RU2230734C1

RU2230734C1 - Derivatives of polyguanidines

Info

Publication number: RU2230734C1
Application number: RU2003116990/04A
Authority: RU
Inventors: П.А. Гембицкий (RU); П.А. Гембицкий; К.М. Ефимов (RU); К.М. Ефимов; С.В. Мартыненко (RU); С.В. Мартыненко
Original assignee: Общество с ограниченной ответственностью "Международный институт эколого-технологических проблем"
Priority date: 2003-06-09
Filing date: 2003-06-09
Publication date: 2004-06-20

Abstract

FIELD: organic chemistry.

SUBSTANCE: invention relates to derivatives of polyguanidines that can be used in medicine, veterinary science and in homes as anti-tuberculosis, antiviral and anti-molding preparations. Invention relates to derivatives of polyguanidines of the general formula (I):

wherein R means hydrogen atom, Alk, ArAlk; R' means (CH₂)_y, (CH₂)₂O(CH₂)₂O(CH₂)₂, (CH₂)₃O(CH₂)₄O(CH₂)₃,

and

wherein x = 1, 2; y = 4, 6; A means Cl^-, HPO

\binom{-2}{4}

, HCOO, anion of organic physiologically active acid; x = 1 corresponds to α,ω-diguanidines; x = 2 corresponds to α,ω-dibiguanides. Invention provides significant expanding number of physiologically active α,ω-diguanidines and α,ω-dibiguanides, to enhance their biocide activity and to reduce toxicity.

EFFECT: valuable properties of compounds.

3 tbl, 20 ex

Description

Изобретение относится к химии и может быть использовано в медицине, ветеринарии, технике и в быту.The invention relates to chemistry and can be used in medicine, veterinary medicine, technology and in everyday life.

Рассматриваются α, ω-полигуанидины, включающие α, ω-дигуанидины и α, ω-дибигуаниды.We consider α, ω-polyguanidines, including α, ω-diguanidines and α, ω-dibiguanides.

Производные гуанидина, с одной стороны, физиологичны, так как многие из них входят в состав живых организмов, а с другой проявляют различную биологическую и химическую активность. Так, известно, что растения защищаются от атак микроорганизмов с помощью гуанидиновых биоцидов агматина и хордатина. А из тела моллюска Arka Noae выделен 1,4-дигуанидинобутан (α, ω-дигуанидин), выполняющий сходную роль.Guanidine derivatives, on the one hand, are physiological, since many of them are part of living organisms, and on the other they exhibit different biological and chemical activity. So, it is known that plants are protected from attack by microorganisms with the help of guanidine biocides of agmatine and chordatin. And 1,4-diguanidinobutane (α, ω-diguanidin), which plays a similar role, was isolated from the body of the mollusk Arka Noae.

Поэтому можно считать, что синтетические α, ω-дигуанидины используют природную защитную схему, будучи использованы как биоциды. Естественно, что в живом организме имеются ферментные системы, способные как строить, так и деградировать α, ω-дигуанидины.Therefore, we can assume that synthetic α, ω-diguanidines use a natural protective scheme, being used as biocides. Naturally, in a living organism there are enzyme systems capable of both building and degrading α, ω-diguanidines.

Что касается бигуанидов, то они являются полностью синтетическими соединениями, хотя по свойствам, в основном, повторяют гуанидины.As for the biguanides, they are completely synthetic compounds, although guanidines are mainly repeated in their properties.

Известен 1,10-дигуанидино-n-декан (синталин), обладающий антидиабетической и биоцидной активностью (П.А.Гембицкий, И.И.Воинцева. Полимерный препарат полигексаметиленгуанидин. - Запорожье: "Полиграф", 1998.-с.6).Known 1,10-diguanidino-n-decane (synthalin) with antidiabetic and biocidal activity (P. A. Gembitsky, I. I. Vointseva. Polymer drug polyhexamethylene guanidine. - Zaporozhye: "Polygraph", 1998.-p.6) .

Недостаток его заключается в том, что это индивидуальное соединение из ряда α, ω-дигуанидинов сравнительно труднодоступно и имеет достаточно узкую область применения. Указанными недостатками объясняется слабое развитие этого направления за сравнительно длительный период времени.Its disadvantage is that this individual compound from the series of α, ω-diguanidines is relatively inaccessible and has a fairly narrow scope. These shortcomings explain the weak development of this area over a relatively long period of time.

Известен также биглюконат N,N’-бис(4-хлорфенил)-1,6-дибигуанидогек-сана (Пат. США 2830006, кл. 256-106, 1958) - эффективное дезинфицирующее средство, распространенное под названиями "хлоргексидин" или "гибитан".Also known is N, N'-bis (4-chlorophenyl) -1,6-dibiguanidoghexan bigluconate (US Pat. USA 2830006, CL 256-106, 1958), an effective disinfectant commonly known as chlorhexidine or gibitan. "

Недостаток этого препарата состоит в сложности синтеза и отсутствии вирулицидной активности.The disadvantage of this drug is the complexity of the synthesis and the absence of virucidal activity.

Другим недостатком известных соединений является образование при метаболизме или деструкции их токсичных α, ω-алкилендиаминов-1,6-диамино-гексана и 1,10-диаминодекана.Another disadvantage of the known compounds is the formation during metabolism or destruction of their toxic α, ω-alkylenediamines-1,6-diamino-hexane and 1,10-diaminodecane.

Технической задачей, решаемой данным изобретением, являются значительное расширение числа физиологически активных α, ω-дигуанидинов и α, ω-дибигуанидов для применения в различных областях (антитуберкулезные, противовирусные, фунгицидные, противоплесневые, антитрипаносомные препараты). Кроме того, повышается биоцидная активность и снижается токсичность за счет подбора мостиковых группировок между концевыми гуанидиновыми или бигуанидными группами, а также противоионов из числа органических физиологически активных кислот.The technical problem solved by this invention is a significant increase in the number of physiologically active α, ω-diguanidines and α, ω-dibiguanides for use in various fields (anti-tuberculosis, antiviral, fungicidal, anti-mold, anti-trypanosomal drugs). In addition, biocidal activity increases and toxicity decreases due to the selection of bridge groups between terminal guanidine or biguanide groups, as well as counterions from among physiologically active acids.

Для решения технической задачи синтезируют и используют производные полигуанидинов общей формулыTo solve the technical problem synthesize and use derivatives of polyguanidines of the General formula

где R= H, Alk, ArAlk;where R = H, Alk, ArAlk;

х=1,2;x = 1.2;

y=4, 6, 12;y = 4, 6, 12;

А=Сl^-, НРO $\binom{--}{4}$ , НСОО^-, анион органической физиологически активной кислоты.A = Cl ^- , HPO $\binom{-}{4}$ , NSOO ^- , anion of an organic physiologically active acid.

х=1 соответствует а, ω-дигуанидинам, х=2-α, ω-дибигуанидам.x = 1 corresponds to a, ω-diguanidines, x = 2-α, ω-dibiguanides.

Сущность изобретения поясняется следующим образом.The invention is illustrated as follows.

Предлагается использовать весь класс биоцидных препаратов α, ω-дигуанидинов и α, ω-дибигуанидов. Одновременно рассматриваются способы их синтеза из различных исходных веществ, а также способ модификации.It is proposed to use the whole class of biocidal preparations of α, ω-diguanidines and α, ω-dibiguanides. At the same time, methods for their synthesis from various starting materials, as well as a modification method, are considered.

Получение α, ω-дигуанидинов осуществляется в одну стадию исходя из соответствующих α, ω-диаминов тремя следующими путями:Obtaining α, ω-diguanidines is carried out in one stage proceeding from the corresponding α, ω-diamines in the following three ways:

1. С использованием цианамида:1. Using cyanamide:

где R=-(CH₂)_n-, -(CH₂)₂O(CH₂)₂O(CH₂)₂-, -(CH₂)₃O(CH₂)₄O(CH₂)₃-,where R = - (CH ₂ ) _n -, - (CH ₂ ) ₂ O (CH ₂ ) ₂ O (CH ₂ ) ₂ -, - (CH ₂ ) ₃ O (CH ₂ ) ₄ O (CH ₂ ) ₃ - ,

n=4-12.n = 4-12.

2. С использованием дициандиамида:2. Using dicyandiamide:

n=4-12.n = 4-12.

3. С использованием гидрохлорида гуанидина:3. Using guanidine hydrochloride:

n=4-12.n = 4-12.

Разработан способ модификации α, ω-дигуанидинов, направленный на придание им специальных свойств: противотуберкулезных, противовирусных и др.A method has been developed for modifying α, ω-diguanidines, aimed at giving them special properties: anti-tuberculosis, antiviral, etc.

где R=(CH₂)_n, (CH₂)_xO(CH₂)_zO(CH₂)_x,

where R = (CH ₂ ) _n , (CH ₂ ) _x O (CH ₂ ) _z O (CH ₂ ) _x ,

n=4,6;n = 4.6;

x=2,3;x = 2.3;

z=2,3,4.z = 2,3,4.

Способ основан на термическом алкилировании (аралкилировании) гуанидиновых групп алкил(аралкил)аминами.The method is based on thermal alkylation (aralkylation) of guanidine groups with alkyl (aralkyl) amines.

Свойства полученных модификатов показаны в табл. 1.The properties of the obtained modifiers are shown in table. 1.

Синтез α, ω-дибигуанидов осуществляется двумя путями:Synthesis of α, ω-dibiguanides is carried out in two ways:

1. С использованием бигуанидин гидрохлорида:1. Using biguanidine hydrochloride:

n=4-12.n = 4-12.

n=4-12.n = 4-12.

Свободные основания α, ω-дигуанидинов и α, ω-дибигуанидов могут быть получены непосредственно синтезом с использованием цианамида или действием едких щелочей на водные растворы соответствующих дигидрохлоридов:The free bases of α, ω-diguanidines and α, ω-dibiguanides can be obtained directly by synthesis using cyanamide or by the action of caustic alkalis on aqueous solutions of the corresponding dihydrochlorides:

Действием органических или неорганических кислот на полученные основания α, ω-дигуанидинов или α, ω-дибигуанидов могут быть получены соли этих соединений с физиологически активными кислотами:By the action of organic or inorganic acids on the obtained bases of α, ω-diguanidines or α, ω-dibiguanides, salts of these compounds with physiologically active acids can be obtained:

где А - анион физиологически активной кислоты.where A is the anion of a physiologically active acid.

Поскольку в солях α, ω-дигуанидинов и α, ω-дибигуанидов физиологической (фунгицидной, антимикробной) активностью обладают два гуанидиновых катиона, использование в качестве противоионов анионов органических физиологически активных кислот представляет дополнительные возможности усиления биоцидных свойств. Для снижения токсичности препаратов использовался разработанный прием детоксикации путем сопряжения полигуанидинового катиона с анионом глюконовой кислоты, являющейся важным продуктом обмена веществ в живых организмах.Since two guanidine cations have physiological (fungicidal, antimicrobial) activity in the salts of α, ω-diguanidines and α, ω-dibiguanides, the use of organic physiologically active acids as counterions presents additional possibilities for enhancing biocidal properties. To reduce the toxicity of the drugs, the developed detoxification technique was used by pairing the polyguanidine cation with the gluconic acid anion, which is an important metabolic product in living organisms.

В качестве анионов физиологически активной органической кислоты использовали анионы таких кислот, как муравьиная, уксусная, дегидрацетовая, лимонная, молочная, бензойная и сорбиновая, известных в качестве консервирующих добавок в пищевые продукты. Для придания или усиления специальных физиологических свойств (противотуберкулезных, противовирусных, иммунностимулирующих спороцидных) у α, ω-дигуанидинов и α, ω-дибигуанидов, помимо рассмотренной выше специальной модификации, использовалось сопряжение их с анионами таких физиологически активных кислот, как акридонуксусная, n-аминобензойная, n-аминосалициловая, 1,3,6,8-тетрабромфлуоресцеин (эозин). Свойства солей α, ω-дигуанидинов и α, ω-дибигуанидов с органическими физиологически активными кислотами представлены в табл. 2.As the anions of the physiologically active organic acid, anions of acids such as formic, acetic, dehydroacetic, citric, lactic, benzoic and sorbic acids, known as preservative additives in food products, were used. To impart or enhance special physiological properties (anti-tuberculosis, antiviral, immunostimulatory sporocidal) in α, ω-diguanidines and α, ω-dibiguanides, in addition to the special modification considered above, we used their conjugation with anions of physiologically active acids such as acridonoacetic, n-aminobenzoic , n-aminosalicylic, 1,3,6,8-tetrabromofluorescein (eosin). The properties of salts of α, ω-diguanidines and α, ω-dibiguanides with organic physiologically active acids are presented in table. 2.

Брутто-формулы и температуры плавления полученных соединений сопоставлены в табл. 3.The gross formulas and melting points of the obtained compounds are compared in table. 3.

Пример 1. Синтез дигидрохлорида 1,6-дигуанидиногексана.Example 1. The synthesis of dihydrochloride of 1,6-diguanidinohexane.

Порцию 116 г (1 моль) гексаметилендиамина сплавляли со 107 г (2 моля) хлористого аммония. После прекращения выделения аммиака из реакционной смеси к ней было добавлено 84 г (1 моль) дициандиамида, и нагревание было продолжено при температуре 150°С до получения гомогенного расплава дигидрохлорида 1,6-дигуанидиногексана.A portion of 116 g (1 mol) of hexamethylenediamine was fused with 107 g (2 mol) of ammonium chloride. After the evolution of ammonia from the reaction mixture ceased, 84 g (1 mol) of dicyandiamide was added to it, and heating was continued at a temperature of 150 ° С until a homogeneous melt of 1,6-diguanidine hexane dihydrochloride was obtained.

C₈H₂₀N₆. Вычислено, %: С 48,0; Н 10,0; N 42,0. Найдено, %: С 47,2; Н 9,8; N41.7.C ₈ H ₂₀ N ₆ . Calculated,%: C 48.0; H 10.0; N, 42.0. Found,%: C 47.2; H 9.8; N41.7.

Пример 2. Синтез дигидрохлорида 1,12-дигуанидиногексана.Example 2. The synthesis of dihydrochloride of 1,12-diguanidinohexane.

Порцию 200 г (1 моль) 1,12-диаминододекана сплавляли со 191 г (2 моля) гидрохлорида гуанидина при температуре 180°С. По завершении выделения аммиака из реакционной смеси нагревание было прекращено, и полученный дигидрохлорид 1,12-дигуанидинододекана исследовался на биоцидную активность.A portion of 200 g (1 mol) of 1,12-diaminododecane was fused with 191 g (2 mol) of guanidine hydrochloride at a temperature of 180 ° C. Upon completion of the separation of ammonia from the reaction mixture, the heating was stopped, and the obtained dihydrochloride of 1,12-diguanidinododecane was tested for biocidal activity.

C₈H₂₀N₆. Вычислено, %: С 48,0; Н 10,0; N 42,0. Найдено, %: С 47,2; Н 9,8; N 41,7.C ₈ H ₂₀ N ₆ . Calculated,%: C 48.0; H 10.0; N, 42.0. Found,%: C 47.2; H 9.8; N, 41.7.

Пример 3. Синтез основания 1,6-дигуанидиногексана.Example 3. The synthesis of the base of 1,6-diguanidinohexane.

Порцию 273 г дигидрохлорида 1,6-дигуанидиногексана растворяли в 250 мл воды и добавляли раствор 80 г едкого натра в 100 мл воды. Отделяли всплывающий верхний слой от водного раствора NaCl и подсушивали его твердым едким натром. Полученное основание 1,6-дигуанидиногексана анализировали.A portion of 273 g of 1,6-diguanidinohexane dihydrochloride was dissolved in 250 ml of water, and a solution of 80 g of sodium hydroxide in 100 ml of water was added. The pop-up top layer was separated from an aqueous NaCl solution and dried with solid sodium hydroxide. The resulting 1,6-diguanidinohexane base was analyzed.

C₈H₂₂N₆O₂. Вычислено, %: С 41,0; Н 9,4; N 36,0. Найдено, %: С 41,2; Н 9,8; N 36,7.C ₈ H ₂₂ N ₆ O ₂ . Calculated,%: C 41.0; H 9.4; N, 36.0. Found,%: C 41.2; H 9.8; N, 36.7.

Пример 4. Синтез фосфата 1,6-дигуанидиногексана.Example 4. Synthesis of 1,6-diguanidinohexane phosphate.

К 20 г (0,1 моля) основания 1,6-дигуанидиногексана добавляли по каплям при перемешивании 5 г (3,5 мл) концентрированной фосфорной кислоты (d=1,72 г/см³). Наблюдалось интенсивное разогревание реакционной смеси. По охлаждении до комнатной температуры смесь закресталлизовывалась. Ее измельчали в ступке и анализировали.5 g (3.5 ml) of concentrated phosphoric acid (d = 1.72 g / cm ³ ) were added dropwise to 20 g (0.1 mol) of the base of 1,6-diguanidinohexane with stirring. Intensive heating of the reaction mixture was observed. Upon cooling to room temperature, the mixture crystallized. It was crushed in a mortar and analyzed.

C₈H₂₃N₆PO₄. Вычислено, %: С 32,0; Н 7,7; N 28,0; Р 10,3. Найдено, %: С 31,3; Н 7,8; N 27,7; Р 9,9.C ₈ H ₂₃ N ₆ PO ₄ . Calculated,%: C 32.0; H 7.7; N, 28.0; P 10.3. Found,%: C 31.3; H 7.8; N, 27.7; P 9.9.

Пример 5. Синтез основания 4,9-диоксадодекан-1,12-дигуанидина.Example 5. Synthesis of the base of 4,9-dioxadodecane-1,12-diguanidine.

К 20,4 г (0,1 моля) 4,9-диоксадодекан-1,12-диамина, растворенного в 50 мл ацетонитрила, добавляли при перемешивании 8,4 г (0,2 моля) цианамида.To 20.4 g (0.1 mol) of 4,9-dioxadodecane-1,12-diamine dissolved in 50 ml of acetonitrile, 8.4 g (0.2 mol) of cyanamide was added with stirring.

Реакционную смесь прибавляли по каплям в 100 мл кипящего ацетонитрила, выдерживали 1 час при температуре 50°С, и ацетонитрил отгоняли. Жидкий остаток анализировали.The reaction mixture was added dropwise in 100 ml of boiling acetonitrile, held for 1 hour at a temperature of 50 ° C, and acetonitrile was distilled off. The liquid residue was analyzed.

C₁₂H₃₀N₆O₄. Вычислено, %: С 44,7; Н 9,4; N 26,1. Найдено, %: С 43,7; Н 9,1; N 26,0.C ₁₂ H ₃₀ N ₆ O ₄ . Calculated,%: C 44.7; H 9.4; N, 26.1. Found,%: C 43.7; H 9.1; N, 26.0.

Пример 6. Синтез формиата 4,9-диоксадодекан-1,12-дигуанидина.Example 6. Synthesis of formate of 4,9-dioxadodecane-1,12-diguanidine.

К 14,4 г (0,05 моля) основания 4,9-диоксадодекан-1,12-дигуанидина добавляли по каплям при перемешивании 5,4 г 85% муравьиной кислоты. Реакционную смесь высушивали до постоянного веса и анализировали.To 14.4 g (0.05 mol) of the base of 4,9-dioxadodecane-1,12-diguanidine was added dropwise 5.4 g of 85% formic acid under stirring. The reaction mixture was dried to constant weight and analyzed.

C₁₄H₃₂N₆O₆. Вычислено, %: С 44,2; Н 8,4; N 22,1. Найдено, %: С 43,7; Н 8,0; N 21,5.C ₁₄ H ₃₂ N ₆ O ₆ . Calculated,%: C 44.2; H 8.4; N, 22.1. Found,%: C 43.7; H 8.0; N, 21.5.

Пример 7. Синтез дигидрохлорида бис(3-гуанидинопропил)пиперазина. Порцию 20 г (0,1 моля) бис(3-аминопропилпропил)пиперазина нагревали с 19 г (0,2 моля) гидрохлорида гуанидина гидрохлорида при температуре 120-150°С до прекращения выделения аммиака. Полученный дигуанидин анализировали.Example 7. Synthesis of bis (3-guanidinopropyl) piperazine dihydrochloride. A portion of 20 g (0.1 mol) of bis (3-aminopropylpropyl) piperazine was heated with 19 g (0.2 mol) of guanidine hydrochloride hydrochloride at a temperature of 120-150 ° C until the evolution of ammonia ceased. The resulting diguanidine was analyzed.

C₁₂H₃₀N₈Cl₂. Вычислено, %: С 40,3; Н 8,4; N 31,4; Cl 20,0. Найдено, %: С 39,5; Н 7,9; N 30,8; Cl 19,3.C ₁₂ H ₃₀ N ₈ Cl ₂ . Calculated,%: C 40.3; H 8.4; N, 31.4; Cl 20.0. Found,%: C 39.5; H 7.9; N, 30.8; Cl 19.3.

Пример 8. Синтез дигидрохлорида 3,6-диоксаоктан-1,8-дигуанидина. Порцию 148 г (1 моль) 3,6-диоксаоктан-1,8-диамина сплавляли с 48 г (0,5 моля) гуанидингидрохлорида при температуре 150°С. По завершении выделения аммиака продукт анализировали.Example 8. The synthesis of dihydrochloride of 3,6-dioxaoctane-1,8-diguanidine. A portion of 148 g (1 mol) of 3,6-dioxaoctane-1,8-diamine was fused with 48 g (0.5 mol) of guanidine hydrochloride at a temperature of 150 ° C. Upon completion of the ammonia recovery, the product was analyzed.

C₆H₂₂N₆O₂Cl₂. Вычислено, %: С 25,6; Н 7,8; N 30,0; Cl 25,1. Найдено, %: С 25,2; Н 8,1; N 29,7; Cl 25,5.C ₆ H ₂₂ N ₆ O ₂ Cl ₂ . Calculated,%: C 25.6; H 7.8; N, 30.0; Cl 25.1. Found,%: C 25.2; H 8.1; N, 29.7; Cl 25.5.

Пример 9. Синтез дигидрохлорида 1,6-дибигуанидогексана.Example 9. The synthesis of dihydrochloride of 1,6-dibiguanidanohexane.

Порцию 11,6 г (0,1 моля) гексаметилендиамина нагревали при температуре 120-150°С с 27,5 г (0,2 моля) гидрохлорида бигуанида до прекращения выделения аммиака. По охлаждении до комнатной температуры реакционная смесь закристаллизовывалась. Ее анализировали.A portion of 11.6 g (0.1 mol) of hexamethylenediamine was heated at a temperature of 120-150 ° C from 27.5 g (0.2 mol) of biguanide hydrochloride until the evolution of ammonia ceased. Upon cooling to room temperature, the reaction mixture crystallized. She was analyzed.

C₁₀H₂₆N₁₀Cl₂. Вычислено, %: С 30,8; Н 7,3; N 39,0; Cl 20,0. Найдено, %: С 29,7; Н 7,5; N 37,9; Cl 20,5.C ₁₀ H ₂₆ N ₁₀ Cl ₂ . Calculated,%: C 30.8; H 7.3; N, 39.0; Cl 20.0. Found,%: C 29.7; H 7.5; N, 37.9; Cl 20.5.

Пример 10. Синтез фосфата 1,6-дибигуанидогексана.Example 10. Synthesis of 1,6-dibiguanidohexane phosphate.

Порцию 37,5 г (0,1 моля) дигидрохлорида 1,6-дибигуанидогексана растворяли в 50 мл воды и добавляли при перемешивании раствор 4 г NaOH в 5 мл воды. Собирали всплывающее основание 1,6-дибигуанидогексана, тщательно отделяли его от раствора NaOH и нейтрализовали его добавлением 7,0 мл (10 г, 0,01 моля) концентрированной фосфорной кислоты. Полученный фосфат 1,6-дибигуанидогексана высушивали до постоянного веса и анализировали.A portion of 37.5 g (0.1 mol) of 1,6-dibiguanidohexane dihydrochloride was dissolved in 50 ml of water, and a solution of 4 g of NaOH in 5 ml of water was added with stirring. The 1,6-dibiguanidohexane pop-up base was collected, it was carefully separated from the NaOH solution and neutralized by adding 7.0 ml (10 g, 0.01 mol) of concentrated phosphoric acid. The resulting 1,6-dibiguanidohexane phosphate was dried to constant weight and analyzed.

C₁₀H₂₇N₆PO₄. Вычислено, %: С 31,4; Н 7,1; N 36,6; Р 8,1. Найдено, %: С 30,7; Н 7,3; N 3,8; Р 7,8.C ₁₀ H ₂₇ N ₆ PO ₄ . Calculated,%: C 31.4; H 7.1; N, 36.6; P 8.1. Found,%: C 30.7; H 7.3; N, 3.8; P 7.8.

Пример 11. Синтез дигидрохлорида 4,9-диоксадодекан-1,2-дибигуанида. Порцию 20,4 г (0,1 моля) 4,9-диоксадодекан-1,12-диамина нагревали с 19 г (0,2 моля) гидрохлорида гуанидина. По окончании выделения аммиака из реакционной массы к ней добавляли при перемешивании 8,4 г (0,1 моля) дициандиамида, нагревали еще 1 час при температуре 150°С и анализировали.Example 11. Synthesis of 4,9-dioxadodecane-1,2-dibiguanide dihydrochloride. A portion of 20.4 g (0.1 mol) of 4,9-dioxadodecane-1,12-diamine was heated with 19 g (0.2 mol) of guanidine hydrochloride. Upon completion of the separation of ammonia from the reaction mixture, 8.4 g (0.1 mol) of dicyandiamide was added to it with stirring, heated for another 1 hour at a temperature of 150 ° C and analyzed.

C₁₄H₃₄N₁₀O₂Cl₂. Вычислено, %: С 45,1; Н 8,6; N 37,6. Найдено, %: С 44,5; Н 8,8; N 38,0.C ₁₄ H ₃₄ N ₁₀ O ₂ Cl ₂ . Calculated,%: C 45.1; H, 8.6; N, 37.6. Found,%: C 44.5; H 8.8; N, 38.0.

Пример 12. Синтез дигидрохлорида бис(3-бигуанидопропил)пиперазина. Порцию 20 г (0,1 моля) бис(3-аминопропил)пиперазина нагревали при температуре 120-150°С с 27,5 г (0,2 моля) гидрохлорида бигуанида до прекращения выделения аммиака, охлаждали и анализировали.Example 12. Synthesis of bis (3-biguanidopropyl) piperazine dihydrochloride. A portion of 20 g (0.1 mol) of bis (3-aminopropyl) piperazine was heated at a temperature of 120-150 ° C from 27.5 g (0.2 mol) of biguanide hydrochloride until the evolution of ammonia ceased, it was cooled and analyzed.

C₁₄H₃₄N₁₂Cl₂. Вычислено, %: С 38,1; Н 7,7; N 38,1; Cl 16,1. Найдено, %: С 38,1; Н 7,7; N 38,1; Cl 16.1.C ₁₄ H ₃₄ N ₁₂ Cl ₂ . Calculated,%: C 38.1; H 7.7; N, 38.1; Cl 16.1. Found,%: C 38.1; H 7.7; N, 38.1; Cl 16.1.

Пример 13. Синтез дигидрохлорида 1,4-пиперазинодигуанидина.Example 13. Synthesis of 1,4-piperazinodiguanidine dihydrochloride.

В 200 мл концентрированной соляной кислоты добавляли небольшими порциями при перемешивании 86 г (1 моль) пиперазина. Полученный водный раствор дигидрохлорида пиперазина обезвоживали, а затем сплавляли с 84 г (1 моль) дициандиамида. Полученный дигидрохлорид 1,4-пиперазинодигуанидина анализировали.In 200 ml of concentrated hydrochloric acid, 86 g (1 mol) of piperazine were added in small portions with stirring. The resulting aqueous piperazine dihydrochloride solution was dehydrated and then fused with 84 g (1 mol) of dicyandiamide. The resulting 1,4-piperazinodiguanidine dihydrochloride was analyzed.

C₆H₁₆N₆Cl₂. Вычислено, %: С 29,6; Н 6,6; N 34,6; Cl 29,2. Найдено, %: С 28,3; Н 7,1; N 35,5; Cl 30,0.C ₆ H ₁₆ N ₆ Cl ₂ . Calculated,%: C 29.6; H 6.6; N 34.6; Cl 29.2. Found,%: C 28.3; H 7.1; N, 35.5; Cl 30.0.

Пример 14. Синтез дигидрохлорида 1,4-пиперазинодибигуанида.Example 14. Synthesis of 1,4-piperazinodibiguanidi dihydrochloride.

Порцию 24,5 г (0,1 моля) дигидрохлорида 1,4-пиперазинодигуанидина сплавляли с 85 г (0,1 моля) дициандиамида. Полученный дигидрохлорид 1,4-пиперазинодибигуанида анализировали.A portion of 24.5 g (0.1 mol) of 1,4-piperazinodiguanidine dihydrochloride was fused with 85 g (0.1 mol) of dicyandiamide. The resulting 1,4-piperazinodibiguanide dihydrochloride was analyzed.

C₈H₂₂N₁₀Cl₂. Вычислено, %: С 29,4; Н 6,6; N 42,4; Cl 21,5. Найдено, %: С 28,3; Н 7,1; N 41,5; Cl 22,0.C ₈ H ₂₂ N ₁₀ Cl ₂ . Calculated,%: C 29.4; H 6.6; N, 42.4; Cl 21.5. Found,%: C 28.3; H 7.1; N, 41.5; Cl 22.0.

Пример 15. Синтез N,N’-бис(бензил)-1,6-дигуанидиногексан дигидрохлорида.Example 15. Synthesis of N, N’-bis (benzyl) -1,6-diguanidinohexane dihydrochloride.

Порцию 27,5 г (0,1 моля) дигидрохлорида 1,6-дигуанидиногексана нагревали с обратным холодильником с 21,4 г бензиламина при температуре 150-170°С. Процесс заканчивали после прекращения выделения аммиака из обратного холодильника. Полученный продукт анализировали.A portion of 27.5 g (0.1 mol) of 1,6-diguanidine hexane dihydrochloride was heated under reflux with 21.4 g of benzylamine at a temperature of 150-170 ° C. The process was completed after the cessation of ammonia from the reflux condenser. The resulting product was analyzed.

С₂₂Н₃₄Н₆Сl₂. Вычислено, %: С 58,3; Н 7,5; N 18,8; Cl 15,7. Найдено, %: С 56,5; Н 6,9; N 17,9; Cl 16,1.C ₂₂ H ₃₄ H ₆ Cl ₂ . Calculated,%: C 58.3; H 7.5; N, 18.8; Cl 15.7. Found,%: C 56.5; H 6.9; N, 17.9; Cl 16.1.

Пример 16. Синтез N-октадецил-1,6-дигуанидиногексан дигидрохлорида. Порцию 27,5 г (0,1 моля) дигидрохлорида 1,6-дигуанидиногексана нагревали с 26,0 г (0,1 моля) октадециламина в стаканчике на масляной бане при 150-170°С до прекращения выделения аммиака. Полученный продукт анализировали.Example 16. Synthesis of N-octadecyl-1,6-diguanidinohexane dihydrochloride. A portion of 27.5 g (0.1 mol) of 1,6-diguanidinohexane dihydrochloride was heated with 26.0 g (0.1 mol) of octadecylamine in a glass in an oil bath at 150-170 ° C until the evolution of ammonia ceased. The resulting product was analyzed.

C₂₆H₅₈N₆Cl₂. Вычислено, %: С 59,4; Н 11,0; N 16,0; Cl 13,5. Найдено, %: С 57,5; Н 10,9; N 15,8; Cl 13,7.C ₂₆ H ₅₈ N ₆ Cl ₂ . Calculated,%: C 59.4; H 11.0; N, 16.0; Cl 13.5. Found,%: C 57.5; H 10.9; N, 15.8; Cl 13.7.

Пример 17. Синтез N,N-бис(бензил)-4,9-диоксадодекан-1,12-дигуанидин дигидрохлорида.Example 17. Synthesis of N, N-bis (benzyl) -4,9-dioxadodecane-1,12-diguanidine dihydrochloride.

Порцию 28,7 г (0,2 моля) гидрохлорида бензиламина сплавляли при температуре 120-150°С с 8,4 г (0,1 моля) дициандиамида. После получения гомогенного расплава бензилгуанидина к нему добавляли порциями 20,4 г (0,1 моля) 4,9-диоксадодекан-1,12-диамина и нагревание продолжали до прекращения выделения аммиака. Полученный продукт анализировали.A portion of 28.7 g (0.2 mol) of benzylamine hydrochloride was fused at a temperature of 120-150 ° C with 8.4 g (0.1 mol) of dicyandiamide. After obtaining a homogeneous melt of benzylguanidine, 20.4 g (0.1 mol) of 4,9-dioxadodecane-1,12-diamine were added in portions and heating was continued until the evolution of ammonia ceased. The resulting product was analyzed.

С₂₆H₄₂N₆О₂Сl₂. Вычислено, %: С 57,7; Н 7,8; N 15,5; Cl 13,0. Найдено, %: С 55,9; Н 7,3; N 15,1; Cl 12,7.C ₂₆ H ₄₂ N ₆ O ₂ Cl ₂ . Calculated,%: C 57.7; H 7.8; N, 15.5; Cl 13.0. Found,%: C 55.9; H 7.3; N, 15.1; Cl 12.7.

Пример 18. Синтез N,N’-бис(бензил)-1,4-пиперазинодигуанидин дигидрохлорида.Example 18. Synthesis of N, N’-bis (benzyl) -1,4-piperazinodiguanidine dihydrochloride.

Порцию 24,5 г (0,1 моля) дигидрохлорида 1,4-пиперазинодигуанидина смешивали с 21,4 г (0,2 моля) бензиламина и нагревали на масляной бане при температуре 120-150°С с обратным холодильником до прекращения выделения аммиака. Полученный продукт анализировали.A portion of 24.5 g (0.1 mol) of 1,4-piperazinodiguanidine dihydrochloride was mixed with 21.4 g (0.2 mol) of benzylamine and heated in an oil bath at a temperature of 120-150 ° C under reflux until the evolution of ammonia ceased. The resulting product was analyzed.

C₂₀H₂₈N₆Cl₂. Вычислено, %: С 56,7; Н 6,6; N 20,0; Cl 16,8. Найдено, %: С 54,9; Н 5,8; N 19,7; Cl 15,5.C ₂₀ H ₂₈ N ₆ Cl ₂ . Calculated,%: C 56.7; H 6.6; N, 20.0; Cl 16.8. Found,%: C 54.9; H 5.8; N, 19.7; Cl 15.5.

Пример 19. Синтез N,N’-бис(бензил)-4,9-диоксадодекан-1,12-дибигуанида дигидрохлорида.Example 19. Synthesis of N, N’-bis (benzyl) -4,9-dioxadodecane-1,12-dibiguanide dihydrochloride.

Порцию 44,5 г (0,1 моля) дигидрохлорида 4,9-диоксадодекан-1,2-дибигуанида нагревали при температуре 120-150°С с обратным холодильником с 21,4 г (0,2 моля) бензиламина до прекращения выделения аммиака. Полученный продукт анализировали.A portion of 44.5 g (0.1 mol) of 4,9-dioxadodecane-1,2-dibiguanide dihydrochloride was heated at a temperature of 120-150 ° C under reflux with 21.4 g (0.2 mol) of benzylamine until the evolution of ammonia ceased . The resulting product was analyzed.

C₂₈H₄₆N₁₀O₂Cl₂. Вычислено, %: С 55,7; Н 7,3; N 22,4; Cl 11,4. Найдено, %: С 50,9; Н 7,0; N 21,3; Сl 11,7.C ₂₈ H ₄₆ N ₁₀ O ₂ Cl ₂ . Calculated,%: C 55.7; H 7.3; N, 22.4; Cl 11.4. Found,%: C 50.9; H 7.0; N, 21.3; Cl 11.7.

Пример 20. Синтез NN’-бис(октадецил)-1,4-пиперазинодибигуанид дигидрохлорида.Example 20. Synthesis of NN’-bis (octadecyl) -1,4-piperazinodibiguanidi dihydrochloride.

Порцию 33 г (0,1 моля) дигидрохлорида 1,4-пиперазинодибигуанида смешивали с 54 г (0,2 моля) октадециламина и нагревали в открытом стаканчике на масляной бане при температуре 150-170°С до прекращения выделения аммиака. Полученный продукт анализировали.A portion of 33 g (0.1 mol) of 1,4-piperazinodibiguanide dihydrochloride was mixed with 54 g (0.2 mol) of octadecylamine and heated in an open glass in an oil bath at a temperature of 150-170 ° C until the evolution of ammonia ceased. The resulting product was analyzed.

C₄₄H₉₂N₁₀Cl₂. Вычислено, %: С 63,5; Н 11,07; N 16,8; Cl 8,3. Найдено, %: C 62,1; H 10,9; N 15,3; Cl 8,8.C ₄₄ H ₉₂ N ₁₀ Cl ₂ . Calculated,%: C 63.5; H 11.07; N, 16.8; Cl 8.3. Found,%: C 62.1; H 10.9; N, 15.3; Cl 8.8.

Claims

Polyguanidine derivatives of the general formula

where R = H, Alk, ArAlk;

x is 1, 2;

y = 4, 6, 12;

A = Cl ^- , HPO

\binom{-2}{4}

, HCOO ^- , anion of an organic physiologically active acid;

x = 1 corresponds to α, ω-diguanidines, x = 2 - α, ω-dibiguanides.