RU2174015C1 - Method for producing preparation and treating oncologic diseases - Google Patents
Method for producing preparation and treating oncologic diseases Download PDFInfo
- Publication number
- RU2174015C1 RU2174015C1 RU2000128991/14A RU2000128991A RU2174015C1 RU 2174015 C1 RU2174015 C1 RU 2174015C1 RU 2000128991/14 A RU2000128991/14 A RU 2000128991/14A RU 2000128991 A RU2000128991 A RU 2000128991A RU 2174015 C1 RU2174015 C1 RU 2174015C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- iron
- treatment
- compound containing
- radionuclide
- drug
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
- A61K41/009—Neutron capture therapy, e.g. using uranium or non-boron material
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/12—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by a special physical form, e.g. emulsion, microcapsules, liposomes, characterized by a special physical form, e.g. emulsions, dispersions, microcapsules
- A61K51/1262—Capsules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к области медицины, а точнее к новому препарату для лечения онкологического заболевания, способу его получения и применению для лечения онкологического заболевания, такого как рак молочной железы, яичников, матки, рак легкого, кожи, лимфогрануломатоз и другого. Кроме того, заявляемый препарат может найти применение для диагностики онкологического заболевания, а также, благодаря способности подавлять иммунитет, может найти применение для удлинения продолжительности выживания аллотрансплантатов, подавления трансплантационного иммунитета и для лечения ряда иммунных заболеваний, включая СПИД. The invention relates to medicine, and more specifically to a new drug for the treatment of cancer, a method for its preparation and use for the treatment of cancer, such as breast cancer, ovary, uterus, lung cancer, skin, lymphogranulomatosis and other. In addition, the claimed drug can be used for the diagnosis of cancer, and, due to its ability to suppress immunity, it can be used to extend the survival time of allografts, suppress transplant immunity, and to treat a number of immune diseases, including AIDS.
Известно, что в процессе биологического воздействия ионизирующих излучений на живые организмы происходит поглощение энергии излучения в клетках, сопровождающееся цепью биофизических, биохимических, функциональных и морфологических изменений. В результате ионизации возникают нестабильные химически активные ионы, имеющие тенденцию к соединению с нейтральными молекулами. При возбуждении молекул меняется их электронная структура, что может приводить к разрыву молекулярных связей. Продукты расщепления прореагировавших молекул химически активны и вступают в реакции с нейтральными молекулами. It is known that during the biological effect of ionizing radiation on living organisms, the absorption of radiation energy in cells occurs, accompanied by a chain of biophysical, biochemical, functional and morphological changes. As a result of ionization, unstable chemically active ions arise, which tend to combine with neutral molecules. When molecules are excited, their electronic structure changes, which can lead to the breaking of molecular bonds. The cleavage products of the reacted molecules are chemically active and react with neutral molecules.
На молекулярном уровне чувствительность к воздействию ионизирующих излучений увеличивается при увеличении размеров молекул, при повышении содержания кислорода, зависит от фазы развития клеток и др. Большая степень повреждаемости опухолевой ткани по сравнению с нормальной объясняется меньшей ее способностью к регенерации. Успешная регрессия опухоли в результате лучевой терапии происходит вследствие непосредственной гибели опухолевых клеток, нарушения процесса размножения клеток, реакции окружающей нормальной ткани. Все эти процессы дезорганизуют структуру опухоли, снижают поступление питательных веществ и ведут к ее гибели. Особенно эффективное воздействие на опухоли происходит при внутреннем облучении, когда радиоактивные изотопы вводят внутрь организма, и они участвуют в его обмене веществ. At the molecular level, sensitivity to the effects of ionizing radiation increases with increasing molecular sizes, with increasing oxygen content, depends on the phase of cell development, etc. A greater degree of damage to tumor tissue compared to normal is explained by its lower ability to regenerate. Successful tumor regression as a result of radiation therapy occurs as a result of the direct death of tumor cells, disruption of the cell reproduction process, and the reaction of surrounding normal tissue. All these processes disorganize the structure of the tumor, reduce the intake of nutrients and lead to its death. A particularly effective effect on tumors occurs with internal exposure, when radioactive isotopes are introduced into the body and they participate in its metabolism.
Широко известно применение в онкологической практике радиофармацевтических препаратов, содержащих радиоактивные нуклиды, для лечебных и диагностических целей, например препаратов, содержащих радионуклиды 90Y, 32P, 98Au, 131J. Препараты, содержащие радионуклид 90Y, или радионуклид 32P, используются для лечения опухолей в коже и подкожной клетчатке. Препарат 98Au применяют для лечения злокачественных опухолей. Вводят препарат в ткани, лимфатические сосуды, полости. Препарат 131J применяют для лечения тиреотоксикоза и метастазов гормоноактивных опухолей щитовидной железы. Действие указанных препаратов основано на разрушении тканей патологического очага путем их облучения. Однако, применение указанных препаратов неизбежно связано с лучевой нагрузкой на организм больного, с затрудненностью дозировки и выведения препарата из организма. Кроме того, указанные препараты имеют ряд побочных действий (пирогенные и аллергические реакции, идиосинкразия) и характеризуются ограниченной областью применения.It is widely known that in oncological practice the use of radiopharmaceuticals containing radioactive nuclides is used for medical and diagnostic purposes, for example, preparations containing 90 Y, 32 P, 98 Au, 131 J. radionuclides. Preparations containing 90 Y radionuclide or 32 P radionuclide are used for treatment of tumors in the skin and subcutaneous tissue. 98 Au is used to treat malignant tumors. The drug is injected into tissues, lymphatic vessels, cavities. The drug 131 J is used to treat thyrotoxicosis and metastases of hormone tumors of the thyroid gland. The action of these drugs is based on the destruction of tissues of the pathological focus by irradiation. However, the use of these drugs is inevitably associated with radiation exposure to the patient's body, with the difficulty of dosage and removal of the drug from the body. In addition, these drugs have a number of side effects (pyrogenic and allergic reactions, idiosyncrasy) and are characterized by a limited scope.
Известен противоопухолевый препарат и способ его получения (Патент РФ N 1837891, A 61 N 5/00, 1991 г.). Указанный препарат представляет собой радиоактивный нуклид 59Fe или содержащее его соединение и обладает активностью β -излучения не менее 0,5 мкКи на одну дозу препарата. Предпочтительно используют противоопухолевый препарат, представляющий собой сульфат или лактат радиоактивного нуклида 59Fe. Получают указанный препарат путем воздействия на железо или железосодержащее соединение потока нейтронов до достижения активности β -излучения указанного вещества не менее 0,5 мкКи, после чего полученный препарат выдерживают до распада соответствующих радиоактивных нуклидов.Known antitumor drug and method for its production (RF Patent N 1837891, A 61 N 5/00, 1991). The specified preparation is a 59 Fe radioactive nuclide or a compound containing it and has a β-radiation activity of at least 0.5 μCi per dose of the preparation. An antitumor preparation is preferably used, which is a sulfate or lactate of the radioactive nuclide 59 Fe. This preparation is obtained by exposing the iron or iron-containing compound to a neutron flux until the β-radiation activity of the specified substance reaches at least 0.5 μCi, after which the resulting preparation is kept until the decay of the corresponding radioactive nuclides.
Известен также способ лечения с применением радиоактивного нуклида 59Fe (Патент РФ N 2053776, A 61 K 33/26, A 61 N 5/10, 1994 г.). Способ заключается в том, что пациенту вводят препарат радиоактивного нуклида 59Fe с наведенной активностью 0,8 мкКи на одну дозу препарата один раз через день в течение первого месяца лечения, один раз в три дня в течение второго месяца, один раз в четыре дня в течение четвертого месяца, один раз в шесть дней в течение пятого и шестого месяца лечения. Курс лечения при необходимости может быть повторен не ранее чем через три месяца после лечения. Препарат радиоактивного нуклида 59Fe находит применение также в качестве диагностического средства в онкологии.There is also a known method of treatment using the radioactive nuclide 59 Fe (RF Patent N 2053776, A 61 K 33/26, A 61 N 5/10, 1994). The method consists in the fact that the patient is injected with the preparation of a radioactive nuclide 59 Fe with an induced activity of 0.8 μCi per dose of the drug once every other day during the first month of treatment, once every three days during the second month, once every four days in during the fourth month, once every six days during the fifth and sixth month of treatment. The course of treatment, if necessary, can be repeated no earlier than three months after treatment. The preparation of the radioactive nuclide 59 Fe is also used as a diagnostic tool in oncology.
Указанный препарат радиоактивного нуклида 59Fe, как и способ лечения с применением этого препарата, является недостаточно эффективным, так как масса активного изотопа железа составляет всего лишь около 6% от общей массы элементарного железа, содержащегося в одной дозе (таблетке) препарата. Наличие такой массы неактивного элементарного железа затрудняет создание единой конкретной дозы препарата, а также алгоритма его приема. Кроме того, при использовании данного препарата отсутствует возможность объективной оценки контроля эффективности лечения онкологического заболевания. Указанный способ лечения длителен и недостаточно эффективен.The specified preparation of the radioactive nuclide 59 Fe, as well as the method of treatment using this drug, is not effective enough, since the mass of the active iron isotope is only about 6% of the total mass of elemental iron contained in one dose (tablet) of the drug. The presence of such a mass of inactive elemental iron makes it difficult to create a single specific dose of the drug, as well as an algorithm for its administration. In addition, when using this drug, there is no possibility of an objective assessment of monitoring the effectiveness of cancer treatment. The specified method of treatment is long and not effective enough.
В основу изобретения положена задача путем исключения из препарата массы неактивного элементарного железа создать препарат для лечения онкологического заболевания, способ его получения и способ лечения с его применением, позволяющий повысить эффективность лечения, сократить сроки лечения, обеспечить объективную и достоверную оценку контроля эффективности лечения. The basis of the invention is the task of eliminating from the preparation the mass of inactive elemental iron to create a drug for the treatment of cancer, a method for its preparation and a method of treatment with its use, which allows to increase the effectiveness of treatment, reduce treatment time, provide an objective and reliable assessment of the control of treatment effectiveness.
Поставленная задача решена тем, что заявляемый препарат для лечения онкологического заболевания, включающий соединение, содержащее радиоактивный нуклид 59Fe, обладающее активностью бета-излучения не менее 0,5 мкКи на одну дозу препарата, согласно изобретению, также содержит соединение, содержащее радиоактивный нуклид 55Fe, обладающее активностью рентгеновского излучения не менее 0,5 мкКи, при массовом соотношении соединения, содержащего радионуклид 59Fe, к соединению, содержащему радионуклид 55Fe, 1:18-100 соответственно.The problem is solved in that the claimed drug for the treatment of cancer, comprising a compound containing a radioactive nuclide of 59 Fe, having a beta radiation activity of at least 0.5 μCi per dose of the drug, according to the invention, also contains a compound containing a radioactive nuclide of 55 Fe having an x-ray activity of at least 0.5 μCi, with a mass ratio of the compound containing the radionuclide 59 Fe to the compound containing the radionuclide 55 Fe, 1: 18-100, respectively.
Предпочтительным является препарат, в котором массовое соотношение соединения, содержащего радионуклид 59Fe, к соединению, содержащему радионуклид 55Fe, составляет 1:18-22 соответственно. Наиболее предпочтительным является препарат, представляющий собой смесь хлорида радионуклида 59Fe и хлорида радионуклида 55Fe.A preparation is preferred in which the weight ratio of the compound containing the 59 Fe radionuclide to the compound containing the 55 Fe radionuclide is 1: 18-22, respectively. Most preferred is a formulation that is a mixture of 59 Fe radionuclide chloride and 55 Fe radionuclide chloride.
Заявляемый препарат позволяет повысить эффективность лечения, сократить сроки лечения, обеспечить объективную и достоверную оценку контроля эффективности лечения. Масса активных изотопов железа заявляемого препарата составляет 99% от общей массы элементарного железа, содержащегося в одной дозе (таблетке) препарата. Почти полностью исключена масса неактивного элементарного железа. Это позволяет достичь положительный эффект лечения малыми дозами препарата. Заявляемый препарат оказывает лечебное воздействие на все патологические очаги, как обнаруженные метастазы рака в процессе исследования, так и скрытые от него. Заявляемый препарат оказывает воздействие и на опухолевые клетки, циркулирующие током крови и являющиеся потенциальным источником развития метастазов. The inventive drug can improve the effectiveness of treatment, reduce treatment time, provide an objective and reliable assessment of the monitoring of the effectiveness of treatment. The mass of active iron isotopes of the claimed drug is 99% of the total mass of elemental iron contained in a single dose (tablet) of the drug. The mass of inactive elemental iron is almost completely excluded. This allows you to achieve a positive effect of treatment with small doses of the drug. The inventive drug has a therapeutic effect on all pathological foci, both detected cancer metastases during the study, and hidden from it. The inventive drug has an effect on tumor cells circulating in the blood stream and being a potential source of metastases.
Изобретением также является способ получения заявляемого препарата. The invention also is a method for producing the inventive preparation.
В способе получения препарата для лечения онкологического заболевания путем воздействия потока нейтронов на железосодержащее соединение до достижения активности излучения этого вещества не менее 0,5 мкКи с последующим выдерживанием его до распада сопутствующих радиоактивных нуклидов, согласно изобретению, в качестве железосодержащего соединения используют соединение, содержащее изотоп железа-58, и соединение, содержащее изотоп железа-54, взятых в массовом соотношении 1:18-100 соответственно. In the method for producing a preparation for treating an oncological disease by exposing the iron-containing compound to a neutron flux until the radiation activity of this substance is at least 0.5 μCi and then holding it until the collapse of the accompanying radioactive nuclides, according to the invention, a compound containing an iron isotope is used as an iron-containing compound -58, and a compound containing an iron-54 isotope taken in a mass ratio of 1: 18-100, respectively.
В качестве железосодержащего соединения может быть использовано любое фармацевтически пригодное железосодержащее соединение, например, лактат железа, сульфат железа, хлорид железа и другие. As the iron-containing compound, any pharmaceutically suitable iron-containing compound may be used, for example, iron lactate, iron sulfate, iron chloride and others.
Предпочтительно в качестве железосодержащего соединения используют хлорид железа с максимальным обогащением по изотопу 58Fe и хлорид железа с максимальным обогащением по изотопу 54Fe. Целесообразно соединение, содержащее изотоп железа-58, и соединение, содержащее изотоп железо-54, подвергать воздействию потока нейтронов плотностью 5•1011 нейтронов/см2•с в течение не менее 12 часов.Preferably, iron chloride with a maximum enrichment of 58 Fe isotope and iron chloride with a maximum enrichment of 54 Fe isotope are used as the iron-containing compound. It is advisable that the compound containing the iron-58 isotope and the compound containing the iron-54 isotope be exposed to a neutron flux of 5 · 10 11 neutrons / cm 2 • s for at least 12 hours.
Способ получения заявляемого препарата характеризуется простотой технологии. Препарат доступен и удобен в применении (принимается внутрь). Заявляемый препарат имеет широкую область применения, может быть использован для лечения различного онкологического заболевания, в том числе рака молочной железы, яичников, матки, рака легкого, лимфогрануломатоза и других. The method of obtaining the claimed drug is characterized by the simplicity of technology. The drug is available and convenient to use (taken orally). The inventive drug has a wide scope, can be used to treat various oncological diseases, including cancer of the breast, ovaries, uterus, lung cancer, lymphogranulomatosis and others.
Еще одним объектом заявляемого изобретения является способ лечения онкологического заболевания с применением заявляемого препарата. Another object of the claimed invention is a method of treating cancer using the claimed drug.
Способ лечения онкологического заболевания, включающий введение пациенту радиоактивного нуклида 59Fe, обладающего активностью бета-излучения не менее 0,5 мкКи на одну дозу препарата, согласно изобретению, заключается в том, что пациенту вводят через день натощак заявляемый препарат в течение одного месяца. При необходимости курс лечения целесообразно повторить не ранее чем через две недели после окончания курса лечения. Курс лечения можно проводить в сочетании с химиотерапией, лучевой терапией или иммунотерапией.A method of treating an oncological disease, comprising administering to a patient a radioactive nuclide of 59 Fe having a beta radiation activity of at least 0.5 μCi per dose of the preparation according to the invention, is that the inventive preparation is administered to the patient every other day on an empty stomach, within one month. If necessary, it is advisable to repeat the course of treatment no earlier than two weeks after the end of the course of treatment. The course of treatment can be carried out in combination with chemotherapy, radiation therapy or immunotherapy.
Согласно изобретению, вариант способа лечения онкологического заболевания заключается в том, что пациенту вводят ежедневно натощак заявляемый препарат в течение десяти дней с последующим удалением опухоли. According to the invention, a variant of the method for treating an oncological disease consists in administering the claimed preparation daily on an empty stomach for ten days, followed by removal of the tumor.
Заявляемый способ позволяет достичь более интенсивного и эффективного лечения онкологического заболевания по сравнению с известным способом, позволяет сократить сроки лечения, обеспечить объективную и достоверную оценку контроля эффективности лечения. Способ легко доступен, удобен в применении (прием препарата внутрь), не требует нахождения пациента в стационаре. The inventive method allows to achieve a more intensive and effective treatment of cancer compared with the known method, allows to reduce treatment time, to provide an objective and reliable assessment of the monitoring of the effectiveness of treatment. The method is easily accessible, convenient to use (taking the drug inside), does not require the patient to be in the hospital.
Заявляемый препарат для лечения онкологического заболевания содержит соединение, содержащее радиоактивный нуклид 59Fe, обладающее активностью бета-излучения не менее 0,5 мкКи на одну дозу препарата, и соединение, содержащее радиоактивный нуклид 55Fe, обладающее активностью рентгеновского излучения не менее 0,5 мкКи на одну дозу препарата, при их массовом соотношении 1:18-100, предпочтительно 1:18-22, соответственно.The inventive drug for the treatment of cancer contains a compound containing a radioactive nuclide of 59 Fe having a beta radiation activity of at least 0.5 μCi per dose of the drug, and a compound containing a radioactive nuclide of 55 Fe having an x-ray activity of at least 0.5 μCi per dose, with a mass ratio of 1: 18-100, preferably 1: 18-22, respectively.
Заявляемый препарат обеспечивает избирательное и локальное облучение опухолей, (а не общее облучение организма как при использовании γ -излучений). The inventive drug provides selective and local irradiation of tumors (and not general irradiation of the body as when using γ-radiation).
Радиоактивный изотоп 59Fe (период полураспада составляет 44,6 дня) распадается с испусканием сложного спектра β -излучения, основные две составляющие которого (46% и 53%) обладают максимальной энергией 0,274 МэВ и 0,467 МэВ, а также гамма-излучения, содержащего 7 линий, из которых наиболее интенсивны три обладающие энергией 0,192 (2,8%), 1,099 (56%) и 1,29 МэВ (44%). По биологическому поведению в организме 59Fe не отличается от обычного природного железа.The radioactive isotope 59 Fe (half-life is 44.6 days) decays with the emission of a complex spectrum of β-radiation, the main two components of which (46% and 53%) have a maximum energy of 0.274 MeV and 0.467 MeV, as well as gamma radiation containing 7 lines, of which the most intense are three with an energy of 0.192 (2.8%), 1.099 (56%), and 1.29 MeV (44%). According to the biological behavior in the body, 59 Fe does not differ from ordinary natural iron.
59Fe можно получить путем облучения природного железа или его окиси медленными нейтронами по ядерной реакции 58Fe (n1 γ ). Природное содержание изотопа железа-58 в природе составляет 0,31%, а сечение данной ядерной реакции (1,01 барна). 59 Fe can be obtained by irradiating natural iron or its oxide with slow neutrons from the nuclear reaction 58 Fe (n 1 γ). The natural content of the iron-58 isotope in nature is 0.31%, and the cross section of this nuclear reaction (1.01 bar).
Радиоактивный изотоп 55Fe (период полураспада 2,7 года) распадается с электронным захватом (100%), после чего образовавшийся стабильный 55Mn испускает характеристическое рентгеновское излучение с энергией 5,9 кэВ.The radioactive isotope 55 Fe (half-life 2.7 years) decays with electronic capture (100%), after which the stable 55 Mn emits characteristic x-ray radiation with an energy of 5.9 keV.
Изотоп 55Fe обычно получают облучением в реакторе мишеней предварительно обогащенных по изотопу 54 (природное содержание его 5,84%, сечение реакции 2,9 барна).The 55 Fe isotope is usually obtained by irradiating in a reactor targets previously enriched in isotope 54 (its natural content is 5.84%, the reaction cross section is 2.9 bar).
Для измерения активности препаратов с 55Fe и 59Fe и создаваемой ими дозы излучения используют сцинтиляционные счетчики и ионизационные камеры, а активность 55Fe измеряют с помощью пропорционального 4П-счетчика.To measure the activity of preparations with 55 Fe and 59 Fe and the radiation dose created by them, scintillation counters and ionization chambers are used, and the activity of 55 Fe is measured using a proportional 4P counter.
Радиоактивное железо 55 и 59 относится к изотопам средней радиотоксичности (группа "B"). Radioactive iron 55 and 59 refers to isotopes of medium radiotoxicity (group "B").
Основные преимущества применения заявляемого препарата, содержащего 59Fe и 55Fe, состоят в следующем:
- указанные изотопы железа разносятся током крови по всему организму больного;
- согласно результатам ряда исследований, изотопы железа преимущественно концентрируется в злокачественных опухолях;
- воздействие на опухоли оказывает локальное бета и гамма излучения 59Fe и рентгеновское излучение 55Fe.The main advantages of using the inventive preparation containing 59 Fe and 55 Fe are as follows:
- these iron isotopes are carried by a blood stream throughout the patient's body;
- According to the results of a number of studies, iron isotopes are mainly concentrated in malignant tumors;
- local beta and gamma radiation of 59 Fe and x-ray radiation of 55 Fe have an effect on tumors.
Таким образом, применение препарата, содержащего 59Fe и 55Fe, может обеспечить направленное лечебное воздействие на все известные и неизвестные очаги онкологических заболеваний в организме с минимальным повреждением здоровых тканей.Thus, the use of a preparation containing 59 Fe and 55 Fe can provide a targeted therapeutic effect on all known and unknown foci of cancer in the body with minimal damage to healthy tissues.
Определенный интерес представляет изучение механизма воздействия 59Fe и 55Fe на опухоли. Полученные результаты плохо согласуются с обычными представлениями о необходимых достаточно высоких дозах облучения при проведении лучевой терапии. Положительный эффект при лечении относительно малыми дозами может объясняться переносом радиационных поражений с одних молекул на другие, реакциями непрямого воздействия.Of particular interest is the study of the mechanism of action of 59 Fe and 55 Fe on tumors. The results obtained are not in good agreement with the usual notions of the required sufficiently high doses of radiation during radiation therapy. The positive effect in the treatment of relatively small doses can be explained by the transfer of radiation damage from one molecule to another, by indirect exposure reactions.
Заявляемый препарат применяют внутрь в любой пригодной для внутреннего применения форме, например, в виде таблеток или раствора. The inventive preparation is administered orally in any form suitable for internal use, for example, in the form of tablets or solution.
Получают заявляемый препарат путем воздействия потока нейтронов на железосодержащее соединение до достижения активности излучения этого вещества не менее 0,5 мкКи. В качестве железосодержащего соединения могут быть использованы любые фармацевтически пригодные железосодержащие соединения, например, лактат железа, сульфат железа, хлорид железа и другие. The inventive preparation is obtained by the action of a neutron flux on an iron-containing compound until the radiation activity of this substance reaches at least 0.5 μCi. As the iron-containing compound, any pharmaceutically suitable iron-containing compounds, for example, iron lactate, iron sulfate, iron chloride and others, can be used.
Предпочтительно в качестве железосодержащего соединения используют хлорид железа с максимальным обогащением по изотопу 58Fe и хлорид железа с максимальным обогащением по изотопу 54Fe. Указанное железосодержащее соединение подвергают воздействию потока нейтронов различной плотности. Целесообразно подвергать воздействию потока нейтронов плотностью 5•1011 нейтронов/см2•с в течение не менее 12 часов. Полученный в результате воздействия потока нейтронов препарат выдерживают до распада сопутствующих радиоактивных нуклидов.Preferably, iron chloride with a maximum enrichment of 58 Fe isotope and iron chloride with a maximum enrichment of 54 Fe isotope are used as the iron-containing compound. The specified iron-containing compound is exposed to a neutron flux of various densities. It is advisable to expose the neutron flux with a density of 5 • 10 11 neutrons / cm 2 • s for at least 12 hours. The preparation obtained as a result of the neutron flux is maintained until the collapse of the accompanying radioactive nuclides.
Заявляемый препарат находит применение при лечении различного онкологического заболевания. Способ лечения онкологического заболевания включает введение пациенту через день натощак заявляемого препарата в течение одного месяца. При необходимости курс лечения целесообразно повторить не ранее чем через две недели после окончания курса лечения. Курс лечения можно проводить в сочетании с химиотерапией, лучевой терапией или иммунотерапией. The inventive drug is used in the treatment of various oncological diseases. A method of treating cancer includes administering to the patient every other day, on an empty stomach, the inventive preparation for one month. If necessary, it is advisable to repeat the course of treatment no earlier than two weeks after the end of the course of treatment. The course of treatment can be carried out in combination with chemotherapy, radiation therapy or immunotherapy.
Вариантом указанного способа лечения является введение пациенту ежедневно натощак заявляемого препарата в течение десяти дней с последующим удалением опухоли. An option of this method of treatment is the introduction to the patient daily on an empty stomach of the claimed drug for ten days, followed by removal of the tumor.
Заявляемый препарат и способ лечения прошли клинические испытания. The inventive drug and method of treatment have passed clinical trials.
Лечение проведено на больных с различным онкологическим заболеванием, в том числе, рак молочной железы, яичников, матки, рак легкого, рак предстательной железы и другие. Лечение проводилось в индивидуальном режиме с учетом возраста и общего состояния больного. Лечение проводилось по указанной методике. Через несколько суток после начала лечения у большинства больных исчезали боли, уменьшались пальпируемые увеличенные лимфоузлы. Больным прекращали введение наркотиков. Лечение также проводилось в сочетании с удалением опухоли. The treatment was carried out on patients with various oncological diseases, including breast, ovary, uterus, lung cancer, prostate cancer and others. The treatment was carried out individually, taking into account the age and general condition of the patient. The treatment was carried out according to the specified technique. A few days after the start of treatment, the pain in most patients disappeared, palpable enlarged lymph nodes decreased. Patients were stopped injecting drugs. Treatment was also performed in conjunction with tumor removal.
Для лучшего понимания настоящего изобретения приводятся следующие примеры получения заявляемого препарата и способа лечения с его применением. For a better understanding of the present invention, the following examples of the preparation of the claimed drug and method of treatment with its use.
Пример 1. Example 1
Таблетки, содержащие 0,3 мг хлорида железа, обогащенного по изотопу 58Fe (99%), 6,1 мг хлорида железа, обогащенного по изотопу 54Fe (99%), и наполнителя 493,6 мг молочного сахара в одной таблетке, облучают потоком тепловых нейтронов плотностью 5•1011 нейтронов/см2•с в течение 24 ч.Tablets containing 0.3 mg of iron chloride enriched in the 58 Fe isotope (99%), 6.1 mg of iron chloride enriched in the 54 Fe isotope (99%) and 493.6 mg of milk sugar in one tablet are irradiated thermal neutron flux with a density of 5 • 10 11 neutrons / cm 2 • s for 24 hours
Полученные радиоактивные таблетки смеси хлоридов 59Fe и 55Fe выдерживают в течение 3-5 дней для распада сопутствующих радионуклидов. Получают препарат, представляющий собой смесь хлорида радионуклида 59Fe, обладающий активностью 0,8 мкКи, и хлорида радионуклида 55Fe с активностью 1,4 мкКи на одну таблетку (одну дозу) препарата. Уровень радиоактивности сопутствующих нуклидов незначительный. Препарат пригоден для применения.The resulting radioactive tablets of a mixture of chlorides of 59 Fe and 55 Fe are incubated for 3-5 days for the decay of concomitant radionuclides. A preparation is obtained which is a mixture of 59 Fe radionuclide chloride having an activity of 0.8 μCi and 55 Fe radionuclide chloride with an activity of 1.4 μCi per tablet (single dose) of the preparation. The level of radioactivity of concomitant nuclides is negligible. The drug is suitable for use.
Пример 2. Example 2
Таблетки, содержащие 0,5 мг хлорида железа, обогащенного по изотопу 58Fe (99%), 10 мг хлорида железа, обогащенного по изотопу 54Fe (99%) и 489,5 мг наполнителя (крахмал с глюкозой) в одной таблетке, облучают в реакторе и выдерживают для распада сопутствующих радионуклидов аналогично описанному в примере 1.Tablets containing 0.5 mg of iron chloride enriched in the 58 Fe isotope (99%), 10 mg of iron chloride enriched in the 54 Fe isotope (99%) and 489.5 mg of excipient (starch with glucose) in one tablet are irradiated in the reactor and incubated for the decay of related radionuclides as described in example 1.
Получают препарат, представляющий собой смесь хлорида радионуклида 59Fe, обладающий активностью 1 мкКи, и хлорида радионуклида 55Fe с активностью 2,3 мкКи на одну таблетку (одну дозу) препарата. Уровень радиоактивности сопутствующих нуклидов незначительный. Препарат пригоден для применения.A preparation is obtained which is a mixture of 59 Fe radionuclide chloride having an activity of 1 μCi and 55 Fe radionuclide chloride with an activity of 2.3 μCi per tablet (single dose) of the preparation. The level of radioactivity of concomitant nuclides is negligible. The drug is suitable for use.
Пример 3. Example 3
Водный раствор, содержащий 0,3 мг хлорида железа, обогащенного по изотопу 58Fe (99%), и 6,1 мг хлорида железа, обогащенного по изотопу 54Fe (99%), на одну дозу препарата, облучают в реакторе и выдерживают для распада сопутствующих радионуклидов аналогично описанному в примере 1, затем заливают в капсулу, содержащую наполнитель - 493,66 мг молочного сахара.An aqueous solution containing 0.3 mg of iron chloride enriched in the 58 Fe isotope (99%) and 6.1 mg of iron chloride enriched in the 54 Fe isotope (99%) per dose of the preparation is irradiated in a reactor and kept for decomposition of concomitant radionuclides as described in example 1, then poured into a capsule containing a filler - 493.66 mg of milk sugar.
Получают препарат (в виде капсулы), представляющий собой смесь хлорида радионуклида 59Fe и хлорида радионуклида 55Fe, обладающих активностью на одну капсулу (одна доза) и уровнем сопутствующих нуклидов, описанных в примере 1. Препарат пригоден для применения
Пример 4.Get the drug (in the form of a capsule), which is a mixture of radionuclide chloride 59 Fe and radionuclide chloride 55 Fe, with activity per capsule (single dose) and the level of concomitant nuclides described in example 1. The drug is suitable for use
Example 4
Водный раствор, содержащий 0,3 мг сульфата железа, обогащенного по изотопу 58Fe (99%), и 6,1 мг сульфата железа, обогащенного по изотопу 54Fe (99%), облучают в реакторе и выдерживают для распада сопутствующих радионуклидов аналогично описанному в примере 1 и заливают в капсулу, содержащую наполнитель - 493,6 мг молочного сахара.An aqueous solution containing 0.3 mg of iron sulfate enriched in the 58 Fe isotope (99%) and 6.1 mg of iron sulfate enriched in the 54 Fe isotope (99%) is irradiated in a reactor and allowed to decompose the accompanying radionuclides as described in example 1 and poured into a capsule containing a filler - 493.6 mg of milk sugar.
Получают препарат (в виде капсулы), представляющий собой смесь сульфата радионуклида 59Fe и сульфата радионуклида 55Fe, обладающих активностью на одну капсулу (одна доза) и уровнем сопутствующих нуклидов, описанных в примере 1. Препарат пригоден для применения.A preparation is obtained (in the form of a capsule), which is a mixture of 59 Fe radionuclide sulfate and 55 Fe radionuclide sulfate having activity per capsule (single dose) and the level of concomitant nuclides described in Example 1. The preparation is suitable for use.
Пример 5. Example 5
Таблетки, содержащие 0,3 мг хлорида железа, обогащенные по изотопу 58Fe (99%), 6,1 мг хлорида железа, обогащенного по изотопу 54Fe (99%), и 493,6 мг наполнителя (крахмал с глюкозой) в одной таблетке, облучают в реакторе потоком нейтронов плотностью 5•1012 нейтронов/см2•с в течение 24 часов. Полученные радиоактивные таблетки выдерживают для распада сопутствующих нуклидов в течение 3-5 дней.Tablets containing 0.3 mg of iron chloride enriched in the 58 Fe isotope (99%), 6.1 mg of iron chloride enriched in the 54 Fe isotope (99%), and 493.6 mg of excipient (starch with glucose) in one tablet, irradiated in the reactor with a neutron flux with a density of 5 • 10 12 neutrons / cm 2 • s for 24 hours. The resulting radioactive tablets can withstand for the collapse of concomitant nuclides within 3-5 days.
Получают таблетки, представляющие собой смесь хлорида радионуклида59Fe активностью 1,6 мкКи, и хлорида радионуклида 55Fe активностью 2,8 мкКи на одну таблетку (одна доза) и незначительным уровнем сопутствующих нуклидов. Препарат пригоден для применения.Tablets are obtained which are a mixture of 59 Fe radionuclide chloride with an activity of 1.6 μCi and 55 Fe radionuclide chloride with an activity of 2.8 μCi per tablet (single dose) and a low level of concomitant nuclides. The drug is suitable for use.
Пример 6. Example 6
Водный раствор, содержащий 0,15 мг сульфата железа, обогащенного по изотопу 58Fe (99%), и 3 мг сульфата железа, обогащенного по изотопу 54Fe (99%), на одну дозу препарата, облучают в реакторе потоком нейтронов плотностью 5•1012 нейтронов/см2•с в течение 24 часов, выдерживают в течение 3-5 дней для распада сопутствующих радионуклидов, заливают в капсулу и герметично закрывают ее.An aqueous solution containing 0.15 mg of iron sulfate enriched in the 58 Fe isotope (99%) and 3 mg of iron sulfate enriched in the 54 Fe isotope (99%) per dose of the drug is irradiated in the reactor with a neutron flux of 5 • 10 12 neutrons / cm 2 • s for 24 hours, incubated for 3-5 days for the decay of associated radionuclides, poured into a capsule and hermetically closed.
Полученный препарат (в виде капсулы) представляет собой водный раствор сульфата радионуклида 59Fe с активностью 0,96 мкКи и сульфата радионуклида 55Fe с активностью 1,4 мкКи на одну капсулу (одна доза) и незначительным уровнем сопутствующих нуклидов. Препарат пригоден для применения.The resulting preparation (in the form of a capsule) is an aqueous solution of 59 Fe radionuclide sulfate with an activity of 0.96 μCi and 55 Fe radionuclide sulfate with an activity of 1.4 μCi per capsule (single dose) and an insignificant level of concomitant nuclides. The drug is suitable for use.
Пример 7. Example 7
Препарат, полученный по примеру 1, был испытан в клинике. The drug obtained in example 1 was tested in a clinic.
Больная В., 45 лет, находилась на лечении по поводу рака правой молочной железы. Была произведена операция - удаление молочной железы и лекарственное лечение. Повторно поступила с распространенным раком левой молочной железы с метастазами в шейные, надключичные лимфатические узлы и в 4-й грудной позвонок. Проведено ранее химиолучевое лечение без эффекта. Проведено лечение заявляемым препаратом. Заявляемый препарат назначался по 1 таблетке через день натощак в течение 1 месяца. На 20-е сутки после приема препарата узлы рассосались, опухоль в железе уменьшилась. Курс лечения проводился повторно. Через 1 год после проведенного лечения состояние больной удовлетворительное. Больная находится под наблюдением. Patient V., 45 years old, was under treatment for cancer of the right breast. An operation was performed - removal of the mammary gland and drug treatment. Re-admitted with advanced cancer of the left breast with metastases in the cervical, supraclavicular lymph nodes and in the 4th thoracic vertebra. Previously conducted chemoradiation treatment without effect. The treatment of the claimed drug. The inventive drug was prescribed 1 tablet every other day on an empty stomach for 1 month. On the 20th day after taking the drug, the nodes resolved, the tumor in the gland decreased. The course of treatment was repeated. 1 year after the treatment, the patient's condition is satisfactory. The patient is under observation.
Пример 8. Example 8
Больная К. , 24 лет. Поступила в клинику с подозрением на рак левой молочной железы. Проведенные маммография, ультразвуковое и многократные цитологические исследования молочной железы не позволили установить диагноз рака. С диагностической целью больная приняла (утром натощак) 1 таблетку препарата, описанного в примере 2. Через 24 часа были произведены маммасцинтиграфия и ядерно-магнитно резонансная томография молочных желез, которые выявили локальное накопление радионуклида 59Fe в зоне уплотнения, прицельная пункция которого позволила установить диагноз рака. Больная была прооперированна, выполнена секторальная резекция железы. Гистологически установлен рак in situ. В послеоперационном периоде проводилось лечение данным препаратом в течение 1 месяца (по 1 таблетке утром натощак, через день). Осмотрена через 2 года после лечения. Рецидива и метастазов не выявлено.Patient K., 24 years old. Was admitted to the hospital with suspected cancer of the left breast. Conducted mammography, ultrasound and multiple cytological studies of the breast did not allow to establish a diagnosis of cancer. For diagnostic purposes, the patient took (on an empty stomach in the morning) 1 tablet of the drug described in Example 2. After 24 hours, mammogram scintigraphy and nuclear magnetic resonance imaging of the mammary glands were performed, which revealed a local accumulation of 59 Fe radionuclide in the compaction zone, which aimed puncture made it possible to establish a diagnosis cancer. The patient was operated on, sectoral resection of the gland was performed. Histologically established cancer in situ. In the postoperative period, this drug was treated for 1 month (1 tablet in the morning on an empty stomach, every other day). Examined 2 years after treatment. Relapse and metastases were not detected.
Пример 9. Example 9
Больная Е., 63 лет, диагноз: рак яичников IV клиническая группа. Операция не выполнима ввиду распространенности процесса и обширного лимфагенного метастазирования. Начато лечение препаратом, описанным в примере 3. Препарат принимался по 1 капсуле через день утром натощак в течение 1 месяца. При контрольном обследовании данных лимфагенное метастазирование не выявлено. Больная была прооперированна - удалены матка с придатками и большой сальник. В послеоперационном периоде проводилось повторное лечение указанными капсулами по описанной схеме (в период до 6 месяцев). Через 1 год осмотр показал, что состояние больной удовлетворительное. Patient E., 63 years old, diagnosis: ovarian cancer, clinical group IV. The operation is not feasible due to the prevalence of the process and extensive lymphogenous metastasis. The treatment was started with the drug described in example 3. The drug was taken 1 capsule every other day in the morning on an empty stomach for 1 month. During the follow-up examination of the data, lymphogenous metastasis was not detected. The patient was operated on - the uterus with appendages and a large omentum were removed. In the postoperative period, repeated treatment with these capsules was performed according to the described scheme (up to 6 months). After 1 year, the examination showed that the patient's condition is satisfactory.
Пример 10. Example 10
Больной В. , 58 лет, диагноз рак легкого. Операция и лучевая терапия не выполнима из-за распространенности опухолевого процесса и кровохаркания. Начато лечение препаратом, описанным в примере 1. Препарат назначался ежедневно по 1 таблетке утром натощак в течение 10 дней. В результате лечения состояние больного улучшилось, уменьшились размеры опухоли, исчезло кровохаркание. Произведена операция - удаление легкого. В послеоперационном периоде проводилось лечение указанным препаратом. Препарат принимался по 1 таблетке через день, утром натощак в течение 1 месяца. Назначался повторный курс лечения по описанной схеме (в периоде до 6 месяцев). Через 1 год после проведенного лечения состояние больного удовлетворительное. Лечение не проводится. Больной находится под наблюдением. Patient V., 58 years old, diagnosed with lung cancer. Surgery and radiation therapy are not feasible due to the prevalence of the tumor process and hemoptysis. The treatment was started with the drug described in example 1. The drug was prescribed daily 1 tablet in the morning on an empty stomach for 10 days. As a result of treatment, the patient's condition improved, the size of the tumor decreased, hemoptysis disappeared. An operation was performed - removal of the lung. In the postoperative period, treatment with this drug was carried out. The drug was taken 1 tablet every other day, in the morning on an empty stomach for 1 month. A second course of treatment was prescribed according to the described scheme (in the period up to 6 months). 1 year after the treatment, the patient's condition is satisfactory. The treatment is not carried out. The patient is under observation.
Пример 11. Example 11
Больной Е. , 67 лет, диагноз: рак предстательной железы IV клиническая группа (множественные метастазы в кости). Проводилась гормональная терапия - без эффекта. На фоне гормонотерапии проведено лечение препаратом, описанным в примере 3, по 1 капсуле один раз в день утром, натощак в течение 1 месяца. Курс лечения повторен по описанной схеме (в периоде до 3 месяцев). Состояние больного улучшилось, исчезли боли. Обследован через 6 месяцев после лечения: прогрессирования болезни не выявлено. Patient E., 67 years old, diagnosis: prostate cancer, clinical group IV (multiple bone metastases). Hormone therapy was carried out - without effect. Against the background of hormone therapy, treatment was carried out with the drug described in example 3, 1 capsule once a day in the morning, on an empty stomach for 1 month. The course of treatment is repeated according to the described scheme (in the period up to 3 months). The patient's condition improved, pain disappeared. Examined 6 months after treatment: disease progression was not detected.
Claims (11)
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2000128991/14A RU2174015C1 (en) | 2000-11-21 | 2000-11-21 | Method for producing preparation and treating oncologic diseases |
| PCT/RU2001/000373 WO2002041923A1 (en) | 2000-11-21 | 2001-09-11 | Preparation for curing oncological disease, method for producing and using said composition |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2000128991/14A RU2174015C1 (en) | 2000-11-21 | 2000-11-21 | Method for producing preparation and treating oncologic diseases |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2174015C1 true RU2174015C1 (en) | 2001-09-27 |
Family
ID=20242354
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2000128991/14A RU2174015C1 (en) | 2000-11-21 | 2000-11-21 | Method for producing preparation and treating oncologic diseases |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2174015C1 (en) |
| WO (1) | WO2002041923A1 (en) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MX2019013346A (en) | 2017-05-11 | 2020-01-20 | Alpha Tau Medical Ltd | Polymer coatings for brachytherapy devices. |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5428139A (en) * | 1991-12-10 | 1995-06-27 | The Dow Chemical Company | Bicyclopolyazamacrocyclophosphonic acid complexes for use as radiopharmaceuticals |
| RU2053776C1 (en) * | 1994-09-21 | 1996-02-10 | Виктор Владимирович Кешелава | Method of oncological disease treatment |
-
2000
- 2000-11-21 RU RU2000128991/14A patent/RU2174015C1/en not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-09-11 WO PCT/RU2001/000373 patent/WO2002041923A1/en active Application Filing
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2002041923A1 (en) | 2002-05-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Mayneord | Some applications of nuclear physics in medicine | |
| Lawrence | Nuclear physics and therapy: preliminary report on a new method for the treatment of leukemia and polycythemia | |
| US4372294A (en) | Method and apparatus for radiolabeling red blood cells | |
| Zimmerman et al. | Nuclear medicine | |
| RU2310447C2 (en) | New metalloporphyrines and their application as radiosensitizers in radiation therapy | |
| Alsharef et al. | Review about radiopharmaceuticals: preparation, radioactivity, and applications | |
| Lathrop et al. | Rapid incorporation of short-lived cyclotron-produced radionuclides into radiopharmaceuticals | |
| JP2014079552A (en) | A series of medicines with phytochrome catalyzing decomposition of hydrogen peroxide | |
| RU2174015C1 (en) | Method for producing preparation and treating oncologic diseases | |
| RU2182022C1 (en) | Method for treating oncological diseases of the thyroid gland | |
| RU2391109C1 (en) | Medication for treatment of oncologic diseases with application of calcium - 41 isotope | |
| US6358194B1 (en) | Medical use of xenon-133 in radiation therapy of cancer | |
| RU2053776C1 (en) | Method of oncological disease treatment | |
| RU1837891C (en) | Method for preparation antitumor agent | |
| Kelsey | Radioactive isotopes in medical research, diagnosis, and therapy | |
| RU2191033C1 (en) | Radiopharmaceutical preparation "astat-211" for treatment of oncological disease of thyroid | |
| Zaitsev et al. | Neutron capture therapy at the MEPhI reactor | |
| KR100501534B1 (en) | Radioactive rhenium tin colloid and its preparation for the treatment of radioisotopes | |
| NETOUSŠEK et al. | Chronic myelosis following the use of thorotrast | |
| Matsuhashi et al. | Medical utilization of radiation | |
| Sealy et al. | The treatment of locally advanced head and neck cancer with misonidazole, hyperbaric oxygen and irradiation: an interim report | |
| Othman et al. | Future of nuclear medicine-an overview | |
| Pathak | Use of Radiation in Therapy | |
| Areberg et al. | Biodistribution and Kinetics of 191 Pt in Patients Undergoing Therapy with Cisplatin | |
| Yuminov et al. | Internal dose assessment for 211At α-emitter in isotonic solution as radiopharmaceutical |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20051122 |