RU2191577C1

RU2191577C1 - Pharmaceutical anti-inflammatory composition and method of its preparing

Info

Publication number: RU2191577C1
Application number: RU2001110434A
Authority: RU
Original assignee: Открытое акционерное общество "Химико-фармацевтический комбинат "Акрихин"
Priority date: 2001-04-19
Filing date: 2001-04-19
Publication date: 2002-10-27

Abstract

FIELD: medicine, pharmacy. SUBSTANCE: invention relates to pharmaceutical composition with anti-inflammatory effect comprising pressed granules with mean diameter 3.0 mm, not above, that contain mixture of naproxen with filling agent on carrying matrix made of polyvinylpyrrolidone and, optionally, dye and covered by powdering layer. EFFECT: rapid release of active substance, high strength of composition. 9 cl, 4 ex

Description

Изобретение относится к области медицины, конкретно к фармацевтической композиции для лечения ревматоидного артрита, деформирующего остеоартроза, анкилозирующего спондилоартрита (болезнь Бехтерева), артрозов, различных форм суставных и внесуставных ревматических заболеваний, острых приступов подагры, артропатий, травматических и воспалительных заболеваний опорно-двигательного аппарата и мягких тканей, а также для купирования болевого синдрома при ряде воспалительных процессов периферической нервной системы и первичной дисменорее. The invention relates to medicine, specifically to a pharmaceutical composition for the treatment of rheumatoid arthritis, deforming osteoarthritis, ankylosing spondylitis (ankylosing spondylitis), arthrosis, various forms of articular and extra-articular rheumatic diseases, acute attacks of gout, arthropathies, traumatic and inflammatory diseases of the musculoskeletal system and soft tissues, as well as for the relief of pain in a number of inflammatory processes of the peripheral nervous system and primary dysmenorrhea .

Напроксен (химическое название - (+)-2-(6-метокси-2-нафтил)-пропионовая кислота) относят к нестероидным противовоспалительным средствам [Машковский М. Д. Лекарственные средства, т. 1, изд. 13-е, Харьков: Торсинг, 1997, с. 173] . Напроксен обладает противовоспалительным, обезболивающим и жаропонижающим действием, что связано с его ингибирующим влиянием на циклооксигеназу и последующим уменьшением синтеза простагландинов. Naproxen (chemical name - (+) - 2- (6-methoxy-2-naphthyl) -propionic acid) is classified as non-steroidal anti-inflammatory drugs [Mashkovsky M. D. Medicines, vol. 1, ed. 13th, Kharkov: Torsing, 1997, p. 173]. Naproxen has an anti-inflammatory, analgesic and antipyretic effect, which is associated with its inhibitory effect on cyclooxygenase and a subsequent decrease in prostaglandin synthesis.

В медицинской практике напроксен применяется в виде различных лекарственных форм. Однако, когда препарат предназначен для перорального введения в организм, одной из наиболее удобных для производства, хранения и употребления является твердая дозированная форма, в частности таблетка. In medical practice, naproxen is used in the form of various dosage forms. However, when the drug is intended for oral administration to the body, one of the most convenient for production, storage and use is a solid dosage form, in particular a tablet.

В патенте РФ 2012330, опубл. 1994 г., описана фармацевтическая композиция, включающая ядро, защитную оболочку и внешний гидрофобный слой. Композиция содержит терапевтически эффективное количество напроксена и вспомогательные вещества в следующем соотношении, м.ч.:
Ядро
Кукурузный крахмал - 1,
Поливинилпирролидон - 0,15,
Стеарат магния - 0,05,
Защитная оболочка
Гидроксипропилметилцеллюлоза - 0,136,
Полиэтиленгликоль 6000 - 0,016,
Гидрофобной слой - 4,4
(карнаубский воск, пчелиный воск, поверхностно-активная добавка - полисорбат 80, гидроксипропилцеллюлоза).In the patent of the Russian Federation 2012330, publ. 1994, a pharmaceutical composition is described comprising a core, a protective shell, and an external hydrophobic layer. The composition contains a therapeutically effective amount of naproxen and excipients in the following ratio, parts by weight:
Core
Corn starch - 1,
Polyvinylpyrrolidone - 0.15,
Magnesium stearate - 0.05,
Protective shell
Hydroxypropyl methyl cellulose - 0.136,
Polyethylene glycol 6000 - 0.016,
Hydrophobic layer - 4.4
(carnauba wax, beeswax, surfactant - polysorbate 80, hydroxypropyl cellulose).

Известную композицию получают путем нанесения на ядра защитной оболочки и затем гидрофобного слоя в виде водной суспензии, однако технология получения ядра не приведена. The known composition is obtained by applying a protective shell to the cores and then a hydrophobic layer in the form of an aqueous suspension, however, the technology for producing the core is not given.

Наличие внешних слоев существенно отсрочивает начало высвобождения действующего вещества из лекарственной формы (через 6 часов в среду растворения переходит 0% напроксена), а использование целевых добавок в ядро в указанном качественном и количественном соотношении без нанесения защитной оболочки не позволяет получить стабильную во времени фармацевтическую композицию. The presence of external layers significantly delays the onset of the release of the active substance from the dosage form (after 6 hours, 0% naproxen passes into the dissolution medium), and the use of target additives in the core in the indicated qualitative and quantitative ratio without applying a protective coating does not allow to obtain a stable pharmaceutical composition over time.

В патенте РФ 2141822, опубл. 1999 г., описана фармацевтическая композиция на основе напроксена, которая включает спрессованные гранулы, покрытые оболочкой. Указанные гранулы имеют следующий состав, мг:
Сердцевина (диоксид кремния, 0,1-0,3 мм) - 82,3,
Внутренний слой:
Напроксен - 82,3,
Поливинилпирролидон, К-30 - 41,2,
Внешняя оболочка:
Этилцеллюлоза - 27,4,
Гидроксипропилцеллюлоза - 13,8
Для получения известной композиции на ядра-сердцевину из инертного материала (диоксид кремния) наносят дисперсию действующего вещества в водном растворе поливинилпирролидона, после чего наслаивают внешнюю оболочку путем разбрызгивания раствора производного целлюлозы в этаноле. Полученные гранулы последовательно смешивают с микрокристаллической целлюлозой и натрийкрахмалгликолятом, добавляют стеарат магния и полученную смесь прессуют в таблетки.In the patent of the Russian Federation 2141822, publ. 1999, a naproxen-based pharmaceutical composition is disclosed that includes compressed coated granules. These granules have the following composition, mg:
The core (silicon dioxide, 0.1-0.3 mm) - 82.3,
The inner layer:
Naproxen - 82.3,
Polyvinylpyrrolidone, K-30 - 41.2,
Outer shell:
Ethyl cellulose - 27.4,
Hydroxypropyl cellulose - 13.8
To obtain a known composition, a core of an inert material (silicon dioxide) is coated with a dispersion of the active substance in an aqueous solution of polyvinylpyrrolidone, after which the outer shell is layered by spraying a solution of the cellulose derivative in ethanol. The granules obtained are successively mixed with microcrystalline cellulose and sodium starch glycolate, magnesium stearate is added and the resulting mixture is pressed into tablets.

Однако указанная композиция характеризуется относительно низким содержанием действующего вещества (82,3 мг при общей массе таблетки 642 мг), поэтому при приеме преимущественно назначаемой разовой дозы напроксена (250 мг и выше) существенно возрастает количество вводимых с композицией вспомогательных добавок, являющихся балластными для организма, что может дополнительно усилить побочные эффекты применения препарата (аллергические реакции, боли в эпигастрии и др. ). Кроме того, к недостаткам известного состава следует отнести сложную и трудоемкую технологию его получения. However, this composition is characterized by a relatively low content of active ingredient (82.3 mg with a total tablet weight of 642 mg), therefore, when taking a predominantly prescribed single dose of naproxen (250 mg and above), the amount of auxiliary additives introduced with the composition, which are ballast for the body, increases significantly which can further enhance the side effects of the drug (allergic reactions, epigastric pain, etc.). In addition, the disadvantages of the known composition include the complex and time-consuming technology of its production.

В европейском патенте 587065, 1997 г., описана фармацевтическая композиция в форме таблетки, содержащая напроксен и целевые добавки. Композиция структурно представляет спрессованную смесь гранул с различными типами высвобождения действующего вещества и дезинтегрирующего агента. Приведенные варианты композиции содержат ингредиенты в следующем соотношении, м.ч.:
Напроксен - терапевтически эффективное количество,
Кукурузный крахмал - 1,
Лактоза (молочный сахар) - 2,125-5,75,
Предпочтительно - 2,96,
Поливинилпирролидон - 0,375-1,75,
предпочтительно - 0,6,
Натрийгликоляткрахмал - 0,375-1,5,
предпочтительно - 0,6,
Стеарат магния - 0,025-0,0625,
предпочтительно - 0,04,
Гидрогенизированное касторовое масло - 10,4-37,5,
предпочтительно - 17,18,
Этилцеллюлоза - 3,12-15,0,
предпочтительно - 5,43,
Дезинтегрирующий агент
(поперечносшитый поливинилпирролидон) - 3,47-11,0,
предпочтительно - 5.In European patent 587065, 1997, a pharmaceutical composition is described in the form of a tablet containing naproxen and targeted additives. The composition is structurally a compressed mixture of granules with various types of release of the active substance and disintegrating agent. The above composition options contain ingredients in the following ratio, mh:
Naproxen is a therapeutically effective amount,
Corn starch - 1,
Lactose (milk sugar) - 2.125-5.75,
Preferably 2.96
Polyvinylpyrrolidone - 0.375-1.75,
preferably 0.6,
Sodium glycolate starch - 0.375-1.5,
preferably 0.6,
Magnesium Stearate - 0.025-0.0625,
preferably 0.04,
Hydrogenated Castor Oil - 10.4-37.5,
preferably 17.18,
Ethyl cellulose - 3.12-15.0,
preferably 5.43,
Disintegrating agent
(crosslinked polyvinylpyrrolidone) - 3.47-11.0,
preferably 5.

Для получения известной фармацевтической композиции часть напроксена (5-28% от общего количества) смешивают с кукурузным крахмалом, лактозой, натрийгликоляткрахмалом, поливинилпирролидоном и стеаратом магния, смесь гранулируют распылительным высушиванием с этанолом, взятом в количестве 1,7% от веса смеси, и после сухого гранулирования просеивают через сито с размером отверстий не более 2 мм, предпочтительно не более 1,6 мм. Остальную часть действующего вещества смешивают с гидрогенизированным касторовым маслом и этилцеллюлозой и методом сухого гранулирования получают сухие измельченные гранулы. Указанные два типа гранул с размером частиц не более 2 мм, предпочтительно 1-1,6 мм, смешивают с дезинтегрирующим агентом (поперечносшитым поливинилпирролидоном) и таблетируют на таблеточной машине. To obtain a well-known pharmaceutical composition, a part of naproxen (5-28% of the total) is mixed with corn starch, lactose, sodium glycolate starch, polyvinylpyrrolidone and magnesium stearate, the mixture is granulated by spray drying with ethanol taken in an amount of 1.7% by weight of the mixture, and after dry granulation is sieved through a sieve with a hole size of not more than 2 mm, preferably not more than 1.6 mm The remainder of the active substance is mixed with hydrogenated castor oil and ethyl cellulose, and dry, crushed granules are obtained by dry granulation. These two types of granules with a particle size of not more than 2 mm, preferably 1-1.6 mm, are mixed with a disintegrating agent (cross-linked polyvinylpyrrolidone) and tabletted on a tablet machine.

Однако указанная фармацевтическая композиция характеризуется замедленным высвобождением действующего вещества, наличием большого числа вспомогательных веществ (8 ингредиентов) и требует для обеспечения приемлемых показателей качества относительно жестких ограничений на размер гранул (не более 2 мм, предпочтительно 1-1,6 мм). However, this pharmaceutical composition is characterized by a slow release of the active substance, the presence of a large number of excipients (8 ingredients) and requires relatively stringent restrictions on the size of granules (not more than 2 mm, preferably 1-1.6 mm) to ensure acceptable quality indicators.

Таким образом, по-прежнему актуальной является задача создания препарата на основе напроксена, предназначенного для перорального применения в виде твердой лекарственной формы, с быстрым высвобождением действующего вещества, который, безусловно, необходим для пополнения реестра лекарственных средств. Thus, the task of creating a drug based on naproxen, intended for oral use in the form of a solid dosage form, with the rapid release of the active substance, which, of course, is necessary to replenish the drug registry, is still relevant.

Техническим результатом, достигаемым при реализации настоящего изобретения, является то, что новая фармацевтическая композиция, предназначенная для перорального применения в виде таблетки, легко высвобождает действующее вещество, что обеспечивает высокую скорость абсорбции напроксена в желудочно-кишечном тракте, и соответственно, повышает его биодоступность, при этом композиция устойчива в течение достаточно длительного периода (не менее 2 лет), соответствует требованиям Государственной Фармакопеи XI издания (ГФ XI) и, таким образом, расширяет арсенал лекарственных препаратов, пригодных для применения в медицинской практике, а также последовательность операций и их технологических параметров, позволяющих производить лекарственную форму требуемого качества, в частности с удовлетворительной прочностью. The technical result achieved by the implementation of the present invention is that a new pharmaceutical composition intended for oral administration in the form of a tablet easily releases the active substance, which provides a high absorption rate of naproxen in the gastrointestinal tract, and accordingly, increases its bioavailability, this composition is stable for a sufficiently long period (at least 2 years), meets the requirements of the State Pharmacopoeia of the XI edition (Global Fund XI) and, therefore, expands the arsenal of drugs suitable for use in medical practice, as well as the sequence of operations and their technological parameters, allowing to produce a dosage form of the required quality, in particular with satisfactory strength.

Указанный технический результат достигается тем, что в предлагаемой фармацевтической композиции, состоящей из спрессованных гранул, со средним размером не более 3,0 мм, которые содержат смесь напроксена с целевыми добавками - крахмалом и сахаридом, указанные гранулы дополнительно содержат несущую матрицу из поливинилпирролидона, и необязательно, краситель и покрыты опудривающим слоем, включающим соль стеариновой кислоты и, необязательно, крахмал, при следующем содержании указанных ингредиентов, м.ч.:
Напроксен - терапевтически эффективное количество,
Крахмал - 1,0,
Сахарид - 1,0-2,12,
Поливинилпирролидон - 0,03-1,0,
Соль стеариновой кислоты - 0,003-0,12,
Краситель - 0-0,1.The specified technical result is achieved by the fact that in the proposed pharmaceutical composition consisting of compressed granules with an average size of not more than 3.0 mm, which contain a mixture of naproxen with target additives - starch and saccharide, these granules additionally contain a carrier matrix of polyvinylpyrrolidone, and optionally , dye and coated with a dusting layer, including a salt of stearic acid and, optionally, starch, with the following content of the indicated ingredients, including:
Naproxen is a therapeutically effective amount,
Starch - 1.0,
Saccharide - 1.0-2.12,
Polyvinylpyrrolidone - 0.03-1.0,
The stearic acid salt is 0.003-0.12,
Dye - 0-0.1.

Заявляемое соотношение ингредиентов является оптимальным и найдено экспериментально. The claimed ratio of ingredients is optimal and found experimentally.

Согласно изобретению заявляемая композиция структурно представляет собой спрессованные опудренные гранулы, которые содержат действующее вещество - напроксен, смешанное с наполнителем, и несущую матрицу, выполненную из поливинилпирролидона, с которой действующее вещество находится в тесном контакте. В качестве наполнителя применяют комбинацию сахарида и крахмала. Сахарид означает моно-, ди- или полисахарид или смесь сахаров. Примерами таких веществ являются сахароза, глюкоза, ксилит, сорбит и другие сахара, предпочтительно сахароза и молочный сахар. According to the invention, the claimed composition is structurally compressed powder granules that contain the active substance naproxen mixed with a filler and a carrier matrix made of polyvinylpyrrolidone with which the active substance is in close contact. A combination of saccharide and starch is used as filler. Saccharide means a mono-, di- or polysaccharide or a mixture of sugars. Examples of such substances are sucrose, glucose, xylitol, sorbitol and other sugars, preferably sucrose and milk sugar.

В качестве соли стеариновой кислоты могут быть использованы стеараты кальция, магния, цинка или других металлов. As the salt of stearic acid, stearates of calcium, magnesium, zinc or other metals can be used.

Наличие в композиции, имеющей вышеуказанную структуру, несущих матриц, выполненных из поливинилпирролидона, наряду с применением в качестве наполнителя комбинации сахарида и крахмала в заявленных пределах позволило существенно повысить скорость высвобождения действующего вещества и обеспечить высокие показатели высвобождения. Так, через 45 мин в среду растворения переходит более 90% напроксена (по ГФ XI - не менее 75%). Фармакокинетические исследования заявляемой композиции, проведенные на кроликах - самцах породы шиншилла с массой тела 2,65-2,95 кг после однократного введения препарата per os в дозе 175 мг/кг, показали, что относительная биодоступность новой фармацевтической композиции по сравнению с известной составляет 114%, при этом концентрация активного вещества в крови после введения эквивалентных доз была через 1 час в 1,2 раза выше, чем у препарата сравнения. The presence in the composition having the above structure of load-bearing matrices made of polyvinylpyrrolidone, along with the use of a combination of saccharide and starch within the declared limits, significantly increased the rate of release of the active substance and ensure high rates of release. So, after 45 minutes, more than 90% of naproxen passes into the dissolution medium (according to GF XI - at least 75%). Pharmacokinetic studies of the claimed composition carried out on rabbits - male chinchilla breed with a body weight of 2.65-2.95 kg after a single administration of the drug per os at a dose of 175 mg / kg, showed that the relative bioavailability of the new pharmaceutical composition compared to the known is 114 %, while the concentration of the active substance in the blood after the introduction of equivalent doses was 1 hour later 1.2 times higher than that of the comparison drug.

В соответствии с изобретением размер гранул не требует таких жестких ограничений, как в прототипе (не более 2 мм, предпочтительно от 1 до 1,6 мм), и составляет преимущественно не более 3 мм, предпочтительно не более 2,5 мм. In accordance with the invention, the granule size does not require such severe restrictions as in the prototype (not more than 2 mm, preferably from 1 to 1.6 mm), and is preferably not more than 3 mm, preferably not more than 2.5 mm.

Количество действующего вещества в композиции определяется терапевтической целесообразностью и может варьироваться в широких пределах, например от 50 до 750 мг в единичной дозе. Однако указанный интервал не является строго лимитированным. Предпочтительно единичная доза препарата содержит 250 или 500 мг напроксена. The amount of active substance in the composition is determined by therapeutic expediency and can vary within wide limits, for example, from 50 to 750 mg in a single dose. However, the indicated interval is not strictly limited. Preferably, a unit dose of the preparation contains 250 or 500 mg of naproxen.

Введение в состав лекарственной формы красителя значительно улучшает ее внешний вид за счет придания однородного приятного цвета. Оптимальная концентрация красителя в лекарственной форме составляет 0,001-0,1 м.ч. Нижний предел содержания красителя определяется наличием или отсутствием соответствующего эффекта, а верхний - экономической целесообразностью. В качестве красителя может быть применен тропеолин О, индигокармин или любой другой фармацевтически приемлемый краситель. Introduction to the composition of the dosage form of the dye significantly improves its appearance by giving a uniform pleasant color. The optimal concentration of the dye in the dosage form is 0.001-0.1 m.h. The lower limit of the dye content is determined by the presence or absence of the corresponding effect, and the upper one is determined by economic feasibility. As a colorant, tropeolin O, indigo carmine or any other pharmaceutically acceptable colorant may be used.

Предлагаемая фармацевтическая композиция выполняется в виде твердой лекарственной формы, предпочтительно в форме таблеток, что обеспечивает точность дозирования и удобство применения препарата. The proposed pharmaceutical composition is in the form of a solid dosage form, preferably in the form of tablets, which ensures the accuracy of dosage and ease of use of the drug.

Способ получения нового фармацевтического состава включает увлажнение смеси напроксена с наполнителем, представляющим собой комбинацию крахмала и сахарида, раствором поливинилпирролидона и, необязательно, красителя и последующие влажное гранулирование, сушку, сухое гранулирование, добавление опудривающего состава, включающего соль стеариновой кислоты и, необязательно, крахмал, и прессование смеси. A method of obtaining a new pharmaceutical composition includes wetting a mixture of naproxen with an excipient that is a combination of starch and saccharide, a solution of polyvinylpyrrolidone and, optionally, a dye and subsequent wet granulation, drying, dry granulation, adding a dusting composition, including a stearic acid salt and, optionally, starch, and pressing the mixture.

Увлажнение раствором поливинилпирролидона смеси напроксена с наполнителем и добавление к сухим гранулам опудривающего состава обеспечивает хорошую адгезию активного вещества и вспомогательных добавок. В результате готовый препарат имеет удовлетворительную прочность и уменьшается отбраковка таблеток в ходе прессования и последующей фасовки. Предпочтительное массовое соотношение увлажнителя (раствора поливинилпирролидона и, необязательно, красителя) и увлажняемой массы составляет 1:(2,0-3,6). Moistening a solution of polyvinylpyrrolidone with a mixture of naproxen with a filler and adding a dusting composition to the dry granules ensures good adhesion of the active substance and auxiliary additives. As a result, the finished product has satisfactory strength and the rejection of tablets during pressing and subsequent packaging is reduced. The preferred mass ratio of the humectant (a solution of polyvinylpyrrolidone and, optionally, a dye) and the wetted mass is 1: (2.0-3.6).

В качестве растворителя целесообразно применять водно-спиртовую смесь при массовом соотношении спирта и воды 1:0,5-3,2, соответственно. As a solvent, it is advisable to use a water-alcohol mixture with a mass ratio of alcohol and water of 1: 0.5-3.2, respectively.

Для улучшения технологических характеристик таблетируемой смеси в опудривающий состав, добавляемый к сухим гранулам, может дополнительно входить крахмал. Предпочтительное количество крахмала в опудривающем слое составляет 3,5-14,5 мас.% от общего количества крахмала в композиции. To improve the technological characteristics of the tableted mixture, starch may additionally be included in the dusting composition added to the dry granules. The preferred amount of starch in the dust layer is 3.5-14.5 wt.% Of the total amount of starch in the composition.

Полученная фармацевтическая композиция соответствует требованиям нормативных документов (по внешнему виду, распадаемости, растворению и другим показателям), стабильна при хранении и имеет срок годности более 2 лет. The resulting pharmaceutical composition meets the requirements of regulatory documents (in appearance, disintegration, dissolution and other indicators), is stable during storage and has a shelf life of more than 2 years.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами. The invention is illustrated by the following examples.

Пример 1. Предварительно готовят раствор 12,9 г (0,5 м.ч.) поливинилпирролидона и 129 мг (0,005 м.ч.) тропеолина О в 62,0 г смеси дистиллированной воды и этанола (1:1) и увлажняют им смесь порошков напроксена (149,6 г), сухого картофельного крахмала (22,1 г, 0,855 м.ч.) и молочного сахара (38,8 г, 1,5 м.ч.), перемешивают до равномерного распределения влаги и однородности окраски массы и гранулируют. Влажные гранулы сушат при температуре 35-40^oС и гранулируют на установке для получения гранулята из сухих смесей. К измельченному грануляту со средним размером частиц не более 2,5 мм (преимущественно 1,6-2,5 мм) добавляют 255 мг (0,01 м.ч.) стеарата магния и 3,7 г (0,145 м.ч.) картофельного крахмала и готовую смесь таблетируют. Массовое соотношение действующего вещества и вспомогательных ингредиентов составляет 1: 0,32. Полученные таблетки со средней массой 0,38 г удовлетворяют требованиям нормативных документов на фармацевтическое средство. Отклонение в массе таблеток - 20 таблеток из 20 не более ± 5% (по ГФ XI - 18 таблеток из 20 не более ± 5%, 2 таблетки - не более ±10%), содержание напроксена в одной таблетке - 0,250 г (по ГФ XI - 0,25 г ± 5%, т.е. от 0,2375 г до 0,2625 г), распадаемость таблеток - 3 мин (по ГФ XI - не более 15 мин), растворение за 45 мин в фосфатном буфере с рН 7,4 - 100% (по ГФ XI - не менее 75%), посторонние примеси - отсутствуют, прочность - 10,2 кг.Example 1. A solution of 12.9 g (0.5 parts by weight) of polyvinylpyrrolidone and 129 mg (0.005 parts by weight) of tropeolin O in 62.0 g of a mixture of distilled water and ethanol (1: 1) is preliminarily prepared and moistened with it a mixture of naproxen powders (149.6 g), dry potato starch (22.1 g, 0.855 mh) and milk sugar (38.8 g, 1.5 mh), mix until the moisture is evenly distributed and uniform coloring the mass and granulate. Wet granules are dried at a temperature of 35-40 ^o C and granulated in the installation to obtain granules from dry mixtures. 255 mg (0.01 mh) of magnesium stearate and 3.7 g (0.145 mh) are added to the crushed granulate with an average particle size of not more than 2.5 mm (mainly 1.6-2.5 mm) potato starch and the finished mixture are tabletted. The mass ratio of the active substance and auxiliary ingredients is 1: 0.32. The resulting tablets with an average weight of 0.38 g satisfy the requirements of regulatory documents for a pharmaceutical agent. The deviation in the mass of tablets is 20 tablets of 20 not more than ± 5% (according to GF XI - 18 tablets of 20 not more than ± 5%, 2 tablets not more than ± 10%), the naproxen content in one tablet is 0.250 g (according to GF XI - 0.25 g ± 5%, i.e. from 0.2375 g to 0.2625 g), tablet disintegration - 3 minutes (according to GF XI - not more than 15 minutes), dissolution in 45 minutes in phosphate buffer with pH 7.4 - 100% (according to GF XI - not less than 75%), there are no foreign impurities, and their strength is 10.2 kg.

Пример 2. Предварительно готовят раствор 15,4 г (1,0 м.ч.) поливинилпирролидона и 1,54 г (0,1 м.ч.) тропеолина О в 68,7 г смеси дистиллированной воды и этанола (3,2:1) и увлажняют им смесь порошков напроксена (140,5 г), сухого картофельного крахмала (15,4 г, 1,0 м.ч.) и молочного сахара (15,4 г, 1,0 м. ч.), перемешивают до равномерного распределения влаги и однородности окраски массы и гранулируют. Влажные гранулы сушат и гранулируют на установке для получения гранулята из сухих смесей. После сухого гранулирования к измельченному грануляту со средним размером частиц не более 1,0 мм добавляют 1,82 г (0,12 м.ч.) стеарата кальция и готовую смесь таблетируют. Массовое соотношение действующего вещества и вспомогательных ингредиентов составляет 1:0,32. Полученные таблетки удовлетворяют требованиям нормативных документов на фармацевтическое средство. Example 2. Pre-prepare a solution of 15.4 g (1.0 parts by weight) of polyvinylpyrrolidone and 1.54 g (0.1 parts by weight) of tropeolin O in 68.7 g of a mixture of distilled water and ethanol (3.2 : 1) and moisturize with it a mixture of naproxen powders (140.5 g), dry potato starch (15.4 g, 1.0 mph) and milk sugar (15.4 g, 1.0 mph) , mix until a uniform distribution of moisture and uniformity of color of the mass and granulate. Wet granules are dried and granulated in a plant for producing granules from dry mixes. After dry granulation, 1.82 g (0.12 mw) of calcium stearate is added to the crushed granulate with an average particle size of not more than 1.0 mm and the finished mixture is tabletted. The mass ratio of the active substance and auxiliary ingredients is 1: 0.32. The resulting tablets satisfy the requirements of regulatory documents for a pharmaceutical agent.

Пример 3. Предварительно готовят раствор 0,94 г (0,03 м.ч.) поливинилпирролидона в 64,0 г смеси дистиллированной воды и этанола (0,5:1) и увлажняют им смесь порошков напроксена (137,5 г), сухого кукурузного крахмала (30,0 г) и молочного сахара (66,0 г, 2,12 м.ч.), перемешивают до равномерного распределения влаги и однородности окраски массы и гранулируют. Влажные гранулы сушат и гранулируют на установке для получения гранулята из сухих смесей. После сухого гранулирования к грануляту со средним размером частиц не более 3,0 мм добавляют 92 мг (0,003 м.ч.) стеарата магния и 1,08 г кукурузного крахмала (общее содержание крахмала в препарате - 1,0 м.ч.) и готовую смесь таблетируют. Массовое соотношение действующего вещества и вспомогательных ингредиентов составляет 1:0,72. Полученные таблетки удовлетворяют требованиям нормативных документов на фармацевтическое средство. Example 3. Pre-prepare a solution of 0.94 g (0.03 parts by weight) of polyvinylpyrrolidone in 64.0 g of a mixture of distilled water and ethanol (0.5: 1) and moisten with it a mixture of naproxen powders (137.5 g), dry corn starch (30.0 g) and milk sugar (66.0 g, 2.12 m.h.), mix until a uniform distribution of moisture and uniform color of the mass and granulate. Wet granules are dried and granulated in a plant for producing granules from dry mixes. After dry granulation, to a granulate with an average particle size of not more than 3.0 mm, 92 mg (0.003 mh) of magnesium stearate and 1.08 g of corn starch are added (the total starch content in the preparation is 1.0 mh) and the finished mixture is tabletted. The mass ratio of the active substance and auxiliary ingredients is 1: 0.72. The resulting tablets satisfy the requirements of regulatory documents for a pharmaceutical agent.

Пример 4. Выполняют аналогично примеру 1 с тем отличием, что вместо картофельного крахмала используют кукурузный, молочный сахар заменяют сахарозой и таблетки имеют среднюю массу 0,76 г. Полученные таблетки удовлетворяют требованиям нормативных документов на фармацевтическое средство. Example 4. Perform analogously to example 1 with the difference that instead of potato starch use corn, milk sugar is replaced by sucrose and tablets have an average weight of 0.76 g. The resulting tablets satisfy the requirements of regulatory documents for a pharmaceutical agent.

Claims

1. A pharmaceutical composition comprising compressed granules that contain a mixture of the active substance naproxen with starch and saccharide, characterized in that said granules additionally contain a carrier matrix of polyvinylpyrrolidone and, optionally, a dye, have an average size of not more than 3.0 mm and coated with a dusting layer comprising a stearic acid salt and, optionally, starch with the following content of the indicated ingredients, mh:
Naproxen - Therapeutically Effective Amount
Starch - 1.0
Saccharide - 1.0-2.12
Polyvinylpyrrolidone - 0.03-1.0
Salt of stearic acid - 0.003-0.12
Dye - 0-0.1
and the mass ratio of active substance and auxiliary ingredients is 1: 0.35-0.72.

2. The pharmaceutical composition according to claim 1, characterized in that it contains tropeolin O as a colorant.

3. The pharmaceutical composition according to claims 1 and 2, characterized in that the average granule size does not exceed 2.5 mm

4. The pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 3, characterized in that the amount of starch in the dusting layer is 3.5-14.5% of the total mass of starch.

5. The pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 4, characterized in that it is in the form of a tablet.

6. The pharmaceutical composition according to claim 5, characterized in that the content in a single dose of naproxen is 250 or 500 mg.

7. A method of obtaining a pharmaceutical composition, characterized in claims 1-6, by wetting a mixture of naproxen with an excipient that is a combination of starch and saccharide, a solution of polyvinylpyrrolidone and, optionally, a dye and subsequent wet granulation, drying, dry granulation, adding dusting composition, including a stearic acid salt and, optionally, starch, and compressing the mixture.

8. The method according to claim 7, characterized in that the mass ratio of the solution of polyvinylpyrrolidone and, optionally, a dye and a mixture of naproxen with a filler is 1: (2.0-3.6), respectively.

9. The method according to PP.7 and 8, characterized in that as a solvent of polyvinylpyrrolidone and, optionally, a dye, a water-alcohol mixture is used with a mass ratio of alcohol and water of 1: 0.5-3.2, respectively.