RU2173993C1 - Injection medicinal form of metronidazole - Google Patents
Injection medicinal form of metronidazoleInfo
- Publication number
- RU2173993C1 RU2173993C1 RU2000116531A RU2000116531A RU2173993C1 RU 2173993 C1 RU2173993 C1 RU 2173993C1 RU 2000116531 A RU2000116531 A RU 2000116531A RU 2000116531 A RU2000116531 A RU 2000116531A RU 2173993 C1 RU2173993 C1 RU 2173993C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- metronidazole
- preservative
- dosage form
- polyvinylpyrrolidone
- dimethylacetamide
- Prior art date
Links
- 229960000282 Metronidazole Drugs 0.000 title claims abstract description 24
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 24
- 239000007924 injection Substances 0.000 title claims abstract description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 title claims description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims abstract description 14
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims abstract description 12
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims abstract description 12
- 230000002335 preservative Effects 0.000 claims abstract description 9
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims abstract description 9
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N DMA Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 claims abstract description 6
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 claims abstract description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 18
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M buffer Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 239000012556 adjustment buffer Substances 0.000 claims description 2
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 claims description 2
- -1 dimethylacetamide Chemical compound 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 239000007981 phosphate-citrate buffer Substances 0.000 abstract description 3
- 230000002035 prolonged Effects 0.000 abstract description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 abstract description 2
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 abstract 1
- 238000005020 pharmaceutical industry Methods 0.000 abstract 1
- UNKALAXSDAZJJW-UHFFFAOYSA-N propyl 4-hydroxy-2-methylbenzoate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1C UNKALAXSDAZJJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 6
- IBXPYPUJPLLOIN-UHFFFAOYSA-N Dimetridazole Chemical compound CC1=NC=C(N(=O)=O)N1C IBXPYPUJPLLOIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000946 Dimetridazole Drugs 0.000 description 4
- 229960005053 Tinidazole Drugs 0.000 description 4
- HJLSLZFTEKNLFI-UHFFFAOYSA-N Tinidazolum Chemical compound CCS(=O)(=O)CCN1C(C)=NC=C1[N+]([O-])=O HJLSLZFTEKNLFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N EtOH Substances CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 2
- 229940068918 Polyethylene Glycol 400 Drugs 0.000 description 2
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000036912 Bioavailability Effects 0.000 description 1
- 208000001848 Dysentery Diseases 0.000 description 1
- 208000008665 Gastrointestinal Disease Diseases 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinylpyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Natural products NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002381 Plasma Anatomy 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- 230000035514 bioavailability Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010411 cooking Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003168 generic drug Substances 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000005374 membrane filtration Methods 0.000 description 1
- 229960003966 nicotinamide Drugs 0.000 description 1
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 description 1
- 150000004957 nitroimidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000036231 pharmacokinetics Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002588 toxic Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 241001148471 unidentified anaerobic bacterium Species 0.000 description 1
Images
Abstract
Description
Изобретение относится к области ветеринарии и медицины и может быть использовано для лечения заболеваний, вызываемых анаэробными бактериями и простейшими. The invention relates to the field of veterinary medicine and can be used to treat diseases caused by anaerobic bacteria and protozoa.
Метронидазол - производное нитроимидазола, который получают химическим синтезом. Метронидазол, так же как и его аналоги тинидазол и диметридазол, образует комплекс с поливинилпирролидоном (ПВП) в соотношении 1:5 (V. Buhler, Kollidon. BASF, 1996). Такой комплекс обладают пролонгированным действием при внутримышечном введении, что позволяет поддерживать эффективную концентрацию метронидазола в организме длительное время. Metronidazole is a derivative of nitroimidazole, which is obtained by chemical synthesis. Metronidazole, like its analogues tinidazole and dimetridazole, forms a complex with polyvinylpyrrolidone (PVP) in a ratio of 1: 5 (V. Buhler, Kollidon. BASF, 1996). Such a complex has a prolonged effect with intramuscular injection, which allows you to maintain an effective concentration of metronidazole in the body for a long time.
Известна инъекционная лекарственная форма метронидазола (V. Buhler, Generic drug formulation, BASF, 1997), содержащая в качестве вспомогательных компонентов такие вещества, как пропиленгликоль, поливинилпирролидон и полиэтиленгликоль-400, при следующих соотношениях компонентов,%:
Метронидазол - 5,0
Пропиленгликоль - 25
Полиэтиленгликоль-400 - 25
Поливинилпирролидон - 25
Вода - 100
Эта лекарственная форма обладает высокой вязкостью, что затрудняет инъекцию, и низкой стабильностью (образование осадка метронидазола при хранении).Known injectable dosage form of metronidazole (V. Buhler, Generic drug formulation, BASF, 1997), containing as auxiliary components substances such as propylene glycol, polyvinylpyrrolidone and polyethylene glycol-400, in the following ratio,%:
Metronidazole - 5.0
Propylene glycol - 25
Polyethylene glycol-400 - 25
Polyvinylpyrrolidone - 25
Water - 100
This dosage form has a high viscosity, which complicates the injection, and low stability (the formation of sediment metronidazole during storage).
Применение инъекционной лекарственной формы комплекса метронидазола с поливинилпирролидоном было описано при лечении дизентерии свиней (В.Л. Тихонов. В.Н. Скворцов. Новости ветеринарной фармации и медицины (Polfa), 1992, N 2, стр.43-50), однако в этой работе не указан состав лекарственной формы. The use of an injectable dosage form of a complex of metronidazole with polyvinylpyrrolidone has been described in the treatment of pig dysentery (V. L. Tikhonov. V. N. Skvortsov. News of Veterinary Pharmacy and Medicine (Polfa), 1992, N 2, pp. 43-50), however this work does not indicate the composition of the dosage form.
Известны инъекционные водные лекарственные формы метронидазола, применяемые в медицине ("Метрогил", Регистр лекарственных средств 7-е изд. М. 2000) и ветеринарии ("Torgil solution". Vet. Data Sheet Compenditiun, NOAH, 89/90. London), но все они отличаются низкой концентрацией действующего вещества в связи с невысокой растворимостью метронидазола в воде (не более 0,5%) и соответственно большим объемом раствора для введения. Injectable aqueous dosage forms of metronidazole are known to be used in medicine (Metrogil, Drug Register 7th ed. M. 2000) and veterinary medicine (Torgil solution. Vet. Data Sheet Compenditiun, NOAH, 89/90. London), but all of them are characterized by a low concentration of the active substance due to the low solubility of metronidazole in water (not more than 0.5%) and, accordingly, a large volume of solution for administration.
Прототипом данного изобретения является патент США N 4032645. "Инъекционные формы метронидазола". В указанном патенте заявлена лекарственная формы метронидазола в водно-органическом растворителе в концентрации от 5,0 до 6,5% вес/объем, содержащая следующие вспомогательные компоненты:
- диметилацетамид 25-35% (объем/объем);
- этанол 40-60% (объем/объем);
- водный буфер 10- 30% (объем/объем) до pH 5,0-7,5, и один из следующих компонентов:
- никотинамид 1 -5% (вес/объем);
- пропиленгликоль 5-15% (объем/объем);
- 2,2-диметил-1.3-диоксолан-4-метанол 5-15% (объем/объем);
Недостатком указанной лекарственной формы является высокая общая токсичность, связанная с большой концентрацией органических растворителей, в частности этанола, также не известна стабильность и фармакокинетика препарата.The prototype of this invention is US patent N 4032645. "Injectable forms of metronidazole." This patent claims a dosage form of metronidazole in an aqueous-organic solvent in a concentration of from 5.0 to 6.5% weight / volume, containing the following auxiliary components:
- dimethylacetamide 25-35% (volume / volume);
- ethanol 40-60% (volume / volume);
- an aqueous buffer of 10-30% (v / v) to a pH of 5.0-7.5, and one of the following components:
- nicotinamide 1 -5% (weight / volume);
- propylene glycol 5-15% (volume / volume);
- 2,2-dimethyl-1.3-dioxolane-4-methanol 5-15% (v / v);
The disadvantage of this dosage form is the high general toxicity associated with a high concentration of organic solvents, in particular ethanol, and the stability and pharmacokinetics of the drug are not known.
Задача данного изобретения - создание лекарственных форм метронидазола или его аналогов, удобных в применении, нетоксичных в терапевтических дозах, которые обеспечивают эффективную концентрацию действующего вещества длительное время, что позволяет сократить число инъекций препарата. The objective of the invention is the creation of dosage forms of metronidazole or its analogues, convenient to use, non-toxic in therapeutic doses, which provide an effective concentration of the active substance for a long time, which reduces the number of injections of the drug.
Сущность изобретения заключается в том, что лекарственная форма метронидазола. включающая диметилацетамид, консервант, водный буфер для регулирования pH, согласно изобретению, дополнительно содержит поливинилпирролидон как комплексообразователь, бензиловый спирт как консервант, при следующем содержании компонентов:
Метронидазол - 4,0-7,0
Диметилацетамид - 25-50
Консервант - 1,0-2,0
Водный буфер до pH 3,0 - 7,0 - Остальное
Кроме того, инъекционная лекарственная форма дополнительно содержит пропиленгликоль до 25 мас.%.The essence of the invention lies in the fact that the dosage form of metronidazole. comprising dimethylacetamide, a preservative, an aqueous pH adjustment buffer, according to the invention, further comprises polyvinylpyrrolidone as a complexing agent, benzyl alcohol as a preservative, with the following components:
Metronidazole - 4.0-7.0
Dimethylacetamide - 25-50
Preservative - 1.0-2.0
Water buffer to pH 3.0 - 7.0 - Rest
In addition, the injectable dosage form further comprises propylene glycol up to 25 wt.%.
Известно, что поливинилпирролидон (ПВП) улучшает биодоступность тинидазола и диметридазола (N. Udupa et al., Ind. J. Hosp. Pharm. 23,268-272 (1986), также за счет образования комплекса. Кроме того, ПВП препятствует воспалительной реакции в месте введения и снижает токсичность вышеназванных веществ. Polyvinylpyrrolidone (PVP) is known to improve the bioavailability of tinidazole and dimetridazole (N. Udupa et al., Ind. J. Hosp. Pharm. 23,268-272 (1986), also due to complexation. Moreover, PVP inhibits the inflammatory response in place introduction and reduces the toxicity of the above substances.
Способ приготовления
Сорастворители, поливинилпирролидон, консервант, активнодействующее вещество перемешивают до полного растворения при температуре 30 - 60oC, к полученному раствору добавляют буфер pH 3,0-7,0 с рассчитанным количеством воды. После полного смешения проводят контроль pH, затем полученную лекарственную форму стерилизуют мембранной фильтрацией и асептически расфасовывают в подходящую тару.Cooking method
Co-solvents, polyvinylpyrrolidone, preservative, active substance are stirred until complete dissolution at a temperature of 30 - 60 o C, a buffer pH 3.0-7.0 with the calculated amount of water is added to the resulting solution. After complete mixing, pH control is carried out, then the resulting dosage form is sterilized by membrane filtration and packaged aseptically in a suitable container.
В данной лекарственной форме могут использоваться следующие активные вещества (субстанции):
Метронидазол
Диметридазол
Тинидазол
Примеры соотношений компонентов в инъекционной лекарственной форме метронидазола. Во всех примерах метронидазол можно заменить вышеназванными субстанциями без изменения физико-химических и фармакологических свойств препарата.The following active substances (substances) may be used in this dosage form:
Metronidazole
Dimetridazole
Tinidazole
Examples of ratios of components in the injectable dosage form of metronidazole. In all examples, metronidazole can be replaced by the above substances without changing the physico-chemical and pharmacological properties of the drug.
Пример N 1
Приведены оптимальные соотношения и наиболее предпочтительные виды компонентов:
Наименование компонентов - Количество, мас.%
Метронидазол - 5,0
Диметилацетамид - 50,0
Бензиловый спирт - 1,0
Поливинилпирролидон - 25,0
Фосфатно-цитратный буфер, 0,5 М pH 4,5 - До pH 4,5
Вода дистиллированная - Остальное
Пример N 2
Приведена рецептура с максимальным количеством активно-действующего вещества и соответствующих количеств других компонентов:
Наименование компонентов - Количество, мас.%
Метронидазол - 7,0
Диметилацетамид - 40,0
Бензиловый спирт - 1,0
Поливинилпирролидон - 30,0
Пропиленгликоль - 10,0
Фосфатно-цитратный буфер, 0,5 М pH 4,5 - До pH 4,5
Вода дистиллированная - Остальное
Увеличение количества активнодействующего вещества до 7,0% влечет за собой увеличение количества поливинилпирролидона для сохранения стабильности. При дальнейшем увеличении количества активно-действующего вещества раствор становится очень вязким.Example N 1
The optimal ratios and the most preferred types of components are given:
Name of components - Amount, wt.%
Metronidazole - 5.0
Dimethylacetamide - 50.0
Benzyl alcohol - 1.0
Polyvinylpyrrolidone - 25.0
Phosphate Citrate Buffer, 0.5 M pH 4.5 - To pH 4.5
Distilled Water - Else
Example N 2
The formulation with the maximum amount of active substance and the corresponding amounts of other components is given:
Name of components - Amount, wt.%
Metronidazole - 7.0
Dimethylacetamide - 40.0
Benzyl alcohol - 1.0
Polyvinylpyrrolidone - 30.0
Propylene glycol - 10.0
Phosphate Citrate Buffer, 0.5 M pH 4.5 - To pH 4.5
Distilled Water - Else
An increase in the amount of active substance to 7.0% entails an increase in the amount of polyvinylpyrrolidone to maintain stability. With a further increase in the amount of active substance, the solution becomes very viscous.
Пример N 3
Приведена рецептура с минимальным количеством активнодействующего вещества и соответствующих количеств других компонентов:
Наименование компонентов - Количество, мас.%
Метронидазол, диметридазол или тинидазол - 4,0
Диметилацетамид - 25,0
Пропиленгликоль - 25,0
Бензиловый спирт - 1,0
Поливинилпирролидон - 20,0
Водный буфер, pH 4,5 - Остальное
Уменьшение количества активнодействующего вещества до 4% или меньше приводит к увеличению терапевтической дозы, что невыгодно с экономической точки зрения.Example N 3
A formulation with a minimum amount of active substance and the corresponding amounts of other components is given:
Name of components - Amount, wt.%
Metronidazole, dimetridazole or tinidazole - 4.0
Dimethylacetamide - 25.0
Propylene glycol - 25.0
Benzyl alcohol - 1.0
Polyvinylpyrrolidone - 20.0
Water buffer, pH 4.5 - Rest
A decrease in the amount of active substance to 4% or less leads to an increase in the therapeutic dose, which is disadvantageous from an economic point of view.
Испытания заявленной лекарственной формы проведены на сельскохозяйственных и лабораторных животных. Определена острая токсичность и время нахождения эффективной концентрации в плазме крови. Исследована терапевтическая эффективность заявленной лекарственной формы на сельскохозяйственных животных при желудочно-кишечных заболеваниях (см. табл. 1 и 2)
Таким образом, максимальный терапевтический эффект при минимальных затратах рабочего времени достигается при использовании лекарственной формы по примеру N 1 (однократное введение доза 2,0 мл на 10 кг веса тела). При этом заявленный препарат не вызывает токсических явлений.Tests of the claimed dosage form conducted on agricultural and laboratory animals. Acute toxicity and time spent finding an effective concentration in blood plasma were determined. The therapeutic efficacy of the claimed dosage form on farm animals for gastrointestinal diseases was studied (see tables. 1 and 2)
Thus, the maximum therapeutic effect at the minimum cost of working time is achieved when using the dosage form according to example No. 1 (a single dose of 2.0 ml per 10 kg of body weight). In this case, the claimed drug does not cause toxic effects.
Claims (1)
Метронидазол - 4,0 - 7,0
Диметилацетамид - 25 - 50
Поливинилпирролидон - 20 - 30
Консервант - 1,0 - 2,0
Водный буфер pH 3,0 - 7,0 - Остальное
2. Инъекционная лекарственная форма по п.1, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит пропиленгликоль 10 мас.%.1. Injection dosage form of metronidazole, including dimethylacetamide, a preservative, an aqueous pH adjustment buffer, characterized in that it additionally contains polyvinylpyrrolidine as a complexing agent, benzyl alcohol as a preservative with the following components, wt.%:
Metronidazole - 4.0 - 7.0
Dimethylacetamide - 25-50
Polyvinylpyrrolidone - 20 - 30
Preservative - 1.0 - 2.0
Water buffer pH 3.0 - 7.0 - Rest
2. Injectable dosage form according to claim 1, characterized in that it further comprises 10 wt.% Propylene glycol.
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2173993C1 true RU2173993C1 (en) | 2001-09-27 |
Family
ID=
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111323571A (en) * | 2020-03-25 | 2020-06-23 | 天津市宝坻区人民医院 | Thromboelastogram-based platelet inhibition rate determination method |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111323571A (en) * | 2020-03-25 | 2020-06-23 | 天津市宝坻区人民医院 | Thromboelastogram-based platelet inhibition rate determination method |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR960005705B1 (en) | Pharmaceutical composition of florfenicol | |
| CA2591307C (en) | Injectable veterinary composition | |
| US4942167A (en) | Pharmaceutical compositions of piroxicam in aqueous solutions and process for their preparation | |
| JPH08119811A (en) | Composition for disinfection | |
| WO1999051271A2 (en) | Compositions comprising glycol derivatives and alcohols | |
| RU2009123536A (en) | Stable parenteral formulations, including benzodiazepine-based PCB inhibitors | |
| RU2397753C1 (en) | Composition for treating bacterial infections in animals | |
| RU2173993C1 (en) | Injection medicinal form of metronidazole | |
| EP2184066B1 (en) | Injection, injection solution and injection kit preparation | |
| JPS6140647B2 (en) | ||
| EP0430149B1 (en) | Pharmaceutical preparations | |
| WO2017013209A1 (en) | Method for producing a bortezomib ester solution | |
| KR101625926B1 (en) | Method and improved pharmceutical composition for enhancing transderaml delivery of pde-5 inhibitor | |
| JP2011098979A (en) | Aqueous formulation of (2-hydroxymethyl-indanyl-4-oxy)-phenyl-4, 4, 4-trifluorobutane-1-sulfonate | |
| RU2660353C2 (en) | Method and improved pharmaceutical composition for accelerating the transdermal delivery of a pde-5 inhibitor | |
| EA002628B1 (en) | Water dispersed ivermectin dosage form for curing ecto- endoparasitic diseases | |
| NZ555774A (en) | Injectable veterinary composition comprising florfenicol, a pyrrolidone solvent and a cosolvent selected from diethyleneglycol monoethyl ether and / or tetrahydrofurfuryl alcohol polyethylene glycol ether | |
| KR20050103357A (en) | Pharmacological composition containg florfenicol | |
| TH62354B (en) | Levosimendan Pharmaceutical Solubility | |
| TH65761A (en) | Levosimendan Pharmaceutical Solubility |