RU2177006C2 - Cyclic peptide analog of somatostatin - Google Patents

Cyclic peptide analog of somatostatin Download PDF

Info

Publication number
RU2177006C2
RU2177006C2 RU98108419A RU98108419A RU2177006C2 RU 2177006 C2 RU2177006 C2 RU 2177006C2 RU 98108419 A RU98108419 A RU 98108419A RU 98108419 A RU98108419 A RU 98108419A RU 2177006 C2 RU2177006 C2 RU 2177006C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
fen
cis
trp
tre
liz
Prior art date
Application number
RU98108419A
Other languages
Russian (ru)
Other versions
RU98108419A (en
Inventor
Х. КОЙ Дэвид
Е. ТЕЙЛОР Джон
Original Assignee
Биомежер Инкорпорэйтед
Дзе Администрейторс Оф Дзе Тьюлейн Эдъюкейшнл Фанд
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Биомежер Инкорпорэйтед, Дзе Администрейторс Оф Дзе Тьюлейн Эдъюкейшнл Фанд filed Critical Биомежер Инкорпорэйтед
Publication of RU98108419A publication Critical patent/RU98108419A/en
Application granted granted Critical
Publication of RU2177006C2 publication Critical patent/RU2177006C2/en

Links

Images

Abstract

FIELD: organic chemistry, chemistry of peptides, proteins, hormones. SUBSTANCE: invention describes a peptide of the formula :

Description

Предпосылки создания изобретения
Нативный соматостатин включает в свой состав как изоформу из 14-аминокислот (соматостатин-28), так и изоформу из 18 аминокислот (соматостатин-18) (Heiman. et al., Neuroendocrinology, 45: 429-436 (1987)). В связи с коротким периодом полувыведения нативного соматостатина были разработаны различные его аналоги, например, для лечения акромегалии (Raynor, et al., Molecular Pharmacol. 43: 838 (1993)). Были идентифицированы и описаны пять различных рецепторов соматостатина. (Hoyer, et al., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 350:441 (1994)). Соматостатин вызывает многочисленные реакции, включая модулирование высвобождения гормона, например гормона роста, глюкагона, инсулина, амилина, и высвобождение нейротрансмиттера. Некоторые из таких воздействий соматостатина сопровождаются его связыванием со специфическим рецептором соматостатина. Так, например, ингибирование ростового гормона относят к рецептору соматостатина типа-2 ("SSTR-2") (Raynor, et al., Molecular Pharmacol. 43: 838 (1993); Lloyd, et al., Am. J. Physiol. 262:0102 (1995)), тогда как в ингибировании инсулина отводят соответствующую роль рецептору соматостатина типа 5 ("SSTR-5") (Coy, et al., 197:366-371 (1993)). Предпочтительно иметь аналог, обладающий селективностью действия относительно данного подтипа специфического рецептора соматостатина, ответственного за нужный биологический ответ, что позволит, таким образом, снизить взаимодействие с другими подтипами рецепторов, которое могло бы привести к развитию побочных действий.BACKGROUND OF THE INVENTION
Native somatostatin includes both an isoform of 14 amino acids (somatostatin-28) and an isoform of 18 amino acids (somatostatin-18) (Heiman. Et al., Neuroendocrinology, 45: 429-436 (1987)). Due to the short half-life of native somatostatin, various analogs have been developed, for example, for the treatment of acromegaly (Raynor, et al., Molecular Pharmacol. 43: 838 (1993)). Five different somatostatin receptors have been identified and described. (Hoyer, et al., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 350: 441 (1994)). Somatostatin causes numerous reactions, including modulating the release of a hormone, such as growth hormone, glucagon, insulin, amylin, and the release of a neurotransmitter. Some of these effects of somatostatin are associated with its binding to a specific somatostatin receptor. For example, growth hormone inhibition is referred to as type-2 somatostatin receptor ("SSTR-2") (Raynor, et al., Molecular Pharmacol. 43: 838 (1993); Lloyd, et al., Am. J. Physiol. 262: 0102 (1995)), while the somatostatin type 5 receptor ("SSTR-5") plays an appropriate role in insulin inhibition (Coy, et al., 197: 366-371 (1993)). It is preferable to have an analogue possessing selectivity of action relative to a given subtype of a specific somatostatin receptor responsible for the desired biological response, which will thus reduce interaction with other receptor subtypes, which could lead to the development of side effects.

Краткое описание сущности изобретения
Изобретение относится к пептиду, описываемому следующей общей формулой:

Figure 00000003

где A1 обозначает D- или L-изомер Цис или Мпк;
A2 обозначает Асн, Глн или алифатическую аминокислоту, ароматическую аминокислоту или отсутствует;
A3 обозначает ароматическую аминокислоту;
A4 обозначает Гис или ароматическую аминокислоту;
A7 обозначает Тре, Сер или алифатическую аминокислоту;
A8 обозначает ароматическую аминокислоту;
A9 обозначает D- или L-изомер Цис;
каждый из R1 и R2 представляет собой, независимо друг от друга, H C1-12 алкил, C7-20 фенилалкил, C11-20 нафтилалкил, C1-12 гидроксиалкил, C7-20 гидроксифенилалкил, C11-20 гидроксинафтилалкил или COE1, где E1 обозначает C1-12 алкил, C7-20 фенилалкил, C11-20 нафтилалкил, C1-12 гидроксиалкил, C7-20 гидроксифенилалкил или C11-20 гидроксинафтилалкил; и
R3 обозначает NH2 или NHYCH2Z, где Y обозначает C1-12 углеводородную группировку (двухвалентную, например, линейную или разветвленную алкильную группу) и Z обозначает H, OH, CO2H или CONH2; и
дисульфидная связь соединяет боковые цепи остатков A1 и A9; или их фармацевтически приемлемую соль.SUMMARY OF THE INVENTION
The invention relates to a peptide described by the following general formula:
Figure 00000003

where A 1 is the D- or L-isomer of Cis or Mpc;
A 2 denotes Asn, Gln or an aliphatic amino acid, aromatic amino acid or absent;
A 3 is an aromatic amino acid;
A 4 is His or aromatic amino acid;
A 7 is Tre, Ser or an aliphatic amino acid;
A 8 is an aromatic amino acid;
A 9 denotes the D - or L-isomer of Cis;
each of R 1 and R 2 is, independently of one another, HC 1-12 alkyl, C 7-20 phenylalkyl, C 11-20 naphthylalkyl, C 1-12 hydroxyalkyl, C 7-20 hydroxyphenylalkyl, C 11-20 hydroxynaphthylalkyl or COE 1 , where E 1 is C 1-12 alkyl, C 7-20 phenylalkyl, C 11-20 naphthylalkyl, C 1-12 hydroxyalkyl, C 7-20 hydroxyphenylalkyl or C 11-20 hydroxy-naphthylalkyl; and
R 3 is NH 2 or NHYCH 2 Z, where Y is a C 1-12 hydrocarbon group (divalent, for example, a linear or branched alkyl group) and Z is H, OH, CO 2 H or CONH 2 ; and
a disulfide bond connects the side chains of residues A 1 and A 9 ; or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

В одном из вариантов реализации настоящего изобретения каждая группировка из A3 и A8 представляет собой, независимо друг от друга, Фен, п-X-Фен (где X представляет собой галоген, OH, OCH3, CH3 или NO2), о-X-Фен (где X представляет собой галоген, OH, OCH3, CH3 или NO2), пиридил-Ала, Трп, β-Нал, 2,4-дихлор-Фен, Тир (I) или F5-Фен, A4 представляет собой Гис, Фен, п-X-Фен (где X представляет собой галоген, OH, OCH3, CH3 или NO2), о-X-Фен (где X представляет собой галоген, OH, OCH3, CH3 или NO2), пиридил-Ала, Трп, β-Нал, 2,4-дихлор-Фен, Тир (I) или F5-Фен, A2 - обозначает Асн, Глн, Ала, Аим, Вал, Лей, Иле, Нле, Нва, Амк, Фен, п-X-Фен (где X представляет собой галоген, OH, OCH3, CH3 или NO2), о-X-Фен (где X представляет собой галоген, OH, OCH3, CH3 или NO2), пиридил-Ала, Трп, β-Нал, 2,4-дихлор-Фен, Тир (I) F5-Фен или отсутствует и A7 обозначает Тре, Сер, Ала, Аим, Вал, Лей, Иле, Нле, Нва или Амк.In one embodiment of the present invention, each group of A 3 and A 8 is, independently of each other, a Hairdryer, p-X-Hairdryer (where X is halogen, OH, OCH 3 , CH 3 or NO 2 ), o -X-Fen (where X is halogen, OH, OCH 3 , CH 3 or NO 2 ), pyridyl-Ala, Trp, β-Nal, 2,4-dichloro-Fen, Tyr (I) or F 5 -Phen , A 4 is His, Fen, p-X-Fen (where X is halogen, OH, OCH 3 , CH 3 or NO 2 ), o-X-Fen (where X is halogen, OH, OCH 3 , CH 3 or NO 2 ), pyridyl-Ala, Trp, β-Nal, 2,4-dichloro-Fen, Tyr (I) or F 5 -Phen, A 2 - stands for Asn, Gln, Ala, Aim, Val, Lei , And le, Nle, Nva, Amk, Fen, p-X-Fen (where X represents halogen, OH, OCH 3 , CH 3 or NO 2 ), o-X-Fen (where X represents halogen, OH, OCH 3 , CH 3 or NO 2 ), pyridyl-Ala, Trp, β-Nal, 2,4-dichloro-Phen, Tyr (I) F 5 -Phen or absent and A 7 is Tre, Ser, Ala, Aim, Val, Lei, Ile, Nle, Nwa or Amk.

В другом варианте реализации изобретения Ар обозначает Цис, каждый из A3 и A8, независимо друг от друга, представляет собой Фен, п-X-Фен (где X обозначает галоген, OH или CH3), Тир (I) или Трп; A4 обозначает Гис, Фен, п-X-Фен (где X представляет собой галоген, OH или CH3), Тир (I) или Трп, A2 обозначает Асн, Глн или отсутствует и A7 обозначает Тре или Сер.In another embodiment of the invention, Ar is Cis, each of A 3 and A 8 , independently of one another, is Phen, p-X-Phen (where X is halogen, OH or CH 3 ), Tyr (I) or Trp; A 4 is Gis, Fen, p-X-Fen (where X is halogen, OH or CH 3 ), Tyr (I) or Trp, A 2 is Asn, Gln is absent, and A 7 is Tre or Ser.

В еще одном варианте реализации настоящего изобретения A2 обозначает Асн или отсутствует, A3 обозначает Фен, A4 обозначает Фен, Гис, п-X-Фен (где X представляет собой галоген, OH или CH3), Тир (I) или Трп, A8 обозначает Фен или п-X-Фен (где X представляет собой галоген, OH или CH3) и каждая из группировок R1 и R2, независимо друт от друга, представляет собой H и R3 обозначает NH2.In yet another embodiment, A 2 is Asn or absent, A 3 is Fen, A 4 is Fen, His, p-X-Phen (where X is halogen, OH or CH 3 ), Tyr (I) or Trp , A 8 is Fen or p-X-Fen (where X is halogen, OH or CH 3 ) and each of the groups R 1 and R 2 , independently blowing from each other, is H and R 3 is NH 2 .

Ниже приведены примеры пептидов по настоящему изобретению, которые соответствуют приведенной выше формуле:
H2-c[D-Цис-Фен-Фен-D-Трп-Лиз-Тре-Фен-Цис]-NH2 (Аналог II)
H2-c[Цис-Фен-Трп-D-Трп-Лиз-Тре-Фен-Цис)-NH2,
H2-c[D-Цис-Фен-Трп-D-Трп-Лиз-Тре-Фен-Цис]-NH2,
H2-c[Цис-Фен-Гис-D-Трп-Лиз-Тре-Фен-Цис]-NH2,
H2-c[D-Цис-Фен-Гис-D-Трп-Лиз-Тре-Фен-Цис]-NH2,
H2-c[Цис-Фен-Фен-D-Трп-Лиз-Сер-Фен-Цис]-NH2 (Аналог IV),
H2-c[D-Цис-Фен-Фен-D-Трп-Лиз-Сер-Фен-Цис]-NH2,
H2-с[Цис-Фен-Трп-D-Трп-Лиз-Сер-Фен-Цис]-NH2 (Аналог III),
H2-с(D-Цис-Фен-Трп-D-Трп-Лиз-Сер-Фен-Цис]-NH2,
H2-c[Цис-Фен-Гис-D-Трп-Лиз-Сер-Фен-Цис]-NH2,
H2-c[D-Цис-Фен-Гис-D-Трп-Лиз-Сер-Фен-Цис]-NH2,
H2-c[Цис-Фен-Тир(I)-D-Трп-Лиз-Тре-Фен-Цис]-NH2 (Аналог VIII),
H2-c[D-Цис-Фен-Тир(I)-D-Трп-Лиз-Тре-Фен-Цис]-NH2,
H2-c[Цис-Фен-Тир(I)-D-Трп-Лиз-Сер-Фен-Цис]-NH2,
H2-c[D-Цис-Фен-Тир(I)-D-Трп-Лиз-Сер-Фен-Цис]-NH2,
H2-c[Цис-Асн-Фен-Фен-D-Трп-Лиз-Тре-Фен-Цис]-NH2 (Аналог V),
H2-c[D-Цис-Асн-Фен-Фен-D-Трп-Лиз-Тре-Фен-Цис]-NH2,
H2-c[Цис-Асн-Фен-Трп-D-Трп-Лиз-Тре-Фен-Цис]-NH2,
H2-c[D-Цис-Асн-Фен-Трп-D-Трп-Лиз-Тре-Фен-Цис]-NH2,
H2-с(Цис-Асн-Фен-Гис-D-Трп-Лиз-Тре-Фен-Цис]-NH2,
H2-c[D-Цис-Асн-Фен-Гис-D-Трп-Лиз-Тре-Фен-Цис]-NH2,
H2-c[Цис-Асн-Фен-Фен-D-Трп-Лиз-Сер-Фен-Цис]-NH2,
H2-c[D-Цис-Асн-Фен-Фен-D-Трп-Лиз-Сер-Фен-Цис]-NH2,
H2-c[Цис-Асн-Фен-Трп-D-Трп-Лиз-Сер-Фен-Цис]-NH2,
H2-c[D-Цис-Асн-Фен-Трп-D-Трп-Лиз-Сер-Фен-Цис]-НH2,
H2-c[Цис-Асн-Фен-Гис-D-Трп-Лиз-Сер-Фен-Цис]-NH2,
H2-c[D-Цис-Асн-Фен-Гис-D-Трп-Лиз-Сер-Фен-Цис]-NH2,
H2-c[Цис-Асн-Фен-Тир(I)-D-Трп-Лиз-Тре-Фен-Цис]-NH2,
H2-c[D-Цис-Асн-Фен-Тир(I)-D-Трп-Лиз-Тре-Фен-Цис]-NH2,
H2-c[Цис-Асн-Фен-Тир(I)-D-Трп-Лиз-Сер-Фен-Цис]-NH2,
H2-c[D-Цис-Асн-Фен-Тир(I)-D-Трп-Лиз-Сер-Фен-Цис]-NH2,
H2-c[Цис-Фен-Тир-D-Трп-Лиз-Тре-Фен-Цис]-NH2 (Аналог VI),
H2-с[Цис-Фен-β-Нал-D-Трп-Лиз-Тре-Фен-Цис]-NH2 (Аналог VII),
H2-c[Цис-Фен-Хфа-D-Трп-Лиз-Тре-Фен-Цис]-NH2 (Аналог IX),
H2-c[Мра-Фен-Фен-D-Трп-Лиз-Тре-Фен-Цис]-NH2 (Аналог X),
H2-c[Цис-Фен-Тир-D-Трп-Лиз-Тре-Фен-D-Цис]-NH2 (Аналог XI),
H2-c[Цис-Фен-Фен-D-Трп-Лиз-Тре-Тир-Цис]-NH2 (Аналог XII),
H2-c[Цис-Фен-Гис-D-Трп-Лиз-Тре-Фен-Цис]-NH2 (Аналог XIII).The following are examples of peptides of the present invention, which correspond to the above formula:
H 2 -c [D-Cis-Fen-Fen-D-Trp-Liz-Tre-Fen-Cis] -NH 2 (Analog II)
H 2 -c [Cis-Fen-Trp-D-Trp-Liz-Tre-Fen-Cis) -NH 2 ,
H 2 -c [D-Cis-Fen-Trp-D-Trp-Liz-Tre-Fen-Cis] -NH 2 ,
H 2 -c [Cis-Fen-Gis-D-Trp-Liz-Tre-Fen-Cis] -NH 2 ,
H 2 -c [D-Cis-Fen-His-D-Trp-Liz-Tre-Fen-Cis] -NH 2 ,
H 2 -c [Cis-Fen-Fen-D-Trp-Liz-Ser-Fen-Cis] -NH 2 (Analogue IV),
H 2 -c [D-Cis-Fen-Fen-D-Trp-Liz-Ser-Fen-Cis] -NH 2 ,
H 2 -c [Cis-Fen-Trp-D-Trp-Liz-Ser-Fen-Cis] -NH 2 (Analog III),
H 2 -c (D-Cis-Fen-Trp-D-Trp-Liz-Ser-Fen-Cis] -NH 2 ,
H 2 -c [Cis-Fen-Gis-D-Trp-Liz-Ser-Fen-Cis] -NH 2 ,
H 2 -c [D-Cis-Fen-His-D-Trp-Liz-Ser-Fen-Cis] -NH 2 ,
H 2 -c [Cis-Fen-Tyr (I) -D-Trp-Lys-Tre-Fen-Cis] -NH 2 (Analog VIII),
H 2 -c [D-Cis-Fen-Tyr (I) -D-Trp-Lys-Tre-Fen-Cis] -NH 2 ,
H 2 -c [Cis-Fen-Tyr (I) -D-Trp-Lys-Ser-Fen-Cis] -NH 2 ,
H 2 -c [D-Cis-Fen-Tyr (I) -D-Trp-Lys-Ser-Fen-Cis] -NH 2 ,
H 2 -c [Cis-Asn-Fen-Fen-D-Trp-Liz-Tre-Fen-Cis] -NH 2 (Analog V),
H 2 -c [D-Cis-Asn-Fen-Fen-D-Trp-Liz-Tre-Fen-Cis] -NH 2 ,
H 2 -c [Cis-Asn-Fen-Trp-D-Trp-Liz-Tre-Fen-Cis] -NH 2 ,
H 2 -c [D-Cis-Asn-Fen-Trp-D-Trp-Liz-Tre-Fen-Cis] -NH 2 ,
H 2 -c (Cis-Asn-Fen-His-D-Trp-Liz-Tre-Fen-Cis] -NH 2 ,
H 2 -c [D-Cis-Asn-Fen-Gis-D-Trp-Liz-Tre-Fen-Cis] -NH 2 ,
H 2 -c [Cis-Asn-Fen-Fen-D-Trp-Liz-Ser-Fen-Cis] -NH 2 ,
H 2 -c [D-Cis-Asn-Fen-Fen-D-Trp-Liz-Ser-Fen-Cis] -NH 2 ,
H 2 -c [Cis-Asn-Fen-Trp-D-Trp-Liz-Ser-Fen-Cis] -NH 2 ,
H 2 -c [D-Cis-Asn-Fen-Trp-D-Trp-Liz-Ser-Fen-Cis] -H 2 ,
H 2 -c [Cis-Asn-Fen-His-D-Trp-Liz-Ser-Fen-Cis] -NH 2 ,
H 2 -c [D-Cis-Asn-Fen-Gis-D-Trp-Liz-Ser-Fen-Cis] -NH 2 ,
H 2 -c [Cis-Asn-Fen-Tyr (I) -D-Trp-Lys-Tre-Fen-Cis] -NH 2 ,
H 2 -c [D-Cis-Asn-Fen-Tyr (I) -D-Trp-Lys-Tre-Fen-Cis] -NH 2 ,
H 2 -c [Cis-Asn-Fen-Tyr (I) -D-Trp-Lys-Ser-Fen-Cis] -NH 2 ,
H 2 -c [D-Cis-Asn-Fen-Tyr (I) -D-Trp-Lys-Ser-Fen-Cis] -NH 2 ,
H 2 -c [Cis-Fen-Tyr-D-Trp-Lys-Tre-Fen-Cis] -NH 2 (Analogue VI),
H 2 -c [Cis-Fen-β-Nal-D-Trp-Lys-Tre-Fen-Cis] -NH 2 (Analogue VII),
H 2 -c [Cis-Fen-Hfa-D-Trp-Liz-Tre-Fen-Cis] -NH 2 (Analog IX),
H 2 -c [Mra-Fen-Fen-D-Trp-Liz-Tre-Fen-Tsis] -NH 2 (Analog X),
H 2 -c [Cis-Fen-Tyr-D-Trp-Liz-Tre-Fen-D-Cis] -NH 2 (Analog XI),
H 2 -c [Cis-Fen-Fen-D-Trp-Liz-Tre-Tir-Cis] -NH 2 (Analogue XII),
H 2 -c [Cis-Fen-His-D-Trp-Lys-Tre-Fen-Cis] -NH 2 (Analogue XIII).

За исключением N-концевой аминокислоты все сокращения (например, Ала или A2) аминокислот в настоящем описании соответствуют структуре -NH-CH(R)-CO-, где R является боковой цепью аминокислоты (например, представляет собой CH3 в Ала). В случае N-концевой аминокислоты сокращение соответствует структуре = N-CH(CH2SH)-CO-, если это D- или L-изомер Цис, или C=(-CH2SH)-CO, если это D- или L-изомер Мпк, при этом R представляет собой боковую цепь аминокислоты. Нле, Нва, пиридил-Ала, F5-Фен, 2,4-дихлор-Фен, β-Нал, Амк, Мпк, Хфа и Аим представляют собой сокращенные обозначения соответственно: норлейцина, норвалина, β-пиридил-аланина, пентафтор-фенилаланина, 2,4-дихлорфенилаланина, β-нафтилаланина, α-аминомасляной кислоты, меркаптопропионовой кислоты, п-хлорфенилаланина и α-аминоизомасляной кислоты. Обозначение Тир (I) относится к йодсодержащему остатку тирозина (например, к 3-I-Тир, 5-I-Тир, 3,5-I-Тир), в котором йод может представлять собой радиоактивный изотоп, например, I125, I127 или I131. Алифатическая кислота представляет собой α-аминокислоту, включающую одну или две боковых цепи, которые, независимо друг от друга, являются углеводородами, например представляют собой линейную или разветвленную цепочку, содержащую от 1 до 6 атомов углерода. Примеры алифатических аминокислот включают Ала, Аим, Вал, Лей, Иле, Нле, Нва или Амк. Ароматическая аминокислота представляет собой α-аминокислоту, боковая цепочка которой несет нейтральный (т.е. не кислый или не щелочной) ароматический заместитель, например, замещенный или не замещенный фенил, нафтил или ароматическую гетероциклическую группу (например, пиридил или индолил). Примеры ароматических аминокислот включают Фен, п-X-Фен (где X обозначает галоген (например, F, Cl или I), OH, OCH3, CH3 или NO2), о-X-Фен (где X обозначает галоген, OH, OCH3, CH3 или NO2), пиридил-Ала, Трп, β-Нал, 2,4-дихлор-Фен, Тир (I), F5-Фен. Если аминокислотный остаток представлен оптически активным изомером, это L-изомер, если особо не оговорено иное. Кроме того, в вышеуказанной общей формуле гидроксиалкил, гидроксифенилалкил и гидроксинафтилалкил могут содержать от 1 до 4 гидроксильных заместителей и COE1-C= OE1. Примеры -C=OE1 включают, не ограничиваясь ими, п-гидроксифенилпропионил (т. е. -C=OCH2-CH2-C6H4-OH) и фенилпропионил. В приведенной выше формуле не показана дисульфидная связь, соединяющая тиоловую группу на боковой цепи остатка A1 (например, Мпк, D-Мпк, Цис или D-Цис) и тиоловую группу на боковой цепи остатка A9 (например, Мпк, D-Мпк, Цис или D-Цис). Пептид по настоящему изобретению обозначается также в другой форме, например в виде H2-c[Цис-Фен-Фен-D-Трп-Лиз-Тре-Фен-Цис] -NH2, в этом случае два связанных дисульфидной связью остатка (т.е. Цис) помещены в скобках после "c".With the exception of the N-terminal amino acid, all abbreviations (for example, Al or A 2 ) of the amino acids in the present description correspond to the structure —NH — CH (R) —CO—, where R is the amino acid side chain (for example, represents CH 3 in Al). In the case of an N-terminal amino acid, the abbreviation corresponds to the structure = N-CH (CH 2 SH) -CO-, if it is the D- or L-isomer of Cis, or C = (- CH 2 SH) -CO, if it is D- or L is an Mpc isomer, wherein R is an amino acid side chain. Nle, Nva, pyridyl-Ala, F 5 -Fen, 2,4-dichloro-Fen, β-Nal, Amk, Mpk, Khfa and Aim are abbreviations respectively: norleucine, norvaline, β-pyridyl-alanine, pentafluoro- phenylalanine, 2,4-dichlorophenylalanine, β-naphthylalanine, α-aminobutyric acid, mercaptopropionic acid, p-chlorophenylalanine and α-aminoisobutyric acid. The designation Tyr (I) refers to the iodine-containing tyrosine residue (for example, 3-I-Tyr, 5-I-Tyr, 3,5-I-Tyr), in which iodine can be a radioactive isotope, for example, I 125 , I 127 or I 131 . Aliphatic acid is an α-amino acid comprising one or two side chains, which, independently of each other, are hydrocarbons, for example, are a linear or branched chain containing from 1 to 6 carbon atoms. Examples of aliphatic amino acids include Ala, Aim, Val, Leu, Ile, Nle, HBa or Amk. An aromatic amino acid is an α-amino acid whose side chain carries a neutral (i.e., non-acidic or non-alkaline) aromatic substituent, for example, substituted or unsubstituted phenyl, naphthyl or an aromatic heterocyclic group (e.g., pyridyl or indolyl). Examples of aromatic amino acids include Phen, p-X-Phen (where X is halogen (e.g., F, Cl or I), OH, OCH 3 , CH 3 or NO 2 ), o-X-Phen (where X is halogen, OH , OCH 3 , CH 3 or NO 2 ), pyridyl-Ala, Trp, β-Nal, 2,4-dichloro-Fen, Tyr (I), F 5 -Phen. If the amino acid residue is represented by an optically active isomer, it is the L-isomer, unless otherwise specified. In addition, in the above general formula, hydroxyalkyl, hydroxyphenylalkyl and hydroxy-naphthylalkyl may contain from 1 to 4 hydroxyl substituents and COE 1 —C = OE 1 . Examples of —C = OE 1 include, but are not limited to, p-hydroxyphenylpropionyl (i.e., —C = OCH 2 —CH 2 —C 6 H 4 —OH) and phenylpropionyl. The above formula does not show a disulfide bond connecting a thiol group on the side chain of residue A 1 (e.g., Mpc, D-Mpc, Cis or D-Cis) and a thiol group on the side chain of residue A 9 (e.g., Mpc, D-Mpc Cis or D-Cis). The peptide of the present invention is also indicated in another form, for example, in the form of H 2 -c [Cis-Phen-Phen-D-Trp-Lys-Tre-Phen-Cis] -NH 2 , in this case, two disulfide-linked residues (t .e. cis) are placed in brackets after "c".

Пептиды по настоящему изобретению могут применяться для ингибирования высвобождения инсулина у субъекта (у млекопитающего, такого как больной человек). Так, пептиды могут использоваться при лечении физиологических состояний, при которых желательно достичь ингибирования высвобождения инсулина, например, при диабете типа II. Кроме того, пептиды по настоящему изобретению, несущие остаток Тир (I), могут использоваться для сканирования клеток, содержащих рецепторы соматостатина (например, SSTR-5). Такие пептиды по настоящему изобретению могут использоваться либо in vivo для обнаружения клеток, несущих рецепторы соматостатина (например, раковых клеток), или in vitro как радиоактивный лиганд в тесте на связывание с рецептором соматостатина. The peptides of the present invention can be used to inhibit the release of insulin in a subject (in a mammal, such as a sick person). Thus, peptides can be used in the treatment of physiological conditions in which it is desirable to achieve inhibition of insulin release, for example, with type II diabetes. In addition, the peptides of the present invention carrying the Tyr (I) residue can be used to scan cells containing somatostatin receptors (e.g., SSTR-5). Such peptides of the present invention can be used either in vivo to detect cells bearing somatostatin receptors (e.g., cancer cells), or in vitro as a radioactive ligand in a somatostatin receptor binding assay.

Пептиды по настоящему изобретению могут быть представлены фармацевтически приемлемыми солями. Примеры таких солей включают, не ограничиваясь ими, соли, образованные на основе органических кислот (например, уксусной, молочной, малеиновой, лимонной, яблочной, аскорбиновой, янтарной, бензойной, метансульфоновой, толуолсульфоновой или памовой кислот), неорганических кислот (т.е. соляной кислоты, серной кислоты или фосфорной кислоты), полимерных кислот (например, дубильной кислоты, карбоксиметилцеллюлозы, полимера молочной кислоты, полигликолевой или сополимеров полимолочной кислоты - гликолевой кислоты). The peptides of the present invention can be represented by pharmaceutically acceptable salts. Examples of such salts include, but are not limited to, salts formed from organic acids (e.g., acetic, lactic, maleic, citric, malic, ascorbic, succinic, benzoic, methanesulfonic, toluenesulfonic or pamic acids), inorganic acids (i.e. hydrochloric acid, sulfuric acid or phosphoric acid), polymeric acids (for example, tannic acid, carboxymethyl cellulose, a polymer of lactic acid, polyglycolic or copolymers of polylactic acid - glycolic acid).

Терапевтически эффективное количество пептида по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемое вещество носителя (например, карбоната магния, лактозы или фосфолипида, с которыми лекарственное соединение образует мицеллу) вместе образуют лекарственную композицию (например, в виде пилюлей, таблеток, капсул или жидкости) для введения (например, перорального, внутривенного, чрескожного, внутрилегочного, вагинального, подкожного, назального, методом ионофореза, внутритрахеального) субъекту, нуждающемуся в пептиде. Пилюля, таблетка или капсула могут быть покрыты веществом, способным защищать композицию от действия желудочного сока или пищеварительных ферментов в желудке субъекта в течение периода времени, достаточного для того, чтобы композиция прошла нерасщепленной в тонкий кишечник субъекта. Лекарственная композиция может также иметь вид формы пролонгированного действия, которая может как подлежать биологическому разложению, так и не подвергаться деградации под действием биологических факторов и которая используется для подкожного или внутримышечного введения. См., в частности, патенты США 3773919 и 4767628 и заявки PCT N WO 94/00148. A therapeutically effective amount of the peptide of the present invention and a pharmaceutically acceptable carrier substance (e.g., magnesium carbonate, lactose or phospholipid, with which the drug compound forms a micelle) together form a drug composition (e.g., in the form of pills, tablets, capsules or liquid) for administration (e.g. , oral, intravenous, transdermal, intrapulmonary, vaginal, subcutaneous, nasal, iontophoresis, intratracheal) to a subject in need of a peptide. The pill, tablet or capsule may be coated with a substance capable of protecting the composition from the action of gastric juice or digestive enzymes in the stomach of the subject for a period of time sufficient for the composition to pass uncleaved into the small intestine of the subject. The drug composition may also take the form of a prolonged action form, which may either be biodegradable or not degrade by biological factors and which is used for subcutaneous or intramuscular administration. See, in particular, US patents 3773919 and 4767628 and PCT application N WO 94/00148.

Возможно также осуществлять непрерывное введение с помощью имплантируемого или наружного насоса (например, насоса INFUSAIDTM), пригодного для введения лекарственной композиции. Пептид может быть введен пациенту перед сном.It is also possible to administer continuously using an implantable or external pump (e.g., INFUSAID ™ pump) suitable for administering a drug composition. The peptide may be administered to the patient at bedtime.

Доза пептида по настоящему изобретению, применяемая при лечении вышеуказанных заболеваний, варьирует в зависимости от способа введения препарата, возраста и веса тела субъекта, состояния здоровья субъекта, подлежащего лечению, и, наконец, будет определяться в каждом конкретном случае лечащим врачом или ветеринаром. Такое количество пептида, определяемое лечащим врачом или ветеринаром, в настоящем описании будет соответствовать термину "терапевтически эффективное количество". The dose of the peptide of the present invention, used in the treatment of the above diseases, varies depending on the method of administration of the drug, the age and body weight of the subject, the health status of the subject to be treated, and, finally, will be determined in each case by the attending physician or veterinarian. Such an amount of peptide as determined by the attending physician or veterinarian will, in the present description, correspond to the term “therapeutically effective amount”.

В рамках настоящего изобретения рассматривается также пептид, охватываемый приведенной выше общей формулой, который используется как для лечения заболеваний или расстройств, связанных с потребностью ингибировать высвобождение инсулина, например, при диабете типа II, так и для применения с целью обнаружения рецепторов соматостатина, например, при сканировании с использованием радиоактивных изотопов. The present invention also contemplates a peptide encompassed by the above general formula, which is used both for the treatment of diseases or disorders associated with the need to inhibit the release of insulin, for example, in type II diabetes, and for the purpose of detecting somatostatin receptors, for example, scanning using radioactive isotopes.

Другие характеристики и преимущества настоящего изобретения будут очевидны из приведенного ниже подробного описания, а также из формулы изобретения. Other characteristics and advantages of the present invention will be apparent from the following detailed description, as well as from the claims.

Подробное описание изобретения
Синтез и использование аналогов соматостатина по настоящему изобретению не вызовут затруднений у специалистов со средним уровнем знаний в данной области. Если особо не оговорено иное, все технические и научные термины, применяемые в контексте настоящего описания, соответствуют тем их значениям, которые специалисты традиционно им присваивают. Кроме того, все публикации, патентные заявки, патенты и другие упомянутые в описании ссылки приведены в нем в качестве вспомогательных материалов.DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
The synthesis and use of somatostatin analogues of the present invention will not cause difficulties for specialists with an average level of knowledge in this field. Unless otherwise specified, all technical and scientific terms used in the context of the present description correspond to their meanings that experts traditionally assign to them. In addition, all publications, patent applications, patents, and other references mentioned in the description are provided therein as supporting materials.

Мы считаем, что каждый специалист со средним уровнем знаний в данной области на основании приведенного в заявке описания может в полной мере использовать настоящее изобретение. Приведенные ниже конкретные варианты реализации настоящего изобретения следует, в этой связи, понимать просто как иллюстративные, никоим образом не ограничивающие изобретение. We believe that every specialist with an average level of knowledge in this field, based on the description given in the application, can make full use of the present invention. The following specific embodiments of the present invention should, in this regard, be understood simply as illustrative, in no way limiting the invention.

Синтез аналогов соматостатина
Синтез коротких пептидов хорошо изучен в области химии пептидов. (См., в частности, Stewart et al., Solid Phase Peptide Synthesis (Pierce Chemical Co., 2d ed., 1984)). Ниже описан способ синтеза Аналога I. Другие пептиды по настоящему изобретению могут быть получены аналогичным способом любым специалистом со средним уровнем знаний в данной области.Synthesis of somatostatin analogues
The synthesis of short peptides has been well studied in the field of peptide chemistry. (See, in particular, Stewart et al., Solid Phase Peptide Synthesis (Pierce Chemical Co., 2d ed., 1984)). The synthesis method of Analog I is described below. Other peptides of the present invention can be obtained in a similar manner by any person skilled in the art.

Бензилгидриламин-полистироловую смолу (Advanced ChemTech, Inc., Louisville, KY) (1,1 г, 0,5 ммоль) в форме, содержащей хлоридный ион, помещают в реакционный сосуд в системе программируемого синтеза пептидов (Advanced ChemTech ACT 200) для внесения следующих реагентов/растворителей: (а) метиленхлорида; (б) 33% трифторуксусной кислоты в метиленхлориде (2 раза по 1 и 25 минут каждого); (в) метиленхлорида; (г) этанола: (д) метиленхлорида; и (е) 10% триэтиламина в хлороформе. Benzylhydrylamine-polystyrene resin (Advanced ChemTech, Inc., Louisville, KY) (1.1 g, 0.5 mmol) in a chloride ion form is placed in a reaction vessel in a programmable peptide synthesis system (Advanced ChemTech ACT 200) for application the following reagents / solvents: (a) methylene chloride; (b) 33% trifluoroacetic acid in methylene chloride (2 times, 1 and 25 minutes each); (c) methylene chloride; (g) ethanol: (e) methylene chloride; and (e) 10% triethylamine in chloroform.

Нейтрализованную смолу перемешивают с Бок-S-4-метилбензил-Цис и диизопропилкарбодиимидом (каждого по 1.5 ммоль) в метиленхлориде в течение 1 часа и полученную аминокислотную смолу подвергают циклической обработке, включающей стадии от (а) до (е) вышеописанной программы. Затем с применением той же самой процедуры проводят последовательное связывание следующих аминокислот (1,5 ммоль): Бок-Фен, Бок-O-бензил-Тре, Бок-N-бензилоксикарбонил-Лиз; Бок-D-Трп, Бок-Фен, Бок-Фен и Бок-S-метилбензил-Цис. После промывания и высушивания вес готовой смолы составляет 1,6 г. The neutralized resin is mixed with Bok-S-4-methylbenzyl-Cis and diisopropylcarbodiimide (each 1.5 mmol) in methylene chloride for 1 hour and the resulting amino acid resin is subjected to a cyclic treatment comprising steps (a) to (e) of the above program. Then, using the same procedure, sequential binding of the following amino acids (1.5 mmol) is carried out: Bock-Fen, Bock-O-benzyl-Tre, Bock-N-benzyloxycarbonyl-Lys; Bok-D-Trp, Bok-Fen, Bok-Fen and Bok-S-methylbenzyl-Cis. After washing and drying, the weight of the finished resin is 1.6 g.

Затем смолу (1,6 г, 0,5 ммоль) смешивают с анизолом (5 мл), дитиотрейтолом (100 мг) и безводным фтороводородом (35 мл) при 0oC и перемешивают в течение 45 минут. Избыток фтороводорода быстро выпаривают в потоке сухого азота и осажденный при этом свободный пептид промывают диэтиловым эфиром. После этого неочищенный пептид растворяют в 500 мл 90% уксусной кислоты, к которой добавляют концентрированный раствор I2/MeOH до получения стойкого коричневого цвета. Удаляют избыток I2 добавлением аскорбиновой кислоты и выпаривают раствор до небольшого объема и наносят на колонку (2,5 х 90 см) с Сефадексом G-25, которую промывают 50% AcOH. Затем объединяют фракции, содержащие основной компонент, на основании данных об ультрафиолетовом (УФ) поглощении и результатов тонкослойной хроматографии, выпаривают до небольшого объема и наносят на колонку (1,5 х 70 см) с октадецилсилан-силикагелем VYDACTM (10-15 мкм). Проводят элюцию с колонки с применением линейного градиента от 80 процентов А и 20 процентов Б до 40 процентов А и 60 процентов Б, где А является 0,1% трифторуксусной кислотой (ТФУ) в воде и Б представляет собой 79,9% ацетонитрила, 20% воды и 0,1% ТФУ. Фракции исследуют с помощью тонкослойной хроматографии (ТСХ) и аналитической высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) и после этого объединяют так, чтобы добиться максимальной чистоты. Применяя повторную лиофилизацию раствора из воды, получают 95 мг продукта в виде белого пушистого порошка.Then the resin (1.6 g, 0.5 mmol) is mixed with anisole (5 ml), dithiothreitol (100 mg) and anhydrous hydrogen fluoride (35 ml) at 0 ° C. and stirred for 45 minutes. The excess hydrogen fluoride is quickly evaporated in a stream of dry nitrogen and the precipitated free peptide is washed with diethyl ether. After this, the crude peptide is dissolved in 500 ml of 90% acetic acid, to which a concentrated solution of I 2 / MeOH is added until a stable brown color is obtained. The excess I 2 was removed by adding ascorbic acid and the solution was evaporated to a small volume and applied to a Sephadex G-25 column (2.5 x 90 cm), which was washed with 50% AcOH. Then the fractions containing the main component are combined, based on the data on ultraviolet (UV) absorption and the results of thin-layer chromatography, evaporated to a small volume and applied to a column (1.5 x 70 cm) with VYDAC TM octadecylsilane-silica gel (10-15 μm) . Column elution is performed using a linear gradient from 80 percent A and 20 percent B to 40 percent A and 60 percent B, where A is 0.1% trifluoroacetic acid (TFA) in water and B is 79.9% acetonitrile, 20 % water and 0.1% TFU. Fractions were examined by thin layer chromatography (TLC) and analytical high performance liquid chromatography (HPLC) and then combined so as to achieve maximum purity. Using repeated lyophilization of the solution from water, 95 mg of product is obtained in the form of a white fluffy powder.

Анализы методом ТСХ и ВЭЖХ указывают на гомогенность продукта. Аминокислотный анализ кислотного гидролизата и масс-спектрометрия методом лазерной десорбции матрицы (MALDI MS) подтверждают состав циклического октапептида (расчетный MB - 1077, получен MB - 1080). TLC and HPLC analyzes indicate product homogeneity. Amino acid analysis of acid hydrolyzate and mass spectrometry by laser desorption matrix (MALDI MS) confirm the composition of the cyclic octapeptide (calculated MB - 1077, obtained MB - 1080).

Ниже приведен метод синтеза Аналога V. Бензилгидриламинполистироловую смолу (Advanced ChemTech, Inc., Louisville, KY) (0,7 r, 0,25 ммоль) в форме, содержащей хлоридный ион, помещают в реакционный сосуд в системе программируемого синтеза пептидов (Advanced ChemTech ACT 200) для внесения следующих реагентов/растворителей: (а) метиленхлорида; (б) 33% трифторуксусной кислоты в метиленхлориде (2 раза по 1 и 25 минут каждого); (в) метиленхлорида; (г) этанола; (д) метиленхлорида; и (е) 10% триэтиламина в хлороформе. The following is a synthesis method for Analog V. Benzylhydrylamine polystyrene resin (Advanced ChemTech, Inc., Louisville, KY) (0.7 r, 0.25 mmol) in a chloride ion form is placed in a reaction vessel in a programmable peptide synthesis system (Advanced ChemTech ACT 200) for introducing the following reagents / solvents: (a) methylene chloride; (b) 33% trifluoroacetic acid in methylene chloride (2 times, 1 and 25 minutes each); (c) methylene chloride; (g) ethanol; (e) methylene chloride; and (e) 10% triethylamine in chloroform.

Нейтрализованную смолу перемешивают с Бок-S-4-метилбензил-Цис и диизопропилкарбодиимидом (каждого по 1,5 ммоль) в метиленхлориде в течение 1 часа и полученную аминокислотную смолу подвергают циклической обработке, включающей стадии от (а) до (е) вышеописанной программы. Затем с применением той же самой процедуры проводят последовательное связывание следующих аминокислот (1,5 ммоль): Бок-Фен, Бок-O-бензил-Тре, Бок-N-бензилокосикарбонил-Лиз, Бок-D-Трп, Бок-Фен, Бок-Фен. Бок-Асн и Бок-S-метилбензил-Цис. После промывания и высушивания вес готовой смолы составляет 1,2 г. Далее пептидную смолу подвергают циклической обработке, включающей расщепление фтороводородом и обработку I2, как описано выше. Очистка с использованием колоночной хроматографии, как описано выше, приводит к получению 21 мг циклического нанопептида, который, как показывают анализы с применением ВЭЖХ и ТСХ, является гомогенным. Аминокислотный анализ кислотного гидролизата и анализ методом MALDI MS подтверждают состав циклического нанопептида (расчетное значение MB - 1192; полученное значение MB - 1192).The neutralized resin is mixed with Bock-S-4-methylbenzyl-Cis and diisopropylcarbodiimide (each 1.5 mmol) in methylene chloride for 1 hour and the resulting amino acid resin is subjected to a cyclic treatment comprising steps (a) to (e) of the above program. Then, using the same procedure, sequential binding of the following amino acids (1.5 mmol) is carried out: Bok-Fen, Bok-O-benzyl-Tre, Bok-N-benzyloxycarbonyl-Lys, Bok-D-Trp, Bok-Fen, Bok -Fen. Bok-Asn and Bok-S-methylbenzyl-Cis. After washing and drying, the weight of the finished resin is 1.2 g. Next, the peptide resin is subjected to a cyclic treatment, including splitting with hydrogen fluoride and treatment with I 2 as described above. Purification using column chromatography, as described above, yields 21 mg of a cyclic nanopeptide, which, as shown by HPLC and TLC analyzes, is homogeneous. Amino acid analysis of the acid hydrolyzate and analysis by the MALDI MS method confirm the composition of the cyclic nanopeptide (calculated value of MB is 1192; the obtained value of MB is 1192).

Синтез йодсодержащих аналогов соматостатина на основе тирозинового остатка (например, с помощью хлорамин-T метода) хорошо описан в литературе и доступен для реализации каждому специалисту со средним уровнем знаний в данной области. (См. , например, Czemick, et al., J. Biol Chem. 258:5525 (1993) и Европейский патент N 389180 B1). The synthesis of iodine-containing analogues of somatostatin based on the tyrosine residue (for example, using the chloramine-T method) is well described in the literature and is available for implementation to every specialist with an average level of knowledge in this field. (See, for example, Czemick, et al., J. Biol Chem. 258: 5525 (1993) and European Patent No. 389180 B1).

Тест на связывание с рецептором соматостатина
(1) Тест на связывание с человеческим SSTR-2
Клетки CHO-K1 (клетки яичника китайского хомячка), полученные из Американской Коллекции культур (ATCC, Rockville, MD) (ATCC N CCL61), подвергают трансфекции кДНК из человеческого SSTR-2, которая описана в работе Ямада с соавт. (Yamada, et al. , Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 89:251-255 (1992)) и доступна из ATCC (ATCC N 79046) с использованием стандартной методики, известной в молекулярной биологии. (См., в частности, Patel, et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 198:605 (1994)). Неочищенные мембраны получают гомогенизацией CHO-K1 клеток после трансфекции человеческим SSTR-2 в 20 мл охлажденного на льду 50 мМ Трис-HCl (буфер А) с помощью гомогенизатора POLYTRONTM (Brinkmann Instruments, Westbury, NY) при установке в положении 6, в течение 15 секунд. Добавляют еще некоторое количество буфера А до получения конечного объема 40 мл и центрифугируют гомогенат с использованием ротора SS-34 (DuPont, Newton, CT) в SORVALTM при 39000 g в течение 10 минут при температуре 0-4oC. Полученный после центрифугирования супернатант декантриуют и отбрасывают. Осадок гомогенизируют в охлажденном на льду буфере А, разбавляют и центрифугируют, как и раньше. Полученный в конце процедур осадок ресуспендируют в 10 мМ Трис HCl и выдерживают на льду для проведения теста на связывание с рецептором.Somatostatin Receptor Binding Test
(1) Test for binding to human SSTR-2
CHO-K1 cells (Chinese hamster ovary cells) obtained from the American Culture Collection (ATCC, Rockville, MD) (ATCC N CCL61) are transfected with cDNA from human SSTR-2, as described by Yamada et al. (Yamada, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 89: 251-255 (1992)) and is available from ATCC (ATCC N 79046) using a standard technique known in molecular biology. (See, in particular, Patel, et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 198: 605 (1994)). The untreated membranes are prepared by homogenizing CHO-K1 cells after transfection with human SSTR-2 in 20 ml ice-cold 50 mM Tris-HCl (buffer A) using a POLYTRON ™ homogenizer (Brinkmann Instruments, Westbury, NY) at position 6, for 15 seconds A further amount of buffer A was added until a final volume of 40 ml was obtained and the homogenate was centrifuged using an SS-34 rotor (DuPont, Newton, CT) in SORVAL ™ at 39000 g for 10 minutes at a temperature of 0-4 ° C. The supernatant obtained after centrifugation decanted and discarded. The pellet is homogenized in ice-cold buffer A, diluted and centrifuged as before. The precipitate obtained at the end of the procedures was resuspended in 10 mM Tris HCl and kept on ice to conduct a receptor binding test.

Аликвоты мембранного препарата инкубируют в течение 90 минут при 25oC с 0,05 нМ [125I-Тир]МК-678 (2000 Кюри/ммоль; c[N-метил-Ала-Тир(I125)-D-Трп-Лиз-Вал-Фен] ) в 50 мМ HEPES (pH 7,4), содержащем исследуемый пептид в различных концентрациях (т.е. от 10-11 до 10-6 М), 10 мг/мл бычьего сывороточного альбумина фракция V (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO), MgCl2 (5 мМ), тразилол (200 КИЕ/мл), бацитрацин (0,02 мг/мл) и фенилметил-сульфонилфторид (0,02 мг/мл). Конечный объем составляет 0,3 мл. Инкубации заканчивают проведением быстрой фильтрации через фильтры GF/C (предварительно вымоченные в 0,3% полиэтиленимине в течение 30 минут) с использованием фильтровального коллектора (Brandel, Gaithersburg, MD). Каждую трубку и каждый фильтр затем промывают по три раза аликвотами охлажденного на льду буфера А по 5 мл. Специфическое связывание определяют по уровню общей радиоактивности [125I-Тир] МК-678 минус значение радиоактивности, связанной в присутствии 200 нМ соматостатина-14.Aliquots of the membrane preparation were incubated for 90 minutes at 25 ° C. with 0.05 nM [ 125 I-Tyr] MK-678 (2000 Curie / mmol; c [N-methyl-Ala-Tyr (I 125 ) -D-Trp- Liz-Val-Fen]) in 50 mM HEPES (pH 7.4) containing the studied peptide in various concentrations (ie, from 10 -11 to 10 -6 M), 10 mg / ml bovine serum albumin fraction V ( Sigma Chemical Co., St. Louis, MO), MgCl 2 (5 mM), trazylol (200 KIU / ml), bacitracin (0.02 mg / ml) and phenylmethyl sulfonyl fluoride (0.02 mg / ml). The final volume is 0.3 ml. Incubations are completed by rapid filtration through GF / C filters (pre-soaked in 0.3% polyethyleneimine for 30 minutes) using a filter manifold (Brandel, Gaithersburg, MD). Each tube and each filter is then washed three times with 5 ml aliquots of ice-cold buffer A. Specific binding is determined by the level of total radioactivity [ 125 I-Tyr] MK-678 minus the value of radioactivity bound in the presence of 200 nM somatostatin-14.

С применением указанного теста исследуют следующие пептиды: соматостатин-14, соматостатин-28, Аналог I, Аналог II, Аналог III, Аналог IV и Аналог V. Выше приведена структура Аналогов I-V. Значения величины Ki вычисляют с помощью следующей формулы:
Ki = IC50/[1+(LC/LEC)],
где IC50 (ИК50) обозначает концентрацию исследуемого пептида, которая приводит к ингибированию на 50 процентов специфического связывания радиоактивного лиганда [125I-Тир]МК-678, LC обозначает концентрацию радиоактивного лиганда (0,05 нМ) и LEC представляет собой значение константы равновесия диссоциации радиоактивного лиганда (0,155 нМ). Значения Ki, вычисленные для исследуемых пептидов, приведены в таблице в колонке, обозначенной "SSTR-2".Using this test, the following peptides are examined: somatostatin-14, somatostatin-28, Analog I, Analog II, Analog III, Analog IV and Analog V. The structure of Analogs IV is shown above. Ki values are calculated using the following formula:
Ki = IC 50 / [1+ (LC / LEC)],
where IC 50 (IC 50 ) denotes the concentration of the test peptide, which leads to 50 percent inhibition of the specific binding of the radioactive ligand [ 125 I-Tyr] MK-678, LC denotes the concentration of the radioactive ligand (0.05 nM) and LEC is a constant value equilibrium dissociation of a radioactive ligand (0.155 nm). Ki values calculated for the studied peptides are shown in the table in the column labeled "SSTR-2".

(2) Тест на связывание с человеческим SSTR-5
Клетки CHO-K1 подвергают трансфекции кДНК из человеческого SSTR-5 по методу, описанному в работе Ямада с соавт. (Yamada, et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. , 195-844 (1993)) с использованием стандартной методики, известной в молекулярной биологии. (См., в частности, Patel et al., Biochem. Biophys. Res. Comm. 198:605 (1994)). Неочищенные мембраны получают гомогенизацией CHO-K1 клеток после трансфекции человеческим SSTR-5 в 20 мл охлажденного на льду 50 мМ Трис-HCI в гомогенизаторе POLYTRONTM (установка в положении 6, 15 с). Добавляют еще некоторое количество буфера до конечного объема 40 мл и центрифугируют гомогенат с использованием ротора SS-34 в SORVALTM при 39000 g в течение 10 минут при температуре 0-4oC. Полученный после центрифугирования супернатант декантируют и отбрасывают. Осадок гомогенизируют в охлажденном на льду буфере, разбавляют и центрифугируют, как и раньше. Полученный в конце осадок ресуспендируют в 10 мМ Трис HCl и выдерживают на льду для проведения теста на связывание с рецептором.(2) Test for binding to human SSTR-5
CHO-K1 cells are transfected with cDNA from human SSTR-5 according to the method described by Yamada et al. (Yamada, et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 195-844 (1993)) using a standard technique known in molecular biology. (See, in particular, Patel et al., Biochem. Biophys. Res. Comm. 198: 605 (1994)). The crude membranes are obtained by homogenizing CHO-K1 cells after transfection with human SSTR-5 in 20 ml of ice-cold 50 mM Tris-HCI in a POLYTRON ™ homogenizer (set at 6, 15 sec). A certain amount of buffer was added to a final volume of 40 ml and the homogenate was centrifuged using an SS-34 rotor in SORVAL ™ at 39000 g for 10 minutes at a temperature of 0-4 ° C. The supernatant obtained after centrifugation was decanted and discarded. The pellet is homogenized in ice-cold buffer, diluted and centrifuged as before. The resulting pellet was resuspended in 10 mM Tris HCl and kept on ice to test for receptor binding.

Аликвоты мембранного препарата инкубируют в течение 30 минут при 30oC с 0,05 нМ [125I-Тир11]соматостатина-14 [2000 Кюри/ммоль (Amersham Corp., Arlington Heights, IL) в 50 мМ HEPES (pH 7,4), содержащем исследуемый пептид в различных концентрациях (например, от 10-11 до 10-6 М), 10 мг/мл бычьего сывороточного альбумина (фракция V), MgCl2 (5 мМ), тразилол (200 КИЕ/мл), бацитрацин (0,02 мг/мл) и фенилметил-сульфонилфторид (0,02 мг/мл). Конечный объем составляет 0,3 мл. Инкубации заканчивают проведением быстрой фильтрации через фильтры GF/C (предварительно вымоченные в 0,3% полиэтиленимине в течение 30 минут) с использованием фильтровального коллектора фирмы Брандель. Каждую трубку и каждый фильтр затем промывают по три раза аликвотами охлажденного на льду буфера по 5 мл. Специфическое связывание определяют по уровню общей радиоактивности [125I-Тир11]соматостатина-14 минус значение радиоактивности, связанной в присутствии 1000 нМ лиганда BIM-23052 рецептора соматостатина типа 5. (H2-D-Фен-Фен-Фен-D-Трп-Лиз-Тре-Фен-Трп-NH2). Значения величины Ki вычисляют с помощью следующей формулы: IC50/[1+(LC/LEC)], где IC50 (ИК50) обозначает концентрацию исследуемого пептида, которая приводит к ингибированию на 50 процентов специфического связывания радиоактивного лиганда [125I-Тир11] соматостатина-14, LC обозначает концентрацию радиоактивного лиганда (0,05 нМ) и LEC представляет собой значение константы равновесия диссоциации радиоактивного лиганда (0,16 нМ). Значения Ki, вычисленные для исследуемых пептидов, приведены в таблице в колонке, обозначенной "SSTR-5".Aliquots of the membrane preparation were incubated for 30 minutes at 30 ° C. with 0.05 nM [ 125 I-Tyr 11 ] somatostatin-14 [2000 Curie / mmol (Amersham Corp., Arlington Heights, IL) in 50 mM HEPES (pH 7, 4), containing the studied peptide in various concentrations (for example, from 10 -11 to 10 -6 M), 10 mg / ml bovine serum albumin (fraction V), MgCl 2 (5 mm), trasylol (200 KIE / ml), bacitracin (0.02 mg / ml) and phenylmethyl sulfonyl fluoride (0.02 mg / ml). The final volume is 0.3 ml. Incubations are completed by rapid filtration through GF / C filters (pre-soaked in 0.3% polyethyleneimine for 30 minutes) using a Brandel filter manifold. Each tube and each filter are then washed three times with 5 ml aliquots of ice-cold buffer. Specific binding is determined by the level of total radioactivity [ 125 I-Tyr 11 ] of somatostatin-14 minus the value of radioactivity bound in the presence of 1000 nM ligand of BIM-23052 somatostatin receptor type 5. (H 2 -D-Phen-Phen-Phen-D-Trp -Liz-Tre-Fen-Trp-NH 2 ). Ki values are calculated using the following formula: IC 50 / [1+ (LC / LEC)], where IC 50 (IC 50 ) denotes the concentration of the test peptide, which leads to 50 percent inhibition of the specific binding of the radioactive ligand [ 125 I-Tyr 11 ] somatostatin-14, LC is the concentration of the radioactive ligand (0.05 nM) and LEC is the equilibrium constant of dissociation of the radioactive ligand (0.16 nm). Ki values calculated for the studied peptides are shown in the table in the column labeled "SSTR-5".

В таблице приведены также соответствующие значения коэффициентов Ki для человеческого SSTR-2 и Ki для человеческого SSTR-5. Пептиды по настоящему изобретению (т. е. Аналоги I-V) имеют гораздо более высокие значения указанных коэффициентов и характеризуются большей селективностью для SSTR-5, чем для SSTR-2. The table also shows the corresponding values of the coefficients Ki for human SSTR-2 and Ki for human SSTR-5. The peptides of the present invention (i.e., Analogs I-V) have much higher values of these coefficients and are characterized by greater selectivity for SSTR-5 than for SSTR-2.

Другие варианты реализации изобретения
Следует иметь в виду, что приведенное выше описание изобретения имеет своей целью иллюстрацию изобретения, но не ограничение его никоим образом, которое полностью определяется прилагаемой формулой изобретения. Все другие аспекты, преимущества и модификации также охватываются формулой изобретения.Other embodiments of the invention
It should be borne in mind that the above description of the invention is intended to illustrate the invention, but not limiting it in any way, which is fully determined by the attached claims. All other aspects, advantages and modifications are also covered by the claims.

Claims (18)

1. Пептид формулы:
Figure 00000004

где А1 - обозначает D- или L-изомер Цис или Мпк;
А2 обозначает Асн, Глн или алифатическую аминокислоту, ароматическую аминокислоту или отсутствует;
А3 обозначает ароматическую аминокислоту;
А4 обозначает Гис или ароматическую аминокислоту;
А7 обозначает Тре, Сер или алифатическую аминокислоту;
А8 обозначает ароматическую аминокислоту;
А9 обозначает D- или L-изомер Цис;
каждый из R1 и R2 представляет собой, независимо друг от друга, Н, С1-12 алкил, С7-20 фенилалкил, С11-20 нафтилалкил, С1-12 гидроксиалкил, С7-20 гидроксифенилалкил, С11-20 гидроксинафтилалкил или СОЕ1, где Е1 обозначает С1-12 алкил, С7-20 фенилалкил, С11-20нафтилалкил, С1-12 гидроксиалкил, С7-20 гидроксифенилалкил или С11-20 гидроксинафтилалкил;
R3 обозначает NH2 или NH•Y•СН2•Z, где Y обозначает С1-12 углеводородную группировку и Z обозначает Н, ОН, СО2Н или СОNH2;
дисульфидная связь соединяет боковые цепи остатков А1 и А9;
или их фармацевтически приемлемую соль.1. The peptide of the formula:
Figure 00000004

where A 1 is the D- or L-isomer of Cis or Mpc;
And 2 denotes Asn, Gln or an aliphatic amino acid, aromatic amino acid or absent;
A 3 is an aromatic amino acid;
A 4 is His or aromatic amino acid;
A 7 is Tre, Ser or an aliphatic amino acid;
A 8 is an aromatic amino acid;
A 9 is the D- or L-isomer of Cis;
each of R 1 and R 2 is independently H, C 1-12 alkyl, C 7-20 phenylalkyl, C 11-20 naphthylalkyl, C 1-12 hydroxyalkyl, C 7-20 hydroxyphenylalkyl, C 11- 20 hydroxy-naphthylalkyl or SOE 1 , where E 1 is C 1-12 alkyl, C 7-20 phenylalkyl, C 11-20 naphthylalkyl, C 1-12 hydroxyalkyl, C 7-20 hydroxyphenylalkyl or C 11-20 hydroxy-naphthylalkyl;
R 3 is NH 2 or NH • Y • CH 2 • Z, where Y is a C 1-12 hydrocarbon moiety and Z is H, OH, CO 2 H or CONH 2 ;
a disulfide bond connects the side chains of residues A 1 and A 9 ;
or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 2. Пептид по п.1, отличающийся тем, что каждый из А3 и А8 представляет собой, независимо друг от друга, Фен, п-Х-Фен (где Х представляет собой галоген, ОН, ОСН3, СН3 или NO2), о-Х-Фен (где Х представляет собой галоген, ОН, ОСН3, СН3 или NO2), пиридил-Ала, Трп, β-Нал, 2,4-дихлор-Фен, Тир (I) или F5-Фен, и А4 представляет собой Гис, Фен, п-Х-Фен (где Х представляет собой галоген, ОН, ОСН3, СН3 или NO2), о-Х-Фен (где Х представляет собой галоген, ОН, ОСН3, СН3 или NO2), пиридил-Ала, Трп, β-Нал, 2,4-дихлор-Фен, Тир (I) или F5-Фен.2. The peptide according to claim 1, characterized in that each of A 3 and A 8 is, independently of each other, a Hair dryer, p-X-Hair dryer (where X represents halogen, OH, OCH 3 , CH 3 or NO 2 ), o-X-Fen (where X is halogen, OH, OCH 3 , CH 3 or NO 2 ), pyridyl-Ala, Trp, β-Nal, 2,4-dichloro-Fen, Tyr (I) or F 5 is a Phen, and A 4 is His, Fen, p-X-Fen (where X is halogen, OH, OCH 3 , CH 3 or NO 2 ), o-X-Fen (where X is halogen, OH, OCH 3 , CH 3 or NO 2 ), pyridyl-Ala, Trp, β-Nal, 2,4-dichloro-Fen, Tyr (I) or F 5 -Phen. 3. Пептид по п.2, отличающийся тем, что А2 отсутствует и А7 представляет собой Тре, Сер, Ала, Аим, Вал, Лей, Иле, Нле, Нва или Амк.3. The peptide according to claim 2, characterized in that A 2 is absent and A 7 is Tre, Ser, Ala, Aim, Val, Lei, Ile, Nle, Nva or Amk. 4. Пептид по п.3, отличающийся тем, что А9 обозначает Цис.4. The peptide according to claim 3, characterized in that A 9 denotes Cis. 5. Пептид по п.4, отличающийся тем, что каждый из А3 и А8 представляет собой, независимо друг от друга, Фен, п-Х-Фен (где Х обозначает галоген, ОН или СН3), Тир (I) или Трп и А4 обозначает Гис, Фен, п-Х-Фен (где Х представляет собой галоген, ОН или СН3), Тир (I) или Трп.5. The peptide according to claim 4, characterized in that each of A 3 and A 8 is, independently of each other, a Hair dryer, p-X-Hair dryer (where X is halogen, OH or CH 3 ), Tyr (I) or Trp and A 4 is His, Fen, p-X-Fen (where X is halogen, OH or CH 3 ), Tyr (I) or Trp. 6. Пептид по п.5, отличающийся тем, что А7 представляет собой Тре или Сер.6. The peptide according to claim 5, characterized in that A 7 represents Tre or Ser. 7. Пептид по п.6, отличающийся тем, что А3 представляет собой Фен, А4 представляет собой Фен, п-Х-Фен (где Х обозначает галоген, ОН, ОСН3, СН3 или NO2), Гис, Тир (I) или Трп и А8 представляет собой Фен или п-Х-Фен (где Х обозначает галоген, ОН, ОСН3, СН3 или NO2).7. The peptide according to claim 6, characterized in that A 3 represents Fen, A 4 represents Fen, p-X-Fen (where X is halogen, OH, OCH 3 , CH 3 or NO 2 ), His, Tyr (I) or Trp and A 8 is a phen or p-X-phen (where X is halogen, OH, OCH 3 , CH 3 or NO 2 ). 8. Пептид по п.6, отличающийся тем, что А3 представляет собой Фен, А4 представляет собой Фен, Тир, Тир (I) Трп и А8 представляет собой
9. Пептид по п.8, отличающийся тем, что каждый из R1 и R2 обозначает, независимо друг от друга, Н и R3 представляет собой NH2.8. The peptide according to claim 6, characterized in that A 3 represents Fen, A 4 represents Fen, Tyr, Tyr (I) Trp and A 8 represents
9. The peptide of claim 8, characterized in that each of R 1 and R 2 means, independently of each other, H and R 3 represents NH 2 . 10. Пептид по п.9 формулы:
Н2-с[Цис-Фен-Фен-D-Трп-Лиз-Тре-Фен-Цис]-NH2,
Н2-с[D-Цис-Фен-Фен-D-Трп-Лиз-Тре-Фен-Цис]-NH2,
Н2-с[Цис-Фен-Трп-D-Трп-Лиз-Сер-Фен-Цис]-NH2,
Н2-с[Цис-Фен-Фен-D-Трп-Лиз-Сер-Фен-Цис]-NH2 или
Н2-с[Цис-Фен-Тир(I)-D-Трп-Лиз-Тре-Фен-Цис]-NH2,
11. Пептид по п.7 формулы:
Н2-с[Цис-Фен-Трп-D-Трп-Лиз-Тре-Фен-Цис]-NH2,
Н2-с[D-Цис-Фен-Трп-D-Трп-Лиз-Тре-Фен-Цис]-NH2,
Н2-с[Цис-Фен-Гис-D-Трп-Лиз-Тре-Фен-Цис]-NH2,
Н2-с[D-Цис-Фен-Гис-D-Трп-Лиз-Тре-Фен-Цис]-NH2,
Н2-с[D-Цис-Фен-Фен-D-Трп-Лиз-Тре-Фен-Цис]-NH2,
Н2-с[D-Цис-Фен-Трп-D-Трп-Лиз-Тре-Фен-Цис]-NH2,
Н2-с[Цис-Фен-Гис-D-Трп-Лиз-Тре-Фен-Цис]-NH2,
Н2-с[D-Цис-Фен-Гис-D-Трп-Лиз-Тре-Фен-Цис]-NH2,
Н2-с[D-Цис-Фен-Тир(I)-D-Трп-Лиз-Тре-Фен-Цис]-NH2,
Н2-с[Цис-Фен-Тир(I)-D-Трп-Лиз-Сер-Фен-Цис]-NH2 или
Н2-с[D-Цис-Фен-Тир(I)-D-Трп-Лиз-Сер-Фен-Цис]-NH2.10. The peptide according to claim 9 of the formula:
H 2 -c [Cis-Fen-Fen-D-Trp-Liz-Tre-Fen-Cis] -NH 2 ,
H 2 -c [D-Cis-Fen-Fen-D-Trp-Liz-Tre-Fen-Cis] -NH 2 ,
H 2 -c [Cis-Fen-Trp-D-Trp-Liz-Ser-Fen-Cis] -NH 2 ,
H 2 -c [Cis-Fen-Fen-D-Trp-Liz-Ser-Fen-Cis] -NH 2 or
H 2 -c [Cis-Fen-Tyr (I) -D-Trp-Lys-Tre-Fen-Cis] -NH 2 ,
11. The peptide according to claim 7 of the formula:
H 2 -c [Cis-Fen-Trp-D-Trp-Liz-Tre-Fen-Cis] -NH 2 ,
H 2 -c [D-Cis-Fen-Trp-D-Trp-Liz-Tre-Fen-Cis] -NH 2 ,
H 2 -c [Cis-Fen-Gis-D-Trp-Liz-Tre-Fen-Cis] -NH 2 ,
H 2 -c [D-Cis-Fen-His-D-Trp-Liz-Tre-Fen-Cis] -NH 2 ,
H 2 -c [D-Cis-Fen-Fen-D-Trp-Liz-Tre-Fen-Cis] -NH 2 ,
H 2 -c [D-Cis-Fen-Trp-D-Trp-Liz-Tre-Fen-Cis] -NH 2 ,
H 2 -c [Cis-Fen-Gis-D-Trp-Liz-Tre-Fen-Cis] -NH 2 ,
H 2 -c [D-Cis-Fen-His-D-Trp-Liz-Tre-Fen-Cis] -NH 2 ,
H 2 -c [D-Cis-Fen-Tyr (I) -D-Trp-Lys-Tre-Fen-Cis] -NH 2 ,
H 2 -c [Cis-Fen-Tyr (I) -D-Trp-Lys-Ser-Fen-Cis] -NH 2 or
H 2 -c [D-Cis-Fen-Tyr (I) -D-Trp-Lys-Ser-Fen-Cis] -NH 2 . 12. Пептид по п.2, отличающийся тем, что А2 обозначает Асн, Глн, Ала, Аим, Вал, Лей, Иле, Нле, Нва, Амк, Фен, п-Х-Фен (где Х представляет собой галоген, ОН, ОСН3, СН3 или NO2), о-Х-Фен (где Х представляет собой галоген, ОН, ОСН3, СН3 или NO2), пиридил-Ала, Трп, β-Нал, 2,4-дихлор-Фен, Тир (I) или F5-Фен и А7 обозначает Тре, Сер, Ала, Аим, Вал, Лей, Иле, Нле, Нва или Амк.12. The peptide according to claim 2, characterized in that A 2 denotes Asn, Gln, Ala, Aim, Val, Lei, Ile, Nle, Nva, Amk, Fen, p-X-Fen (where X represents halogen, OH , OCH 3 , CH 3 or NO 2 ), o-X-Phen (where X represents halogen, OH, OCH 3 , CH 3 or NO 2 ), pyridyl-Ala, Trp, β-Nal, 2,4-dichloro -Phen, Tyr (I) or F 5 -Phen and A 7 means Tre, Ser, Ala, Aim, Val, Lei, Ile, Nle, Nva or Amk. 13. Пептид по п.12, отличающийся тем, что А9 обозначает Цис.13. The peptide of claim 12, wherein A 9 is Cis. 14. Пептид по п.13, отличающийся тем, что каждый из А3, А4 и А8 обозначает, независимо друг от друга, Фен, п-Х-Фен (где Х представляет собой галоген, ОН, или СН3), Тир(I) или Трп и А4 обозначает Гис, Фен, п-Х-Фен (где Х представляет собой галоген, ОН, или СН3), Тир (I) или Трп.14. The peptide according to item 13, wherein each of A 3 , A 4 and A 8 denotes, independently of each other, Phen, p-X-Phen (where X represents halogen, OH, or CH 3 ), Tier (I) or Trp and A 4 is His, Fen, p-X-Fen (where X is halogen, OH, or CH 3 ), Tier (I) or Trp. 15. Пептид по п.14, отличающийся тем, что А2 обозначает Асн или Глн и А7 обозначает Тре или Сер.15. The peptide of claim 14, wherein A 2 is Asn or Gln and A 7 is Tre or Ser. 16. Пептид по п.15, отличающийся тем, что А3 обозначает Фен, А4 обозначает Фен, п-Х-Фен (где Х представляет собой галоген, ОН, ОСН3, СН3 или NO2), Гис, Тир (I) или Трп и А8 обозначает Фен или п-Х-Фен (где Х представляет собой галоген, ОН, ОСН3, СН3 или NO2).16. The peptide of claim 15, wherein A 3 is Fen, A 4 is Fen, p-X-Fen (where X is halogen, OH, OCH 3 , CH 3 or NO 2 ), His, Tyr ( I) or Trp and A 8 is Fen or p-X-Fen (where X is halogen, OH, OCH 3 , CH 3 or NO 2 ). 17. Пептид по п.16, отличающийся тем, что А3 обозначает Фен, А4 обозначает Фен, Тир, Тир (I) или Трп и А8 обозначает Фен.17. The peptide according to clause 16, wherein A 3 is Fen, A 4 is Fen, Tyr, Tyr (I) or Trp and A 8 is Fen. 18. Пептид по п.17, отличающийся тем, что А2 обозначает Асн, каждый из R1 и R2, независимо друг от друга обозначает Н и R3 обозначает NH2.18. The peptide according to claim 17, wherein A 2 is Asn, each of R 1 and R 2 is independently H and R 3 is NH 2 . 19. Пептиды по п.18 формулы:
Н2-с[D-Цис-Асн-Фен-Фен-D-Трп-Лиз-Тре-Фен-Цис]-NH2,
20. Пептид по п.16 формулы:
Н2-с[D-Цис-Асн-Фен-Фен-D-Трп-Лиз-Тре-Фен-Цис]-NH2,
Н2-с[Цис-Асн-Фен-Трп-D-Трп-Лиз-Тре-Фен-Цис]-NH2,
Н2-с[D-Цис-Асн-Фен-Трп-D-Трп-Лиз-Тре-Фен-Цис]-NH2,
Н2-с[Цис-Асн-Фен-Гис-D-Трп-Лиз-Тре-Фен-Цис]-NH2,
Н2-с[D-Цис-Асн-Фен-Гис-D-Трп-Лиз-Тре-Фен-Цис]-NH2,
Н2-с[Цис-Асн-Фен-Фен-D-Трп-Лиз-Сер-Фен-Цис]-NH2,
Н2-с[D-Цис-Асн-Фен-Фен-D-Трп-Лиз-Сер-Фен-Цис]-NH2,
Н2-с[Цис-Асн-Фен-Трп-D-Трп-Лиз-Сер-Фен-Цис]-NH2,
Н2-с[D-Цис-Асн-Фен-Трп-D-Трп-Лиз-Сер-Фен-Цис]-NH2,
Н2-с[Цис-Асн-Фен-Гис-D-Трп-Лиз-Сер-Фен-Цис]-NH2,
Н2-с[D-Цис-Асн-Фен-Гис-D-Трп-Лиз-Сер-Фен-Цис]-NH2,
Н2-с[Цис-Асн-Фен-Тир(I)-D-Трп-Лиз-Тре-Фен-Цис]-NH2,
Н2-с[D-Цис-Асн-Фен-Тир(I)-D-Трп-Лиз-Тре-Фен-Цис]-NH2,
Н2-с[Цис-Асн-Фен-Тир(I)-D-Трп-Лиз-Сер-Фен-Цис]-NH2 или
Н2-с[D-Цис-Асн-Фен-Тир(I)-D-Трп-Лиз-Сер-Фен-Цис]-NH2.19. The peptides according to p. 18 of the formula:
H 2 -c [D-Cis-Asn-Fen-Fen-D-Trp-Liz-Tre-Fen-Cis] -NH 2 ,
20. The peptide according to clause 16 of the formula:
H 2 -c [D-Cis-Asn-Fen-Fen-D-Trp-Liz-Tre-Fen-Cis] -NH 2 ,
H 2 -s [Cis-Asn-Fen-Trp-D-Trp-Liz-Tre-Fen-Cis] -NH 2 ,
H 2 -c [D-Cis-Asn-Fen-Trp-D-Trp-Liz-Tre-Fen-Cis] -NH 2 ,
H 2 -c [Cis-Asn-Fen-His-D-Trp-Liz-Tre-Fen-Cis] -NH 2 ,
H 2 -c [D-Cis-Asn-Fen-Gis-D-Trp-Liz-Tre-Fen-Cis] -NH 2 ,
H 2 -c [Cis-Asn-Fen-Fen-D-Trp-Liz-Ser-Fen-Cis] -NH 2 ,
H 2 -c [D-Cis-Asn-Fen-Fen-D-Trp-Liz-Ser-Fen-Cis] -NH 2 ,
H 2 -s [Cis-Asn-Fen-Trp-D-Trp-Liz-Ser-Fen-Cis] -NH 2 ,
H 2 -c [D-Cis-Asn-Fen-Trp-D-Trp-Liz-Ser-Fen-Cis] -NH 2 ,
H 2 -c [Cis-Asn-Fen-Gis-D-Trp-Liz-Ser-Fen-Cis] -NH 2 ,
H 2 -c [D-Cis-Asn-Fen-Gis-D-Trp-Liz-Ser-Fen-Cis] -NH 2 ,
H 2 -c [Cis-Asn-Fen-Tyr (I) -D-Trp-Lys-Tre-Fen-Cis] -NH 2 ,
H 2 -c [D-Cis-Asn-Fen-Tyr (I) -D-Trp-Lys-Tre-Fen-Cis] -NH 2 ,
H 2 -c [Cis-Asn-Fen-Tyr (I) -D-Trp-Lys-Ser-Fen-Cis] -NH 2 or
H 2 -c [D-Cis-Asn-Fen-Tyr (I) -D-Trp-Lys-Ser-Fen-Cis] -NH 2 . 21. Пептид по п.1 формулы:
Н2-с[Цис-Фен-Фен-D-Трп-Лиз-Тре-Фен-Цис]-NH2.21. The peptide according to claim 1 of the formula:
H 2 -c [Cis-Fen-Fen-D-Trp-Liz-Tre-Fen-Cis] -NH 2 .
RU98108419A 1995-09-29 1996-09-04 Cyclic peptide analog of somatostatin RU2177006C2 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US463395P 1995-09-29 1995-09-29
US60/004,633 1995-09-29
US08/578,037 1995-12-26

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU98108419A RU98108419A (en) 2000-04-10
RU2177006C2 true RU2177006C2 (en) 2001-12-20

Family

ID=21711715

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU98108419A RU2177006C2 (en) 1995-09-29 1996-09-04 Cyclic peptide analog of somatostatin

Country Status (2)

Country Link
RU (1) RU2177006C2 (en)
ZA (1) ZA967972B (en)

Also Published As

Publication number Publication date
ZA967972B (en) 1997-05-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3983806B2 (en) Cyclic peptide analogues of somatostatin
DK174920B1 (en) Octapeptide somastatin analogs, processes for their preparation, and a pharmaceutical composition
FI83660B (en) Process for the preparation of human pancreatic GRF
DK172760B1 (en) Contain linear and cyclic analogs for alpha-MSH fragments of extraordinary strength, drug or cosmetic
US9133262B2 (en) Somatostatin antagonists
WO2010120476A2 (en) N-terminus conformationally constrained glp-1 receptor agonist compounds
JPH0674279B2 (en) Growth hormone releasing factor analog and method for producing the same
JPH11503454A (en) Analogs of growth hormone releasing factor
CZ281507B6 (en) Synthetic peptides, biologically active fragment and said peptide non-toxic salts
JP4264762B2 (en) Somatostatin analog
KR100629013B1 (en) - - - antagonistic analogs of gh-rh inhibiting igf- and -
AU646451B2 (en) Hybrid calcitonin
RU2177006C2 (en) Cyclic peptide analog of somatostatin
CA1247599A (en) Mammalian pgrf
US4820804A (en) Analogs of [1,7-di-alanine, des-19-leucine]calcitonin
AU739557B2 (en) Cyclic peptide analogs of somatostatin
CZ196399A3 (en) Somatostatin antagonists
CZ289370B6 (en) Peptide, use thereof and pharmaceutical preparation in which the peptide comprised
CS260641B1 (en) Human modified c-peptide and method of its preparation

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20060905