RU2199321C1

RU2199321C1 - Fluoropyrimidine antimetabolite-base mixture medicinal form and method of its preparing

Info

Publication number: RU2199321C1
Application number: RU2002104583/14A
Authority: RU
Inventors: Д.Ю. Мельников; Л.Н. Изюров; Н.Л. Морозова
Original assignee: Мельников Дмитрий Юрьевич; Изюров Лев Николаевич; Морозова Наталья Леонидовна
Priority date: 2002-02-20
Filing date: 2002-02-20
Publication date: 2003-02-27

Abstract

FIELD: medicine, oncology, pharmacy. SUBSTANCE: mixture medicinal form comprises 5-fluorouracil as conjugate with deoxyribonucleic acid sodium salt an aqueous solution taken as biologically active substance. The weight ratio of 5-fluorouracil to deoxyribonucleic acid sodium salt is from 3.3 to 25. For preparing the mixture medicinal form 5-fluoro- -uracil is dissolved in water at temperature from +4 to +25 C in darkness, solution of 5-fluorouracil is homogenized with deoxyribonucleic acid sodium salt an aqueous solution as biologically active substance to obtain the conjugate. The novel mixture medicinal form shows selective effect on tumor tissue and exhibits low toxicity. Agent can be used in decompensated elderly patients in stage of generalization of malignant process and carrying severe accompanying pathology. EFFECT: improved properties and enhanced effectiveness of medicinal form. 2 cl, 1 tbl

Description

Смесевая лекарственная форма на основе фторпиримидинового антиметаболита и способ ее получения относятся к медицине и фармакологии и с учетом составляющих ее частей могут быть применены в онкологии. A mixed dosage form based on fluoropyrimidine antimetabolite and the method for its preparation are related to medicine and pharmacology and, taking into account its constituent parts, can be used in oncology.

Известна лекарственная форма для внутривенных инъекций на основе фторпиримидинового антиметаболита, состоящая из водного раствора 5-фторурацила заданной концентрации (см. ФС 0046-0087-00). Known dosage form for intravenous injection based on fluoropyrimidine antimetabolite, consisting of an aqueous solution of 5-fluorouracil of a given concentration (see FS 0046-0087-00).

Однако короткое время полужизни препарата и его высокая токсичность в отношении здоровых тканей не позволяет вводить препарат продолжительно, кроме того, из-за некротических осложнений в тканях его нельзя вводить больным внутримышечно, лекарство приходится вводить ограниченными дозами только внутривенно. However, the short half-life of the drug and its high toxicity to healthy tissues do not allow the drug to be administered for a long time, in addition, due to necrotic complications in the tissues, it cannot be administered to patients intramuscularly, the drug must be administered in limited doses only intravenously.

Известен способ получения смесевой лекарственной формы на основе фторпиримидинового антиметаболита, заключающийся в растворении 5-фторурацила в воде в темноте, при температуре окружающей среды от +4^oС и не выше +25^oС (см. ФС0046-0087-00).A known method for producing a mixed dosage form based on fluoropyrimidine antimetabolite, which consists in dissolving 5-fluorouracil in water in the dark, at an ambient temperature of + 4 ^o C and not higher than + 25 ^o C (see FS0046-0087-00).

Но получение лекарственной формы осложнено плохой растворимостью 5-фторурацила в воде, при изменении условий приготовления, например при отклонении от диапазона температур, он выпадает в осадок. Получение лекарственной формы препарата известным способом определяет высокую токсичность 5-фторурацила к здоровым тканям. But the preparation of the dosage form is complicated by the poor solubility of 5-fluorouracil in water, when changing the preparation conditions, for example, when deviating from the temperature range, it precipitates. Getting the dosage form of the drug in a known manner determines the high toxicity of 5-fluorouracil to healthy tissues.

Задача, на решение которой направлена заявляемая группа изобретений, заключается в создании модифицированной лекарственной формы 5-фторурацила, обладающей избирательностью воздействия на опухолевую ткань, предназначенной для внутримышечного введения ослабленным больным с целью уменьшения количества осложнений. The problem to which the claimed group of inventions is directed is to create a modified dosage form of 5-fluorouracil having a selective effect on tumor tissue, intended for intramuscular administration to weakened patients in order to reduce the number of complications.

Результат, достигаемый при использовании группы изобретений, заключается в создании пролонгированной, внутримышечно депонируемой лекарственной формы 5-фторурацила, обеспечивающей направленную противоопухолевую активность препарата при его низкой токсичности к здоровым тканям. The result achieved using the group of inventions is to create a prolonged, intramuscularly deposited dosage form of 5-fluorouracil, which provides targeted antitumor activity of the drug with its low toxicity to healthy tissues.

Решение задачи достигается путем создания смесевой лекарственной формы в виде конъюгата, состоящего из 5-фторурацила и натрия дезоксирибонуклеата. The solution to the problem is achieved by creating a mixed dosage form in the form of a conjugate consisting of 5-fluorouracil and sodium deoxyribonucleate.

Сущность изобретения по объекту - смесевая лекарственная форма на основе фторпиримидинового антиметаболита, включающая водный раствор 5-фторурацила, заключается в том, что согласно изобретению лекарственная форма содержит 5-фторурацил в виде конъюгата с биологически активным веществом - водным раствором натриевой соли дезоксирибонуклеиновой кислоты при весовом соотношении 5-фторурацила и натриевой соли дезоксирибонуклеиновой кислоты от 3,3 до 25. The object of the invention is a mixed dosage form based on fluoropyrimidine antimetabolite, including an aqueous solution of 5-fluorouracil, according to the invention, the dosage form contains 5-fluorouracil in the form of a conjugate with a biologically active substance - an aqueous solution of sodium salt of deoxyribonucleic acid in a weight ratio 5-fluorouracil and deoxyribonucleic acid sodium salt from 3.3 to 25.

Наличие 5-фторурацила в смеси в виде конъюгата с биологически активным веществом снижает его токсичность к здоровым тканям и позволяет использовать его для внутримышечного и/или микроклизменного введения. The presence of 5-fluorouracil in a mixture in the form of a conjugate with a biologically active substance reduces its toxicity to healthy tissues and allows its use for intramuscular and / or microclyster administration.

Весовое соотношение 5-фторурацила и натриевой соли дезоксирибонуклеиновой кислоты от 3,3 до 25 позволяет образовать стабильную структуру смеси, не обладающую при этом признаками новой субстанции. The weight ratio of 5-fluorouracil and the sodium salt of deoxyribonucleic acid from 3.3 to 25 allows you to form a stable structure of the mixture, while not possessing the signs of a new substance.

Указанный единый результат при осуществлении группы изобретений по объекту - способу создания смесевой лекарственной формы на основе фторпиримидинового антиметаболита заключающемуся в том, что растворяют 5-фторурацил в воде при температуре от +4 и не выше +25 градусов Цельсия в темноте, достигается тем, что, согласно изобретению не менее чем за час до введения пациенту раствор 5-фторурацила гомогенизируют с биологически активным веществом в виде водного раствора натриевой соли дезоксирибонуклеиновой кислоты при весовом соотношении 5-фторурацила и натриевой соли дезоксирибонуклеиновой кислоты от 3,3 до 25 до получения конъюгата. The specified single result in the implementation of the group of inventions on the object - the method of creating a mixed dosage form based on fluoropyrimidine antimetabolite, which consists in dissolving 5-fluorouracil in water at a temperature of +4 and not higher than +25 degrees Celsius in the dark, is achieved by according to the invention, at least an hour before administration to a patient, a solution of 5-fluorouracil is homogenized with a biologically active substance in the form of an aqueous solution of the sodium salt of deoxyribonucleic acid at a weight ratio of 5-fluoro uracil and sodium salt of deoxyribonucleic acid from 3.3 to 25 to obtain a conjugate.

Гомогенизация раствора 5-фторурацила с биологически активным веществом позволяет получить смесевую лекарственную форму в виде конъюгата. Homogenization of a solution of 5-fluorouracil with a biologically active substance allows to obtain a mixed dosage form in the form of a conjugate.

Получение конъюгата 5-фторурацила и натриевой соли дезоксирибонуклеиновой кислоты за счет изменения ионных связей 5-фторурацила позволяет модифицировать его фармакобиологические цитостатические свойства, а именно: нейтрализовать антибактериальные свойства 5-фторурацила и усилить его избирательное воздействие на клетки опухоли, при этом образования новой субстанции не происходит. Obtaining a conjugate of 5-fluorouracil and sodium salt of deoxyribonucleic acid by changing the ionic bonds of 5-fluorouracil allows you to modify its pharmacobiological cytostatic properties, namely: to neutralize the antibacterial properties of 5-fluorouracil and enhance its selective effect on tumor cells, while the formation of a new substance does not occur .

Весовое соотношение 5-фторурацила и натриевой соли дезоксирибонуклеиновой кислоты от 3,3 до 25 позволяет образовать однородную смесь в растворе, обладающую стабильной структурой, низкой токсичностью, с возможностью ее внутримышечного и/или микроклизменного введения в организм больного. The weight ratio of 5-fluorouracil and the sodium salt of deoxyribonucleic acid from 3.3 to 25 allows you to form a homogeneous mixture in solution with a stable structure, low toxicity, with the possibility of its intramuscular and / or microclysteric administration to the patient.

Создание лекарственной формы в виде гомогенного раствора не менее чем за час до применения позволяет получить конъюгат биологически активного вещества с 5-фторурацилом и сохранить в стабильном состоянии до момента введения пациенту. Creating a dosage form in the form of a homogeneous solution at least an hour before use allows you to get a conjugate of biologically active substances with 5-fluorouracil and keep in a stable state until the moment of administration to the patient.

Проведенный заявителем анализ уровня техники, включающий поиск по патентным и научно-техническим источникам информации, и выявление источников, содержащих сведения об аналогах заявляемой группы изобретений как для объекта - способа, так и для объекта - лекарственной формы, позволил установить, что заявитель не обнаружил аналоги, характеризующиеся признаками, тождественными всем существенным признакам как способа, так и лекарственной формы, что соответствует критерию "новизна". Результаты поиска показали также, что заявляемая группа изобретений соответствует критерию "изобретательский уровень", т.к. совокупность отличительных признаков не вытекает для специалиста явным образом из известного уровня техники. The analysis of the prior art by the applicant, including a search by patent and scientific and technical sources of information, and the identification of sources containing information about analogues of the claimed group of inventions for both the object - the method and the object - the dosage form, allowed to establish that the applicant did not find analogues characterized by signs identical to all the essential signs of both the method and the dosage form, which meets the criterion of "novelty." The search results also showed that the claimed group of inventions meets the criterion of "inventive step", because the combination of distinctive features does not follow for a specialist explicitly from the prior art.

Примеры конкретного выполнения фиксированной смеси 5-фторурацнла и дезоксирибонуклеата натрия. Examples of specific performance of a fixed mixture of 5-fluorouracil and sodium deoxyribonucleate.

1. Для получения смесевой лекарственной формы на основе фторпиримидинового антиметаболита не менее чем за час до введения больному пациенту при комнатной температуре в затененном помещении в стерильных условиях гомогенизируют заданную дозу стандартных растворов (в соответствии с ФС 0046-0087-00, ФС 42-2286-94) 5-фторурацила (5-FU) и натриевой соли дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) путем набора в шприц и легкого его встряхивания (см. таблицу). 1. To obtain a mixed dosage form based on fluoropyrimidine antimetabolite no less than an hour before administration to a sick patient at room temperature in a shaded room under sterile conditions, a predetermined dose of standard solutions is homogenized (in accordance with FS 0046-0087-00, FS 42-2286- 94) 5-fluorouracil (5-FU) and the sodium salt of deoxyribonucleic acid (DNA) by dialing and shaking it lightly (see table).

Для лечения рака предложен новый смесевой препарат, содержащий 5-фторурацил и натрия дезоксирибонуклеат, не носящий признаки новой субстанции, обладающий стабильной однородной структурой и низкой токсичностью, с возможностью внутримышечного и/или микроклизменного пути введения в организм больного. For the treatment of cancer, a new mixed preparation is proposed, containing 5-fluorouracil and sodium deoxyribonucleate, not bearing the signs of a new substance, having a stable homogeneous structure and low toxicity, with the possibility of an intramuscular and / or microclysteric route of administration to the patient.

В силу низкой токсичности препарата появляется возможность его широкого применения среди декомпенсированных пожилых больных в стадии генерализации опухолевого процесса, имеющих тяжелую сопутствующую патологию. Due to the low toxicity of the drug, it becomes possible to use it widely among decompensated elderly patients in the stage of generalization of the tumor process, which have a severe comorbidity.

Claims

1. A mixed dosage form based on an aqueous solution of fluoropyrimidine antimetabolite, including 5-fluorouracil, characterized in that it contains 5-fluorouracil in the form of a conjugate with a biologically active substance - an aqueous solution of the sodium salt of deoxyribonucleic acid at a weight ratio of 5-fluorouracil to sodium salt of deoxyribonoxide acids from 3.3 to 25.

2. A method of creating a mixed dosage form based on fluoropyrimidine antimetabolite, which consists in dissolving 5-fluorouracil in water at a temperature of 4 and not higher than 25 ^o C, in the dark, characterized in that the solution of 5-fluorouracil is homogenized with a biologically active substance in the form of an aqueous solution of the sodium salt of deoxyribonucleic acid at a weight ratio of 5-fluorouracil to the sodium salt of deoxyribonucleic acid from 3.3 to 25 and, thereby, create a conjugate.