RU2185819C1 - Agent showing antitumor effect - Google Patents
Agent showing antitumor effect Download PDFInfo
- Publication number
- RU2185819C1 RU2185819C1 RU2001128132A RU2001128132A RU2185819C1 RU 2185819 C1 RU2185819 C1 RU 2185819C1 RU 2001128132 A RU2001128132 A RU 2001128132A RU 2001128132 A RU2001128132 A RU 2001128132A RU 2185819 C1 RU2185819 C1 RU 2185819C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- animals
- drug
- selenium
- tumor
- antitumor effect
- Prior art date
Links
Images
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к медицине, а именно к лекарственным средствам, обладающим противоопухолевым действием. The invention relates to medicine, namely to medicines having an antitumor effect.
В настоящее время ведется изучение селеносодержащих соединений в плане использования для лечения злокачественных новообразований. Так, установлено, что селен, связанный с пептидами, нуклеиновыми кислотами, рекомбинантными нуклеиновыми кислотами, т.н. "селенпротеин", обладает способностью подавлять рак молочной железы и простаты (патент WO 9951637, С 07 К 14/47, А 61 К 38/16). At present, selenium-containing compounds are being studied in terms of their use for the treatment of malignant neoplasms. So, it was found that selenium associated with peptides, nucleic acids, recombinant nucleic acids, the so-called "selenprotein", has the ability to suppress breast and prostate cancer (patent WO 9951637, C 07 K 14/47, A 61 K 38/16).
Селен является незаменимым микроэлементом. Основной биологической ролью селена является его участие в синтезе и активности глутатионпероксидаз I, II, III, IV, селензависимой пероксидазы нейтрофилов, белков семейств селенопротеинов Р и W, 5-йодотирониндейодиназ, I, II и III, тиоредоксинредуктазы, а также, возможно, функция простетической группы в т.н. селенсвязывающих белках. Обеспечение максимальной степени активности этих факторов происходит при приеме селена на уровне нижней границы физиологического оптиума потребления, что состовляет около 70-100 мкг в день для взрослого человека. Механизм действия селена на уровне верхнего предела физиологической нормы потребления, а также в фармокологическом диапазоне дозировок в настоящее время детально не изучен и рядом авторов связывается, в первую очередь со стимулирующим действием избытка селена на активность тиоредоксинредуктазы. Предлагается, что 17 кД белок связан с жизнеспособностью сперматоизоидов, а 56 кД белок печени способствует предотвращению бластомогенеза. Selenium is an essential trace element. The main biological role of selenium is its participation in the synthesis and activity of glutathione peroxidases I, II, III, IV, selenium-dependent neutrophil peroxidase, proteins of the families of selenoproteins P and W, 5-iodothyronindiiodinases, I, II and III, thioredoxin reductase, and, possibly, prosthetic function groups in the so-called selenium binding proteins. Ensuring the maximum degree of activity of these factors occurs when taking selenium at the level of the lower boundary of the physiological consumption optimum, which is about 70-100 mcg per day for an adult. The mechanism of action of selenium at the level of the upper limit of the physiological norm of consumption, as well as in the pharmacological range of dosages, has not been studied in detail at present and has been associated by a number of authors, primarily with the stimulating effect of excess selenium on the activity of thioredoxin reductase. It is suggested that 17 kD protein is associated with sperm viability, and 56 kD liver protein helps prevent blastomogenesis.
Известны соединения селена, обладающие противоопухолевым действием, используемые в онкологической практике. Так, известно средство, обладающее противоопухолевым действием, представляющее собой смесь производных селена с цитостатиками, тормозящими митоз клеток, при этом в качестве соединений селена используют двуокись селена, селенметионин, селенцистеин, селеннуклеиновые кислоты. Средство проявляет активность при злокачественных новообразованиях поджелудочной железы, простаты, желудка, почек (патент WO 9964018, А 61 К 33/04). Known compounds of selenium with antitumor activity, used in oncological practice. So, it is known an agent having an antitumor effect, which is a mixture of selenium derivatives with cytostatics inhibiting cell mitosis, while selenium dioxide, selenmethionine, selencysteine, selenucleic acids are used as selenium compounds. The tool is active in malignant neoplasms of the pancreas, prostate, stomach, kidneys (patent WO 9964018, A 61
Однако известные средства либо обладают высокой токсичностью, например, неорганические соединения селена, либо дороги, что лимитирует их использование в лечебной практике. However, known drugs either have high toxicity, for example, inorganic compounds of selenium, or expensive, which limits their use in medical practice.
Задача настоящего изобретения - создание отечественного нетоксичного селеносодержащего средства, обладающего протовоопухолевым действием. The objective of the present invention is the creation of a domestic non-toxic selenium-containing agent with a proto-tumor effect.
Поставленная задача решается тем, что предложено средство на основе селена, обладающее противоопухолевым действием, характеризующееся выполнением в виде 1,0-2,5% водно-спиртового раствора, содержащего в качестве активного вещества ди-3-метилпиразолил-4 селенид в количестве 0,04-0,08%. The problem is solved in that the proposed tool based on selenium with antitumor activity, characterized by the execution in the form of a 1.0-2.5% aqueous-alcoholic solution containing, as the active substance, di-3-methylpyrazolyl-4 selenide in an amount of 0, 04-0.08%.
Известен способ получения ди(пиразолил)селенидов (Konek F., Schliefer О. Uber neu selen - naltige Derivate des Antipyrins, Berichte, 51, 842-855, 1918). A known method of producing di (pyrazolyl) selenides (Konek F., Schliefer O. Uber neu selen - naltige Derivate des Antipyrins, Berichte, 51, 842-855, 1918).
В качестве примера из алкильных производных дипиразолил-4-селенид представлен ли (3-метилпиразолил-4)селенид. При этом было показано, что оно обладает противоопухолевым действием. Указанное вещество очень плохо растворимо в воде, в связи с чем заявленное средство выполнено в виде 1,0-2,5% водно-спиртового раствора, содержащего в качестве активного вещества ди(3-метилпиразолил-4)селенид в количестве 0,04-0,08%. As an example of the alkyl derivatives of dipyrazolyl-4-selenide, (3-methylpyrazolyl-4) selenide is provided. It was shown that it has an antitumor effect. The specified substance is very poorly soluble in water, and therefore, the claimed tool is made in the form of a 1.0-2.5% aqueous-alcoholic solution containing, as the active substance, di (3-methylpyrazolyl-4) selenide in an amount of 0.04- 0.08%.
Заявленное средство получают следующим образом. Сначала ди(3-метилпиразолил-4)селенид растворяют в 96% этаноле при соотношении вещество:растворитель 1:15. Затем добавляют очищенную воду до конечной концентрации действующего вещества 0,04-0,08% в 1,0-2,5% водно-спиртовом растворе. The claimed tool is obtained as follows. First, di (3-methylpyrazolyl-4) selenide is dissolved in 96% ethanol with a substance: solvent ratio of 1:15. Then add purified water to a final concentration of the active substance of 0.04-0.08% in a 1.0-2.5% aqueous-alcoholic solution.
Заявленное средство относится к малотоксичным соединениям (IV класс токсичности) DL50 мг/кг = 8100 (мыши, крысы), для сравнения дрожжевой биоселен имеет III класс токсичности DL50=1000 мг/кг (мыши, крысы).The claimed agent relates to low toxicity compounds (IV toxicity class) DL 50 mg / kg = 8100 (mice, rats), for comparison, yeast bioselen has III toxicity class DL 50 = 1000 mg / kg (mice, rats).
Изобретение поясняется следующими примерами. The invention is illustrated by the following examples.
Пример 1. Example 1
Заявляемое средство содержит ди(3-метилпиразолил-4)селенид в количестве 0,04% в 1,0%-ном водно-спиртовом растворе. The inventive tool contains di (3-methylpyrazolyl-4) selenide in an amount of 0.04% in a 1.0% aqueous-alcoholic solution.
Пример 2. Example 2
Заявляемое средство содержит ди(3-метилпиразолил-4)селенид в количестве 0,06% в 1,5%-ном водно-спиртовом растворе. The inventive tool contains di (3-methylpyrazolyl-4) selenide in an amount of 0.06% in a 1.5% aqueous-alcoholic solution.
Пример 3. Example 3
Заявляемое средство содержит ди(3-метилпиразолил-4)селенид в количестве 0,08% в 2,5%-ном водно-спиртовом растворе. The inventive tool contains di (3-methylpyrazolyl-4) selenide in an amount of 0.08% in a 2.5% aqueous-alcoholic solution.
Исследование противоопухолевой активности в отношении саркомы. A study of antitumor activity against sarcoma.
Исследования проведены на беспородных лабораторных крысах-самцах массой 150-200 г. Антибластомогенную активность препарата изучали в отношении двух перевивных штаммов опухолей - карциносаркомы Уокера (КСУ) и саркомы 45 (С-45). The studies were carried out on outbred laboratory male rats weighing 150-200 g. The anti-blastomogenic activity of the drug was studied in relation to two transplantable tumor strains - Walker carcinosarcoma (KSU) and sarcoma 45 (C-45).
Перевивку саркомы 45 подопытным животным осуществляли подкожной инокуляцией 0,5 мл гомогената опухолевой ткани, приготовленной на растворе Рингера в соотношении 1:2. Sarcoma was inoculated to 45 experimental animals by subcutaneous inoculation of 0.5 ml of tumor tissue homogenate prepared on Ringer's solution in a ratio of 1: 2.
Заявленное средство вводили в виде 2,5%-ного водно-спиртового раствора при концентрации действующего вещества 0,08%. The claimed tool was administered in the form of a 2.5% aqueous-alcoholic solution at an active substance concentration of 0.08%.
В первой части эксперимента исследовали слияние предварительной инкубации опухолевых клеток с препаратом in vitro на такие показатели перевиваемости, как длительность латентного периода развития опухоли после инокуляции клеток животным и процент возникновения опухолей от общего количества привитых животных. Инкубацию суспензий опухолевых клеток с препаратом (100 мг/0,5 мл) проводили при комнатной температуре в течение 1 ч при постоянном перемешивании. Контролем служили показатели перевиваемости опухолевых клеток, выдержанных в аналогичных условиях без добавления препарата. In the first part of the experiment, the fusion of the preliminary incubation of tumor cells with the in vitro preparation was studied on such indicators of transplantability as the duration of the latent period of tumor development after inoculation of cells with animals and the percentage of tumors from the total number of vaccinated animals. Incubation of suspensions of tumor cells with the drug (100 mg / 0.5 ml) was carried out at room temperature for 1 h with constant stirring. The control was the transplantability indices of tumor cells maintained in similar conditions without adding a drug.
Испытанию противоопухолевого действия препарата in vivo предшествовало определение его токсичности. Определение проводили после однократного энтерального введения испытуемого соединения экспресс-методом В.Б. Прозоровского и соавт. Метод позволяет с минимальными затратами времени и животных установить величину DL50 с точностью ±15%. Наблюдение за животными вели в течение суток, фиксируя число павших особей. Удлинение периода наблюдения более чем на сутки было нецелесообразным, так как в ходе предварительной работы с испытуемым соединением установлено, что в случаях, когда доза вещества оказывалась смертельной, гибель животных наступала спустя 10-12 часов. Величина DL50, заявленного средства, установленная данным методом, составляет 8100 мг/кг веса. При проведении противоопухолевой терапии использовали несколько схем введения препарата, различающихся разовыми и курсовыми дозами и продолжительностью воздействия: 1-я группа животных получала препарат в разовой дозе, равной 1/60 DL50, в течение 35 дней 5-дневными курсами с 2-дневными перерывами; животным 2-й группы вводили препарат в разовой дозе, равной 1/12 DL50, шестикратно, чередуя 2-дневные введения с 2-дневными перерывами; животным 3-й группы - в разовой дозе, равной 1/6 DL50, четырехкратно, с такими же интервалами; животным 4-й группы в разовой дозе, равной 1/4 DL50, двухкратно, один раз в неделю. Введение препарата начинали с "момента, когда размер опухоли достигал приблизительно 1 см3 (8-9-е сутки после перевивки опухоли). Контролем служили животные-опухоленосители, не получившие препарат. Число животных в группах от 9 до 10 голов.An in vivo antitumor test of the drug was preceded by a determination of its toxicity. The determination was carried out after a single enteral administration of the test compound by the express method V.B. Prozorovsky et al. The method allows you to set the DL 50 value with an accuracy of ± 15% with minimal time and animals. Observation of the animals was carried out during the day, fixing the number of dead animals. Extending the observation period by more than a day was impractical, since during preliminary work with the test compound it was found that in cases where the dose of the substance turned out to be fatal, the death of the animals occurred after 10-12 hours. The value of DL 50 , the claimed funds, established by this method is 8100 mg / kg of weight. When conducting antitumor therapy, several drug administration schemes were used, which differed in single and course doses and duration of exposure: the 1st group of animals received the drug in a single dose equal to 1/60 DL 50 for 35 days with 5-day courses with 2-day breaks ; animals of the 2nd group were administered the drug in a single dose equal to 1/12 DL 50 , six times, alternating 2-day injections with 2-day intervals; animals of the 3rd group - in a single dose equal to 1/6 DL 50 , four times, at the same intervals; animals of the 4th group in a single dose equal to 1/4 DL 50 , twice, once a week. The introduction of the drug began with “the moment when the tumor size reached approximately 1 cm 3 (8-9th day after inoculation of the tumor). Control animals were tumor-bearing animals that did not receive the drug. The number of animals in groups was from 9 to 10 animals.
Результаты представлены в таблице 1. The results are presented in table 1.
Из данных таблицы 1 следует, что заявленное средство обладает противоопухолевым действием, выразившимся в полной регрессии опухолей у части подопытных животных. При этом выявлено, что степень противоопухолевой эффективности препарата зависит не только от общей курсовой дозы, но и от схемы его введения (см. таблицу). Наиболее выраженное противоопухолевое действие - рассасывание опухоли у 50% опухоленосителей - отмечено во 2-й группе, в которой животные получили общекурсовую дозу препарата, соответствующую 1/2 DL50 при шестикратном введении. Введение такой же общекурсовой дозы в 2 приема за счет увеличения разовых доз препарата (4-я группа) сокращает число животных с регрессирующими опухолями до 9%. Подобный эффект отмечается и при 4-кратном введении более высокой курсовой дозы (2/3 DL50) животным 3-й группы. При увеличении длительности лечения с одновременным значительным снижением разовых доз препарата число животных с рассосавшимися опухолями возрастает до 33% (1-я группа), несмотря на то, что в данном случае и разовые, и курсовая дозы препарата были наименьшими по сравнению с другими группами.From the data of table 1 it follows that the claimed agent has an antitumor effect, expressed in complete regression of tumors in some experimental animals. It was found that the degree of antitumor efficacy of the drug depends not only on the total course dose, but also on the route of its administration (see table). The most pronounced antitumor effect - resorption of the tumor in 50% of tumor carriers - was noted in the 2nd group, in which the animals received a general course dose of the drug, corresponding to 1/2 DL 50 when administered six times. The introduction of the same general course dose in 2 divided doses by increasing single doses of the drug (group 4) reduces the number of animals with regressing tumors to 9%. A similar effect is observed with a 4-fold introduction of a higher course dose (2/3 DL 50 ) to animals of the 3rd group. With an increase in the duration of treatment with a simultaneous significant decrease in single doses of the drug, the number of animals with resolving tumors increases to 33% (group 1), despite the fact that in this case both single and course doses of the drug were the smallest in comparison with other groups.
Противоопухолевую активность заявленного средства исследовали также при индуцированном раке молочной железы (РМЖ). The antitumor activity of the claimed funds was also investigated with induced breast cancer (breast cancer).
В эксперименте использованы нелинейные белые крысы-самки весом 130-179 г. Заявленное средство вводили перорально через зонд в виде 2,5%-ного водно-спиртового раствора при концентрации действующего вещества 0,08%. Животные контрольной группы получали равный объем воды без препарата. Nonlinear white female rats weighing 130-179 g were used in the experiment. The claimed agent was administered orally through a probe in the form of a 2.5% aqueous-alcoholic solution at an active substance concentration of 0.08%. Animals of the control group received an equal volume of water without the drug.
РМЖ у крыс-самок индуцировали 7,12-диметилбензантраценом (ДМБА). Лечение опухоленосителей начинали, когда средний объем опухолей в группе составлял 19 см3. Заявленное средство вводили в разовой дозе 335 мг/кг веса 5-дневными циклами с 2-дневными перерывами. Введение средства не прекращали до гибели животных. Противоопухолевый эффект оценивали по влиянию препарата на продолжительность жизни животных и регрессию опухолей.Breast cancer was induced in female rats with 7,12-dimethylbenzanthracene (DMBA). Treatment of tumor carriers began when the average volume of tumors in the group was 19 cm 3 . The claimed tool was administered in a single dose of 335 mg / kg of weight in 5-day cycles with 2-day intervals. The introduction of funds did not stop until the death of the animals. The antitumor effect was evaluated by the effect of the drug on the life span of animals and tumor regression.
Индуцированный РМЖ был получен у 18 особей, 8 из них подвергались лечению, 10 составили контрольную группу. Под действием препарата у 37% животных произошла полная регрессия первичного опухолевого очага (табл. 2), который не рецидивировал в течение последующего 15-дневного наблюдения. У остальных 63% животных рост опухолей продолжался, несмотря на проводимое лечение, однако введение заявленного средства более чем в 2 раза увеличивало среднюю продолжительность жизни леченных животных по сравнению с контролем (р<0,05). Induced breast cancer was obtained in 18 individuals, 8 of them were treated, 10 made up the control group. Under the action of the drug, in 37% of the animals, a complete regression of the primary tumor site occurred (Table 2), which did not recur during the subsequent 15-day observation. In the remaining 63% of the animals, the growth of the tumors continued, despite the treatment, however, the administration of the claimed agent more than doubled the average life expectancy of the treated animals compared to the control (p <0.05).
При оценке полученных результатов следует особо остановиться на сроке начала лечения. РМЖ, индуцированный ДМБА, приобретает необратимый злокачественный рост при объеме опухоли около 4 см3. С этого момента возможно начало лечения препаратом для выявления его противоопухолевых свойств. В указанной серии исследований введение средства начинали, когда объем опухоли достигал в среднем 18,8 см3. Этот период является поздней стадией развития РМЖ (гибель животных контрольной группы наступает при среднем объеме опухоли около 25 см3). На основании изложенного можно заключить, что заявленное средство обладает высокой противоопухолевой активностью в отношении индуцированного РМЖ на поздней стадии роста опухоли.When evaluating the results obtained, one should especially dwell on the date of initiation of treatment. Breast cancer induced by DMBA acquires irreversible malignant growth with a tumor volume of about 4 cm 3 . From this moment, it is possible to start treatment with the drug to identify its antitumor properties. In this series of studies, administration of the agent was started when the tumor volume reached an average of 18.8 cm 3 . This period is a late stage in the development of breast cancer (the death of animals in the control group occurs with an average tumor volume of about 25 cm 3 ). Based on the foregoing, we can conclude that the claimed agent has a high antitumor activity against induced breast cancer in the late stage of tumor growth.
Заявленное средство может быть использовано как наружно, в виде аппликаций, так и энтерально, из расчета суточной дозы для человека от 14 до 43 мг в зависимости от состояния больного. The claimed tool can be used both externally, in the form of applications, and enteral, based on the daily dose for a person from 14 to 43 mg, depending on the condition of the patient.
Имеются следующие наблюдения:
- Базально-клеточный рак кожи - 2 пациента - наружное применение средства, ремиссия, больные живут более 10 лет;
- рак губы - 3 пациента - наружное применение средства, ремиссия, больные живут более 10 лет;
- рак желудка - 9 пациентов - энтеральный прием средства, больные живут более 5 лет.The following observations are available:
- Basal cell skin cancer - 2 patients - external use of the drug, remission, patients live for more than 10 years;
- lip cancer - 3 patients - external use of the drug, remission, patients live more than 10 years;
- stomach cancer - 9 patients - enteral administration of the drug, patients live more than 5 years.
Изучение препарата было проведено также в г. Воскресенске Московской области. Больные с запущенными формами злокачественных новообразований (рак, саркома, меланома в IV стадии с множественными метастазами) принимали энтерально заявленное средство на протяжении 1 года. Из 16 больных улучшилось состояние 8 человек, у 4 пациентов - объективно состояние полной ремиссии. A study of the drug was also conducted in the city of Voskresensk, Moscow Region. Patients with advanced forms of malignant neoplasms (cancer, sarcoma, stage IV melanoma with multiple metastases) took the enteral drug for 1 year. Out of 16 patients, the condition of 8 people improved, in 4 patients - objectively, the state of complete remission.
Полученные данные позволяют сделать вывод, что предложенное средство обладает противоопухолевым действием при низкой токсичности, что позволит использовать его в онкологической практике. The data obtained allow us to conclude that the proposed tool has an antitumor effect with low toxicity, which will allow its use in oncological practice.
Claims (1)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2001128132A RU2185819C1 (en) | 2001-10-18 | 2001-10-18 | Agent showing antitumor effect |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2001128132A RU2185819C1 (en) | 2001-10-18 | 2001-10-18 | Agent showing antitumor effect |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2185819C1 true RU2185819C1 (en) | 2002-07-27 |
Family
ID=20253798
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2001128132A RU2185819C1 (en) | 2001-10-18 | 2001-10-18 | Agent showing antitumor effect |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2185819C1 (en) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EA008741B1 (en) * | 2003-10-30 | 2007-08-31 | Коли Фармасьютикал Гмбх | C-class oligonucleotide analogs with enhanced immunostimulatory potency |
| MD4014C2 (en) * | 2009-04-23 | 2010-09-30 | Татьяна ГУЦУЛ | Polyoxometalate complexes with antitumor activity |
| RU2549494C1 (en) * | 2014-06-27 | 2015-04-27 | Общество с ограниченной ответственностью "НаноФарм-про" | Method for producing silymarin and nanoselenium agent having inhibitory action of tumour cell growth |
-
2001
- 2001-10-18 RU RU2001128132A patent/RU2185819C1/en not_active IP Right Cessation
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EA008741B1 (en) * | 2003-10-30 | 2007-08-31 | Коли Фармасьютикал Гмбх | C-class oligonucleotide analogs with enhanced immunostimulatory potency |
| US8188254B2 (en) | 2003-10-30 | 2012-05-29 | Coley Pharmaceutical Gmbh | C-class oligonucleotide analogs with enhanced immunostimulatory potency |
| MD4014C2 (en) * | 2009-04-23 | 2010-09-30 | Татьяна ГУЦУЛ | Polyoxometalate complexes with antitumor activity |
| RU2549494C1 (en) * | 2014-06-27 | 2015-04-27 | Общество с ограниченной ответственностью "НаноФарм-про" | Method for producing silymarin and nanoselenium agent having inhibitory action of tumour cell growth |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN101589026B (en) | Method of treatment of glioma brain tumour | |
| EP1089753B1 (en) | Use of a dipeptide for stimulating repair processes | |
| RU2733950C1 (en) | Combination for treating prostate cancer, a pharmaceutical composition and a method of treating | |
| CN104220057B (en) | Pharmaceutical composition and method | |
| US4393071A (en) | Method of treating gastric, mammary, lung and uterus tumors | |
| Sirek et al. | Serotonin: a review. | |
| WO1984002470A1 (en) | Medicinal preparation for the therapeutic treatment of peptic ulcer | |
| MXPA03008925A (en) | Photosensitiser and method for production thereof. | |
| GB1573965A (en) | Carcinostatic compositions | |
| RU2039556C1 (en) | Pharmaceutical antialcoholic composition stimulating energy metabolism, secretory function of gastric mucous membrane and producing halioprotective and antitumor effect; method of prevention and treatment of alcoholic intoxication and alcoholic abstinence syndrome; method for stimulating energy metabolism; method for stimulating and diagnosing acid-forming and secretory functions of gastric mucosa; method for protecting warm-blooded animals from radiation injury | |
| JPS6016934A (en) | Antineoplastic agent | |
| CN111346081A (en) | New use of pharmaceutical composition comprising n-pentanoic acid, indolpropanic acid and sodium n-butyrate | |
| KR950008767B1 (en) | Novel pharmacentical use of ebselen | |
| US6350772B1 (en) | Treatment of auto-immune diseases by photochemotherapy | |
| RU2185819C1 (en) | Agent showing antitumor effect | |
| EA013133B1 (en) | Aminoacid composition for sublingual for enhancing repigmentation of cutaneous covering at vitiligo and use thereof | |
| EP0235151A1 (en) | Proglumide and pharmaceutical compositions containing it for use in the treatment of neoplastic affections. | |
| Donald et al. | CURRENT CONCEPTS OE CUTANEOUS PORPHYRIA AND ITS TREATMENT WITH PARTICULAR REEERENCE TO THE USE OF SODIUM CALCIUMEDETATE | |
| Crosby et al. | Effects of branched chain amino acid-enriched total parenteral nutrition on amino acid utilization in rats bearing Yoshida sarcoma | |
| RU2238730C1 (en) | Medicinal preparation | |
| Falta | Endocrine Diseases: Including Their Diagnosis and Treatment | |
| RU2775008C1 (en) | Pharmaceutical composition with immunomodulatory, immunocorrecting, immunosuppressive, antiviral, anti-inflammatory and oncolytic activities | |
| RU2071771C1 (en) | Method of mamma cancer treatment | |
| RU2514632C1 (en) | Antioxidant, stress- and neuroprotective pharmacological agent potassium comenate | |
| RU2549449C2 (en) | Method for preventing biological membrane damages |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20061019 |
|
| NF4A | Reinstatement of patent |
Effective date: 20080210 |
|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20111019 |