RU2157209C1

RU2157209C1 - Antiaggregate agent improving cerebral circulation and method of its preparing

Info

Publication number: RU2157209C1
Application number: RU2000107029A
Authority: RU
Inventors: А.П. Зуев; В.А. Панфилов; И.И. Тюляев; Н.И. Юрченко; В.А. Быков; С.В. Емшанова; Б.И. Демченко; Г.А. Пронина
Original assignee: Открытое акционерное общество "Химико-фармацевтический комбинат "Акрихин"
Priority date: 2000-03-23
Filing date: 2000-03-23
Publication date: 2000-10-10

Abstract

FIELD: medicine, pharmacy. SUBSTANCE: agent is made as solid dosed form including core covered by envelope. Core has, wt.-%: pentoxyphyllin, 30-67; aerosil, 0.1-10; starch, 10-40; lactose, 6-28.8; stearic acid salt, 0.1-1.0 and talc, 0.1-3.0. Envelope consists of, wt.-%: methylcellulose or hydroxypropylmethylcellulose, 30-70; Tween-80, 15-35 and titanium dioxide, 15-35. Method of agent preparing involves mixing pentoxyphyllin with vehicle. Vehicle is a mixture of aerosil, starch and lactose. Obtained mixture is wetted with distilled water or starch paste in the mass ratio of wetting agent and mass to be wetted = 1:(1.8-3.0), respectively. Then stages of wetting granulation, drying, dry granulation, stearic acid salt and talc addition, granules forming and envelope applying are carried out. New agent is stable in storage, releases active substance easily that provides its high bioavailability. Method ensures to make medicinal form exhibiting satisfactory strength. EFFECT: improved method of making, improved properties of agent. 6 cl, 1 tbl, 4 ex

Description

Изобретение относится к области медицины и пригодно для лечения нарушений периферического и мозгового кровообращения, включая облитерирующий эндартериит, болезнь Рейно, атеросклеротическую цереброваскулярную недостаточность, ишемическую болезнь сердца, ишемические состояния после перенесенного инфаркта миокарда, сосудистую патологию органов зрения и слуха, диабетические ангиопатии. The invention relates to medicine and is suitable for the treatment of peripheral and cerebral circulation disorders, including obliterating endarteritis, Raynaud's disease, atherosclerotic cerebrovascular insufficiency, coronary heart disease, ischemic conditions after myocardial infarction, vascular pathology of the organs of vision and hearing, diabetic angiopathies.

Пентоксифиллин (или 3,7-дигидро-3,7-диметил-1-(5- оксогексил)-1H-пурин-2,6-дион) - спазмолитик из группы пуринов [Машковский М.Д. Лекарственные средства, т. 1, изд. 12-е, М., 1993, с. 529]. Соединение оказывает сосудорасширяющее действие, улучшает микроциркуляцию и реологические свойства крови, увеличивает снабжение тканей кислородом, блокирует фосфодиэстеразу и способствует накоплению цАМФ в клетках. Pentoxifylline (or 3,7-dihydro-3,7-dimethyl-1- (5-oxohexyl) -1H-purine-2,6-dione) is an antispasmodic from the purine group [Mashkovsky M. D. Medicines, vol. 1, ed. 12th, M., 1993, p. 529]. The compound has a vasodilating effect, improves microcirculation and rheological properties of blood, increases oxygen supply to tissues, blocks phosphodiesterase and promotes cAMP accumulation in cells.

Среди многообразия различных лекарственных средств на основе пентоксифиллина удобство и простота применения однозначно выделяют твердые лекарственные формы, и исследования и разработка составов в этом ряду продолжаются до настоящего времени. Among the variety of different drugs based on pentoxifylline, solid dosage forms unambiguously distinguish convenience and ease of use, and research and development of formulations in this series continue to this day.

В патенте ФРГ N 3127231, 1983, описан лекарственный препарат на основе пентоксифиллина в виде гранул или пеллет. Сердцевина состава содержит, мас. %:
Сахарное ядро - 28,6,
Пентоксифиллин - 28,6,
Тальк - 7,1,
Диоксид кремния - 2,9,
Остальные ингредиенты (сахароза, камедь, тальк) - 32,8.In the patent of Germany N 3127231, 1983, describes a drug based on pentoxifylline in the form of granules or pellets. The core composition contains, by weight. %:
Sugar core - 28.6,
Pentoxifylline - 28.6,
Talc - 7.1
Silica - 2.9,
The remaining ingredients (sucrose, gum, talc) - 32.8.

Оболочка состоит из полиакриловой смолы (Eudragit L30D), полиэтиленгликоля, поливинилпирролидона, талька и диоксида титана. The shell consists of polyacrylic resin (Eudragit L30D), polyethylene glycol, polyvinylpyrrolidone, talc and titanium dioxide.

Способ получения препарата включает увлажнение сахарного ядра 70% сахарным сиропом, в который добавлены камедь и тальк, последующее опудривание влажных гранул порошкообразной смесью пентоксифиллина, талька и диоксида кремния и нанесение оболочки. С целью увеличения биодоступности лекарственного средства часть гранул (до 30%) измельчают и добавляют к неизмельченным гранулам. Полученная смесь может быть заключена в желатиновые капсулы. Однако для получения таблетированной формы пентоксифиллина необходимо дополнительно вводить в состав вспомогательные ингредиенты. Кроме того, содержание талька в композиции значительно превышает предел, рекомендуемый ГФ XI (не более 3%). A method for producing the preparation includes moistening the sugar core with 70% sugar syrup, into which gum and talc are added, followed by dusting the wet granules with a powder mixture of pentoxifylline, talc and silicon dioxide and coating. In order to increase the bioavailability of the drug, a part of the granules (up to 30%) is crushed and added to unmilled granules. The resulting mixture can be enclosed in gelatin capsules. However, to obtain a tablet form of pentoxifylline, it is necessary to additionally introduce auxiliary ingredients into the composition. In addition, the talc content in the composition significantly exceeds the limit recommended by GF XI (no more than 3%).

В патенте России N 2092161, 1997, описано лекарственное средство, содержащее пентоксифиллин и вспомогательные ингредиенты в следующем соотношении, маc%.:
Пентоксифиллин - 50-70,
Этилцеллюлоза - 20-35,
Микрокристаллическая целлюлоза - 7-15,
Целевая добавка (стеарат кальция) - 0,5-4,0.In the patent of Russia N 2092161, 1997, a drug is described containing pentoxifylline and auxiliary ingredients in the following ratio, wt%:
Pentoxifylline - 50-70,
Ethyl cellulose - 20-35,
Microcrystalline cellulose - 7-15,
The target supplement (calcium stearate) is 0.5-4.0.

Указанное средство получают смешением пентоксифиллина со вспомогательными веществами, увлажнением смеси раствором этилцеллюлозы, влажным гранулированием, сушкой, опудриванием и таблетированием. При необходимости таблетки покрывают пленочной оболочкой, однако материал оболочки не приведен, а ее отсутствие снижает срок годности препарата. Наличие в составе производных целлюлозы существенно замедляет высвобождение пентоксифиллина из лекарственной формы. Однако одновременно увеличивается время воздействия активного вещества на желудочно-кишечный тракт, что может усилить побочные реакции после приема препарата (тошнота, рвота, диарея). Кроме того, пролонгация высвобождения пентоксифиллина снижает его биодоступность из-за эффекта "первого прохождения" через печень. The specified tool is obtained by mixing pentoxifylline with excipients, moistening the mixture with a solution of ethyl cellulose, wet granulation, drying, dusting and tableting. If necessary, the tablets are coated with a film membrane, however, the material of the membrane is not shown, and its absence reduces the shelf life of the drug. The presence in the composition of cellulose derivatives significantly slows the release of pentoxifylline from the dosage form. However, at the same time, the time of exposure of the active substance to the gastrointestinal tract increases, which can increase adverse reactions after taking the drug (nausea, vomiting, diarrhea). In addition, prolonged release of pentoxifylline reduces its bioavailability due to the “first pass” effect through the liver.

Таким образом, по-прежнему актуальной является проблема создания улучшающего мозговое кровообращение, антиагрегатного препарата на базе пентоксифиллина с быстрым высвобождением активного начала (более 75% в течение 45 мин), который, безусловно, необходим для пополнения реестра лекарственных средств. Thus, the problem of creating a cerebral circulation-improving, pentoxifylline-based antiplatelet drug with rapid release of the active principle (more than 75% within 45 minutes), which, of course, is necessary to replenish the drug registry, is still relevant.

Техническим результатом, получаемым при реализации настоящего изобретения, является то, что новое средство устойчиво при хранении и при этом легко высвобождает действующее вещество, что обеспечивает его высокую биодоступность, а также последовательность операций и их технологических параметров, позволяющих производить лекарственную форму требуемого качества, в частности с удовлетворительной прочностью. The technical result obtained by the implementation of the present invention is that the new tool is stable during storage and at the same time easily releases the active substance, which ensures its high bioavailability, as well as the sequence of operations and their technological parameters, allowing to produce a dosage form of the required quality, in particular with satisfactory strength.

Указанный технический результат достигается тем, что предлагаемое лекарственное средство включает ядро, содержащее в качестве действующего вещества пентоксифиллин и в качестве вспомогательных веществ аэросил, крахмал, молочный сахар, соль стеариновой кислоты и тальк и оболочку, которая состоит из производного метилцеллюлозы, твина 80 и диоксида титана. The specified technical result is achieved by the fact that the proposed drug includes a core containing pentoxifylline as an active ingredient and as auxiliary substances aerosil, starch, milk sugar, stearic acid salt and talc and a shell that consists of methyl cellulose derivative, tween 80 and titanium dioxide .

Ингредиенты содержатся в ядре в следующем соотношении, мас.%:
Пентоксифиллин - 30,0-67,0,
Аэросил - 0,1- 10,0,
Крахмал - 10,0-40,0,
Молочный сахар - 6,0-28,8,
Соль стеариновой кислоты - 0,1-1,0,
Тальк - 0,1-3,0.The ingredients are contained in the core in the following ratio, wt.%:
Pentoxifylline - 30.0-67.0,
Aerosil - 0.1-10.0,
Starch - 10.0-40.0,
Milk sugar - 6.0-28.8,
Salt of stearic acid - 0.1-1.0,
Talc - 0.1-3.0.

Заявляемая пропорция ингредиентов является оптимальной, найдена экспериментально и обеспечивает необходимое качество ядра композиции. The claimed proportion of ingredients is optimal, found experimentally and provides the necessary quality of the core composition.

Введение в композицию в качестве вспомогательных веществ аэросила, крахмала и молочного сахара наряду с применением соли стеариновой кислоты и талька в указанных пределах обеспечило стабильность композиции в ходе хранения при удовлетворительной прочности ядра таблетки и легкости высвобождения из него действующего вещества (не менее 97% через 45 мин). В качестве соли стеариновой кислоты могут быть использованы стеараты кальция, или магния, или других металлов. The introduction of aerosil, starch and milk sugar into the composition along with the use of stearic acid and talc salts within the specified limits ensured the stability of the composition during storage with satisfactory strength of the tablet core and ease of release of the active substance from it (at least 97% after 45 minutes ) As the salt of stearic acid, stearates of calcium, or magnesium, or other metals can be used.

Предлагаемое лекарственное средство выполняется в виде твердой лекарственной формы, имеющей оболочку, предпочтительно в форме таблеток, что обеспечивает максимальную технологичность последующей фасовки. Наличие оболочки заявленного состава дополнительно повышает стабильность препарата в период хранения и удлиняет его срок годности, а также улучшает внешний вид лекарственной формы. Оптимальное соотношение ингредиентов в оболочке составляет, мас.%:
Метилцеллюлоза или оксипропилметилцеллюлоза - 30,0-70,0,
Твин 80 - 15,0-35,0,
Диоксид титана - 15,0-35,0.The proposed drug is in the form of a solid dosage form having a shell, preferably in the form of tablets, which ensures maximum manufacturability of the subsequent packaging. The presence of the shell of the claimed composition additionally increases the stability of the drug during storage and extends its shelf life, and also improves the appearance of the dosage form. The optimal ratio of ingredients in the shell is, wt.%:
Methyl cellulose or hydroxypropyl methyl cellulose - 30.0-70.0,
Twin 80 - 15.0-35.0,
Titanium Dioxide - 15.0-35.0.

Применение в качестве основы оболочки производных метилцеллюлозы - водорастворимой метилцеллюлозы или оксипропилметилцеллюлозы и в качестве наполнителей - твина 80 и диоксида титана позволяет получить оболочку, имеющую необходимую прочность и защищающую ядро от окружающей атмосферы. Помимо этого применение указанной оболочки наряду с ядром заявленного состава обуславливает быстрое и целенаправленное высвобождение пентоксифиллина из лекарственной формы (в среду растворения через 45 мин переходит 97-100% действующего вещества, по ГФ XI - не менее 75%), что в свою очередь повышает биодоступность препарата и сводит к минимуму возможность побочных эффектов. The use of water-soluble methyl cellulose or hydroxypropyl methyl cellulose as the base of the shell of derivatives of methyl cellulose and as fillers of tween 80 and titanium dioxide allows the shell to be obtained having the necessary strength and protecting the core from the surrounding atmosphere. In addition, the use of this shell along with the core of the claimed composition causes a quick and targeted release of pentoxifylline from the dosage form (97-100% of the active substance passes into the dissolution medium after 45 minutes, at least 75% by GP XI), which in turn increases the bioavailability the drug and minimizes the possibility of side effects.

Способ получения заявляемого лекарственного средства, содержащего пентоксифиллин и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, включает смешение указанного действующего вещества с наполнителем, представляющим собой комбинацию аэросила, крахмала и молочного сахара, увлажнение полученной смеси при массовом соотношении увлажнителя и увлажняемой массы 1: (1,8-3,0) соответственно, влажное гранулирование, сушку, сухое гранулирование, введение соли стеариновой кислоты и талька, последующее формование гранул и нанесение оболочки. Использование при получении гранулята в качестве наполнителя комбинации аэросила, крахмала и молочного сахара при заявляемом соотношении увлажнителя и увлажняемой массы обеспечивает хорошую адгезию пентоксифиллина и вспомогательных веществ, что способствует существенному повышению прочности ядра таблетки. Это значительно уменьшает отбраковку таблеток в процессе нанесения защитного покрытия и последующей фасовки. В качестве увлажнителя можно применять дистиллированную воду или крахмальный клейстер, однако последний вариант требует введения в технологический процесс дополнительной стадии приготовления крахмального клейстера. Проведение после сушки сухого гранулирования также улучшает адгезию между активным и вспомогательными веществами, что дополнительно повышает прочность ядра таблетки (до 11 кг). A method of obtaining the inventive medicinal product containing pentoxifylline and pharmaceutically acceptable excipients, includes mixing the specified active substance with a filler, which is a combination of aerosil, starch and milk sugar, moistening the mixture with a mass ratio of humidifier and moistened mass of 1: (1.8-3 , 0) respectively, wet granulation, drying, dry granulation, the introduction of a salt of stearic acid and talc, the subsequent formation of granules and coating. The use of a combination of aerosil, starch and milk sugar as the filler in the granule with the claimed ratio of humidifier and wettable mass provides good adhesion of pentoxifylline and excipients, which contributes to a significant increase in tablet core strength. This significantly reduces the rejection of tablets in the process of applying a protective coating and subsequent packaging. Distilled water or starch paste can be used as a humidifier; however, the latter option requires the introduction of an additional stage of preparation of starch paste in the process. Carrying out dry granulation after drying also improves adhesion between the active and auxiliary substances, which further increases the strength of the tablet core (up to 11 kg).

Целесообразно проводить сушку гранул до остаточной влажности 1-3%. Более высокое влагосодержание вызывает слипание гранул, что затрудняет получение однородной смеси и проведение таблетирования, а при уменьшении влажности возрастает отбраковка таблеток (сколы, расслоение). It is advisable to dry the granules to a residual moisture content of 1-3%. Higher moisture content causes the granules to stick together, which makes it difficult to obtain a homogeneous mixture and tabletting, and with a decrease in humidity, the rejection of tablets increases (chips, delamination).

Полученная фармацевтическая композиция соответствует требованиям ГФ XI (по внешнему виду, распадаемости, растворению и другим показателям), стабильна при хранении и имеет срок годности более 2 лет. The resulting pharmaceutical composition meets the requirements of the Global Fund XI (in appearance, disintegration, dissolution and other indicators), is stable during storage and has a shelf life of more than 2 years.

Была изучена относительная биодоступность заявляемого средства по сравнению с известным препаратом на основе пентоксифиллина. Исследования проводили на кроликах - самцах породы шиншилла после однократного введения препаратов per os в дозе 33 мг/кг. Найдено, что относительная биодоступность нового состава по сравнению с известным составляет 113%. The relative bioavailability of the claimed drug was studied in comparison with the well-known drug based on pentoxifylline. Studies were performed on rabbits - male chinchilla after a single dose of per os preparations at a dose of 33 mg / kg. It was found that the relative bioavailability of the new composition compared with the known is 113%.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами. The invention is illustrated by the following examples.

Пример 1. Смесь просеянных порошков пентоксифиллина (100,0 г), аэросила (14,95 г), молочного сахара (13,8 г) и сухого картофельного крахмала (92,0 г) увлажняют 85,5 г дистиллированной воды, перемешивают до равномерного распределения влаги, гранулируют на установке для получения гранулята через сетку с диаметром отверстий 2 мм и сушат до остаточной влажности 1-2%. После сухого гранулирования к измельченному грануляту добавляют 6,75 г талька и 2,25 г стеарата магния и смесь таблетируют. На полученные ядра со средней массой 0,23 г наносят пленкообразующий состав, содержащий 3,78% метилцеллюлозы, 0,81% твина 80 и 13,82% диоксида титана. Наслаивание проводят до получения пленки удовлетворительной толщины. Полученные таблетки (229,2 г) со средней массой 0,24 г удовлетворяют требованиям на фармацевтическое средство. Example 1. A mixture of sifted powders of pentoxifylline (100.0 g), aerosil (14.95 g), milk sugar (13.8 g) and dry potato starch (92.0 g) moisturize 85.5 g of distilled water, mix until uniform distribution of moisture, granulated on the installation to obtain granulate through a mesh with a hole diameter of 2 mm and dried to a residual moisture content of 1-2%. After dry granulation, 6.75 g of talc and 2.25 g of magnesium stearate are added to the crushed granulate and the mixture is tabletted. A film-forming composition containing 3.78% methylcellulose, 0.81% tween 80 and 13.82% titanium dioxide is applied to the obtained cores with an average weight of 0.23 g. Layering is carried out until a film of satisfactory thickness is obtained. The resulting tablets (229.2 g) with an average weight of 0.24 g satisfy the requirements for a pharmaceutical agent.

Примеры 2-4 выполняют аналогично. Полученные таблетки удовлетворяют требованиям на фармацевтическое средство. Результаты представлены в таблице. Examples 2-4 are performed similarly. The resulting tablets satisfy the requirements for a pharmaceutical agent. The results are presented in the table.

Claims

1. Improving cerebral circulation, an antiplatelet agent in the form of a solid dosage form, which includes a core containing pentoxifylline as an active ingredient and an excipient coated with a coating of stearic acid, characterized in that the core additionally contains aerosil, starch, milk sugar and talc in the following ratio of ingredients, wt.%:
Pentoxifylline - 30.0 - 67.0
Aerosil - 0.1 - 10.0
Starch - 10.0 - 40.0
Milk sugar - 6.0 - 28.8
Stearic acid salt - 0.1 - 1.0
Talc - 0.1 - 3.0
and the shell consists of a methyl cellulose derivative, tween 80 and titanium dioxide.

2. Improving cerebral circulation antiplatelet agent according to claim 1, characterized in that the shell contains these ingredients in the following ratio, wt.%:
Methyl cellulose or hydroxypropyl methyl cellulose - 30.0 - 70.0
Twin 80 - 15.0 - 35.0
Titanium Dioxide - 15.0 - 35.0
3. Improving cerebral circulation antiplatelet agent according to claim 1 or 2, characterized in that it is made in the form of tablets.

4. A method of obtaining an antiaggregating agent improving cerebral circulation described in claims 1 to 3, which comprises mixing said active substance with a filler, which is a combination of aerosil, starch and milk sugar, moistening the mixture with a mass ratio of humidifier and moistened mass of 1: 1 , 8 - 3.0, respectively, wet granulation, drying, dry granulation, the introduction of a salt of stearic acid and talc, the subsequent formation of granules and coating.

5. The method according to claim 4, characterized in that distilled water or starch paste is used as a humidifier.

6. The method according to claim 4 or 5, characterized in that the drying of the wet granulate is carried out to a residual moisture content of 1 to 3%.