RU2182022C1

RU2182022C1 - Method for treating oncological diseases of the thyroid gland

Info

Publication number: RU2182022C1
Application number: RU2001113819/14A
Authority: RU
Inventors: О.А. Юминов; А.В. Тултаев; Е.В. Кижаев; О.В. Фотина; С.Ю. Платонов; Д.О. Еременко; Р.А. Алиев
Original assignee: Российская медицинская академия последипломного образования МЗ РФ
Priority date: 2001-05-24
Filing date: 2001-05-24
Publication date: 2002-05-10

Abstract

FIELD: medicine. SUBSTANCE: method involves intravenously administering radiopharmaceutical preparation containing isotonic solution with alpha-emitter isotope astate-211 into patient organism in the amount of 10-15 ml with specific activity of 1-4 mKi/ml. The treatment course is repeated when needed 30-60 days later. EFFECT: enhanced effectiveness of treatment; lower radiation loading upon patient organism. 5 tbl

Description

Изобретение относится к области медицины, а именно клинической радиологии, к способам лечения онкологических заболеваний щитовидной железы путем селективного воздействия на опухолевые ткани с использованием радиофармпрепарата. The invention relates to medicine, in particular clinical radiology, to methods for treating thyroid cancer with selective exposure to tumor tissues using a radiopharmaceutical.

В настоящее время при неуклонном росте заболеваемости населения раком щитовидной железы, проблема радиотерапии этого вида онкологических заболеваний является весьма актуальной. Currently, with a steady increase in the incidence of thyroid cancer, the problem of radiotherapy for this type of cancer is very relevant.

Основными методами радиотерапии, применяющимися в настоящее время, являются дистанционная гамма-терапия и радиойодтерапия. Дистанционная гамма-терапия заключается в использовании внешнего (неинкорпарированного) источника гамма-излучения (Пачес А.И., Пропп P.M. Рак щитовидной железы. - М.: Центр внедрения достижений науки и техники - Москва, 1995). The main methods of radiotherapy that are currently used are remote gamma therapy and radioiodine therapy. Remote gamma therapy consists in using an external (unincorporated) source of gamma radiation (Paches A.I., Propp P.M. Cancer of the thyroid gland. - M.: Center for the Advancement of Science and Technology - Moscow, 1995).

К числу недостатков дистанционной гамма-терапии следует отнести невысокую селективность воздействия внешнего гамма-излучения на опухолевые ткани, что связано с большой длиной поглощения гамма-излучения в организме человека (порядка нескольких сантиметров), а также со сложностью создания коллимированных пучков гамма-излучения. Это приводит к чрезмерным дозовым нагрузкам на организм пациента. The disadvantages of remote gamma therapy include the low selectivity of the effect of external gamma radiation on tumor tissues, which is associated with the long absorption length of gamma radiation in the human body (of the order of several centimeters), as well as the difficulty in creating collimated gamma radiation beams. This leads to excessive dose loads on the patient's body.

В качестве ближайшего аналога применяют способ лечения онкологических заболеваний щитовидной железы, заключающийся в введении в организм изотонического раствора с радионуклидом, в качестве радионуклида используют изотоп йода - ¹³¹J, тропного к щитовидной железе и обладающего большей селективностью воздействия на опухолевые ткани щитовидной железы по сравнению с методом дистанционной гамма-терапии (I). Однако, известный способ имеет существенные недостатки. Используемый в качестве действующего фактора изотоп ¹³¹J является источником бета- и гамма-излучения, имеющего длину поглощения в организме человека порядка нескольких сантиметров, что не позволяет обеспечить локальность воздействия на опухолевые ткани. Кроме того, изотоп ¹³¹J имеет достаточно большой период полураспада - 8 суток. Эти причины приводят к существенному внутреннему облучению здоровых органов в процессе нахождения в организме пациента изотопа ¹³¹J до его естественного выведения.As the closest analogue, a method for treating thyroid cancer is used, which consists in administering an isotonic solution with a radionuclide into the body, using the iodine isotope ¹³¹ J, which is tropic to the thyroid gland and has a higher selectivity for the action on thyroid tumor tissues, as a radionuclide. remote gamma therapy (I). However, the known method has significant disadvantages. The ¹³¹ J isotope used as an active factor is a source of beta and gamma radiation, having an absorption length in the human body of the order of several centimeters, which does not allow for localized effects on tumor tissues. In addition, the ¹³¹ J isotope has a fairly long half-life of 8 days. These reasons lead to significant internal exposure to healthy organs during the presence of the ¹³¹ J isotope in the patient's body before it is naturally removed.

По причине большого периода полураспада изотопа ¹³¹J существует проблема радиационной безопасности окружающей среды и обслуживающего персонала, связанная с естественным выведением изотопа из организма пациента и необходимостью специальных мер по утилизации радиоактивных продуктов жизнедеятельности пациента.Due to the long half-life of the ¹³¹ J isotope, there is a problem of radiation safety of the environment and staff associated with the natural removal of the isotope from the patient’s body and the need for special measures for the disposal of the patient’s radioactive waste products.

Медицинский персонал подвергается воздействию достаточно сильно проникающего гамма-излучения изотопа ¹³¹J при введении препарата в организм больного.Medical personnel are exposed to sufficiently strong penetrating gamma radiation of the ¹³¹ J isotope when the drug is introduced into the patient's body.

Задачей изобретения является создание способа лечения онкологических заболеваний щитовидной железы, позволяющего получить более выраженный терапевтический эффект и снизить радиационную нагрузку на организм пациента. The objective of the invention is to provide a method for the treatment of cancer of the thyroid gland, which allows to obtain a more pronounced therapeutic effect and reduce the radiation load on the patient's body.

Сущность изобретения состоит в том, что в способе лечения онкологических заболеваний щитовидной железы в организм больного внутривенно однократно вводят изотонический раствор с радионуклидом, в качестве которого используют α-эмиттерный изотоп астат-211 (²¹¹At), в количестве 10-15 мл с удельной активностью 1-4 мКи/мл, при этом курс лечения при необходимости повторяют через 30-60 дней.The essence of the invention lies in the fact that in the method of treating cancer of the thyroid gland, an isotonic solution with a radionuclide is injected into the patient’s body once, using the astat-211 α-emitter isotope ( ²¹¹ At), in an amount of 10-15 ml with specific activity 1-4 mCi / ml, while the course of treatment is repeated if necessary after 30-60 days.

Использование изобретения позволяет получить следующий технический результат. Using the invention allows to obtain the following technical result.

Способ обеспечивает достижение более выраженного терапевтического эффекта, заключающегося в разрушении раковых клеток, за счет высокой степени селективности воздействия астата-211 на опухолевые ткани щитовидной железы. The method ensures the achievement of a more pronounced therapeutic effect, which consists in the destruction of cancer cells, due to the high degree of selectivity of the effects of astatine-211 on tumor tissue of the thyroid gland.

²¹¹At, являясь химическим аналогом йода, накапливается в щитовидной железе и, являясь альфа-эмиттером, обеспечивает локальность воздействия на окружающие ткани благодаря высокой биологической эффективности и малой длине пробега альфа-частиц - продуктов распада данного изотопа. ²¹¹ At, being a chemical analogue of iodine, accumulates in the thyroid gland and, being an alpha emitter, provides local effects on surrounding tissues due to its high biological efficiency and short path length of alpha particles - decay products of this isotope.

Существенно снижается радиационная нагрузка на организм пациента благодаря малому периоду полураспада изотопа ²¹¹At и высокой биологической эффективности воздействия альфа-частиц.The radiation load on the patient’s body is significantly reduced due to the short half-life of the ²¹¹ At isotope and the high biological effectiveness of exposure to alpha particles.

Решается проблема радиационной безопасности обслуживающего персонала и окружающей среды без применения специальных мер благодаря малому периоду полураспада изотопа ²¹¹At при естественном выведении препарата из организма пациента.The problem of radiation safety of staff and the environment is solved without special measures due to the short half-life of the ²¹¹ At isotope with the natural removal of the drug from the patient.

Существенно снижается радиационная нагрузка на медицинский персонал при введении препарата благодаря малой длине пробега альфа-частиц. Significantly reduces the radiation burden on medical personnel with the introduction of the drug due to the small mean free path of alpha particles.

Появляется возможность терапевтического эффекта в условиях тканевой гипоксии благодаря высокой плотности ионизации, создаваемой альфа-излучением. There is a possibility of a therapeutic effect in conditions of tissue hypoxia due to the high ionization density created by alpha radiation.

Новизна способа заключается в том, что впервые для радиотерапии щитовидной железы используется новый радиофармпрепарат, в котором радионуклидом является α-эмиттерный изотоп астат-211. The novelty of the method lies in the fact that for the first time for radiotherapy of the thyroid gland, a new radiopharmaceutical is used, in which the radionuclide is the astat-211 α-emitter isotope.

²¹¹At имеет период полураспада 7,24 ч и является источником альфа-частиц, имеющих длину пробега в тканях организма порядка десятков микрон (в отличие от традиционных способов с применением бета-активных изотопов, являющихся источниками гамма-излучения с длиной поглощения порядка нескольких сантиметров). ²¹¹ At has a half-life of 7.24 hours and is a source of alpha particles having a mean free path in the body’s tissues of the order of tens of microns (unlike traditional methods using beta-active isotopes that are gamma radiation sources with an absorption length of the order of several centimeters) .

Получение радиофармпрепарата осуществляется следующим образом. Радионуклид ²¹¹At нарабатывают на циклотроне У-120 НИИЯФ МГУ с помощью ядерной реакции - ²⁰⁹Bi(α, 2n)²¹¹At при бомбардировке толстой мишени из Вi естественного изотопного состава α-частицами с энергией 29-31 МэВ. Выделение ²¹¹At из облученной мишени проводят методом возгонки при t=500^oС с последующим осаждением его паров в изотоническом растворе (Основы аналитической химии (под редакцией академика. РАН Ю.Л.Золотова), т. 1, Москва: Высшая Школа, 1996).Obtaining a radiopharmaceutical is as follows. The ²¹¹ At radionuclide is produced at the U-120 cyclotron of the SINP MSU using the nuclear reaction - ²⁰⁹ Bi (α, 2n) ²¹¹ At during the bombardment of a thick Bi target with a natural isotopic composition by α particles with an energy of 29-31 MeV. Isolation of ²¹¹ At from the irradiated target is carried out by sublimation at t = 500 ^o С followed by precipitation of its vapor in isotonic solution (Fundamentals of Analytical Chemistry (edited by academician. RAS Yu.L. Zolotova), vol. 1, Moscow: Vysshaya Shkola, 1996 )

Препарат представляет из себя стерильный изотонический раствор с ²¹¹At. Период полураспада ²¹¹At - 7,24 ч 58% ядер астата распадается в результате К-захвата с образованием изотопа ²¹¹Po, который, в свою очередь, также распадается с эмиссией α-частицы с энергией 7,45 МэВ и периодом полураспада 0,5 с 42% ядер астата испускают α-частицы с энергией 5,9 МэВ. Радиофармпрепарат имеет следующие характеристики: удельная активность (на момент изготовления) - (1÷4) мКи/мл; радиохимическая чистота >98%.The drug is a sterile isotonic solution with ²¹¹ At. The half-life of ²¹¹ At - 7.24 hours, 58% of astatine nuclei decay as a result of K capture with the formation of the ²¹¹ Po isotope, which, in turn, also decays with the emission of an α-particle with an energy of 7.45 MeV and a half-life of 0.5 with 42% of astatine nuclei, 5.9 MeV alpha particles are emitted. The radiopharmaceutical has the following characteristics: specific activity (at the time of manufacture) - (1 ÷ 4) mCi / ml; radiochemical purity> 98%.

Перед использованием радиофармпрепарата для терапевтических целей его растворяют в изотоническом растворе для достижения требуемой удельной активности, затем фасуют во флаконы для лекарственных средств вместимостью 5, 10 и 20 см³.Before using the radiopharmaceutical for therapeutic purposes, it is dissolved in an isotonic solution to achieve the required specific activity, then it is Packed in bottles for medicines with a capacity of 5, 10 and 20 cm ³ .

Способ осуществляется следующим образом. В организм пациента, имеющего медицинские показания к применению метода радиодтерапии щитовидной железы, вводят внутривенно радиофармпрепарат "Астат-211", в количестве 10-15 мл при удельной активности 1-4 мКи/мл. Активность вводимого препарата определяют медицинскими показаниями. Препарат вводят однократно на курс лечения, который при необходимости повторяют через 30-60 дней до 3 раз, в зависимости от достигнутого эффекта - резорбции опухоли. Контроль эффективности лечения проводят традиционными методами. The method is as follows. An Astat-211 radiopharmaceutical is administered intravenously in an amount of 10-15 ml at a specific activity of 1-4 mCi / ml to a patient with medical indications for the use of thyroid radiotherapy. The activity of the drug administered is determined by medical indications. The drug is administered once per treatment course, which, if necessary, is repeated after 30-60 days up to 3 times, depending on the effect achieved - tumor resorption. Monitoring the effectiveness of treatment is carried out by traditional methods.

Биологические исследования изотонических растворов с ²¹¹At и для сравнения с ¹³¹J проводились у 120 беспородных крыс половозрелого возраста с массой 160 - 180 г. Среди них самок и самцов было равное количество - по 60 шт. Животные разделялись на две партии по 60 шт. для опытов с ²¹¹At и ¹³¹J. Каждая партия делилась по половой принадлежности на две части по 30 шт., что позволило изучать фармакокинетику препаратов раздельно у самок и самцов. Растворы с ²¹¹At и с ¹³¹J объемом 0,3 - 0,5 мл и активностью 80 - 100 мкК вводились животным в кровь через хвостовую вену. Через промежутки времени (5 мин, 1 ч, 4 ч, 8 ч, 16 ч, 24 ч и 36 ч для ¹³¹J) отдельные группы по 5 животных умерщвлялись декапетированием и расчленялись по отдельным органам.Biological studies of isotonic solutions with ²¹¹ At and for comparison with ¹³¹ J were carried out in 120 outbred adult rats weighing 160 - 180 g. Among them there were an equal number of females and males - 60 each. Animals were divided into two parties of 60 pieces. for experiments with ²¹¹ At and ¹³¹ J. Each batch was divided by sex into two parts of 30 pcs., which made it possible to study the pharmacokinetics of drugs separately in females and males. Solutions with ²¹¹ At and ¹³¹ J with a volume of 0.3 - 0.5 ml and an activity of 80 - 100 μK were introduced into the blood of animals through the tail vein. At time intervals (5 min, 1 h, 4 h, 8 h, 16 h, 24 h and 36 h for ¹³¹ J), separate groups of 5 animals were killed by decapitation and divided into separate organs.

Выделилось 18 органов, содержащих радионуклиды. Активность в каждом из них измерялась колодцевым счетчиком в относительных единицах - в % от введенной активности. По данным измерений содержания радионуклидов в отдельных органах строились графики накопления и выведения ²¹¹At и ¹³¹J от времени. Определялись максимальное накопление и биологический период полувыведения. По экстраполированным графикам на времена до пяти периодов полураспада радионуклидов вычисляли интегральные активности (количество распадов) в каждом органе. Исследована фармакокинетика у животных с учетом 18 органов - источников (см. таблицы 1 - 4). Величины накопления ²¹¹At и ¹³¹J в щитовидной железе значительно различаются в зависимости от пола животных. В щитовидной железе женских особей накопление ²¹¹At в 4 раза выше, чем у мужских особей. Абсолютное значение накопления ²¹¹At в щитовидной железе в среднем на 20% ниже по сравнению со случаем ¹³¹J. Прогнозируемые дозы излучения (нa единицу введенной активности) ²¹¹At в щитовидной железе женщин в 21 раз больше доз излучения ¹³¹J, у мужчин - в два раза.18 organs containing radionuclides stood out. The activity in each of them was measured by a well counter in relative units - in% of the entered activity. According to measurements of the content of radionuclides in individual organs, the graphs of accumulation and elimination of ²¹¹ At and ¹³¹ J from time to time were constructed. The maximum accumulation and biological half-life were determined. Using extrapolated graphs for times up to five half-lives of radionuclides, the integral activities (number of decays) in each organ were calculated. The pharmacokinetics in animals was studied taking into account 18 source organs (see tables 1 - 4). The accumulation values of ²¹¹ At and ¹³¹ J in the thyroid gland vary significantly depending on the sex of the animals. In the thyroid gland of females, the accumulation of ²¹¹ At is 4 times higher than that of males. The absolute value of accumulation of ²¹¹ At in the thyroid gland is on average 20% lower compared with the case of ¹³¹ J. Predicted radiation doses (per unit of administered activity) ²¹¹ At in the thyroid gland of women is 21 times the radiation dose of ¹³¹ J, in men - two times.

Полученные результаты показывают, что ²¹¹At в составе препарата тропен к щитовидной железе и, как и ¹³¹J, участвует в метаболических процессах этого органа. Прогноз значений поглощенных доз излучения ²¹¹At в щитовидной железе указывает на возможность использования препарата для лечения рака щитовидной железы, в особенности у женщин, страдающих этим недугом в 3-4 раза чаще, чем мужчины (см. таблицу 5).The results show that ²¹¹ At in the preparation is tropic to the thyroid gland and, like ¹³¹ J, is involved in the metabolic processes of this organ. The forecast of the values of absorbed doses of ²¹¹ At radiation in the thyroid gland indicates the possibility of using the drug for the treatment of thyroid cancer, especially in women suffering from this disease 3-4 times more often than men (see table 5).

Кроме того, были исследованы три серии препарата на стерильность методом прямого посева пробы. Ни в одном из исследований не было отмечено роста патологической флоры. Это свидетельствует о том, что препарат стерилен. In addition, three series of the drug were tested for sterility by direct inoculation of the sample. None of the studies showed an increase in pathological flora. This indicates that the drug is sterile.

Пирогенность препарата исследовалась на трех кроликах. Изучалась температурная реакция до введения и через 1, 2 и 3 ч после введения препарата. Температура тела не повысилась ни у одного кролика, что свидетельствует об апирогенности препарата. Pyrogenicity of the drug was studied in three rabbits. The temperature reaction was studied before administration and after 1, 2 and 3 hours after drug administration. The temperature of the body did not increase in any rabbit, which indicates the non-pyrogenicity of the drug.

Источники информации
1. Касаткин Ю.Н., Пурижанский И.И., Лыжина В.Д., Лисенков П.И., Кижаев Е. В., Московский Медицинский Журнал "В помощь практическому врачу" М., 1999 г., февраль, с.17-19.Sources of information
1. Kasatkin Yu.N., Purizhansky I.I., Lyzhina V.D., Lisenkov P.I., Kizhaev E.V., Moscow Medical Journal "To Help a Practical Physician" M., 1999, February, p.17-19.

Claims

A method of treating cancer of the thyroid gland, characterized in that a radiopharmaceutical preparation containing an isotonic solution with a radionuclide is injected once into the patient’s body, using the astat-211 α-emitter isotope in an amount of 10-15 ml with a specific activity of 1-4 mCi / ml, while the course of treatment, if necessary, is repeated after 30-60 days.