RU2214243C2

RU2214243C2 - Carvedilol-base solid medicinal form

Info

Publication number: RU2214243C2
Application number: RU2001132735A
Authority: RU
Original assignee: Открытое акционерное общество "Химико-фармацевтический комбинат "Акрихин"
Priority date: 2001-12-05
Filing date: 2001-12-05
Publication date: 2003-10-20

Abstract

FIELD: medicine, pharmacy. SUBSTANCE: invention relates to solid medicinal form of carvedilol made as a solid medicinal form containing carvedilol and pharmaceutically acceptable accessory substance among them starch, stearic acid and/or its salt are used. EFFECT: enhanced stability at storage. 6 cl, 4 ex

Description

Изобретение относится к области медицины, конкретно к твердой лекарственной форме на основе карведилола, и найдет применение для лечения гипертензии, стенокардии, ишемии миокарда, недостаточности кровообращения. The invention relates to medicine, specifically to a solid dosage form based on carvedilol, and will find application for the treatment of hypertension, angina pectoris, myocardial ischemia, circulatory failure.

В Европейском патенте 0004920, 1979 г., описано применение карведилола, как производного карбазолил-(4)-оксипропаноламина, в качестве лекарственного средства с вазодилаторным и/или адреноблокирующим действием. Однако примеров лекарственных форм не приведено. European patent 0004920, 1979, describes the use of carvedilol as a derivative of carbazolyl- (4) -oxypropanolamine as a drug with a vasodilator and / or adrenergic blocking effect. However, examples of dosage forms are not given.

В патенте Германии 19628335, 1998 г. предлагается применение производных карбазолил-(4)-оксипропаноламина, в т.ч. карведилола в качестве сосудорасширяющих, антитромботических и снижающих кровяное давление лекарственных средств. В описании отмечено, что препарат может быть выполнен в виде кремов, гелей, таблеток, лосьонов, спреев и растворов, однако конкретные примеры лекарственных форм отсутствуют. German patent 19628335, 1998, proposes the use of carbazolyl- (4) -oxypropanolamine derivatives, including carvedilol as a vasodilator, antithrombotic and blood pressure lowering drug. In the description it is noted that the drug can be made in the form of creams, gels, tablets, lotions, sprays and solutions, however, specific examples of dosage forms are absent.

Таким образом, актуальной является задача подбора оптимального сочетания вспомогательных ингредиентов для твердой дозированной лекарственной формы карведилола. Thus, the urgent task is the selection of the optimal combination of auxiliary ingredients for the solid dosage form of carvedilol.

Технический результат, получаемый при решении поставленной задачи, состоит в том, что получаемая лекарственная форма на основе карведилола удовлетворяет требованиям действующей Госфармакопеи (ГФ XI) на лекарственное средство, а именно она устойчива при хранении, обеспечивает терапевтическую дозировку и легко распадается, что позволяет достигнуть высокой скорости высвобождения действующего вещества и, соответственно, быстро получить требуемую концентрацию препарата в крови. The technical result obtained by solving the problem lies in the fact that the resulting dosage form based on carvedilol meets the requirements of the current Gospharmakopoeia (GP XI) for the drug, namely it is stable during storage, provides a therapeutic dosage and easily breaks up, which allows to achieve high the rate of release of the active substance and, accordingly, quickly get the desired concentration of the drug in the blood.

Указанный технический результат достигается тем, что заявляемая твердая лекарственная форма содержит карведилол и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, в качестве которых используют крахмал, сахарид, стеариновую кислоту и/или ее соль при следующем соотношении ингредиентов, мас. %:
Карведилол - 1,0-25,0
Крахмал - 0,1-3,5
Сахарид - 70,0-96,9
Кислота стеариновая и/или ее соль - 0,6-1,5
Заявляемое соотношение ингредиентов найдено экспериментальным путем и является оптимальным.The specified technical result is achieved by the fact that the inventive solid dosage form contains carvedilol and pharmaceutically acceptable excipients, which use starch, saccharide, stearic acid and / or its salt in the following ratio of ingredients, wt. %:
Carvedilol - 1.0-25.0
Starch - 0.1-3.5
Saccharide - 70.0-96.9
Stearic acid and / or its salt - 0.6-1.5
The claimed ratio of ingredients found experimentally and is optimal.

Благодаря изобретению предлагаемая лекарственная форма карведилола способна высвобождать в среду растворения более 95% действующего вещества за 45 мин (по ГФ XI - не менее 75,0%). Распадаемость нового состава - 3-5 мин (по ГФ XI - не более 15 мин). Заявляемая композиция имеет высокую стабильность - после 2-х лет хранения содержание посторонних примесей не превышает 1,0% (от массы действующего вещества) и остальные показатели качества также соответствуют требованиям нормативных документов. Thanks to the invention, the proposed dosage form of carvedilol is capable of releasing more than 95% of the active substance into the dissolution medium in 45 minutes (according to GF XI - not less than 75.0%). Disintegration of the new composition is 3-5 minutes (according to GF XI - no more than 15 minutes). The inventive composition has high stability - after 2 years of storage, the content of impurities does not exceed 1.0% (by weight of the active substance) and other quality indicators also meet the requirements of regulatory documents.

Фармакокинетические исследования заявляемого средства были выполнены на кроликах-самцах породы шиншилла. Таблетки вводили per os в дозе 12,5 мг/кг. Результаты исследований показали, что концентрация карведилола в крови через 60 минут после введения, создаваемая новым составом, была на 30% выше, чем у эквивалентной дозы препарата сравнения. Pharmacokinetic studies of the claimed drug were performed on male rabbits of the chinchilla breed. The tablets were administered per os at a dose of 12.5 mg / kg. The results of the studies showed that the concentration of carvedilol in the blood 60 minutes after administration, created by the new composition, was 30% higher than the equivalent dose of the reference drug.

В качестве соли стеариновой кислоты используются стеараты кальция, магния, алюминия или других металлов, предпочтительно стеарат кальция и/или стеарат магния. As the salt of stearic acid, calcium, magnesium, aluminum or other metal stearates are used, preferably calcium stearate and / or magnesium stearate.

Применяемый согласно изобретению крахмал может быть картофельный и/или кукурузный, и/или рисовый, и/или модифицированный крахмал. В качестве последнего предпочтительно применять натрий гликолаткрахмал (коммерческие продукты - модифицированный крахмал марки "Приможел" или марки "Эксплотаб"). The starch used according to the invention can be potato and / or corn, and / or rice, and / or modified starch. As the latter, it is preferable to use sodium glycolate starch (commercial products - modified starch brand "Primozhel" or brand "Explotab").

Примерами сахарида являются моно- или олигосахариды, в том числе модифицированные, такие как сахароза, глюкоза, маннит, сорбит, лактоза или модифицированная лактоза, или смесь сахаридов, предпочтительно маннит или лактоза, более предпочтительно модифицированная лактоза (например, лудипресс-лактоза, модифицированная добавками поливинилпирролидона). Examples of saccharides are mono- or oligosaccharides, including modified ones such as sucrose, glucose, mannitol, sorbitol, lactose or modified lactose, or a mixture of saccharides, preferably mannitol or lactose, more preferably modified lactose (e.g., ludipress-lactose, modified by additives polyvinylpyrrolidone).

Получение заявляемой лекарственной формы может быть осуществлено, в основном, в соответствии с известными приемами. Например, смешением действующего вещества со вспомогательными ингредиентами, при необходимости просеиванием для более равномерного распределения ингредиентов и последующим формованием смеси с образованием лекарственной формы заданной конфигурации и размера. Альтернативный способ получения включает влажную грануляцию смеси действующего вещества с лактозой и, необязательно, крахмалом, сушку, введение остальных ингредиентов и формование окончательной смеси. Указанные методы изготовления не являются исчерпывающими и возможно применение иных известных в основном приемов, например метода сухой грануляции, или комбинирование перечисленных методов, например введение в состав лактозы и/или крахмала в виде предварительно полученных гранул. Obtaining the claimed dosage form can be carried out mainly in accordance with known methods. For example, by mixing the active substance with auxiliary ingredients, if necessary, sifting to distribute the ingredients more evenly and then molding the mixture to form a dosage form of a given configuration and size. An alternative preparation method involves wet granulating a mixture of the active substance with lactose and, optionally, starch, drying, introducing the remaining ingredients and forming the final mixture. These manufacturing methods are not exhaustive and it is possible to use other generally known techniques, for example, the dry granulation method, or a combination of these methods, for example, the introduction of lactose and / or starch in the form of previously obtained granules.

Полученная лекарственная форма соответствует требованиям ГФ XI (по внешнему виду, распадаемости, растворению, однородности дозирования и другим показателям), стабильна при хранении и имеет срок годности не менее 2 лет. The resulting dosage form meets the requirements of the Global Fund XI (in appearance, disintegration, dissolution, uniformity of dosage and other indicators), is stable during storage and has a shelf life of at least 2 years.

Изобретение иллюстрируется примерами 1-4:
Пример 1. Смесь 15,0 г карведилола (11,4 мас. %), 112,2 г лактозы (модифицированной; 85,0 мас.%), 3,4 г модифицированного крахмала (2,6 мас.%) и 1,3 г стеариновокислого магния (1,0 мас.%) перемешивают до однородной по составу массы и таблетируют на таблеточном прессе "Erweka" (Германия). Получают таблетки карведилола со средней массой 0,22 г, удовлетворяющие требованиям на фармацевтическое средство. Распадаемость таблеток - 3 мин (по ГФ XI - не более 15 мин), растворение за 45 мин в 0,1М р-ре НСl - 99,2% (по ГФ XI - не менее 75%), содержание карведилола в одной таблетке - 0,0250 г, однородность дозирования (содержание карведилола в каждой отдельной таблетке), % от среднего содержания - 95,6-104,6 (по ГФ XI - от 85 до 115).The invention is illustrated by examples 1-4:
Example 1. A mixture of 15.0 g of carvedilol (11.4 wt.%), 112.2 g of lactose (modified; 85.0 wt.%), 3.4 g of modified starch (2.6 wt.%) And 1 , 3 g of magnesium stearic acid (1.0 wt.%) Is mixed to a homogeneous mass and tabletted on an Erweka tablet press (Germany). Get tablets carvedilol with an average weight of 0.22 g, satisfying the requirements for a pharmaceutical agent. Disintegration of the tablets is 3 minutes (according to GF XI - not more than 15 minutes), dissolution in 45 min in 0.1 M HCl solution - 99.2% (according to GF XI - not less than 75%), the content of carvedilol in one tablet - 0.0250 g, dosage uniformity (carvedilol content in each individual tablet),% of the average content - 95.6-104.6 (according to GF XI - from 85 to 115).

Пример 2. Увлажняют смесь 33,0 г карведилола (25,0 мас.%), 92,4 г лактозы (70,0 мас.%) и 4,6 г сухого картофельного крахмала (3,5 мас.%) и после гранулирования и сушки добавляют 1,95 г стеариновой кислоты (1,5 мас.%). Все тщательно перемешивают до получения однородной по составу массы и таблетируют. Полученные таблетки удовлетворяют требованиям на фармацевтическое средство. Example 2. Moisturize a mixture of 33.0 g of carvedilol (25.0 wt.%), 92.4 g of lactose (70.0 wt.%) And 4.6 g of dry potato starch (3.5 wt.%) And after granulation and drying add 1.95 g of stearic acid (1.5 wt.%). All are thoroughly mixed to obtain a homogeneous mass and tabletted. The resulting tablets satisfy the requirements for a pharmaceutical agent.

Пример 3 осуществляют аналогично примеру 1 исходя из 0,7 г карведилола (1,0 мас. %), 64,0 г гранулированной лактозы (96,9 мас.%), 0,4 г стеарата магния (0,6 мас.%) и 1,0 г крахмала марки "Приможел"(1,5 мас.%). Полученные таблетки удовлетворяют требованиям на фармацевтическое средство. Example 3 is carried out analogously to example 1 based on 0.7 g of carvedilol (1.0 wt.%), 64.0 g of granular lactose (96.9 wt.%), 0.4 g of magnesium stearate (0.6 wt.% ) and 1.0 g of starch brand "Primozhel" (1.5 wt.%). The resulting tablets satisfy the requirements for a pharmaceutical agent.

Пример 4 осуществляют аналогично примеру 1 исходя из 7,5 г карведилола, 57,8 г маннита, 0,7 г стеарата кальция и 0,07 г крахмала. Полученные таблетки удовлетворяют требованиям на фармацевтическое средство. Example 4 is carried out analogously to example 1 on the basis of 7.5 g of carvedilol, 57.8 g of mannitol, 0.7 g of calcium stearate and 0.07 g of starch. The resulting tablets satisfy the requirements for a pharmaceutical agent.

Claims

1. A solid dosage form containing carvedilol as active ingredient and pharmaceutically acceptable excipients, saccharide, stearic acid and / or its salt in the following ratio of ingredients, wt.%:
Carvedilol - 1.0-25.0
Starch - 0.1-3.5
Saccharide - 70.0-96.9
Stearic acid and / or its salt - 0.6-1.5
2. The solid dosage form according to claim 1, characterized in that it contains calcium or magnesium stearate as the salt of stearic acid.

3. The solid dosage form according to claim 1, characterized in that it contains mannitol or lactose as a saccharide.

4. The solid dosage form according to claim 1, characterized in that it contains modified lactose as a saccharide.

5. The solid dosage form according to claims 1 to 4, characterized in that it contains modified starch as starch.

6. A solid dosage form according to any one of claims 1 to 5, characterized in that it is made in the form of a tablet.