degradation agents, antioxidants, preservatives, softeners, fillers, perfumes or the like; examples may include substances such as lactose, dextrose, sucrose, mannitol, sorbitol, cellulose, glycine, silicon dioxide, talc, stearic acid, stearin, magnesium stearate, calcium stearate, magnesium aluminosilicate, starch, gelatin, tragacanth resin, alginic acid, sodium alginate, methyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose, agar, water, ethanol, polyethylene glycol, polyvinylpyrrolidone, sodium chloride, potassium chloride, orange essence, strawberry essence and vanilla flavor.
Суточная доза соединения общей формулы (I) может меняться в зависимости от возраста, пола и степени заболевания, но предпочтительно может быть введено от 1 мг до 5000 мг в день один или несколько раз в день.The daily dose of a compound of general formula (I) may vary depending on age, gender and degree of disease, but preferably, 1 mg to 5000 mg per day may be administered once or several times a day.
Соединение общей формулы (I) согласно настоящему изобретению может быть получено по следующим схемам I, II.The compound of General formula (I) according to the present invention can be obtained according to the following schemes I, II.
Схема IScheme I
где R1, R2, R3, R4, R5, R', R'', X, Y и Z такие, как указано выше, и Y1 означает водород или группуwhere R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R ', R'', X, Y and Z are as defined above, and Y 1 is hydrogen or a group
Соединения общей формулы (а) и (b) подвергают взаимодействию в присутствии конденсирующего агента и кислоты в обычном органическом растворителе с эффективным образованием соединения общей формулы (I).Compounds of general formula (a) and (b) are reacted in the presence of a condensing agent and an acid in a conventional organic solvent to effectively form a compound of general formula (I).
Реакцию можно осуществлять предпочтительно в обычном органическом растворителе, таком, как тетрагидрофуран, дихлорметан, хлороформ, ацетонитрил, диметилформамид, пиридин и т.п.The reaction can preferably be carried out in a conventional organic solvent, such as tetrahydrofuran, dichloromethane, chloroform, acetonitrile, dimethylformamide, pyridine and the like.
Реакцию можно предпочтительно осуществлять в присутствии конденсирующего агента, такого как дициклогексилкарбодиимид (DCC), HOBT или WSCD, в обычной кислоте, такой как неорганическая кислота или органическая кислота.The reaction can preferably be carried out in the presence of a condensing agent, such as dicyclohexylcarbodiimide (DCC), HOBT or WSCD, in a conventional acid such as an inorganic acid or an organic acid.
Соединение общей формулы (а) или (b) является известным соединением, которое описано в J. Med. Chem. 1995, 38, 3226 или в РСТ/КR99/00787, или может быть получено и использовано аналогичным образом.The compound of general formula (a) or (b) is a known compound as described in J. Med. Chem. 1995, 38, 3226 or in PCT / KR99 / 00787, or can be obtained and used in a similar way.
Реакцию также можно осуществлять при температуре от 3°С до точки кипения растворителя, предпочтительно при 25-50°С, в течение 5-24 часов, предпочтительно в течение 10-24 часов.The reaction can also be carried out at a temperature of from 3 ° C to the boiling point of the solvent, preferably at 25-50 ° C, for 5-24 hours, preferably for 10-24 hours.
Кислота может быть использована в количестве 1-1,5 эквивалента, предпочтительно, 1-1,1 эквивалента.The acid may be used in an amount of 1-1.5 equivalents, preferably 1-1.1 equivalents.
Схема IIScheme II
где R1, R2, R3, R4, R5, R', R'', X, Y и Z такие, как указано выше, и Y2 означает -ОН или группуwhere R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R ', R'', X, Y and Z are as defined above, and Y 2 is —OH or a group
Соединения общей формулы (с) и (d) подвергают взаимодействию в присутствии конденсирующего агента и кислоты в обычном органическом растворителе с успешным получением соединения общей формулы (I).Compounds of general formula (c) and (d) are reacted in the presence of a condensing agent and an acid in a conventional organic solvent to successfully produce a compound of general formula (I).
Реакцию можно осуществлять предпочтительно в обычном органическом растворителе, таком, как тетрагидрофуран, дихлорметан, хлороформ, ацетонитрил, диметилформамид, пиридин и т.п.The reaction can preferably be carried out in a conventional organic solvent, such as tetrahydrofuran, dichloromethane, chloroform, acetonitrile, dimethylformamide, pyridine and the like.
Реакцию можно осуществлять предпочтительно в присутствии такого конденсирующего агента, как дициклогексилкарбодиимид (DCC), HOBT или WSCD, в обычной кислоте, такой как неорганическая кислота или органическая кислота.The reaction can preferably be carried out in the presence of a condensing agent such as dicyclohexylcarbodiimide (DCC), HOBT or WSCD, in a conventional acid such as an inorganic acid or an organic acid.
Соединение общей формулы (с) или (d) является известным соединением и описано в J. Med. Chem., 1995, 38, 3226 или в РСТ/KR99/00787, или может быть получено и использовано аналогичным образом.A compound of general formula (c) or (d) is a known compound and is described in J. Med. Chem., 1995, 38, 3226, or in PCT / KR99 / 00787, or may be prepared and used in a similar manner.
Реакцию можно осуществлять при температуре от 3°С до точки кипения растворителя, предпочтительно, при 25 -50°С, в течение 5-24 часов, предпочтительно в течение 10-24 часов.The reaction can be carried out at a temperature of from 3 ° C to the boiling point of the solvent, preferably at 25 -50 ° C, for 5-24 hours, preferably for 10-24 hours.
Кислота может быть использована в количестве 1-1,5 эквивалента, предпочтительно, 1-1,1 эквивалента.The acid may be used in an amount of 1-1.5 equivalents, preferably 1-1.1 equivalents.
ПримерыExamples
Соединения общей формулы (I) получают согласно вышеуказанному способу по настоящему изобретению.Compounds of general formula (I) are prepared according to the above method of the present invention.
Примеры 1-17: Соединения общей формулы (I), гдеExamples 1-17: Compounds of General formula (I), where
Примеры 18-29: Соединения общей формулы (I), где Y = 0(нулю)Examples 18-29: Compounds of general formula (I), where Y = 0 (zero)
Пример 1Example 1
(5-{1-[3-(Акридин-9-иламино)-5-гидроксиметилфенилкарбамоил]этилкарбамоил}-6-метил-2-метоксипиридин-3-ил)амид 4-фенилпиперазин-1-карбоновой кислоты(5- {1- [3- (Acridin-9-ylamino) -5-hydroxymethylphenylcarbamoyl] ethylcarbamoyl} -6-methyl-2-methoxypyridin-3-yl) 4-phenylpiperazin-1-carboxylic acid amide
2-Этил-6-метокси-5-[(4-фенилпиперазин-1-карбонил)амино]никотиновую кислоту (0,5 г, 1,24 ммоль) растворяют в пиридине (30 мл) и добавляют к ней DCC (0,26 г, 1,24 ммоль), DMAP (0,15 г, 1,24 ммоль) и N-[3-(акридин-9-ил-амино)-5-гидроксиметилфенил]-2-аминопропанамид. После перемешивания полученной смеси в течение 24 часов при комнатной температуре образующийся продукт очищают колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения.2-Ethyl-6-methoxy-5 - [(4-phenylpiperazine-1-carbonyl) amino] nicotinic acid (0.5 g, 1.24 mmol) was dissolved in pyridine (30 ml) and DCC (0, 26 g, 1.24 mmol), DMAP (0.15 g, 1.24 mmol) and N- [3- (acridin-9-yl-amino) -5-hydroxymethylphenyl] -2-aminopropanamide. After the resulting mixture was stirred for 24 hours at room temperature, the resulting product was purified by column chromatography to obtain the title compound.
Выход: 68,2%Yield: 68.2%
Т.пл.: 218-220°С.Mp: 218-220 ° C.
1H ЯМР (ДМСО-d6): 1,20 (3H, т), 1,38 (3H, д), 2,79 (2H, кв.), 3,19 (4H, м), 3,61 (4H, м), 3,96 (3H, с), 4,45 (2H, с), 4,53 (1Н, м), 6,50 (1Н, м), 6,85 (1Н, т), 7,01 (4H, д), 7,28 (4H, м), 7,62 (4H, м), 8,00 (3H, д), 8,51 (1Н, д), 9,97 (1Н, с) 1 H NMR (DMSO-d 6 ): 1.20 (3H, t), 1.38 (3H, d), 2.79 (2H, q), 3.19 (4H, m), 3.61 (4H, m), 3.96 (3H, s), 4.45 (2H, s), 4.53 (1H, m), 6.50 (1H, m), 6.85 (1H, t) 7.01 (4H, d), 7.28 (4H, m), 7.62 (4H, m), 8.00 (3H, d), 8.51 (1H, d), 9.97 ( 1H, s)
Пример 2Example 2
(5-{1-[3-(Акридин-9-ил-амино)-5-гидроксиметилфенилкарбамоил]этилкарбамоил}-6-этил-2-метоксипиридин-3-ил)амид 4-(3,5-диметилфенил)пиперазин-1-карбоновой кислоты(5- {1- [3- (Acridin-9-yl-amino) -5-hydroxymethylphenylcarbamoyl] ethylcarbamoyl} -6-ethyl-2-methoxypyridin-3-yl) amide 4- (3,5-dimethylphenyl) piperazin- 1-carboxylic acid
Реакцию осуществляют тем же способом, что и в примере 1, используя 2-этил-5-{[4-(3,5-диметилфенил)пиперазин-1-карбонил]амино}-6-метоксиникотиновую кислоту и N-[3-(акридин-9-ил-амино)-5-гидроксиметилфенил]-2-аминопропанамид с получением указанного в заголовке соединения.The reaction is carried out in the same manner as in Example 1, using 2-ethyl-5 - {[4- (3,5-dimethylphenyl) piperazine-1-carbonyl] amino} -6-methoxynicotinic acid and N- [3- ( acridin-9-yl-amino) -5-hydroxymethylphenyl] -2-aminopropanamide to give the title compound.
Выход: 52,3%, Т.пл.: 205-207°С;Yield: 52.3%, mp: 205-207 ° C;
1H ЯМР (ДМСО-d6): 1,20 (3H, т), 1,38 (3H, д), 2,79 (2H, кв.), 3,19 (4Н, м), 3,59 (4H, м), 3,75 (6H, с), 3,96 (3H, с), 4,45 (2H, с), 4,53 (1Н, м), 5,18 (1Н, м), 6,03 (1Н, с), 6,14 (2H, с), 6,48 (1Н, с), 7,01 (2H, м), 7,30 (3H, м), 7,56 (3H, м), 7,96 (2H, д), 8,18 (1Н, м), 8,50 (1Н, д), 9,95 (1Н, с) 1 H NMR (DMSO-d 6 ): 1.20 (3H, t), 1.38 (3H, d), 2.79 (2H, q), 3.19 (4H, m), 3.59 (4H, m), 3.75 (6H, s), 3.96 (3H, s), 4.45 (2H, s), 4.53 (1H, m), 5.18 (1H, m) 6.03 (1H, s), 6.14 (2H, s), 6.48 (1H, s), 7.01 (2H, m), 7.30 (3H, m), 7.56 ( 3H, m), 7.96 (2H, d), 8.18 (1H, m), 8.50 (1H, d), 9.95 (1H, s)
Пример 3Example 3
(5-{1-[3-(Акридин-9-ил-амино)-5-гидроксиметилфенилкарбамоил]этилкарбамоил}-6-этил-2-метоксипиридин-3-ил)амид 4-(3,5-диметоксилфенил)пиперазин-1-карбоновой кислоты(5- {1- [3- (Acridin-9-yl-amino) -5-hydroxymethylphenylcarbamoyl] ethylcarbamoyl} -6-ethyl-2-methoxypyridin-3-yl) amide 4- (3,5-dimethoxyphenyl) piperazine- 1-carboxylic acid
Реакцию осуществляют тем же способом, что и в примере 1, используя 2-этил-5-{[4-(3,5-диметоксифенил)пиперазин-1-карбонил]амино}-6-метоксиникотиновую кислоту и N-[3-(акридин-9-ил-амино)-5-гидроксиметилфенил]-2-аминопропанамид с получением указанного в заголовке соединения.The reaction is carried out in the same manner as in Example 1, using 2-ethyl-5 - {[4- (3,5-dimethoxyphenyl) piperazine-1-carbonyl] amino} -6-methoxynicotinic acid and N- [3- ( acridin-9-yl-amino) -5-hydroxymethylphenyl] -2-aminopropanamide to give the title compound.
Выход: 49,1%, Т.пл.: 231-233°С;Yield: 49.1%, mp: 231-233 ° C;
1H ЯМР (ДМСО-d6): 1,13 (3H, т), 1,38 (3H, д), 2,12 (1Н, с), 2,79 (2H, кв.), 3,19 (4H, м), 3,59 (4H, м), 3,75 (6H, с), 3,96 (3H, с), 4,46 (2H, с), 4,53 (1Н, м), 5,19 (1Н, м), 6,03 (1Н, с), 6,15 (2H, с), 6,50 (1Н, с), 7,04 (2H, м), 7,32 (2H, с), 7,60 (4H, м), 7,96 (1Н, с), 8,00 (1Н, с), 8,25 (1Н, м), 8,51 (1Н, д), 9,97 (1Н, с) 1 H NMR (DMSO-d 6 ): 1.13 (3H, t), 1.38 (3H, d), 2.12 (1H, s), 2.79 (2H, q), 3.19 (4H, m), 3.59 (4H, m), 3.75 (6H, s), 3.96 (3H, s), 4.46 (2H, s), 4.53 (1H, m) , 5.19 (1H, s), 6.03 (1H, s), 6.15 (2H, s), 6.50 (1H, s), 7.04 (2H, m), 7.32 ( 2H, s), 7.60 (4H, m), 7.96 (1H, s), 8.00 (1H, s), 8.25 (1H, m), 8.51 (1H, d), 9.97 (1H, s)
Пример 4Example 4
(5-{1-[3-(Акридин-9-ил-амино)-5-гидроксиметилфенилкарбамоил]этилкарбамоил}-6-этил-2-метоксипиридин-3-ил)амид 4-(3,5-дифторфенил)пиперазин-1-карбоновой кислоты(5- {1- [3- (Acridin-9-yl-amino) -5-hydroxymethylphenylcarbamoyl] ethylcarbamoyl} -6-ethyl-2-methoxypyridin-3-yl) amide 4- (3,5-difluorophenyl) piperazin- 1-carboxylic acid
Реакцию осуществляют тем же способом, что и в примере 1, используя 2-этил-5-{[4-(3,5-дифторфенил)пиперазин-1-карбонил]амино}-6-метоксиникотиновую кислоту и N-[3-(акридин-9-ил-амино)-5-гидроксиметилфенил]-2-аминопропанамид с получением указанного в заголовке соединения.The reaction is carried out in the same manner as in Example 1, using 2-ethyl-5 - {[4- (3,5-difluorophenyl) piperazine-1-carbonyl] amino} -6-methoxynicotinic acid and N- [3- ( acridin-9-yl-amino) -5-hydroxymethylphenyl] -2-aminopropanamide to give the title compound.
Выход: 48,7%, Т.пл.: 202-204°С;Yield: 48.7%, mp: 202-204 ° C;
1H ЯМР (ДМСО-d6): 1,20 (3H, т), 1,38 (3H, д), 2,78 (2H, кв.), 3,30 (4H, м), 3,59 (4Н, м), 3,96 (3H, с), 4,45 (2H, с), 4,53 (1Н, м), 5,20 (1Н, с), 6,54 (2H, м), 6,69 (2H, д), 7,09 (2H, м), 7,33 (2H, с), 7,61 (4H, м), 7,94 (1Н, с), 8,04 (1Н, с), 8,25 (1Н, с), 8,51 (1Н, д), 9,99 (1Н, с) 1 H NMR (DMSO-d 6 ): 1.20 (3H, t), 1.38 (3H, d), 2.78 (2H, q), 3.30 (4H, m), 3.59 (4H, m), 3.96 (3H, s), 4.45 (2H, s), 4.53 (1H, m), 5.20 (1H, s), 6.54 (2H, m) 6.69 (2H, d), 7.09 (2H, m), 7.33 (2H, s), 7.61 (4H, m), 7.94 (1H, s), 8.04 ( 1H, s), 8.25 (1H, s), 8.51 (1H, d), 9.99 (1H, s)
Пример 5Example 5
(5-{1-[3-(Акридин-9-ил-амино)-5-гидроксиметилфенилкарбамоил]этилкарбамоил}-6-этил-2-метоксипиридин-3-ил)амид 4-(3,5-дихлорфенил)пиперазин-1-карбоновой кислоты(5- {1- [3- (Acridin-9-yl-amino) -5-hydroxymethylphenylcarbamoyl] ethylcarbamoyl} -6-ethyl-2-methoxypyridin-3-yl) amide 4- (3,5-dichlorophenyl) piperazin- 1-carboxylic acid
Реакцию осуществляют тем же способом, что и в примере 1, используя 2-этил-5-{[4-(3,5-дихлорфенил)пиперазин-1-карбонил]амино}-6-метоксиникотиновую кислоту и N-[3-(акридин-9-ил-амино)-5-гидроксиметилфенил]-2-аминопропанамид с получением указанного в заголовке соединения.The reaction is carried out in the same manner as in Example 1, using 2-ethyl-5 - {[4- (3,5-dichlorophenyl) piperazine-1-carbonyl] amino} -6-methoxynicotinic acid and N- [3- ( acridin-9-yl-amino) -5-hydroxymethylphenyl] -2-aminopropanamide to give the title compound.
Выход: 47,8%, Т.пл.: 184-186°С;Yield: 47.8%, mp: 184-186 ° C;
1H ЯМР (ДМСО-d6): 1,20 (3H, т), 1,38 (3H, д), 2,79 (2H, кв.), 3,32 (4H, м), 3,59 (4H, м), 3,96 (3H, с), 4,46 (2H, с), 4,54 (1Н, м), 5,18 (1Н, с), 6,45 (1Н, с), 6,92 (1Н, с), 7,02 (3H, с), 7,34 (3H, м), 7,50 (3H, м), 7,94 (1Н, с), 8,04 (1Н, с), 8,22 (1Н, м), 8,50 (1Н, м), 9,96 (1Н, с) 1 H NMR (DMSO-d 6 ): 1.20 (3H, t), 1.38 (3H, d), 2.79 (2H, q), 3.32 (4H, m), 3.59 (4H, m), 3.96 (3H, s), 4.46 (2H, s), 4.54 (1H, m), 5.18 (1H, s), 6.45 (1H, s) 6.92 (1H, s), 7.02 (3H, s), 7.34 (3H, m), 7.50 (3H, m), 7.94 (1H, s), 8.04 ( 1H, s), 8.22 (1H, m), 8.50 (1H, m), 9.96 (1H, s)
Пример 6Example 6
(5-{1-[3-(Акридин-9-ил-амино)-5-гидроксиметилфенилкарбамоил]этилкарбамоил}-6-этил-2-метоксипиридин-3-ил)амид 4-(3-фторфенил)пиперазин-1-карбоновой кислоты(5- {1- [3- (Acridin-9-yl-amino) -5-hydroxymethylphenylcarbamoyl] ethylcarbamoyl} -6-ethyl-2-methoxypyridin-3-yl) amide 4- (3-fluorophenyl) piperazin-1- carboxylic acid
Реакцию осуществляют тем же способом, что и в примере 1, используя 2-этил-5-{[4-(3-фторфенил)пиперазин-1-карбонил]амино}-6-метоксиникотиновую кислоту и N-[3-(акридин-9-ил-амино)-5-гидроксиметилфенил]-2-аминопропанамид с получением указанного в заголовке соединения.The reaction is carried out in the same manner as in example 1, using 2-ethyl-5 - {[4- (3-fluorophenyl) piperazine-1-carbonyl] amino} -6-methoxynicotinic acid and N- [3- (acridine- 9-yl-amino) -5-hydroxymethylphenyl] -2-aminopropanamide to give the title compound.
Выход: 53,4%, Т.пл.: 208-210°С;Yield: 53.4%, mp: 208-210 ° C;
1H ЯМР (ДМСО-d6): 1,16 (3H, т), 1,48 (3H, д), 2,80 (2H, кв.), 3,09 (4H, с), 3,48 (4H, м), 3,96 (3H, с), 4,34 (2H, с), 4,81 (1Н, м), 6,41 (1Н, м), 6,53 (3Н, м), 6,86 (1H, м), 6,98 (2H, м), 7,15 (1Н, м), 7,17 (2H, м), 7,38 (3H, м), 7,86 (3H, м), 8,35 (1Н, м), 9,49 (1Н, с) 1 H NMR (DMSO-d 6 ): 1.16 (3H, t), 1.48 (3H, d), 2.80 (2H, q), 3.09 (4H, s), 3.48 (4H, m), 3.96 (3H, s), 4.34 (2H, s), 4.81 (1H, m), 6.41 (1H, m), 6.53 (3H, m) 6.86 (1H, m), 6.98 (2H, m), 7.15 (1H, m), 7.17 (2H, m), 7.38 (3H, m), 7.86 ( 3H, m), 8.35 (1H, m), 9.49 (1H, s)
Пример 7Example 7
(5-{1-[3-(Акридин-9-ил-амино)-5-гидроксиметилфенилкарбамоил]этилкарбамоил}-6-этил-2-метоксипиридин-3-ил)амид 4-(3-гидроксифенил)пиперазин-1-карбоновой кислоты(5- {1- [3- (Acridin-9-yl-amino) -5-hydroxymethylphenylcarbamoyl] ethylcarbamoyl} -6-ethyl-2-methoxypyridin-3-yl) amide 4- (3-hydroxyphenyl) piperazin-1- carboxylic acid
Реакцию осуществляют тем же способом, что и в примере 1, используя 2-этил-5-{[4-(3-гидроксифенил)пиперазин-1-карбонил]амино}-6-метоксиникотиновую кислоту и N-[3-(акридин-9-ил-амино)-5-гидроксиметилфенил]-2-аминопропанамид с получением указанного в заголовке соединения.The reaction is carried out in the same manner as in Example 1, using 2-ethyl-5 - {[4- (3-hydroxyphenyl) piperazine-1-carbonyl] amino} -6-methoxynicotinic acid and N- [3- (acridine- 9-yl-amino) -5-hydroxymethylphenyl] -2-aminopropanamide to give the title compound.
Выход: 41,9%, Т.пл.: 207-209°С;Yield: 41.9%, mp: 207-209 ° C;
1H ЯМР (ДМСО-d6): 1,21(3Н, т), 1,49 (3H, д), 2,81 (2H, кв.), 3,18 (4Н, м), 3,60 (4H, м), 4,02 (3H, с), 4,52 (2H, с), 4,75 (1Н, м), 6,41 (3H, м), 6,67 (1Н, с), 7,06 (2H, м), 7,16 (2H, м), 7,24 (1Н, с), 7,35 (1Н, с), 7,47 (1Н, д), 7,58 (2H, м), 7,86 (2H, м), 8,08 (2H, д), 8,36 (1Н, с), 9,55 (1Н, с) 1 H NMR (DMSO-d 6 ): 1.21 (3H, t), 1.49 (3H, d), 2.81 (2H, q), 3.18 (4H, m), 3.60 (4H, m), 4.02 (3H, s), 4.52 (2H, s), 4.75 (1H, m), 6.41 (3H, m), 6.67 (1H, s) 7.06 (2H, m), 7.16 (2H, m), 7.24 (1H, s), 7.35 (1H, s), 7.47 (1H, d), 7.58 ( 2H, m), 7.86 (2H, m), 8.08 (2H, d), 8.36 (1H, s), 9.55 (1H, s)
Пример 8Example 8
(5-{1-[3-(Акридин-9-ил-амино)-5-гидроксиметилфенилкарбамоил]этилкарбамоил}-6-этил-2-метоксипиридин-3-ил)амид 4-(3,4,5-триметоксифенил)пиперазин-1-карбоновой кислоты(5- {1- [3- (Acridin-9-yl-amino) -5-hydroxymethylphenylcarbamoyl] ethylcarbamoyl} -6-ethyl-2-methoxypyridin-3-yl) amide 4- (3,4,5-trimethoxyphenyl) piperazine-1-carboxylic acid
Реакцию осуществляют тем же способом, что и в примере 1, используя 2-этил-5-{[4-(3,4,5-триметоксифенил) пиперазин-1-карбонил]амино}-6-метоксиникотиновую кислоту и N-[3-(акридин-9-ил-амино)-5-гидроксиметилфенил]-2-аминопропанамид с получением указанного в заголовке соединения.The reaction is carried out in the same manner as in example 1, using 2-ethyl-5 - {[4- (3,4,5-trimethoxyphenyl) piperazine-1-carbonyl] amino} -6-methoxynicotinic acid and N- [3 - (acridin-9-yl-amino) -5-hydroxymethylphenyl] -2-aminopropanamide to give the title compound.
Выход: 44,3%, Т.пл.: 205-207°С;Yield: 44.3%, mp: 205-207 ° C;
1H ЯМР (ДМСО-d6): 1,23 (3H, т), 1,50 (3H, д), 2,81 (2H, кв.), 3,76 (3H, с), 3,83 (6H, с), 4,05 (3H, с), 4,54 (2H, с), 4,73 (1Н, м), 6,75 (2H, м), 7,20 (2H, м), 7,37 (1Н, с), 7,41 (1Н, с), 7,50 (1Н, д), 7,66 (2H, м), 7,88 (2H, м), 8,09 (1Н, с), 8,14 (2H, м), 8,48 (1Н, с), 9,01 (1Н, с), 9,77 (1Н, с) 1 H NMR (DMSO-d 6 ): 1.23 (3H, t), 1.50 (3H, d), 2.81 (2H, q), 3.76 (3H, s), 3.83 (6H, s), 4.05 (3H, s), 4.54 (2H, s), 4.73 (1H, m), 6.75 (2H, m), 7.20 (2H, m) 7.37 (1H, s), 7.41 (1H, s), 7.50 (1H, d), 7.66 (2H, m), 7.88 (2H, m), 8.09 ( 1H, s), 8.14 (2H, m), 8.48 (1H, s), 9.01 (1H, s), 9.77 (1H, s)
Пример 9Example 9
(5-{1-[3-(Акридин-9-ил-амино)-5-гидроксиметилфенилкарбамоил]этилкарбамоил}-2-метокси-6-пропилпиридин-3-ил)амид 4-(3,5-диметоксифенил)пиперазин-1-карбоновой кислоты(5- {1- [3- (Acridin-9-yl-amino) -5-hydroxymethylphenylcarbamoyl] ethylcarbamoyl} -2-methoxy-6-propylpyridin-3-yl) amide 4- (3,5-dimethoxyphenyl) piperazin- 1-carboxylic acid
Реакцию осуществляют тем же способом, что и в примере 1, используя 2-пропил-5-{[4-(3,5-диметоксифенил) пиперазин-1-карбонил]амино}-6-метоксиникотиновую кислоту и N-[3-(акридин-9-ил-амино)-5-гидроксиметилфенил]-2-аминопропанамид с получением указанного в заголовке соединения.The reaction is carried out in the same manner as in Example 1, using 2-propyl-5 - {[4- (3,5-dimethoxyphenyl) piperazine-1-carbonyl] amino} -6-methoxynicotinic acid and N- [3- ( acridin-9-yl-amino) -5-hydroxymethylphenyl] -2-aminopropanamide to give the title compound.
Выход: 41,2%, Т.пл.: 220-222°С;Yield: 41.2%, mp: 220-222 ° C;
1H ЯМР (ДМСО-d6): 0,88 (3H, т), 1,38 (3H, д), 1,68 (2H, м), 2,76 (2H, кв.), 3,19 (4H, м), 3,59 (4H, м), 3,75 (6H, с), 3,95 (3H, с), 4,45 (2H, с), 4,54 (1Н, м), 5,19 (1Н, с), 6,04 (1Н, с), 6,15 (2H, с), 6,50 (1Н, с), 7,04 (2Н, м), 7,31 (2H, с), 7,59 (4Н, м), 7,98 (3H, д), 8,25 (1Н, м), 8,50 (1Н, д), 9,56 (1Н, с) 1 H NMR (DMSO-d 6 ): 0.88 (3H, t), 1.38 (3H, d), 1.68 (2H, m), 2.76 (2H, q), 3.19 (4H, m), 3.59 (4H, m), 3.75 (6H, s), 3.95 (3H, s), 4.45 (2H, s), 4.54 (1H, m) 5.19 (1H, s), 6.04 (1H, s), 6.15 (2H, s), 6.50 (1H, s), 7.04 (2H, m), 7.31 ( 2H, s), 7.59 (4H, m), 7.98 (3H, d), 8.25 (1H, m), 8.50 (1H, d), 9.56 (1H, s)
Пример 10Example 10
(5-{1-[3-(Акридин-9-ил-амино)-5-гидроксиметилфенилкарбамоил]этилкарбамоил}-2-метокси-6-пропилпиридин-3-ил)амид 4-(3,5-диметилфенил)пиперазин-1-карбоновой кислоты(5- {1- [3- (Acridin-9-yl-amino) -5-hydroxymethylphenylcarbamoyl] ethylcarbamoyl} -2-methoxy-6-propylpyridin-3-yl) amide 4- (3,5-dimethylphenyl) piperazin- 1-carboxylic acid
Реакцию осуществляют тем же способом, что и в примере 1, используя 2-пропил-5-{[4-(3,5-диметилфенил)пиперазин-1-карбонил]амино}-6-метоксиникотиновую кислоту и N-[3-(акридин-9-ил-амино)-5-гидроксиметилфенил]-2-аминопропанамид с получением указанного в заголовке соединения.The reaction is carried out in the same manner as in example 1, using 2-propyl-5 - {[4- (3,5-dimethylphenyl) piperazine-1-carbonyl] amino} -6-methoxynicotinic acid and N- [3- ( acridin-9-yl-amino) -5-hydroxymethylphenyl] -2-aminopropanamide to give the title compound.
Выход: 42,3%, Т.пл.: 195-197°С;Yield: 42.3%, mp: 195-197 ° C;
1H ЯМР (ДМСО-d6): 0,88 (3H, т), 1,38 (3H, д), 1,67 (2H, м), 2,25 (6H, с), 2,76 (2H, м), 3,15 (4Н, м), 3,36 (6H, с), 3,59 (4H, м) 3,95 (3H, с), 4,45 (2H, с), 4,54 (1Н, м), 5,19 (1Н, м), 6,49 (2H, с), 6,62 (2H, с), 7,05 (2H, м), 7,31 (2H, с), 7,58 (3H, м), 7,96 (3H, д), 8,23 (1Н, м), 8,50 (1Н, д), 9,96 (1Н, с) 1 H NMR (DMSO-d 6 ): 0.88 (3H, t), 1.38 (3H, d), 1.67 (2H, m), 2.25 (6H, s), 2.76 ( 2H, m), 3.15 (4H, m), 3.36 (6H, s), 3.59 (4H, m) 3.95 (3H, s), 4.45 (2H, s), 4 54 (1H, m), 5.19 (1H, m), 6.49 (2H, s), 6.62 (2H, s), 7.05 (2H, m), 7.31 (2H, s), 7.58 (3H, m), 7.96 (3H, d), 8.23 (1H, m), 8.50 (1H, d), 9.96 (1H, s)
Пример 11Example 11
N-{1-[3-(Акридин-9-ил-амино)-5-гидроксиметилфенилкарбамоил]этил}-5-{[4-(3,5-диметоксифенил)пиперазин-1-карботионил]амино}-6-метокси-2-метилникотинамидN- {1- [3- (Acridin-9-yl-amino) -5-hydroxymethylphenylcarbamoyl] ethyl} -5 - {[4- (3,5-dimethoxyphenyl) piperazine-1-carbotionyl] amino} -6-methoxy -2-methylnicotinamide
Реакцию осуществляют тем же способом, что и в примере 1, используя 5-{[4-(3,5-диметоксифенил)пиперазин-1-карботионил]амино}-2-метил-6-метоксиникотиновую кислоту и N-[3-(акридин-9-ил-амино)-5-гидроксиметилфенил]-2-аминопропанамид с получением указанного в заголовке соединения.The reaction is carried out in the same manner as in example 1, using 5 - {[4- (3,5-dimethoxyphenyl) piperazine-1-carbotionyl] amino} -2-methyl-6-methoxynicotinic acid and N- [3- ( acridin-9-yl-amino) -5-hydroxymethylphenyl] -2-aminopropanamide to give the title compound.
Выход: 58,2%, Т.пл.: 181-183°С;Yield: 58.2%, mp: 181-183 ° C;
1H ЯМР (ДМСО-d6): 1,40 (3H, д), 2,54 (3H, с), 3,28 (4H, м), 3,75 (6H, с), 3,90 (3H, с), 4,07 (4H, м), 4,45 (2H, с), 4,55 (1Н, м), 5,18 (1Н, м), 6,03 (1Н, с), 6,15 (2H, с), 6,49 (1Н, м), 7,03 (2H, м), 7,31 (3H, м), 7,60 (2H, м), 7,67 (2H, м), 8,25 (2H, м), 8,52 (1Н, д), 9,08 (1Н, с), 9,99 (1Н, с) 1 H NMR (DMSO-d 6 ): 1.40 (3H, d), 2.54 (3H, s), 3.28 (4H, m), 3.75 (6H, s), 3.90 ( 3H, s), 4.07 (4H, m), 4.45 (2H, s), 4.55 (1H, m), 5.18 (1H, m), 6.03 (1H, s), 6.15 (2H, s), 6.49 (1H, m), 7.03 (2H, m), 7.31 (3H, m), 7.60 (2H, m), 7.67 (2H , m), 8.25 (2H, m), 8.52 (1H, d), 9.08 (1H, s), 9.99 (1H, s)
Пример 12Example 12
N-{1-[3-(Акридин-9-ил-амино)-5-гидроксиметилфенилкарбамоил]этил}-5-{[4-(3,5-диметоксифенил)пиперазин-1-карботионил]амино}-2-этил-6-метоксиникотинамидN- {1- [3- (Acridin-9-yl-amino) -5-hydroxymethylphenylcarbamoyl] ethyl} -5 - {[4- (3,5-dimethoxyphenyl) piperazine-1-carbotionyl] amino} -2-ethyl -6-methoxynicotinamide
Реакцию осуществляют тем же способом, что и в примере 1, используя 5-{[4-(3,5-диметоксифенил)пиперазин-1-карботионил]амино-2-этил-6-метоксиникотиновую кислоту и N-[3-(акридин-9-ил-амино)-5-гидроксиметилфенил]-2-аминопропанамид с получением указанного в заголовке соединения.The reaction is carried out in the same manner as in example 1, using 5 - {[4- (3,5-dimethoxyphenyl) piperazine-1-carbotionyl] amino-2-ethyl-6-methoxynicotinic acid and N- [3- (acridine -9-yl-amino) -5-hydroxymethylphenyl] -2-aminopropanamide to give the title compound.
Выход: 43,9%, Т.пл.: 177-179°С;Yield: 43.9%, mp: 177-179 ° C;
1H ЯМР (ДМСО-d6): 1,20 (3H, т), 1,43 (3H, д), 2,82 (2Н, м), 3,19 (2H, м), 3,29 (2H, м), 3,79 (6H, с), 3,93 (3H, с), 4,12 (4H, м), 4,38 (1Н, м), 4,45 (1Н, м), 4,60 (1Н, м), 6,25 (1Н, с), 6,58 (3H, д), 7,08 (3H, м), 7,45 (2Н, м), 7,84 (6H, м), 8,34 (1H, м), 8,72 (1Н, с), 9,77 (1Н, с) 1 H NMR (DMSO-d 6 ): 1.20 (3H, t), 1.43 (3H, d), 2.82 (2H, m), 3.19 (2H, m), 3.29 ( 2H, m), 3.79 (6H, s), 3.93 (3H, s), 4.12 (4H, m), 4.38 (1H, m), 4.45 (1H, m), 4.60 (1H, m), 6.25 (1H, s), 6.58 (3H, d), 7.08 (3H, m), 7.45 (2H, m), 7.84 (6H , m), 8.34 (1H, m), 8.72 (1H, s), 9.77 (1H, s)
Пример 13Example 13
N-{1-[3-(Акридин-9-ил-амино)-5-гидроксиметилфенилкарбамоил]этил}-5-{[4-(3,5-диметоксифенил)пиперазин-1-карботионил]амино}-6-метокси-2-пропилникотинамидN- {1- [3- (Acridin-9-yl-amino) -5-hydroxymethylphenylcarbamoyl] ethyl} -5 - {[4- (3,5-dimethoxyphenyl) piperazine-1-carbotionyl] amino} -6-methoxy -2-propylnicotinamide
Реакцию осуществляют тем же способом, что и в примере 1, используя 5-{[4-(3,5-диметоксифенил)пиперазин-1-карботионил]амино}-2-пропил-6-метоксиникотиновую кислоту и N-[3-(акридин-9-ил-амино)-5-гидроксиметилфенил]-2-аминопропанамид с получением указанного в заголовке соединения.The reaction is carried out in the same manner as in example 1, using 5 - {[4- (3,5-dimethoxyphenyl) piperazine-1-carbotionyl] amino} -2-propyl-6-methoxynicotinic acid and N- [3- ( acridin-9-yl-amino) -5-hydroxymethylphenyl] -2-aminopropanamide to give the title compound.
Выход: 46,5%, Т.пл.: 168-170°С;Yield: 46.5%, mp: 168-170 ° C;
1H ЯМР (ДМСО-d6): 0,90 (3H, т), 1,38 (3H, д), 1,69 (2H, м), 2,83 (2H, м), 3,28 (4H, м), 3,75 (6H, с), 3,91 (3H, с), 4,13 (4H, м), 4,46 (2H, с), 4,55 (1Н, м), 6,03 (1Н, с), 6,15 (2H, с), 6,53 (1Н, с), 7,08 (3H, м), 7,31 (2H, с), 7,60 (3Н, м), 7,66 (2H, м), 7,76~8,35 (2Н, м), 8,53 (1Н, д), 9,07 (1Н, с), 9,99 (1Н, с) 1 H NMR (DMSO-d 6 ): 0.90 (3H, t), 1.38 (3H, d), 1.69 (2H, m), 2.83 (2H, m), 3.28 ( 4H, m), 3.75 (6H, s), 3.91 (3H, s), 4.13 (4H, m), 4.46 (2H, s), 4.55 (1H, m), 6.03 (1H, s), 6.15 (2H, s), 6.53 (1H, s), 7.08 (3H, m), 7.31 (2H, s), 7.60 (3H , m), 7.66 (2H, m), 7.76 ~ 8.35 (2H, m), 8.53 (1H, d), 9.07 (1H, s), 9.99 (1H, from)
Пример 14Example 14
N-{1-[3-(Акридин-9-ил-амино)-5-гидроксиметилфенилкарбамоил]этил}-5-{[4-(3,5-диметилфенил)пиперазин-1-карботионил]амино}-2-этил-6-метоксиникотинамидN- {1- [3- (Acridin-9-yl-amino) -5-hydroxymethylphenylcarbamoyl] ethyl} -5 - {[4- (3,5-dimethylphenyl) piperazine-1-carbotionyl] amino} -2-ethyl -6-methoxynicotinamide
Реакцию осуществляют тем же способом, что и в примере 1, используя 5-{[4-(3,5-диметилфенил)пиперазин-1-карботионил]амино}-2-метил-6-метоксиникотиновую кислоту и N-[3-(акридин-9-ил-амино)-5-гидроксиметилфенил]-2-аминопропанамид с получением указанного в заголовке соединения.The reaction is carried out in the same manner as in example 1, using 5 - {[4- (3,5-dimethylphenyl) piperazine-1-carbotionyl] amino} -2-methyl-6-methoxynicotinic acid and N- [3- ( acridin-9-yl-amino) -5-hydroxymethylphenyl] -2-aminopropanamide to give the title compound.
Выход: 47,7%, Т.пл.: 198-200°С;Yield: 47.7%, mp: 198-200 ° C;
1H ЯМР (ДМСО-d6): 1,21 (3H, т), 1,41 (3H, д), 2,30 (6H, с), 2,82 (2H, кв.), 3,17 (2H, м), 3,27 (2H, м), 3,90 (3H, с), 4,07 (4H, м), 4,32 (2H, с), 4,45 (1Н, м), 4,60 (1Н, м), 6,25 (1Н, с), 6,58 (3H, д), 7,08 (3H, м), 7,45 (2H, м), 7,84 (6H, м), 8,34 (1Н, м), 8,72 (1Н, с), 9,77 (1Н, с) 1 H NMR (DMSO-d 6 ): 1.21 (3H, t), 1.41 (3H, d), 2.30 (6H, s), 2.82 (2H, q), 3.17 (2H, m), 3.27 (2H, m), 3.90 (3H, s), 4.07 (4H, m), 4.32 (2H, s), 4.45 (1H, m) 4.60 (1H, m), 6.25 (1H, s), 6.58 (3H, d), 7.08 (3H, m), 7.45 (2H, m), 7.84 ( 6H, m), 8.34 (1H, m), 8.72 (1H, s), 9.77 (1H, s)
Пример 15Example 15
(6-этил-5-{1-[3-гидроксиметил-5-(2-метилакридин-9-ил-амино) фенилкарбамоил]этилкарбамоил}-2-метоксипиридин-3-ил)амид 4-(3,5-диметилфенил)пиперазин-1-карбоновой кислоты(6-ethyl-5- {1- [3-hydroxymethyl-5- (2-methylacridin-9-yl-amino) phenylcarbamoyl] ethylcarbamoyl} -2-methoxypyridin-3-yl) amide 4- (3,5-dimethylphenyl ) piperazine-1-carboxylic acid
Реакцию осуществляют тем же способом, что и в примере 1, используя 2-этил-5-{[4-(3,5-диметилфенил)пиперазин-1-карбонил]амино}-6-метоксиникотиновую кислоту и 2-амино-N-[3-гидроксиметил-5-(2-метилакридин-9-ил-амино)фенил]пропионамид с получением указанного в заголовке соединения.The reaction is carried out in the same manner as in Example 1, using 2-ethyl-5 - {[4- (3,5-dimethylphenyl) piperazine-1-carbonyl] amino} -6-methoxynicotinic acid and 2-amino-N- [3-hydroxymethyl-5- (2-methylacridin-9-yl-amino) phenyl] propionamide to give the title compound.
Выход: 51,3%, Т.пл.: 164-166°С;Yield: 51.3%, mp: 164-166 ° C;
1H ЯМР (ДМСО-d6): 1,18 (3H, т), 1,52 (3H, д), 2,05 (1Н, с), 2,17 (2Н, м), 2,22 (1Н, с), 2,28 (6H, с), 2,82 (2H, м), 3,10 (4H, м), 3,63 (4H, м), 4,00 (3H, с), 4,42 (2H, с), 4,85 (1Н, м), 6,51 (3H, м), 6,56 (1Н, с), 7,00 (3H, м), 7,43 (2H, м), 7,78 (4H, м), 8,48 (1Н, м), 9,53 (1Н, с) 1 H NMR (DMSO-d 6 ): 1.18 (3H, t), 1.52 (3H, d), 2.05 (1H, s), 2.17 (2H, m), 2.22 ( 1H, s), 2.28 (6H, s), 2.82 (2H, m), 3.10 (4H, m), 3.63 (4H, m), 4.00 (3H, s), 4.42 (2H, s), 4.85 (1H, m), 6.51 (3H, m), 6.56 (1H, s), 7.00 (3H, m), 7.43 (2H , m), 7.78 (4H, m), 8.48 (1H, m), 9.53 (1H, s)
Пример 16Example 16
(5-{1-[3-(3,4-Диметилакридин-9-ил-амино)-5-гидроксиметилфенилкарбамоил]этилкарбамоил}-6-этил-2-метоксипиридин-3-ил)амид(5- {1- [3- (3,4-Dimethylacridin-9-yl-amino) -5-hydroxymethylphenylcarbamoyl] ethylcarbamoyl} -6-ethyl-2-methoxypyridin-3-yl) amide
Реакцию осуществляют тем же способом, что и в примере 1, используя 2-этил-5-{[4-(3,5-диметилфенил)пиперазин-1-карбонил]амино}-6-метоксиникотиновую кислоту и 2-амино-N-[3-(3,4-диметилакридин-9-ил-амино)-5-гидроксиметилфенил]пропионамид с получением указанного в заголовке соединения.The reaction is carried out in the same manner as in Example 1, using 2-ethyl-5 - {[4- (3,5-dimethylphenyl) piperazine-1-carbonyl] amino} -6-methoxynicotinic acid and 2-amino-N- [3- (3,4-dimethylacridin-9-yl-amino) -5-hydroxymethylphenyl] propionamide to give the title compound.
Выход: 53,9%, Т.пл.: 176-178°С;Yield: 53.9%, mp: 176-178 ° C;
1H ЯМР (ДМСО-d6): 1,21 (3H, т), 1,52 (3H, д), 2,28 (6H, с), 2,39 (3H, с), 2,74 (3H, с), 2,83 (2H, кв.), 3,05 (4H, м), 3,48 (4H, м), 3,99 (3H, с), 4,30 (2H, с), 4,89 (1Н, м), 6,41 (1Н, м), 6,49 (2H, с), 6,56 (1Н, с), 6,85 (1Н, м), 7,05 (4H, м), 7,54 (1Н, м), 7,73 (1Н, м), 7,92 (2H, м), 8,42 (1Н, с), 9,31 (1Н, с) 1 H NMR (DMSO-d 6 ): 1.21 (3H, t), 1.52 (3H, d), 2.28 (6H, s), 2.39 (3H, s), 2.74 ( 3H, s), 2.83 (2H, q), 3.05 (4H, m), 3.48 (4H, m), 3.99 (3H, s), 4.30 (2H, s) , 4.89 (1H, m), 6.41 (1H, m), 6.49 (2H, s), 6.56 (1H, s), 6.85 (1H, m), 7.05 ( 4H, m), 7.54 (1H, m), 7.73 (1H, m), 7.92 (2H, m), 8.42 (1H, s), 9.31 (1H, s)
Пример 17Example 17
(5-{1-[3-(4-Метоксиакридин-9-ил-амино)-5-гидроксиметилфенилкарбамоил]этилкарбамоил}-6-этил-2-метоксипиридин-3-ил)амид 4-(3,5-диметилфенил)пиперазин-1-карбоновой кислоты(5- {1- [3- (4-Methoxyacridin-9-yl-amino) -5-hydroxymethylphenylcarbamoyl] ethylcarbamoyl} -6-ethyl-2-methoxypyridin-3-yl) amide 4- (3,5-dimethylphenyl) piperazine-1-carboxylic acid
Реакцию осуществляют тем же способом, что и в примере 1, используя 2-этил-5-{[4-(3,5-диметилфенил)пиперазин-1-карбонил]амино}-6-метоксиникотиновую кислоту и 2-амино-N-[3-(4-метоксиакридин-9-ил-амино)-5-гидроксиметилфенил]пропионамид с получением указанного в заголовке соединения.The reaction is carried out in the same manner as in Example 1, using 2-ethyl-5 - {[4- (3,5-dimethylphenyl) piperazine-1-carbonyl] amino} -6-methoxynicotinic acid and 2-amino-N- [3- (4-methoxyacridin-9-yl-amino) -5-hydroxymethylphenyl] propionamide to give the title compound.
Выход: 50,8%, Т.пл.: 178-179°С;Yield: 50.8%, mp: 178-179 ° C;
1H ЯМР (ДМСО-d6): 1,18 (3H, т), 1,50 (3H, т), 2,27 (6H, с), 2,82 (2H, кв.), 3,12 (4H, м), 3,53 (4Н, м), 3,98 (3H, с), 4,14 (1Н, м), 4,42 (2H, с), 4,81 (1Н, м), 6,52 (4Н, м), 6,89 (4H, м), 7,18 (2H, м), 7,41 (3Н, м), 7,93 (1Н, м), 8,37 (1Н, с), 9,33 (1Н, с) 1 H NMR (DMSO-d 6 ): 1.18 (3H, t), 1.50 (3H, t), 2.27 (6H, s), 2.82 (2H, q), 3.12 (4H, m), 3.53 (4H, m), 3.98 (3H, s), 4.14 (1H, m), 4.42 (2H, s), 4.81 (1H, m) 6.52 (4H, m), 6.89 (4H, m), 7.18 (2H, m), 7.41 (3H, m), 7.93 (1H, m), 8.37 ( 1H, s), 9.33 (1H, s)
Пример 18Example 18
{5[3-(Акридин-9-ил-амино)-5-гидроксиметилфенилкарбамоил]-6-этил-2-метоксипиридин-3-ил)амид 4-фенилпиперазин-1-карбоновой кислоты{5 [3- (Acridin-9-yl-amino) -5-hydroxymethylphenylcarbamoyl] -6-ethyl-2-methoxypyridin-3-yl) 4-phenylpiperazin-1-carboxylic acid amide
2-этил-6-метокси-5-[(4-фенилпиперазин-1-карбониламино]никотиновую кислоту (6,48 г, 15,7 ммоль) растворяют в ДМФ (100 мл), добавляют WSCD (3 г, 15,7 ммоль) HOBT (2,12 г, 15,7 ммоль) и [3-(акридин-9-ил-амино)-5-аминофенил]метанол. Образующуюся смесь перемешивают в течение 24 часов при комнатной температуре и использованный растворитель удаляют при пониженном давлении. Затем образующийся продукт очищают методом колоночной хроматографии и получают указанное в заголовке соединение.2-ethyl-6-methoxy-5 - [(4-phenylpiperazine-1-carbonylamino] nicotinic acid (6.48 g, 15.7 mmol) was dissolved in DMF (100 ml), WSCD (3 g, 15.7) was added. mmol) HOBT (2.12 g, 15.7 mmol) and [3- (acridin-9-yl-amino) -5-aminophenyl] methanol. The resulting mixture was stirred for 24 hours at room temperature and the used solvent was removed under reduced Then, the resulting product is purified by column chromatography to give the title compound.
Выход: 73,2%, Т.пл.: 187-189°С;Yield: 73.2%, mp: 187-189 ° C;
1H ЯМР (ДМСО-d6): 1,24 (3Н, т), 2,82 (2Н, кв.), 3,02 (4Н, м), 3,62 (4Н, м), 3,99 (3Н, с), 4,49 (2Н, с), 5,28 (1Н, т), 6,85 (2Н, м), 7,02 (2Н, м), 7,27 (4Н, м), 7,45 (1Н, м), 7,55 (2Н, м), 7,77 (4Н, м), 8,03 (2Н, с), 8,09 (2Н, м), 10,39 (1Н, с) 1 H NMR (DMSO-d 6 ): 1.24 (3H, q), 2.82 (2H, q), 3.02 (4H, m), 3.62 (4H, m), 3.99 (3H, s), 4.49 (2H, s), 5.28 (1H, t), 6.85 (2H, m), 7.02 (2H, m), 7.27 (4H, m) 7.45 (1H, m), 7.55 (2H, m), 7.77 (4H, m), 8.03 (2H, s), 8.09 (2H, m), 10.39 ( 1H, s)
Пример 19Example 19
{5[3-(Акридин-9-ил-амино)-5-гидроксиметилфенилкарбамоил]-6-этил-2-метоксипиридин-3-ил)амид 4-(3,5-диметилфенил)пиперазин-1-карбоновой кислоты4- (3,5-Dimethylphenyl) piperazine-1-carboxylic acid {5 [3- (Acridin-9-yl-amino) -5-hydroxymethylphenylcarbamoyl] -6-ethyl-2-methoxypyridin-3-yl) amide
Реакцию осуществляют тем же способом, что и в примере 18, используя 2-этил-5-{[4-(3,5-диметилфенил)пиперазин-1-карбонил]амино}-6-метоксиникотиновую кислоту и [3-(акридин-9-ил-амино)-5-аминофенил]метанола с получением указанного в заголовке соединения.The reaction is carried out in the same manner as in Example 18 using 2-ethyl-5 - {[4- (3,5-dimethylphenyl) piperazine-1-carbonyl] amino} -6-methoxynicotinic acid and [3- (acridine- 9-yl-amino) -5-aminophenyl] methanol to give the title compound.
Выход: 69,5%. Т.пл.: 178-180°С.Yield: 69.5%. Mp: 178-180 ° C.
1H ЯМР (ДМСО-d6): 1,89 (3Н, т), 2,28 (6Н, с), 2,70 (2Н, кв.), 3,31 (4Н, м), 3,71 (4Н, м), 3,99 (3Н, с), 451 (2Н, с), 5,28 (1Н, т), 6,69 (1Н, с), 6,89 (1Н, с), 7,08 (1Н, с), 7,53 (2Н, м), 7,71 (1Н, с), 7,87 (1Н, с), 8,04 (3Н, м), 8,18 (3Н, м), 8,37 (2Н, м), 10,46 (1Н, с), 11,55 (1Н, с), 12,28 (1Н, с), 14,88 (1Н, с) 1 H NMR (DMSO-d 6 ): 1.89 (3H, t), 2.28 (6H, s), 2.70 (2H, q), 3.31 (4H, m), 3.71 (4H, m), 3.99 (3H, s), 451 (2H, s), 5.28 (1H, s), 6.69 (1H, s), 6.89 (1H, s), 7 08 (1H, s), 7.53 (2H, m), 7.71 (1H, s), 7.87 (1H, s), 8.04 (3H, m), 8.18 (3H, m), 8.37 (2H, m), 10.46 (1H, s), 11.55 (1H, s), 12.28 (1H, s), 14.88 (1H, s)
Пример 20Example 20
{5[3-(Акридин-9-ил-амино)-5-гидроксиметилфенилкарбамоил]-6-этил-2-метоксипиридин-3-ил)амид 4-(3,5-диметоксифенил)-пиперазин-1-карбоновой кислоты{5 [3- (Acridin-9-yl-amino) -5-hydroxymethylphenylcarbamoyl] -6-ethyl-2-methoxypyridin-3-yl) amide 4- (3,5-dimethoxyphenyl) piperazine-1-carboxylic acid
Реакцию осуществляют тем же способом, что и в примере 18, используя 2-этил-5-{[4-(3,5-диметоксифенил)пиперазин-1-карбонил]амино}-6-метоксиникотиновую кислоту и [3-(акридин-9-ил-амино)-5-аминофенил]метанола с получением указанного в заголовке соединения.The reaction is carried out in the same manner as in Example 18 using 2-ethyl-5 - {[4- (3,5-dimethoxyphenyl) piperazine-1-carbonyl] amino} -6-methoxynicotinic acid and [3- (acridine- 9-yl-amino) -5-aminophenyl] methanol to give the title compound.
Выход: 70,2%. Т.пл.: 170-172°С.Yield: 70.2%. Mp: 170-172 ° C.
1H ЯМР (ДМСО-d6): 1,25 (3Н, т), 2,84 (2Н, кв.), 3,24 (4Н, м), 3,66 (4Н, м), 3,76 (6Н, с) 4,04 (3Н, с), 4,58 (2Н, с), 5,28 (1Н, т), 6,02 (1Н, с), 6,08 (1Н, с), 6,90 (1Н, с), 7,26 (2Н, м), 7,34 (1Н, м), 7,42 (1Н, м), 7,58 (1Н, с), 7,62 (2Н, м), 7,75 (2Н, м), 7,88 (1Н, д), 8,03 (2Н, м), 8,23 (2Н, м), 8,37 (1Н, с), 10,06 (1Н, с) 1 H NMR (DMSO-d 6 ): 1.25 (3H, t), 2.84 (2H, q), 3.24 (4H, m), 3.66 (4H, m), 3.76 (6H, s) 4.04 (3H, s), 4.58 (2H, s), 5.28 (1H, s), 6.02 (1H, s), 6.08 (1H, s), 6.90 (1H, s), 7.26 (2H, m), 7.34 (1H, m), 7.42 (1H, m), 7.58 (1H, s), 7.62 (2H , m), 7.75 (2H, m), 7.88 (1H, d), 8.03 (2H, m), 8.23 (2H, m), 8.37 (1H, s), 10 , 06 (1H, s)
Пример 21Example 21
{5[3-(Акридин-9-ил-амино)-5-гидроксиметилфенилкарбамоил]-6-этил-2-метоксипиридин-З-ил)амид 4-(3,5-дифторфенил)-пиперазин-1-карбоновой кислоты{5 [3- (Acridin-9-yl-amino) -5-hydroxymethylphenylcarbamoyl] -6-ethyl-2-methoxypyridin-3-yl) amide 4- (3,5-difluorophenyl) piperazine-1-carboxylic acid
Реакцию осуществляют тем же способом, что и в примере 18, используя 2-этил-5-{[4-(3,5-дифторфенил)пиперазин-1-карбонил]амино}-6-метоксиникотиновую кислоту и [3-(акридин-9-ил-амино)-5-аминофенил]метанола с получением указанного в заголовке соединения.The reaction is carried out in the same manner as in Example 18 using 2-ethyl-5 - {[4- (3,5-difluorophenyl) piperazine-1-carbonyl] amino} -6-methoxynicotinic acid and [3- (acridine- 9-yl-amino) -5-aminophenyl] methanol to give the title compound.
Выход: 68,8%. Т.пл.: 184-186°С.Yield: 68.8%. Mp: 184-186 ° C.
1H ЯМР (ДМСО-d6): 1,24 (3Н, т), 2,79 (2Н, кв.), 3,31 (4Н, м), 3,59 (4Н, м), 3,98 (3Н, с), 4,47 (2Н, с), 5,19 (1Н, т), 6,53 (2Н, м), 6,70 (2Н, д), 7,07 (1Н, м), 7,38 (3Н, м), 7,51 (3Н, м), 8,05 (3Н, м), 10,23 (1Н, с), 10,93 (1Н, с) 1 H NMR (DMSO-d 6 ): 1.24 (3H, t), 2.79 (2H, q), 3.31 (4H, m), 3.59 (4H, m), 3.98 (3H, s), 4.47 (2H, s), 5.19 (1H, t), 6.53 (2H, m), 6.70 (2H, d), 7.07 (1H, m) 7.38 (3H, m), 7.51 (3H, m), 8.05 (3H, m), 10.23 (1H, s), 10.93 (1H, s)
Пример 22Example 22
{5[3-(Акридин-9-ил-амино)-5-гидроксиметилфенилкарбамоил]-6-этил-2-метоксипиридин-3-ил)амид 4-(3,5-дихлорфенил)пиперазин-1-карбоновой кислоты{5 [3- (Acridin-9-yl-amino) -5-hydroxymethylphenylcarbamoyl] -6-ethyl-2-methoxypyridin-3-yl) amide 4- (3,5-dichlorophenyl) piperazine-1-carboxylic acid
Реакцию осуществляют тем же способом, что и в примере 18, используя 2-этил-5-{[4-(3,5-дихлорфенил)пиперазин-1-карбонил]амино}-6-метоксиникотиновую кислоту и [3-(акридин-9-ил-амино)-5-аминофенил]метанола с получением указанного в заголовке соединения.The reaction is carried out in the same manner as in Example 18, using 2-ethyl-5 - {[4- (3,5-dichlorophenyl) piperazine-1-carbonyl] amino} -6-methoxynicotinic acid and [3- (acridine- 9-yl-amino) -5-aminophenyl] methanol to give the title compound.
Выход: 71,2%. Т.пл.: 210-212°С.Yield: 71.2%. Mp: 210-212 ° C.
1H ЯМР (ДМСО-d6): 1,25 (3Н, т), 2,83 (2Н, кв.), 3,30 (4Н, м), 3,66 (4Н, м), 4,03 (3Н, с), 4,53 (2Н, с), 5,41 (1Н, т), 6,63 (1Н, с), 6,79 (3Н, м), 7,11 (2Н, м), 7,23 (1Н, м), 7,42 (1Н, м), 7,55 (4Н, м), 7,71 (1Н, с), 8,09 (2Н, м), 8,32 (1Н, с), 9,74 (1Н, с) 1 H NMR (DMSO-d 6 ): 1.25 (3H, t), 2.83 (2H, q), 3.30 (4H, m), 3.66 (4H, m), 4.03 (3H, s), 4.53 (2H, s), 5.41 (1H, t), 6.63 (1H, s), 6.79 (3H, m), 7.11 (2H, m) , 7.23 (1H, m), 7.42 (1H, m), 7.55 (4H, m), 7.71 (1H, s), 8.09 (2H, m), 8.32 ( 1H, s), 9.74 (1H, s)
Пример 23Example 23
{5[3-(Акридин-9-ил-амино)-5-гидроксиметилфенилкарбамоил]-6-этил-2-метоксипиридин-3-ил)амид 4-(3-фторфенил)-пиперазин-1-карбоновой кислоты{5 [3- (Acridin-9-yl-amino) -5-hydroxymethylphenylcarbamoyl] -6-ethyl-2-methoxypyridin-3-yl) 4- (3-fluorophenyl) piperazine-1-carboxylic acid amide
Реакцию осуществляют тем же способом, что и в примере 18, используя 2-этил-5-{[4-(3-фторфенил)пиперазин-1-карбонил]амино}-6-метоксиникотиновую кислоту и [3-(акридин-9-ил-амино)-5-аминофенил]метанола с получением указанного в заголовке соединения.The reaction is carried out in the same manner as in Example 18 using 2-ethyl-5 - {[4- (3-fluorophenyl) piperazine-1-carbonyl] amino} -6-methoxynicotinic acid and [3- (acridine-9- yl-amino) -5-aminophenyl] methanol to give the title compound.
Выход: 72,1%. Т.пл.: 186-188°С.Yield: 72.1%. Mp: 186-188 ° C.
1H ЯМР (ДМСО-d6): 1,25 (3Н, т), 2,84 (2Н, кв.), 3,28 (4Н, м), 3,67 (4Н, м), 4,04 (3Н, с), 4,55 (2Н, с), 5,39 (1Н, т), 6,63 (2Н, м), 6,69 (2Н, м), 7,22 (4Н, м), 7,33 (1Н, м), 7,44 (1Н, м), 7,63 (4Н, м), 8,17 (2Н, м), 8,37 (1Н, с), 9,66 (1Н, с) 1 H NMR (DMSO-d 6 ): 1.25 (3H, t), 2.84 (2H, q), 3.28 (4H, m), 3.67 (4H, m), 4.04 (3H, s), 4.55 (2H, s), 5.39 (1H, t), 6.63 (2H, m), 6.69 (2H, m), 7.22 (4H, m) 7.33 (1H, m), 7.44 (1H, m), 7.63 (4H, m), 8.17 (2H, m), 8.37 (1H, s), 9.66 ( 1H, s)
Пример 24Example 24
{5[3-(Акридин-9-ил-амино)-5-гидроксиметилфенилкарбамоил]-6-этил-2-метоксипиридин-3-ил)амид 4-(3-гидроксифенил)-пиперазин-1-карбоновой кислоты{5 [3- (Acridin-9-yl-amino) -5-hydroxymethylphenylcarbamoyl] -6-ethyl-2-methoxypyridin-3-yl) amide 4- (3-hydroxyphenyl) piperazine-1-carboxylic acid
Реакцию осуществляют тем же способом, что и в примере 18, используя 2-этил-5-{[4-(3-гидроксифенил)пиперазин-1-карбонил]амино}-6-метоксиникотиновую кислоту и [3-(акридин-9-ил-амино)-5-аминофенил]метанола с получением указанного в заголовке соединения.The reaction is carried out in the same manner as in Example 18 using 2-ethyl-5 - {[4- (3-hydroxyphenyl) piperazine-1-carbonyl] amino} -6-methoxynicotinic acid and [3- (acridine-9- yl-amino) -5-aminophenyl] methanol to give the title compound.
Выход: 70,6%. Т.пл.: 196-198°С.Yield: 70.6%. Mp: 196-198 ° C.
1H ЯМР (ДМСО-d6): 1,25 (3Н, т), 2,80 (2Н, кв.), 3,14 (4Н, м), 3,59 (4Н, м), 3,98 (3Н, с), 4,47 (2Н, с), 5,21 (1Н, т), 6,28 (1Н, д), 6,37 (1Н, с), 6,45 (1Н, д), 6,61 (1Н, м), 7,04 (1Н, т), 7,22 (2Н, м), 7,44 (2Н, м), 7,58 (1Н, м), 7,71 (2Н, м), 7,75 (1Н, м), 8,06 (3Н, м), 9,20 (1Н, с), 10,27 (1Н, с) 1 H NMR (DMSO-d 6 ): 1.25 (3H, t), 2.80 (2H, q), 3.14 (4H, m), 3.59 (4H, m), 3.98 (3H, s), 4.47 (2H, s), 5.21 (1H, t), 6.28 (1H, d), 6.37 (1H, s), 6.45 (1H, d) 6.61 (1H, m), 7.04 (1H, t), 7.22 (2H, m), 7.44 (2H, m), 7.58 (1H, m), 7.71 ( 2H, m), 7.75 (1H, m), 8.06 (3H, m), 9.20 (1H, s), 10.27 (1H, s)
Пример 25Example 25
{5[3-(Акридин-9-ил-амино)-5-гидроксиметилфенилкарбамоил]-6-этил-2-метоксипиридин-З-ил)амид 4-(3,4,5-триметоксифенил)-пиперазин-1-карбоновой кислоты{5 [3- (Acridin-9-yl-amino) -5-hydroxymethylphenylcarbamoyl] -6-ethyl-2-methoxypyridin-3-yl) amide 4- (3,4,5-trimethoxyphenyl) piperazine-1-carboxylic acid
Реакцию осуществляют тем же способом, что и в примере 18, используя 2-этил-5-{[4-(3,4,5-триметоксифенил)пиперазин-1-карбонил]амино}-6-метоксиникотиновую кислоту и [3-(акридин-9-ил-амино)-5-аминофенил]метанола с получением указанного в заголовке соединения.The reaction is carried out in the same manner as in Example 18 using 2-ethyl-5 - {[4- (3,4,5-trimethoxyphenyl) piperazine-1-carbonyl] amino} -6-methoxynicotinic acid and [3- ( acridin-9-yl-amino) -5-aminophenyl] methanol to give the title compound.
Выход: 66,8%. Т.пл.: 190-192°С.Yield: 66.8%. Mp: 190-192 ° C.
1H ЯМР (ДМСО-d6): 1,26 (3Н, т), 2,85 (2Н, кв.), 3,14 (4Н, м), 3,59 (4Н, м), 3,78 (3Н, с), 3,84 (6Н, с), 4,11 (3Н, с), 4,57 (2Н, с), 5,34 (1Н, т), 6,71 (1Н, с), 6,77 (2Н, с), 7,21 (2Н, с), 7,35 (1Н, м), 7,65 (4Н, м), 7,88 (3Н, м), 8,04 (1Н, с), 8,14 (2Н, м), 8,56 (1Н, с), 8,92 (1Н, с), 9,07 (1Н, с) 1 H NMR (DMSO-d 6 ): 1.26 (3H, t), 2.85 (2H, q), 3.14 (4H, m), 3.59 (4H, m), 3.78 (3H, s), 3.84 (6H, s), 4.11 (3H, s), 4.57 (2H, s), 5.34 (1H, t), 6.71 (1H, s) 6.77 (2H, s), 7.21 (2H, s), 7.35 (1H, m), 7.65 (4H, m), 7.88 (3H, m), 8.04 ( 1H, s), 8.14 (2H, m), 8.56 (1H, s), 8.92 (1H, s), 9.07 (1H, s)
Пример 26Example 26
N-(3-(Акридин-9-ил-амино)-5-гидроксиметилфенил]-5-{[4-(3,5-диметоксифенил)-пиперазин-1-карботионил]амино}-2-этил-6-метоксиникотинамидN- (3- (Acridin-9-yl-amino) -5-hydroxymethylphenyl] -5 - {[4- (3,5-dimethoxyphenyl) piperazine-1-carbotionyl] amino} -2-ethyl-6-methoxynicotinamide
Реакцию осуществляют тем же способом, что и в примере 18, используя 5-{[4-(3,5-диметоксифенил)пиперазин-1-карбонил]амино}-2-метил-6-метоксиникотиновую кислоту и [3-(акридин-9-ил-амино)-5-аминофенил]метанола с получением указанного в заголовке соединения.The reaction is carried out in the same manner as in Example 18 using 5 - {[4- (3,5-dimethoxyphenyl) piperazine-1-carbonyl] amino} -2-methyl-6-methoxynicotinic acid and [3- (acridine- 9-yl-amino) -5-aminophenyl] methanol to give the title compound.
Выход: 69,8%. Т.пл.: 176-178°С.Yield: 69.8%. Mp: 176-178 ° C.
1H ЯМР (ДМСО-d6): 1,27 (3Н, т), 2,90 (2Н, кв.), 3,32 (4Н, м), 3,99 (3Н, с), 4,10 (4Н, м), 4,53 (2Н, с), 5,35 (1Н, с), 6,03 (1Н, с), 6,05 (2Н, д), 6,61 (1Н, с), 7,19 (3Н, м), 7,39 (1Н, м), 7,55 (2Н, м), 7,72 (2Н, м), 8,11 (4Н, м), 9,16 (1Н, с) 1 H NMR (DMSO-d 6 ): 1.27 (3H, t), 2.90 (2H, q), 3.32 (4H, m), 3.99 (3H, s), 4.10 (4H, m), 4.53 (2H, s), 5.35 (1H, s), 6.03 (1H, s), 6.05 (2H, d), 6.61 (1H, s) , 7.19 (3H, m), 7.39 (1H, m), 7.55 (2H, m), 7.72 (2H, m), 8.11 (4H, m), 9.16 ( 1H, s)
Пример 27Example 27
N-(3-(Акридин-9-ил-амино)-5-гидроксиметилфенил]-5-{[4-(3,5-диметилфенил)-пиперазин-1-карботионил]амино}-2-этил-6-метоксиникотинамидN- (3- (Acridin-9-yl-amino) -5-hydroxymethylphenyl] -5 - {[4- (3,5-dimethylphenyl) piperazine-1-carbotionyl] amino} -2-ethyl-6-methoxynicotinamide
Реакцию осуществляют тем же способом, что и в примере 18, используя 5-{[4-(3,5-диметилфенил)пиперазин-1-карботионил]амино-2-метил-6-метоксиникотиновую кислоту и [3-(акридин-9-ил-амино)-5-аминофенил]метанола с получением указанного в заголовке соединения.The reaction is carried out in the same manner as in Example 18 using 5 - {[4- (3,5-dimethylphenyl) piperazine-1-carbotionyl] amino-2-methyl-6-methoxynicotinic acid and [3- (acridine-9 -yl-amino) -5-aminophenyl] methanol to give the title compound.
Выход: 71,2%. Т.пл.: 170-172°С.Yield: 71.2%. Mp: 170-172 ° C.
1H ЯМР (ДМСО-d6): 1,28 (3Н, т), 2,27 (6Н, с), 2,90 (2Н, кв.), 3,28 (4Н, м), 3,99 (3Н, с), 4,11 (4Н, м), 4,55 (2Н, с), 5,39 (1Н, т), 6,54 (3Н, м), 6,70 (1Н, с), 7,15 (2Н, м), 7,32 (1Н, м), 7,47 (1Н, м), 7,60 (2Н, м), 7,76 (2Н, м), 8,02 (1Н, с), 8,13 (2Н, м), 8,42 (1Н, с), 9,70 (1Н, с) 1 H NMR (DMSO-d 6 ): 1.28 (3H, s), 2.27 (6H, s), 2.90 (2H, q), 3.28 (4H, m), 3.99 (3H, s), 4.11 (4H, m), 4.55 (2H, s), 5.39 (1H, t), 6.54 (3H, m), 6.70 (1H, s) 7.15 (2H, m), 7.32 (1H, m), 7.47 (1H, m), 7.60 (2H, m), 7.76 (2H, m), 8.02 ( 1H, s), 8.13 (2H, m), 8.42 (1H, s), 9.70 (1H, s)
Пример 28Example 28
N-(3-(Акридин-9-ил-амино)-5-гидроксиметилфенил]-5-{[4-(3-фторфенил)-пиперазин-1-карбитионил]амино}-2-этил-6-метоксиникотинамидN- (3- (Acridin-9-yl-amino) -5-hydroxymethylphenyl] -5 - {[4- (3-fluorophenyl) piperazine-1-carbionyl] amino} -2-ethyl-6-methoxynicotinamide
Реакцию осуществляют тем же способом, что и в примере 18, используя 5-{[4-(3-фторфенил)пиперазин-1-карбонил]амино}-2-метил-6-метоксиникотиновую кислоту и [3-(акридин-9-ил-амино)-5-аминофенил]метанола с получением указанного в заголовке соединения.The reaction is carried out in the same manner as in Example 18 using 5 - {[4- (3-fluorophenyl) piperazine-1-carbonyl] amino} -2-methyl-6-methoxynicotinic acid and [3- (acridine-9- yl-amino) -5-aminophenyl] methanol to give the title compound.
Выход: 70,8%. Т.пл.: 176-178°С.Yield: 70.8%. Mp: 176-178 ° C.
1H ЯМР (ДМСО-d6): 1,26 (3Н, т), 2,87 (2Н, кв.), 3,36 (4Н, м), 3,94 (3Н, с), 4,09 (4Н, м), 4,46 (2Н, с), 5,21 (1Н, т), 6,61 (2Н, м), 6,82 (2Н, м), 7,26 (4Н, м), 7,46 (1Н, с), 7,66 (3Н, м), 7,71 (1Н, с), 8,05 (2Н, м), 9,10 (1Н, с), 10,27 (1Н, с) 1 H NMR (DMSO-d 6 ): 1.26 (3H, q), 2.87 (2H, q), 3.36 (4H, m), 3.94 (3H, s), 4.09 (4H, m), 4.46 (2H, s), 5.21 (1H, t), 6.61 (2H, m), 6.82 (2H, m), 7.26 (4H, m) 7.46 (1H, s), 7.66 (3H, m), 7.71 (1H, s), 8.05 (2H, m), 9.10 (1H, s), 10.27 ( 1H, s)
Пример 29Example 29
N-(3-(Акридин-9-ил-амино)-5-гидроксиметилфенил]-5-{[4-(3,5-дихлорфенил)-пиперазин-1-карбитионил]амино}-2-этил-6-метоксиникотинамидN- (3- (Acridin-9-yl-amino) -5-hydroxymethylphenyl] -5 - {[4- (3,5-dichlorophenyl) piperazine-1-carbionyl] amino} -2-ethyl-6-methoxynicotinamide
Реакцию осуществляют тем же способом, что и в примере 18, используя 5-{[4-(3,5-дихлорфенил)пиперазин-1-карботионил]амино}-2-метил-6-метоксиникотиновую кислоту и [3-(акридин-9-ил-амино)-5-аминофенил]метанола с получением указанного в заголовке соединения.The reaction is carried out in the same manner as in Example 18 using 5 - {[4- (3,5-dichlorophenyl) piperazine-1-carbotionyl] amino} -2-methyl-6-methoxynicotinic acid and [3- (acridine- 9-yl-amino) -5-aminophenyl] methanol to give the title compound.
Выход: 69,8%. Т.пл.: 174-176°С.Yield: 69.8%. Mp: 174-176 ° C.
1H ЯМР (ДМСО-d6): 1,26 (3H, т), 2,86 (2H, кв.), 3,42 (4Н, м), 3,93 (3H, с), 4,07 (4H, м), 4,47 (2H, с), 5,2 (1Н, т), 6,54 (1Н, с), 6,91 (1Н, с), 6,99 (2H, м), 7,11 (2H, м), 7,43 (2H, с), 7,58 (3H, м), 7,72 (2Н, м), 8,03 (2H, м), 9,09 (1Н, с), 10,24 (1Н, с) 1 H NMR (DMSO-d 6 ): 1.26 (3H, t), 2.86 (2H, q), 3.42 (4H, m), 3.93 (3H, s), 4.07 (4H, m), 4.47 (2H, s), 5.2 (1H, s), 6.54 (1H, s), 6.91 (1H, s), 6.99 (2H, m) 7.11 (2H, m), 7.43 (2H, s), 7.58 (3H, m), 7.72 (2H, m), 8.03 (2H, m), 9.09 ( 1H, s), 10.24 (1H, s)
Соединения, полученные в примерах согласно настоящему изобретению, испытывают на фармакологическое действие против опухолей. Противораковое действие соединений определяют in vitro в отношении 5 типов клеточных рядов человеческой опухоли и 2 типов клеточных рядов лейкемии.The compounds obtained in the examples according to the present invention are tested for pharmacological action against tumors. The anticancer effect of the compounds is determined in vitro against 5 types of cell lines of a human tumor and 2 types of cell lines of leukemia.
Методы испытаний и результаты испытаний следующие.Test methods and test results are as follows.
Эксперимент 1: In vitro противоопухолевое действие против клеточных рядов опухоли человека. Experiment 1: In vitro antitumor activity against human tumor cell rows.
А. Клеточные ряды рака:A. Cancer cell series:
А549 (не малая легочная клетка человека)A549 (not a small human pulmonary cell)
SKOV-3 (клетка яичников человека)SKOV-3 (human ovarian cell)
НСТ-15 (клетка толстой кишки человека)HCT-15 (human colon cell)
XF-498 (клетка CNS человека)XF-498 (human CNS cell)
SKMEL-2 (клетка меланомы человека)SKMEL-2 (human melanoma cell)
В. Метод: Анализ SRBB. Method: SRB Analysis
а. Клеточный ряд солидной опухоли человека, А549 (не малые легочные клетки), SKMEL -2 (меланома), НСТ-15(толстая кишка), SKOV-3 (яичниковые) и XF-498(CNS) культивировали в 5% СО2-инкубаторах с использованием RPMI 1640 среды, содержащей 10% FBS, при 37°С, с последовательным переносом культуры один или два раза в неделю. Клеточные культуры растворяли в растворе 0,25% тризина и 3 ммоль CDTA PBS(-) для отделения клеток, налипших на культурную среду.but. The cell series of a solid human tumor, A549 (non-small pulmonary cells), SKMEL -2 (melanoma), HCT-15 (large intestine), SKOV-3 (ovarian) and XF-498 (CNS) were cultured in 5% CO 2 incubators using RPMI 1640 medium containing 10% FBS at 37 ° C, with sequential transfer of culture once or twice a week. Cell cultures were dissolved in a solution of 0.25% tryzin and 3 mmol CDTA PBS (-) to separate cells adhering to the culture medium.
b. 5х103-2х104 клеток добавляли в каждую ячейку 96-ячеечного планшета и культивировали в 5% СО2-инкубаторе при 37°С в течение 24 часов.b. 5x10 3 -2x10 4 cells were added to each well of a 96-cell plate and cultured in a 5% CO 2 incubator at 37 ° C for 24 hours.
с. Каждый образец лекарства растворяли в небольшом количестве ДМСО и разбавляли используемой средой до заданной концентрации для проведения эксперимента до достижения концентрации ДМСО ниже 0,5%.from. Each drug sample was dissolved in a small amount of DMSO and diluted with the medium used to a predetermined concentration for the experiment to reach a DMSO concentration below 0.5%.
d. Среду каждой ячейки, культивированной в течение 24 часов, как указано выше в пункте b, удаляли отсасыванием. Каждые 200 мкл образцов лекарств, приготовленных по пункту с, добавляли в каждую ячейку, и ячейки культивировали в течение 48 часов. Пластины, соответствующие Tz(нулевому времени), собирали в момент добавления лекарства.d. The medium of each cell cultured for 24 hours, as described above in paragraph b, was removed by suction. Every 200 μl of drug samples prepared in step c was added to each well and the cells were cultured for 48 hours. Plates corresponding to Tz (time zero) were collected at the time of drug addition.
е. Согласно методу анализа SRB, фиксацию клетки с помощью ТСХ, проявление 0,4% раствором SRB, промывание 1% уксусной кислотой и элюирование красителя 10 ммоль Tris раствором осуществляли на пластинах Tz и пластинах с конечной культурой, а затем определяли величины OD при 520 нм.e. According to the SRB analysis method, cell fixation by TLC, manifestation with a 0.4% SRB solution, washing with 1% acetic acid and eluting the dye with 10 mmol Tris solution was carried out on Tz plates and final culture plates, and then OD values were determined at 520 nm
С. Расчет результатовC. Calculation of results
а. Величины, соответствующие нулевому времени (Tz), определяли измерением величины SRB протеина в момент добавления лекарства.but. Zero time (Tz) values were determined by measuring the SRB protein value at the time of drug addition.
b. Контрольную величину (С) определяли по величине OD ячейки, не обработанной лекарством.b. The control value (C) was determined by the OD value of the untreated cell.
с. Величину пробы, обработанной лекарством (Т), определяли по величине OD обработанной лекарством ячейки.from. The value of the drug-treated sample (T) was determined by the OD value of the drug-treated cell.
d. Эффекты действия лекарств определяли по стимулированию роста, ингибированию чистого роста и чистого умерщвления, рассчитанных по величинам Tz, C и Т.d. The effects of drugs were determined by stimulation of growth, inhibition of net growth and net killing, calculated by the values of Tz, C and T.
е. Если Т ≥ Tz, функцию клеточного отклика рассчитывали по уравнению 100х(Т-Tz)/(С-Tz), а если Т < Tz, то по уравнению 100(Т-Tz)/Tz. Результаты представлены в следующей таблице 1.e. If T ≥ Tz, the cell response function was calculated by the equation 100x (T-Tz) / (C-Tz), and if T <Tz, then by the equation 100 (T-Tz) / Tz. The results are presented in the following table 1.
* ССЫЛКИ* LINKS
1) P. Skehan, R.Strong, D.Scudiero, A.Monks, J.B.Mcmahan, D.T. Vistica, J.Warren, H.Bokesh, S.Kenney и M.R.Boyd: Proc. Am.Assoc. Cancer Res., 30, 612 (1989).1) P. Skehan, R. Strong, D. Scudiero, A. Monks, J.B. Mcmahan, D.T. Vistica, J. Warren, H. Bokesh, S. Kenney, and M. R. Boyd: Proc. Am.Assoc. Cancer Res., 30, 612 (1989).
2) L.V. Rubinstein, R.H. Shoemaker, K.D. Paull, R.M.Simon, S. Tosini, P. Skehan, D. Scudiero, A. Monks and M.R. Boyd; J. natl. Cancer Inst., 82, 1113 (1990).2) L.V. Rubinstein, R.H. Shoemaker, K.D. Paull, R. M. Simon, S. Tosini, P. Skehan, D. Scudiero, A. Monks and M.R. Boyd; J. natl. Cancer Inst., 82, 1113 (1990).
3) P. Skehan, R. Strong, D. Scudiero, A. Monks, J.B. Mcmahan, D.T. Vistica, J. Warren, H. Bokesch, S. Kenney and M.R. Boyd; J. Natl. Cancer Inst., 82, 1107 (1990).3) P. Skehan, R. Strong, D. Scudiero, A. Monks, J.B. Mcmahan, D.T. Vistica, J. Warren, H. Bokesch, S. Kenney and M.R. Boyd; J. Natl. Cancer Inst. 82, 1107 (1990).
D. РезультатыD. Results
Установлено, что соединения по настоящему изобретению обладают равным или превосходящим противоопухолевым действием ED50 (мг/мл) по сравнению с цисплатином, контрольным препаратом против клеточных рядов солидного рака человека.The compounds of the present invention were found to have an equal or superior antitumor effect of ED 50 (mg / ml) compared to cisplatin, a control drug against cell series of solid human cancer.
ED50 (мкг/мл)Table 1
ED 50 (μg / ml)
Эксперимент 2: In vitro противоопухолевое действие против клеток лейкемии животных.Experiment 2: In vitro antitumor activity against animal leukemia cells.
А. Материал:A. Material:
Клеточные ряды опухоли: Р388 (лимфоидные клетки неоплазмы мыши)Tumor Cell Rows: P388 (Mouse Neoplasm Lymphoid Cells)
В. Метод: Анализ по исключению красителяB. Method: Dye exclusion assay
1) Концентрацию Р388 клеток, культивируемых в среде RPMI 1640, содержащей 10% FBS, доводят до 1х106 клеток/мл.1) The concentration of P388 cells cultured in RPMI 1640 medium containing 10% FBS was adjusted to 1x10 6 cells / ml.
2) Каждый образец лекарства с концентрацией, разбавленной в отношении log дозы, добавляют в среду клеточной культуры, культивируют при 37°С в течение 48 часов в 50% СО2 инкубаторе и затем определяют степень исключения красителя с использованием трипана голубого.2) Each drug sample with a concentration diluted with respect to the log dose is added to the cell culture medium, cultured at 37 ° C for 48 hours in a 50% CO 2 incubator, and then the degree of exclusion of the dye using trypan blue is determined.
3) Определяют концентрацию образца каждого соединения, показывающую 50% ингибирование роста клеток (IC50) в сравнении с контрольным, и представляют в таблице 2, приведенной ниже.3) Determine the concentration of the sample of each compound, showing 50% inhibition of cell growth (IC 50 ) compared with the control, and are presented in table 2 below.
* ССЫЛКА* LINK
1) Р. Skehan, R. Strong, D. Scudiero, A. Monks, J.B. Mcmahan, D.T. Vistica, J. Warren, H. Bokesch, S. Kenney and M.R. Boyd.: Proc. Am. Assoc. Cancer Res., 30, 612 (1989).1) R. Skehan, R. Strong, D. Scudiero, A. Monks, J.B. Mcmahan, D.T. Vistica, J. Warren, H. Bokesch, S. Kenney and M.R. Boyd .: Proc. Am. Assoc. Cancer Res., 30, 612 (1989).
2) L. V. Rubinstein, R.H. Shoemaker, K.D. Paull, R.M. Simon, S. Tosini, P. Skehan, D. Scudiero, A. Monks and M.R. Boyd.: J. Natl. Cancer Inst., 82, 1113 (1990)2) L. V. Rubinstein, R.H. Shoemaker, K.D. Paull, R.M. Simon, S. Tosini, P. Skehan, D. Scudiero, A. Monks and M.R. Boyd .: J. Natl. Cancer Inst., 82, 1113 (1990)
3) P. Skehan, R. Strong, D. Scudiero, J.B. Mcmahan, D.T. Vistica, J. Warren, H. Bokensch, S. Kenney and M.R. Boyd.: J. Natl. Cancer Inst., 82, 1107(1990).3) P. Skehan, R. Strong, D. Scudiero, J.B. Mcmahan, D.T. Vistica, J. Warren, H. Bokensch, S. Kenney and M.R. Boyd .: J. Natl. Cancer Inst. 82, 1107 (1990).
C. РезультатыC. Results
Как результат измерений противоопухолевого действия IC50 (мг/мл) против Р388 раковых клеток мыши соединений по настоящему изобретению установлено, что испытанные соединения обладают равным или более высоким противораковым действием, чем соединения контрольного лекарства, митомицина С.As a result of measurements of the antitumor effect of IC 50 (mg / ml) against mouse cancer cells P388 of the compounds of the present invention, it was found that the tested compounds have an equal or higher anti-cancer effect than the control drug compounds, mitomycin C.
Эксперимент 3: in vivo противораковое действие против клеток мышиной лейкемии Р388Experiment 3: in vivo anti-cancer effect against mouse leukemia cells P388
А. Материал экспериментаA. Experiment Material
Использованы мыши BDF1.Used BDF1 mice.
В. Метод проведения экспериментаB. Method of experiment
1) Клетки лейкемии Р388, последовательно культивированные с переносом культуры в DBA/2 мыши, прививают каждой группе мышей, включающей 8 мышей BDF1 возрастом 6 недель, при дозе 1 х 106 клеток/0,1 мл.1) P388 leukemia cells cultured sequentially with transfer of culture to DBA / 2 mice were inoculated into each group of mice, including 8 BDF1 mice 6 weeks old, at a dose of 1 x 10 6 cells / 0.1 ml.
2) Образцы лекарств растворяют в PBS или суспендируют в 0,5% растворе tween 80, а затем делают инъекцию в брюшную полость мыши с каждой заданной концентрацией на 1, 5, 9 день, соответственно.2) The drug samples are dissolved in PBS or suspended in a 0.5% tween 80 solution, and then injected into the abdominal cavity of the mouse with each given concentration on day 1, 5, 9, respectively.
3) При ежедневном наблюдении определяют время выживания опытных мышей. Противораковое действие определяют таким образом, что возрастающее отношение (Т/С%) среднего срока дней выживания обработанных лекарством групп в сравнении с контрольной группой рассчитывают с использованием среднего времени выживания каждой из групп испытания.3) During daily observation, determine the survival time of experimental mice. The anticancer effect is determined in such a way that the increasing ratio (T / C%) of the average survival days of the drug-treated groups compared to the control group is calculated using the average survival time of each of the test groups.
Результаты представлены ниже в таблице 3.The results are presented below in table 3.
Эксперимент 4. Проба на острую токсичность (LD50):Experiment 4. Acute toxicity test (LD 50 ):
a) Метод испытания: метод Литчфильда-Уилкоксонаa) Test method: Litchfield-Wilcoxon method
6-недельных мышей ICR (самцы, 30 ± 2,0 г) свободно кормили твердой пищей и водой при комнатной температуре, 23±1°С, и относительной влажности 60±5%. Образцы лекарств вводили в виде инъекции в брюшную полость мышей. Каждая группа включала 6 мышей. При наблюдении в течение 14 дней вели оценку внешнего вида, срока жизни или смерти животных, а также фиксировали видимые поражения мертвых мышей при препарировании. Величины LD50 рассчитывали методом Литчифилда-Уилкоксона.6-week-old ICR mice (males, 30 ± 2.0 g) were freely fed with solid food and water at room temperature, 23 ± 1 ° C, and relative humidity of 60 ± 5%. Drug samples were injected into the abdominal cavity of mice. Each group included 6 mice. When observing for 14 days, an assessment was made of the appearance, lifespan, or death of animals, and the visible lesions of dead mice during preparation were recorded. LD 50 values were calculated by the Litchfield-Wilcoxon method.
b) Результатыb) Results
Как показано в нижеприведенной таблице, соединения согласно настоящему изобретению преимущественно безопасны по сравнению с цисплатином, при этом многие проблемы, связанные с использованием известных соединений, такие, как ограничение дозы, нежелательные побочные эффекты за счет токсичности и т.д., могут быть в значительной степени преодолены.As shown in the table below, the compounds of the present invention are predominantly safe compared to cisplatin, and many problems associated with the use of known compounds, such as dose limitation, undesirable side effects due to toxicity, etc., can be significant degrees are overcome.
Промышленная применимостьIndustrial applicability
Как описано выше, соединения согласно настоящему изобретению значительно более безопасны, а также обладают значительно превосходящим противоопухолевым действием по сравнению с известными противораковыми лекарствами, и, следовательно, ожидается, что соединения по настоящему изобретению могут быть использованы в качестве нового противоопухолевого лекарства.As described above, the compounds of the present invention are significantly safer and also have a significantly superior antitumor effect compared to known anticancer drugs, and therefore it is expected that the compounds of the present invention can be used as a new antitumor drug.
Claims (2)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2004129745/04A RU2269524C2 (en) | 2002-03-07 | 2002-03-07 | Derivatives of 9-aminoacridine and method for their preparing |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2004129745/04A RU2269524C2 (en) | 2002-03-07 | 2002-03-07 | Derivatives of 9-aminoacridine and method for their preparing |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2004129745A RU2004129745A (en) | 2005-05-10 |
| RU2269524C2 true RU2269524C2 (en) | 2006-02-10 |
Family
ID=35746785
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2004129745/04A RU2269524C2 (en) | 2002-03-07 | 2002-03-07 | Derivatives of 9-aminoacridine and method for their preparing |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2269524C2 (en) |
-
2002
- 2002-03-07 RU RU2004129745/04A patent/RU2269524C2/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2004129745A (en) | 2005-05-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100396738B1 (en) | Piperazine derivatives and process for the preparation thereof | |
| AU699619B2 (en) | New piperazine derivatives and methods for the preparation thereof and compositions containing the same | |
| FI89923B (en) | FARING PROCESSING OF PHARMACEUTICAL ACTIVITIES, ACTIVATED, CAMPTOTESINANOGOGRAPH | |
| RU2265602C2 (en) | Derivatives of quinoline, method for their preparing and their using, medicinal agent and method for inhibition of tumor cell proliferation | |
| SK27598A3 (en) | Piperazine derivatives and process for the preparation thereof | |
| CN108276373B (en) | Flavonoid compound and application thereof in anti-cancer drugs | |
| RU2269524C2 (en) | Derivatives of 9-aminoacridine and method for their preparing | |
| US7230105B2 (en) | 9-aminoacridine derivatives and process for the preparation thereof | |
| KR100731552B1 (en) | 9-Aminoacridine derivatives and process for the preparation thereof | |
| KR100395143B1 (en) | 9-Aminoacridine derivatives and process for the preparation thereof | |
| KR100204319B1 (en) | Novel piperazine derivatives and their preparation method | |
| KR0162710B1 (en) | New piperazine derivatives and method for the preparation thereof | |
| KR100469778B1 (en) | Distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor and antiviral agents | |
| KR100197111B1 (en) | Novel piperazine derivatives and preparation method thereof | |
| KR20000059356A (en) | Piperazine derivatives and process for the preparation thereof | |
| RU2126001C1 (en) | Piperazine derivatives and pharmaceutical composition on their basis | |
| NZ535791A (en) | 9-aminoacridine derivatives and process for the preparation thereof | |
| US6620936B2 (en) | 9-aminoacridine derivatives and process for the preparation thereof | |
| KR100204320B1 (en) | Novel piperazine derivatives and their preparation method | |
| KR100204318B1 (en) | Novel piperazine derivatives and their preparation method | |
| KR20000059570A (en) | Piperazine derivatives and process for the preparation thereof | |
| KR20000060059A (en) | Piperazine derivatives and process for the preparation thereof | |
| KR20000061873A (en) | Piperazine derivatives and process for the preparation thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20110308 |