RU2660353C2 - Method and improved pharmaceutical composition for accelerating the transdermal delivery of a pde-5 inhibitor - Google Patents
Method and improved pharmaceutical composition for accelerating the transdermal delivery of a pde-5 inhibitor Download PDFInfo
- Publication number
- RU2660353C2 RU2660353C2 RU2016147405A RU2016147405A RU2660353C2 RU 2660353 C2 RU2660353 C2 RU 2660353C2 RU 2016147405 A RU2016147405 A RU 2016147405A RU 2016147405 A RU2016147405 A RU 2016147405A RU 2660353 C2 RU2660353 C2 RU 2660353C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- vardenafil
- pharmaceutical composition
- pde
- inhibitor
- gel
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
Abstract
Description
Предпосылки изобретенияBACKGROUND OF THE INVENTION
[001] 1. ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ[001] 1. FIELD OF THE INVENTION
[002] Настоящее раскрытие относится к области доставки лекарственного средства и, более конкретно, к применению усилителя для ускорения проникновения фармакологически активного средства через кожу человека или животного.[002] The present disclosure relates to the field of drug delivery and, more specifically, to the use of an enhancer to accelerate the penetration of a pharmacologically active agent through the skin of a human or animal.
[003] 2. ОПИСАНИЕ ПРЕДШЕСТВУЮЩЕГО УРОВНЯ ТЕХНИКИ[003] 2. DESCRIPTION OF THE BACKGROUND OF THE INVENTION
[004] Фосфодиэстераза (PDE) представляет собой фермент, обнаруженный в различных тканях. Интерес к PDE как молекулярным мишеням воздействия лекарственных средств увеличивался с развитием селективных ингибиторов изоферментов PDE, которые вызывают сильное ингибирование выбранных изоферментов без побочных эффектов, присущих неселективным ингибиторам. Силденафил, варденафил и тадалафил представляют собой ингибиторы cGMP-специфичной фосфодиэстеразы типа 5 (PDE-5).[004] Phosphodiesterase (PDE) is an enzyme found in various tissues. Interest in PDEs as molecular targets for drug exposure has increased with the development of selective inhibitors of PDE isoenzymes, which cause strong inhibition of selected isoenzymes without the side effects inherent in non-selective inhibitors. Sildenafil, vardenafil and tadalafil are inhibitors of cGMP-specific phosphodiesterase type 5 (PDE-5).
[005] Ингибиторы PDE-5 применяются для лечения первичной легочной гипертензии (PPH), представляющей собой заболевание, при котором кровеносные сосуды легких становятся аномально узкими; а также эректильной дисфункции. В настоящее время существует три пероральных состава, содержащих ингибиторы PDE-5, для лечения эректильной дисфункции (ED), такие как Виагра (содержащий силденафил) от Pfizer, Левитра (содержащий варденафил) от Bayer Pharmaceutical и Glaxo-Smith-Kline-Beecham/Schering Plough, а также Сиалис (содержащий тадалафил) от Lilly-ICOS.[005] PDE-5 inhibitors are used to treat primary pulmonary hypertension (PPH), a disease in which the blood vessels of the lungs become abnormally narrow; as well as erectile dysfunction. There are currently three oral formulations containing PDE-5 inhibitors for the treatment of erectile dysfunction (ED), such as Viagra (containing sildenafil) from Pfizer, Levitra (containing vardenafil) from Bayer Pharmaceutical and Glaxo-Smith-Kline-Beecham / Schering Plow, as well as Cialis (containing tadalafil) from Lilly-ICOS.
[006] Несмотря на то, что пероральная доставка является удобным и неинвазивным путем доставки фармакологически активного соединения, она по-прежнему имеет свои недостатки. Например, медленное действие в случае лекарственного средства для лечения ED, которое должно пройти через желудочно-кишечный тракт пациента до того, как оно сможет достичь предполагаемого участка-мишени, такого как половой член. Кроме того, по всей вероятности она будет вызывать ряд побочных эффектов в случае лекарственного средства, которое будет циркулировать системно, вместо проявления своего действия местно.[006] Although oral delivery is a convenient and non-invasive route for the delivery of a pharmacologically active compound, it still has its drawbacks. For example, the slow action in the case of a medicament for the treatment of ED that must pass through the patient’s gastrointestinal tract before it can reach the intended target site, such as the penis. In addition, in all likelihood it will cause a number of side effects in the case of a drug that will circulate systemically, instead of manifesting its action locally.
[007] Трансдермальная доставка представляет собой приемлемое решение для указанных выше недостатков перорального состава на основе ингибиторов PDE-5. Известны различные вещества для повышения способности лекарственных средств и препаратов диффундировать через кожу и другие ткани. Наиболее общепринятым подходом было применение поверхностно-активных средств. Тем не менее, многие поверхностно-активные средства повышают проницаемость путем фактического повреждения барьерных тканей. Поверхностно-активные средства из предшествующего уровня техники вызывают повышения проникания лишь от слабого до умеренного. Другим подходом является применение определенных органических растворителей, таких как диметилсульфоксид (DMSO), диметилформамид (DMF) или N,N-диметилацетамид, для повышения проникновения активных веществ через роговой слой. Недостаток применения данных растворителей заключается в том, что они распределяются системно в течение короткого периода времени и вызывают нежелательные побочные эффекты.[007] Transdermal delivery is an acceptable solution to the above disadvantages of an oral formulation based on PDE-5 inhibitors. Various substances are known to increase the ability of drugs and drugs to diffuse through the skin and other tissues. The most common approach was the use of surfactants. However, many surfactants increase permeability by actually damaging the barrier tissue. Surfactants of the prior art only increase mild to moderate penetration. Another approach is the use of certain organic solvents, such as dimethyl sulfoxide (DMSO), dimethylformamide (DMF) or N, N-dimethylacetamide, to increase the penetration of active substances through the stratum corneum. The disadvantage of using these solvents is that they are distributed systemically over a short period of time and cause unwanted side effects.
[008] Таким образом, было бы желательно предоставить улучшенный трансдермальный состав, который компенсирует указанные выше недостатки. Соответственно, настоящее изобретение предусматривает несколько соединений, которые могут ускорять трансдермальную доставку ингибиторов PDE-5 и, следовательно, являются применимыми для разработки улучшенного лекарственного препарата для лечения состояний или заболеваний, опосредованных PDE-5.[008] Thus, it would be desirable to provide an improved transdermal composition that compensates for the above disadvantages. Accordingly, the present invention provides several compounds that can accelerate the transdermal delivery of PDE-5 inhibitors and, therefore, are useful for the development of an improved drug for the treatment of conditions or diseases mediated by PDE-5.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯSUMMARY OF THE INVENTION
[009] Настоящее раскрытие основано на данных, что определенное средство(а) является эффективным в качестве усилителя для обеспечения трансдермальной доставки ингибитора PDE-5 и, следовательно, является применимым в качестве средства или вспомогательного вещества для разработки лекарственного препарата для местного применения для лечения состояний или заболеваний, опосредованных PDE-5, таких как эректильная дисфункция или первичная легочная гипертензия.[009] The present disclosure is based on the evidence that a particular agent (a) is effective as an enhancer for providing transdermal delivery of a PDE-5 inhibitor and, therefore, is useful as an agent or adjuvant for the development of a topical drug for the treatment of conditions or PDE-5 mediated diseases, such as erectile dysfunction or primary pulmonary hypertension.
[0010] Соответственно, объектом настоящего раскрытия является обеспечение улучшенной трансдермальной фармацевтической композиции с повышенной скоростью трансдермальной абсорбции ингибитора PDE-5. В соответствии с вариантами осуществления настоящего раскрытия улучшенная композиция включает в себя ингибитор фосфодиэстеразы 5-го типа (PDE-5) или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый наполнитель; при этом улучшение композиции заключается в применении усилителя по настоящему изобретению, где ингибитор PDE-5 и усилитель присутствуют в соотношении от приблизительно 20:1 до 2:1 в улучшенной композиции по настоящему изобретению. В одном предпочтительном примере ингибитор PDE-5 и усилитель присутствуют в соотношении приблизительно 5:1 в улучшенной трансдермальной фармацевтической композиции.[0010] Accordingly, an object of the present disclosure is to provide an improved transdermal pharmaceutical composition with an increased transdermal absorption rate of a PDE-5 inhibitor. In accordance with embodiments of the present disclosure, an improved composition includes a
[0011] В соответствии с вариантами осуществления настоящего раскрытия усилитель выбран из группы, включающей кокамидопропилбетаин, лауроамфоацетат натрия, кватерний-60, изостеарамидопропил морфолина лактат, дипропиленгликоль и их комбинацию. В одном примере усилитель представляет собой кокамидопропилбетаин. В другом примере усилитель представляет собой смесь из кокамидопропилбетаина и лауроамфоацетата натрия. В еще одном примере усилитель представляет собой смесь из кокамидопропилбетаина, лауроамфоацетата натрия и кватерния-60. В одном предпочтительном примере усилитель представляет собой смесь из кокамидопропилбетаина, лауроамфоацетата натрия, кватерния-60, изостеарамидопропил морфолина лактата и дипропиленгликоля. Ингибитор PDE-5 представляет собой любой из следующего: силденафил, тадалафил или варденафил. В одном предпочтительном примере ингибитором PDE-5 является варденафил, который не находится в кристаллическом состоянии.[0011] In accordance with embodiments of the present disclosure, the enhancer is selected from the group consisting of cocamidopropyl betaine, sodium lauroamphoacetate, quaternium-60, isostearamidopropyl morpholine lactate, dipropylene glycol, and a combination thereof. In one example, the enhancer is cocamidopropyl betaine. In another example, the enhancer is a mixture of cocamidopropyl betaine and sodium lauroamphoacetate. In another example, the enhancer is a mixture of cocamidopropyl betaine, sodium lauroamphoacetate and quaternium-60. In one preferred example, the enhancer is a mixture of cocamidopropyl betaine, sodium lauroamphoacetate, quaternium-60, isostearamidopropyl morpholine lactate and dipropylene glycol. The PDE-5 inhibitor is any of the following: sildenafil, tadalafil, or vardenafil. In one preferred example, the PDE-5 inhibitor is vardenafil, which is not in a crystalline state.
[0012] В соответствии с вариантами осуществления настоящего раскрытия улучшенную фармацевтическую композицию можно составлять в форме раствора, пасты, лосьона, крема, геля или пластыря. В одном варианте осуществления улучшенная фармацевтическая композиция представляет собой гель. В другом варианте осуществления улучшенная фармацевтическая композиция представляет собой трансдермальный пластырь.[0012] In accordance with embodiments of the present disclosure, an improved pharmaceutical composition may be in the form of a solution, paste, lotion, cream, gel or patch. In one embodiment, the improved pharmaceutical composition is a gel. In another embodiment, the improved pharmaceutical composition is a transdermal patch.
[0013] В другом аспекте настоящее раскрытие предусматривает способ ускорения трансдермальной доставки ингибитора PDE-5 у субъекта. В соответствии с вариантами осуществления настоящего раскрытия данный способ включает этапы введения субъекту улучшенной фармацевтической композиции в соответствии с настоящим раскрытием, которая включает в себя ингибитор PDE-5 или его фармацевтически приемлемую соль, фармацевтически приемлемый наполнитель и усилитель по настоящему изобретению, при этом ингибитор PDE-5 и усилитель присутствуют в улучшенной композиции в соотношении от приблизительно 20:1 до 2:1. В одном предпочтительном примере ингибитор PDE-5 и усилитель применяют в соотношении приблизительно 5:1.[0013] In another aspect, the present disclosure provides a method for accelerating transdermal delivery of a PDE-5 inhibitor in a subject. In accordance with embodiments of the present disclosure, this method comprises the steps of administering to a subject an improved pharmaceutical composition according to the present disclosure, which includes a PDE-5 inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable excipient and enhancer of the present invention, wherein the PDE-
[0014] В соответствии с вариантами осуществления настоящего раскрытия усилитель по настоящему изобретению представляет собой любой из следующего: кокамидопропилбетаин, лауроамфоацетат натрия, кватерний-60, изостеарамидопропил морфолин лактат, дипропиленгликоль или их комбинация. В одном примере усилитель представляет собой кокамидопропилбетаин. В другом примере усилитель представляет собой смесь из кокамидопропилбетаина и лауроамфоацетата натрия. В еще одном примере усилитель представляет собой смесь из кокамидопропилбетаина, лауроамфоацетата натрия и кватерния-60. В одном предпочтительном примере усилитель представляет собой смесь из кокамидопропилбетаина, лауроамфоацетата натрия, кватерния-60, изостеарамидопропил морфолина лактата и дипропиленгликоля. Ингибитор PDE-5 представляет собой любое из следующего: силденафил, тадалафил или варденафил. В одном предпочтительном примере ингибитор PDE-5 представляет собой варденафил, который не находится в кристаллическом состоянии.[0014] In accordance with embodiments of the present disclosure, the enhancer of the present invention is any of the following: cocamidopropyl betaine, sodium lauroamphoacetate, quaternium-60, isostearamidopropyl morpholine lactate, dipropylene glycol, or a combination thereof. In one example, the enhancer is cocamidopropyl betaine. In another example, the enhancer is a mixture of cocamidopropyl betaine and sodium lauroamphoacetate. In another example, the enhancer is a mixture of cocamidopropyl betaine, sodium lauroamphoacetate and quaternium-60. In one preferred example, the enhancer is a mixture of cocamidopropyl betaine, sodium lauroamphoacetate, quaternium-60, isostearamidopropyl morpholine lactate and dipropylene glycol. A PDE-5 inhibitor is any of the following: sildenafil, tadalafil, or vardenafil. In one preferred example, the PDE-5 inhibitor is vardenafil, which is not in a crystalline state.
[0015] С помощью улучшенного способа и/или фармацевтической композиции в соответствии с настоящим раскрытием можно достигать тех же терапевтических эффектов у их реципиента при пониженном уровне ингибитора PDE-5.[0015] Using the improved method and / or pharmaceutical composition in accordance with the present disclosure, the same therapeutic effects can be achieved in their recipient with a reduced level of PDE-5 inhibitor.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВBRIEF DESCRIPTION OF GRAPHIC MATERIALS
[0016] Эти и другие характеристики, аспекты и преимущества настоящего изобретения будут в большей степени понятны со ссылкой на следующее описание, приложенную формулу изобретения и приложенные фигуры, где[0016] These and other characteristics, aspects and advantages of the present invention will be more fully understood with reference to the following description, the appended claims and the attached figures, where
[0017] на фиг. 1 продемонстрированы влияния составов из примера 2.1 на трансдермальную доставку варденафила in vitro в соответствии с одним вариантом осуществления настоящего раскрытия; а [0017] in FIG. 1 shows the effects of the formulations of Example 2.1 on in vitro transdermal delivery of vardenafil in accordance with one embodiment of the present disclosure; but
[0018] на фиг. 2 продемонстрированы влияния составов из примера 2.1 и трансдермального пластыря из примера 2.2 на трансдермальную доставку варденафила in vivo в соответствии с одним вариантом осуществления настоящего раскрытия.[0018] in FIG. 2 shows the effects of the formulations of Example 2.1 and the transdermal patch of Example 2.2 on in vivo transdermal delivery of vardenafil in accordance with one embodiment of the present disclosure.
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯDESCRIPTION OF THE INVENTION
[0019] Эти и другие характеристики, аспекты и преимущества настоящего изобретения будут в большей степени понятны со ссылкой на следующее описание и приложенную формулу изобретения.[0019] These and other characteristics, aspects and advantages of the present invention will be more fully understood with reference to the following description and the attached claims.
[0020] Подробное описание, приведенное ниже вместе с приложенными фигурами, предназначено в качестве описания настоящих примеров и не предназначено для представления лишь форм, в которых данный пример может быть сконструирован или применен. В описании изложены функции примера и последовательность этапов конструирования и управления в примере. Однако те же самые или эквивалентные функции и последовательности можно выполнить с помощью различных примеров.[0020] The detailed description below, along with the attached figures, is intended as a description of the present examples and is not intended to represent only the forms in which this example can be designed or applied. The description describes the functions of the example and the sequence of stages of construction and control in the example. However, the same or equivalent functions and sequences can be performed using various examples.
[0021] Определения[0021] Definitions
[0022] Для удобства в данном документе собраны некоторые выражения, применяемые в описании, примерах и приложенной формуле изобретения. Если не указано иное, все технические и научные выражения, применяемые в данном документе, имеют то же значение, обычно подразумеваемое средним специалистом в области, к которой относится настоящее изобретение.[0022] For convenience, some of the expressions used in the description, examples, and the attached claims are compiled herein. Unless otherwise specified, all technical and scientific expressions used in this document have the same meaning, usually implied by the average specialist in the field to which the present invention relates.
[0023] Если в данном документе не указано иное, научные и технические выражения, применяемые в настоящем раскрытии, имеют значения, обычно подразумеваемые и применяемые любым средним специалистом в данной области. Если контекстом не требуется иное, следует понимать, что выражения в единственном числе будут включать формы множественного числа одного и того же выражения, а выражения во множественном числе буду включать единственное число. В частности, применяемые в данном документе и в формуле изобретения формы единственного числа включают ссылки на множественное число, если в контексте явно не указано иное. Кроме того, применяемые данном документе и в формуле изобретения выражения "по меньшей мере один" и "один или несколько" имеют одинаковое значение и включают один, два, три или более.[0023] Unless otherwise indicated herein, the scientific and technical expressions used in this disclosure have the meanings commonly implied and applied by any person skilled in the art. Unless the context requires otherwise, it should be understood that singular expressions will include the plural of the same expression, and plural expressions will include the singular. In particular, the singular forms used in this document and in the claims include references to the plural, unless the context clearly indicates otherwise. In addition, the terms “at least one” and “one or more” as used herein and in the claims have the same meaning and include one, two, three or more.
[0024] Несмотря на то, что числовые диапазоны и параметры, представляющие широкий объем изобретения, являются приближенными, числовые значения, изложенные в конкретных примерах, приведены как можно точнее. Однако, любое числовое значение, по сути, содержит определенные ошибки, неизбежно являющиеся результатом стандартного отклонения, обнаруженного в соответствующих тестовых измерениях. Кроме того, применяемое в данном документе выражение "приблизительно" обычно обозначает отклонение в пределах 10%, 5%, 1%, или 0,5% заданного значения или диапазона. Кроме того, выражение "приблизительно" обозначает отклонение в пределах приемлемого значения стандартной ошибки среднего при рассмотрении средним специалистом в данной области. За исключением действующих/рабочих примеров, или если четко не указано иное, все числовые диапазоны, количества, значения и проценты, такие как для количеств материалов, продолжительности времени, температур, условий эксплуатаций, соотношений сумм и им подобным, раскрытым в данном документе, следует понимать как модифицированные во всех случаях выражением "приблизительно". Соответственно, если не указано иное, числовые параметры, изложенные в настоящем раскрытии и приложенной формуле изобретения, являются приблизительными значениями, которые могут варьировать в зависимости от необходимости. Как минимум каждый числовой параметр по меньшей мере следует истолковывать в свете количества приведенных значимых цифр и с применением обычных методик округления.[0024] Although the numerical ranges and parameters representing a wide scope of the invention are approximate, the numerical values set forth in the specific examples are given as accurately as possible. However, any numerical value, in fact, contains certain errors, which inevitably result from the standard deviation found in the corresponding test measurements. In addition, the term “approximately” as used herein generally means a deviation within 10%, 5%, 1%, or 0.5% of a predetermined value or range. In addition, the expression "approximately" denotes a deviation within an acceptable value of the standard error of the mean when considered by the average person skilled in the art. With the exception of current / working examples, or unless clearly stated otherwise, all numerical ranges, quantities, values and percentages, such as for quantities of materials, length of time, temperatures, operating conditions, ratio ratios and the like, disclosed herein, should understood as modified in all cases by the expression "approximately". Accordingly, unless otherwise indicated, the numerical parameters set forth in the present disclosure and the attached claims are approximate values, which may vary as necessary. At least each numerical parameter should at least be interpreted in light of the number of significant digits given and using conventional rounding techniques.
[0025] Применяемое в данном документе выражение “усилитель” определяют как вещество, которое при добавлении к фармацевтической композиции ускоряет кинетику абсорбции и, следовательно, повышает биодоступность фармакологически активного средства, т.е. ингибитора PDE-5, при этом характеризуясь несколькими или ни одним из непосредственных терапевтических эффектов при введении отдельно.[0025] The term “enhancer” as used herein is defined as a substance that, when added to a pharmaceutical composition, accelerates absorption kinetics and, therefore, increases the bioavailability of a pharmacologically active agent, i.e. PDE-5 inhibitor, while characterized by several or none of the immediate therapeutic effects when administered separately.
[0026] Применяемое в данном документе выражение “трансдермальная доставка” означает доставку путем переноса соединения или лекарственного средства через кожу и в кровоток.[0026] As used herein, the term “transdermal delivery” means delivery by transferring a compound or drug through the skin and into the bloodstream.
[0027] “Ускоренная доставка”, “повышенная проницаемость”, “повышенное проникновение” или “повышенная абсорбция” применяются в данном документе для обозначения повышения проницаемости кожи для фармакологически активного средства, т.е., таким образом, повышения скорости, при которой лекарственное средство (например, ингибитор PDE-5) проникает через кожу и поступает в кровоток. Повышенное проникновение, возникающее при применении улучшенной композиции по настоящему изобретению, можно фиксировать путем измерения скорости диффузии лекарственного средства через кожу животного или человека, используя устройство с диффузионной ячейкой, описанное в примерах в данном документе.[0027] “Expedited delivery”, “increased permeability”, “increased penetration”, or “increased absorption” are used herein to mean an increase in skin permeability for a pharmacologically active agent, ie, thus, an increase in the speed at which the drug an agent (e.g., a PDE-5 inhibitor) penetrates the skin and enters the bloodstream. The increased penetration resulting from the use of the improved composition of the present invention can be detected by measuring the diffusion rate of the drug through the skin of an animal or person using the diffusion cell device described in the examples herein.
[0028] Применяемый в данном документе “фармацевтически приемлемый” компонент является таковым, который пригоден для применения у людей и/или животных без неспецифических вредных побочных реакций (как например токсичность, раздражение и аллергическая реакция), соизмеримых с разумным соотношением польза/риск.[0028] As used herein, a “pharmaceutically acceptable" component is one which is suitable for use in humans and / or animals without non-specific harmful adverse reactions (such as toxicity, irritation and allergic reaction) commensurate with a reasonable benefit / risk ratio.
[0029] Применяемое в данном документе выражение “эффективное количество” относится к количествам, эффективным в дозах и в течение периодов времени, необходимых для достижения требуемых терапевтических результатов, с учетом лечения заболеваний или состояний, опосредованных PDE-5, как например эректильная дисфункция или первичная легочная гипертензия. Следует понимать, что терапевтически эффективное количество ингибитора PDE-5 будет варьировать от субъекта к субъекту не только для конкретного выбранного ингибитора PDE-5, пути введения и способности ингибитора PDE-5 (самостоятельно или в комбинации с одним или несколькими ингибиторами PDE-5 или другими лекарственными средствами) вызывать требуемый ответ у субъекта, но также в зависимости от факторов, таких как состояние или тяжесть состояния, подлежащих облегчению, возраста, веса субъекта, состояния субъекта и тяжести состояния, подлежащего лечению, сопутствующей лекарственной терапии или специальных диет, которых дополнительно придерживается субъект, и других факторов, которые специалист в данной области примет во внимание, с соответствующим режимом дозирования принятым в конечном итоге на усмотрение лечащего врача. Схемы приема лекарственных средств могут регулировать для обеспечения улучшенного терапевтического ответа. Также эффективное количество является таковым, при котором терапевтически благоприятные эффекты преобладают над любыми токсическими или неблагоприятными воздействиями соединения или композиции. Предпочтительно, ингибитор PDE-5 применяют при дозе и в течение такого времени, при которых тяжесть симптомов уменьшается.[0029] As used herein, the term “effective amount” refers to amounts effective in dosages and for periods of time necessary to achieve the desired therapeutic results, taking into account the treatment of diseases or conditions mediated by PDE-5, such as erectile dysfunction or primary pulmonary hypertension. It should be understood that a therapeutically effective amount of a PDE-5 inhibitor will vary from subject to subject, not only for the particular PDE-5 inhibitor selected, the route of administration and ability of the PDE-5 inhibitor (alone or in combination with one or more PDE-5 inhibitors or others drugs) cause the desired response in the subject, but also depending on factors such as the condition or severity of the condition to be alleviated, the age, weight of the subject, the condition of the subject and the severity of the condition treatment, concomitant drug therapy or special diets, which the subject additionally adheres to, and other factors that the specialist in this field will take into account, with the appropriate dosage regimen adopted ultimately at the discretion of the attending physician. Dosage regimens may be adjusted to provide an improved therapeutic response. An effective amount is also such that therapeutically beneficial effects prevail over any toxic or adverse effects of the compound or composition. Preferably, the PDE-5 inhibitor is administered at a dose and for such a time that the severity of the symptoms decreases.
[0030] Выражение “субъект” означает любое животное (например, млекопитающее), включая без ограничения людей, не относящихся к человеку приматов, которое подвергают лечению в соответствии с настоящим изобретением. Как правило, “пациент” и “субъект” в данном документе применяются взаимозаменяемо относительно субъекта-человека.[0030] The expression “subject” means any animal (eg, a mammal), including without limitation humans, non-human primates, which are treated in accordance with the present invention. Typically, “patient” and “subject” are used interchangeably herein with respect to a human subject.
[0031] Применяемое в данном документе выражение “носитель” означает любое инертное вещество (такое как порошок или жидкость), которое формирует основу/носитель для ингибитора PDE-5 и/или усилителя. Обычно наполнитель безопасен, нетоксичен и в широком смысле также может включать любые известные в фармацевтической промышленности вещества, применимые для получения фармацевтических композиций, такие как заполнители, разбавители, агглютинирующие вещества, связующие вещества, смазывающие средства, вещества, обеспечивающие скольжение, стабилизатор, красители, увлажняющие средства, разрыхлители и т.д.[0031] As used herein, the term “carrier” means any inert substance (such as powder or liquid) that forms the base / carrier for a PDE-5 inhibitor and / or amplifier. Typically, the excipient is safe, non-toxic and, in a broad sense, may also include any substances known in the pharmaceutical industry that are useful for preparing pharmaceutical compositions, such as fillers, diluents, agglutinating agents, binders, lubricants, glidants, stabilizer, dyes, moisturizers products, baking powder, etc.
[0032] Ниже в данном документе подробно описаны способы практического применения настоящего изобретения с учетом способа и фармацевтической композиции, которая улучшает свойства трансдермальной доставки и, таким образом, повышает биодоступность ингибитора PDE-5 у субъекта.[0032] The following describes in detail methods for the practical application of the present invention, taking into account the method and pharmaceutical composition, which improves transdermal delivery properties and, thus, increases the bioavailability of a PDE-5 inhibitor in a subject.
[0033] В соответствии с вариантами осуществления настоящего раскрытия улучшенная трансдермальная фармацевтическая композиция содержит ингибитор фосфодиэстеразы 5-го типа (PDE-5) или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый наполнитель, при этом улучшение предусматривает усилитель, выбранный из группы, включающей кокамидопропилбетаин, лауроамфоацетат натрия, кватерний-60, изостеарамидопропил морфолина лактат, дипропиленгликоль и их комбинацию, причем ингибитор PDE-5 и данный усилитель присутствуют в улучшенной трансдермальной фармацевтической композиции в соотношении от приблизительно 20:1 до 2:1.[0033] In accordance with embodiments of the present disclosure, the improved transdermal pharmaceutical composition comprises a
[0034] Ингибиторы PDE-5, подходящие для применения в настоящем изобретении, известны из уровня техники, при этом они включают без ограничения силденафил, тадалафил и варденафил. В одном предпочтительном примере ингибитор PDE-5 представляет собой варденафил.[0034] PDE-5 inhibitors suitable for use in the present invention are known in the art, but include, but are not limited to, sildenafil, tadalafil, and vardenafil. In one preferred example, the PDE-5 inhibitor is vardenafil.
[0035] Усилитель, подходящий для применения в настоящем изобретении, включает без ограничения кокамидопропилбетаин, лауроамфоацетат натрия, кватерний-60, изостеарамидопропил морфолина лактат, дипропиленгликоль и их комбинацию. Кокамидопропилбетаин или {[3-(додеканоиламино)пропил](диметил)аммонио}ацетат представляет собой синтетическое поверхностно-активное вещество, полученное из кокосового масла и диметиламинопропиламина. Лауроамфоацетат натрия или 2-[1-(2-гидроксиэтил)-2-ундецил-4,5-дигидроимидазол-1-ий-1-ил]ацетат натрия представляет собой амфоацетат, широко применяемый в увлажняющих средствах. Кватерний-60 представляет собой активное четвертичное соединение главным образом растворимое в пропиленгликоле. Путем включения усилителя в улучшенную композицию по настоящему изобретению обеспечивается полное растворение ингибитора PDE-5 в улучшенной композиции без выкристаллизовывания из нее, и, тем самым, повышается доступность ингибитора PDE-5 для переноса через роговой слой.[0035] An amplifier suitable for use in the present invention includes, without limitation, cocamidopropyl betaine, sodium lauroamphoacetate, quaternium-60, isostearamidopropyl morpholine lactate, dipropylene glycol, and a combination thereof. Cocamidopropyl betaine or {[3- (dodecanoylamino) propyl] (dimethyl) ammonium} acetate is a synthetic surfactant derived from coconut oil and dimethylaminopropylamine. Sodium lauroamphoacetate or 2- [1- (2-hydroxyethyl) -2-undecyl-4,5-dihydroimidazol-1-yl-yl] sodium acetate is an amphoacetate widely used in moisturizers. Quaternium-60 is an active quaternary compound mainly soluble in propylene glycol. By incorporating the enhancer into the improved composition of the present invention, the PDE-5 inhibitor is completely dissolved in the improved composition without crystallization from it, and thereby the accessibility of the PDE-5 inhibitor for transmission through the stratum corneum is increased.
[0036] В соответствии с вариантами осуществления настоящего раскрытия ингибитор PDE-5 и усилитель присутствуют в улучшенной композиции в соотношении от приблизительно 20:1 до 2:1, предпочтительно приблизительно 5:1. В частности, ингибитор PDE-5 и усилитель присутствуют в улучшенной композиции в соотношении приблизительно 20:1, 19:1, 18:1, 17:1, 16:1, 15:1, 14:1, 13:1, 12:1, 11:1, 10:1, 9:1, 8:1, 7:1, 6:1, 5:1. 4:1, 3:1 или 2:1. В одном примере ингибитор PDE-5 представляет собой варденафил, а усилитель представляет собой кокамидопропилбетаин; при этом данный ингибитор PDE-5, и данный усилитель присутствуют в улучшенной композиции в соотношении приблизительно 5:1. В другом примере ингибитор PDE-5 представляет собой варденафил, а усилитель представляет собой смесь из кокамидопропилбетаина и лауроамфоацетата натрия в соотношении один к одному; при этом данный ингибитор PDE-5, и данный усилитель присутствуют в улучшенной композиции в соотношении приблизительно 6:1. В другом примере ингибитор PDE-5 представляет собой варденафил, а усилитель представляет собой смесь из кокамидопропилбетаина, лауроамфоацетата натрия и кватерния-60; при этом данный ингибитор PDE-5 и данный усилитель присутствуют в улучшенной композиции в соотношении приблизительно 4:1. В дополнительном примере ингибитор PDE-5 представляет собой варденафил, а усилитель представляет собой смесь из кокамидопропилбетаина, лауроамфоацетата натрия, кватерния-60, изостеарамидопропил морфолина лактата и дипропиленгликоля; при этом данный ингибитор PDE-5 и данный усилитель присутствуют в улучшенной композиции в соотношении приблизительно 3:1.[0036] In accordance with embodiments of the present disclosure, the PDE-5 inhibitor and enhancer are present in the improved composition in a ratio of from about 20: 1 to 2: 1, preferably about 5: 1. In particular, the PDE-5 inhibitor and amplifier are present in the improved composition in a ratio of approximately 20: 1, 19: 1, 18: 1, 17: 1, 16: 1, 15: 1, 14: 1, 13: 1, 12: 1, 11: 1, 10: 1, 9: 1, 8: 1, 7: 1, 6: 1, 5: 1. 4: 1, 3: 1 or 2: 1. In one example, the PDE-5 inhibitor is vardenafil, and the enhancer is cocamidopropyl betaine; however, this PDE-5 inhibitor, and this amplifier are present in the improved composition in a ratio of approximately 5: 1. In another example, the PDE-5 inhibitor is vardenafil, and the enhancer is a mixture of cocamidopropyl betaine and sodium lauroamphoacetate in a ratio of one to one; however, this PDE-5 inhibitor, and this amplifier are present in the improved composition in a ratio of approximately 6: 1. In another example, the PDE-5 inhibitor is vardenafil, and the enhancer is a mixture of cocamidopropyl betaine, sodium lauroamphoacetate and quaternium-60; however, this PDE-5 inhibitor and this amplifier are present in the improved composition in a ratio of approximately 4: 1. In a further example, the PDE-5 inhibitor is vardenafil, and the enhancer is a mixture of cocamidopropyl betaine, sodium lauroamphoacetate, quaternium-60, isostearamidopropyl morpholine lactate and dipropylene glycol; however, this PDE-5 inhibitor and this amplifier are present in the improved composition in a ratio of approximately 3: 1.
[0037] Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть составлены в виде множества лекарственных форм для местного нанесения. Можно применять широкое разнообразие дерматологически приемлемых инертных наполнителей, хорошо известных из уровня техники. Композиции для местного нанесения могут включать жидкости, пасты, кремы, лосьоны, мази, гели, спреи, аэрозоли, трансдермальные пластыри и т.п. Как правило, инертными наполнителями могут быть, например, вода, этиловый спирт, полвинилпирролидон, пропиленгликоль, минеральное масло, стеариловый спирт и гелеобразующие вещества. Все из вышеупомянутых готовых лекарственных форм и наполнителей хорошо известны в области фармации. Выбор готовой лекарственной формы не является критическим для эффективности композиции, описанной в данном документе.[0037] The pharmaceutical compositions of the present invention can be formulated in multiple dosage forms for topical administration. A wide variety of dermatologically acceptable excipients that are well known in the art can be used. Topical compositions may include liquids, pastes, creams, lotions, ointments, gels, sprays, aerosols, transdermal patches, and the like. As a rule, inert fillers can be, for example, water, ethyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, propylene glycol, mineral oil, stearyl alcohol and gelling agents. All of the aforementioned formulation and excipients are well known in the pharmaceutical field. The choice of the finished dosage form is not critical to the effectiveness of the composition described in this document.
[0038] При составлении для демонстрации в виде раствора данная улучшенная композиция может иметь в составе летучие носители, такие как этанол и вода, а также нелетучие носители, такие как триглицерид со средней длиной цепи и алифатические спирты с неразветвленной цепью. Таким образом, типичная композиция раствора по настоящему изобретению имеет в составе по меньшей мере концентрацию ингибитора PDE-5 в диапазоне приблизительно 1-20% по весу, концентрацию усилителя в диапазоне приблизительно 0,2-5% по весу и концентрацию летучего и нелетучего носителей в диапазоне приблизительно 0,5-98% по весу, соответственно.[0038] When formulated for demonstration as a solution, this improved composition may comprise volatile carriers such as ethanol and water, as well as non-volatile carriers such as medium chain triglyceride and straight chain aliphatic alcohols. Thus, a typical solution composition of the present invention comprises at least a concentration of a PDE-5 inhibitor in the range of about 1-20% by weight, an amplifier concentration in the range of about 0.2-5% by weight, and a concentration of volatile and non-volatile carriers in a range of about 0.5-98% by weight, respectively.
[0039] При составлении для демонстрации в виде лосьона данная улучшенная композиция может иметь в составе тонкодисперсное твердое вещество и загуститель. Таким образом, типичная композиция лосьона по настоящему изобретению имеет в составе по меньшей мере концентрацию ингибитора PDE-5 в диапазоне приблизительно 1-20% по весу, концентрацию усилителя в диапазоне приблизительно 0,2-5% по весу, концентрацию тонкодисперсного твердого вещества в диапазоне приблизительно 0,5-5% по весу и концентрацию загустителя в диапазоне приблизительно 2-5% по весу.[0039] When formulated for demonstration in the form of a lotion, this improved composition may include a finely divided solid and a thickener. Thus, a typical lotion composition of the present invention contains at least a concentration of a PDE-5 inhibitor in the range of about 1-20% by weight, an amplifier concentration in the range of about 0.2-5% by weight, a concentration of finely divided solid in the range about 0.5-5% by weight; and a thickener concentration in the range of about 2-5% by weight.
[0040] При составлении для демонстрации в виде крема данная улучшенная композиция может иметь в составе смягчающее средство и эмульгатор, а также антиоксидант и/или консервант. Таким образом, типичная композиция крема по настоящему изобретению имеет в составе по меньшей мере концентрацию ингибитора PDE-5 в диапазоне приблизительно 1-20% по весу, концентрацию усилителя в диапазоне приблизительно 0,2-5% по весу, концентрацию смягчающего средства в диапазоне приблизительно 0-50% по весу и концентрацию эмульгатора в диапазоне приблизительно 0-20% по весу.[0040] When formulated for cream demonstration, this improved composition may include an emollient and emulsifier, as well as an antioxidant and / or preservative. Thus, a typical cream composition of the present invention contains at least a concentration of a PDE-5 inhibitor in the range of about 1-20% by weight, an amplifier concentration in the range of about 0.2-5% by weight, an emollient concentration in the range of about 0-50% by weight and an emulsifier concentration in the range of about 0-20% by weight.
[0041] При составлении для демонстрации в виде геля данная улучшенная композиция может иметь в составе гелеобразующее средство, такое как тонкодисперсное твердое вещество и/или загуститель в концентрациях, при которых образуется неплотная молекулярная сеть, тормозящая свободное движение жидких ингредиентов. Таким образом, типичная композиция геля по настоящему изобретению имеет в составе по меньшей мере концентрацию ингибитора PDE-5 в диапазоне приблизительно 1-20% по весу, концентрацию усилителя в диапазоне приблизительно 0,2-5% по весу, концентрацию загустителя в диапазоне приблизительно 2-5% по весу и концентрацию тонкодисперсного твердого вещества в диапазоне приблизительно 0-20% по весу.[0041] When formulated for gel demonstration, this improved composition may include a gelling agent, such as a finely divided solid and / or thickener at concentrations that form a loose molecular network that inhibits the free movement of liquid ingredients. Thus, a typical gel composition of the present invention comprises at least a concentration of a PDE-5 inhibitor in the range of about 1-20% by weight, an amplifier concentration in the range of about 0.2-5% by weight, and a concentration of thickener in the range of about 2 -5% by weight and a concentration of finely divided solid in the range of about 0-20% by weight.
[0042] Улучшенные композиции по настоящему изобретению можно также составлять в аэрозольные составы для доставки лекарственного средства через кожу. Таким образом, типичная аэрозольная композиция по настоящему изобретению имеет в составе по меньшей мере концентрацию ингибитора PDE-5 в диапазоне приблизительно 1-20% по весу, концентрацию усилителя в диапазоне приблизительно 0,2-5% по весу, пропеллент и/или сорастворитель в диапазоне 10-90% по весу. Подходящие пропелленты и/или сорастворители для солюбилизации ингибитора PDE-5 и усилителя по настоящему изобретению в лекарственных аэрозольных составах хорошо известны из уровня техники. Типичные пропелленты представляют собой гидрофторалканы, такие как 1,1,1,2-тетрафторэтан (HFA-134a), 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан (HFA-227ea), пентафторэтан (HFA-125), 1,1-дифторэтан (HFA-152a), дифторметан (HFA-32) и т.п. Типичные сорастворители включают без ограничения спирты, полиолы, алкоксипроизводные, сложные алкиловые эфиры жирных кислот, полиалкиленгликоли, диметилсульфоксид и т.п.[0042] The improved compositions of the present invention can also be formulated into aerosol formulations for delivering a drug through the skin. Thus, a typical aerosol composition of the present invention comprises at least a concentration of a PDE-5 inhibitor in the range of about 1-20% by weight, an amplifier concentration in the range of about 0.2-5% by weight, a propellant and / or cosolvent a range of 10-90% by weight. Suitable propellants and / or cosolvents for solubilizing the PDE-5 inhibitor and enhancer of the present invention in drug aerosol formulations are well known in the art. Typical propellants are hydrofluoroalkanes such as 1,1,1,2-tetrafluoroethane (HFA-134a), 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane (HFA-227ea), pentafluoroethane (HFA-125) 1,1-difluoroethane (HFA-152a), difluoromethane (HFA-32) and the like. Typical cosolvents include, but are not limited to, alcohols, polyols, alkoxy derivatives, fatty acid alkyl esters, polyalkylene glycols, dimethyl sulfoxide, and the like.
[0043] В особенно предпочтительном варианте осуществления улучшенную композицию применяют по отношению к реципиенту с помощью трансдермального пластыря. Трансдермальный пластырь получают путем введения в матрицу, такую как марлевая прокладка, улучшенного состава по настоящему изобретению (например, любого из гелевых составов 2-5 из примера 2.1). Трансдермальная доставка осуществляется путем воздействия на кожу реципиента одной стороны пластыря в течение длительного периода времени таким образом, что ингибитор PDE-5 высвобождается на и сквозь кожу реципиента. Известны многие подходящие пластыри для трансдермальной доставки, начиная от просто марлевого слоя, пропитанного составом по настоящему изобретению и фиксируемого к коже пластырной повязкой, до многослойных структур. Как правило, пластырь для трансдермальной доставки может также содержать другие дополнительные вещества, которые повышают проникновение ингибитора PDE-5, т.е. вещества, отличные от усилителя, указанного авторами данной заявки. Многие известные усилители можно применять вместе с усилителями по настоящему изобретению для улучшения проникновения через кожу ингибитора PDE-5.[0043] In a particularly preferred embodiment, the improved composition is applied to the recipient using a transdermal patch. The transdermal patch is prepared by introducing into the matrix, such as a gauze pad, the improved composition of the present invention (for example, any of the gel formulations 2-5 of Example 2.1). Transdermal delivery is accomplished by exposing the skin of the recipient to one side of the patch for an extended period of time such that the PDE-5 inhibitor is released onto and through the skin of the recipient. Many suitable patches for transdermal delivery are known, ranging from just a gauze layer, impregnated with the composition of the present invention and fixed to the skin with a plaster bandage, to multilayer structures. Typically, the transdermal delivery patch may also contain other additional substances that increase the penetration of the PDE-5 inhibitor, i.e. substances other than the amplifier specified by the authors of this application. Many known enhancers can be used together with the enhancers of the present invention to improve the penetration through the skin of a PDE-5 inhibitor.
[0044] Улучшенную композицию по настоящему изобретению можно получить с помощью стандартных методик, таких, как описаны в Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17th edition, ed. Alfonoso R. Gennaro, Mack Publishing Company, Easton, Pa (1985). Фармацевтически приемлемые наполнители представляют собой таковые, которые совместимы с другими ингредиентами в составе и являются биологически приемлемыми. Для минимизации загрязнения в результате роста микроорганизмов, предпочтительно применение стерилизованного оборудования. Сразу после смешивания композицию можно упаковать и хранить в любом подходящем контейнере, инертном к содержимому, включая алюминий, стекло, нержавеющую сталь и пластмассы, устойчивые к растворителям, включая полиамид, полиэстер, полипропилен и ABS-полимер. Хранение предпочтительно производят в прохладном месте, защищенном от яркого солнечного света. Длительную стерильность можно обеспечить с помощью стандартных методик, в том числе асептическим упаковыванием и постстерилизацией при заключительном упаковывании с помощью электронно-лучевого облучения.[0044] The improved composition of the present invention can be prepared by standard techniques such as those described in Remington's Pharmaceutical Sciences, 17 th edition, ed. Alfonoso R. Gennaro, Mack Publishing Company, Easton, Pa (1985). Pharmaceutically acceptable excipients are those that are compatible with other ingredients in the composition and are biologically acceptable. To minimize contamination due to the growth of microorganisms, the use of sterilized equipment is preferred. Immediately after mixing, the composition can be packaged and stored in any suitable container that is inert to the contents, including aluminum, glass, stainless steel and solvent resistant plastics, including polyamide, polyester, polypropylene and ABS polymer. Storage is preferably carried out in a cool place, protected from bright sunlight. Long-term sterility can be achieved using standard techniques, including aseptic packaging and post-sterilization during the final packaging using electron beam irradiation.
[0045] Соответственно, данное изобретение также предусматривает способы лечения у млекопитающих, предпочтительно людей, состояний или заболеваний, опосредованных PDE-5, таких как эректильная дисфункция или первичная легочная гипертензия. Способ включает этап введения улучшенной фармацевтической композиции по настоящему изобретению нуждающимся в этом млекопитающим. Соответственно, такую композицию с повышенной абсорбцией ингибитора PDE-5 у субъекта-человека трансдермально применяют по отношению млекопитающему, предпочтительно человеку.[0045] Accordingly, the present invention also provides methods for treating mammals, preferably humans, conditions, or diseases mediated by PDE-5, such as erectile dysfunction or primary pulmonary hypertension. The method includes the step of administering the improved pharmaceutical composition of the present invention to a mammal in need thereof. Accordingly, such a composition with increased absorption of a PDE-5 inhibitor in a human subject is transdermally administered to a mammal, preferably a human.
[0046] Настоящее изобретение будет описано более конкретно, ссылаясь на следующие варианты осуществления, которые приведены скорее с целью демонстрации, нежели ограничения. [0046] The present invention will be described more specifically with reference to the following embodiments, which are presented for the purpose of demonstration rather than limitation.
ПРИМЕРЫEXAMPLES
Пример 1. Анализ на проникновение in vitroExample 1. In vitro Penetration Assay
[0047] Тест на проникновение осуществляли in vitro с применением диффузионной ячейкой Франца с площадью диффузии 0,785 см2. Кусочек кожной ткани крысы (Sprague-Dawley) помещали между двумя отсеками и фиксировали зажимом. Аликвоты 1% (вес. %) варденафила с или без добавления усилителя в соответствии с данным раскрытием, такого как 0,3% (вес. %) кокамидопропилбетаин, 1% (вес. %) лауроамфоацетат натрия, 1% (вес. %) изостеарамидопропил морфолина лактат, 1% (вес. %) кватерний-60 или дипропиленгликоль, добавляли в донорный отсек для начала эксперимента. Приемный отсек заполняли PBS и поддерживали температуру при 37oС. Образцы отбирали через определенные промежутки времени и анализировали с помощью ВЭЖХ. Подсчитывали количество варденафила, накопленное в приемном отсеке, и обобщали результаты на фиг. 1, где[0047] The penetration test was carried out in vitro using a Franz diffusion cell with a diffusion area of 0.785 cm 2 . A piece of rat skin tissue (Sprague-Dawley) was placed between the two compartments and fixed with a clip. Aliquots of 1% (wt.%) Vardenafil with or without the addition of an amplifier in accordance with this disclosure, such as 0.3% (wt.%) Cocamidopropyl betaine, 1% (wt.%) Sodium lauroamphoacetate, 1% (wt.%) isostearamidopropyl morpholine lactate, 1% (wt.%) quaternium-60 or dipropylene glycol was added to the donor compartment to start the experiment. The receiving compartment was filled with PBS and the temperature was maintained at 37 ° C. Samples were taken at regular intervals and analyzed by HPLC. The amount of vardenafil accumulated in the receiving compartment was counted, and the results in FIG. 1 where
коль1% dipropylene
count
[0048] Как показано на фиг. 1, повышение чрескожного проникновения достигали включением усилителя в состав; влияние усилителя на проникновение наблюдали при количестве варденафила в приемной части диффузионной камеры Франца, которое повышалось приблизительно в 0,5-2 раза по сравнению с контролем (т.е. 1% варденафил).[0048] As shown in FIG. 1, increased percutaneous penetration was achieved by incorporating an amplifier in the formulation; the effect of the amplifier on penetration was observed with the amount of vardenafil in the receiving part of the Franz diffusion chamber, which increased by about 0.5-2 times compared with the control (i.e. 1% vardenafil).
Пример 2. Анализ проникновения in vivoExample 2. In vivo penetration analysis
2.1. Получение геля, содержащего варденафил2.1. Obtaining a gel containing vardenafil
[0049] Составы (№№ 1-4) получали путем смешивания отдельных, предварительно приготовленных смесей ингредиентов, нерастворимых в воде, и водорастворимых ингредиентов, приведенных в таблице ниже (все количества приведены в вес. %), до образования геля, затем регулировали pH соответствующих гелевых составов в диапазоне от 2,5 до 3,5.[0049] The compositions (Nos. 1-4) were prepared by mixing separate, pre-prepared mixtures of water-insoluble ingredients and the water-soluble ingredients shown in the table below (all amounts are given in wt%) until gel formation, then the pH was adjusted appropriate gel formulations in the range from 2.5 to 3.5.
[0050] [0050]
2.2. Получение кожного пластыря, содержащего варденафил2.2. Obtaining a skin patch containing vardenafil
[0051] Состав (№ 5) получали с применением ингредиентов, приведенных в таблице ниже (все ингредиенты перечислены в вес. %), в соответствии с подобной процедурой, описанной выше в примере 2.1. Полученный таким образом состав (№ 5) затем наносили на поверхность нетканого полотна и оставляли на 7 дней до загустевания с образованием, таким образом, требуемого трансдермального пластыря.[0051] The composition (No. 5) was obtained using the ingredients shown in the table below (all ingredients are listed in wt.%), In accordance with the similar procedure described above in example 2.1. The composition thus obtained (No. 5) was then applied to the surface of the nonwoven fabric and left for 7 days to thicken, thereby forming the desired transdermal patch.
[0052] [0052]
2.3. Анализ проникновения in vivo2.3. In vivo penetration analysis
[0053] Тест на чрескожное проникновение in vivo осуществляли с применением гелевых составов из примера 2.1 и трансдермального пластыря из примера 2.2. Вкратце, небольшие аликвоты (приблизительно 0,5 мл) гелевых составов №№ 1-4 и небольшой кусочек трансдермального пластыря (3 см x 5 см x 0,15 см) наносили на левое ухо кролика, через определенный период времени у кролика отбирали 1 мл крови из правой ушной артерии и анализировали в отношении количества варденафила. Конкретнее, кровь отбирали через 1 час после применения гелевого состава и через 6 часов после нанесения трансдермального пластыря. Результаты показаны на фиг. 2.[0053] The in vivo transdermal penetration test was performed using the gel formulations of Example 2.1 and the transdermal patch of Example 2.2. Briefly, small aliquots (approximately 0.5 ml) of gel formulations No. 1-4 and a small piece of a transdermal patch (3 cm x 5 cm x 0.15 cm) were applied to the rabbit's left ear, after a certain period of
[0054] Из результатов, изображенных на фиг. 2, очевидно, что усилитель(и), указанные в настоящем изобретении, при одновременном нанесении с варденафилом или отдельно, или в комбинации значительно усиливают проникновение варденафила через кожу при количестве варденафила, обнаруженном в кровотоке, увеличенном в 4-5 раз по сравнению с контролем.[0054] From the results depicted in FIG. 2, it is obvious that the enhancer (s) indicated in the present invention, when applied simultaneously with vardenafil, either separately or in combination, significantly increase the penetration of vardenafil through the skin when the amount of vardenafil found in the bloodstream is 4-5 times increased compared to the control .
[0055] Следует понимать, что приведенное выше описание вариантов осуществления представлено лишь в качестве примера, а также, что различные модификации могут быть выполнены средним специалистом в данной области. Приведенное выше описание, примеры и данные обеспечивают полное описание структуры и применения иллюстративных вариантов осуществления настоящего изобретения. Хотя различные варианты осуществления настоящего изобретения были описаны выше с определенной степенью конкретизации или со ссылкой на один или несколько отдельных вариантов осуществления, средний специалист в данной области может выполнить многочисленные изменения в раскрытых вариантах осуществления без отступления от сущности или объема настоящего изобретения.[0055] It should be understood that the above description of embodiments is provided by way of example only, and also that various modifications may be made by one of ordinary skill in the art. The above description, examples, and data provide a complete description of the structure and application of illustrative embodiments of the present invention. Although various embodiments of the present invention have been described above with a certain degree of specification or with reference to one or more separate embodiments, one of ordinary skill in the art can make numerous changes to the disclosed embodiments without departing from the spirit or scope of the present invention.
Claims (9)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2016147405A RU2660353C2 (en) | 2016-12-02 | 2016-12-02 | Method and improved pharmaceutical composition for accelerating the transdermal delivery of a pde-5 inhibitor |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2016147405A RU2660353C2 (en) | 2016-12-02 | 2016-12-02 | Method and improved pharmaceutical composition for accelerating the transdermal delivery of a pde-5 inhibitor |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2014125493A Division RU2618462C2 (en) | 2011-12-26 | 2011-12-26 | Method and improved pharmaceutical composition for acceleration of pde-5 inhibitor transdermal delivery |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2016147405A RU2016147405A (en) | 2018-06-05 |
| RU2016147405A3 RU2016147405A3 (en) | 2018-06-06 |
| RU2660353C2 true RU2660353C2 (en) | 2018-07-05 |
Family
ID=62557580
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2016147405A RU2660353C2 (en) | 2016-12-02 | 2016-12-02 | Method and improved pharmaceutical composition for accelerating the transdermal delivery of a pde-5 inhibitor |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2660353C2 (en) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20050271596A1 (en) * | 2002-10-25 | 2005-12-08 | Foamix Ltd. | Vasoactive kit and composition and uses thereof |
| RU2303981C2 (en) * | 2000-11-01 | 2007-08-10 | Юнимед Фармасьютикалс, Инк. | Method for treating male patients for erectile dysfunction and high libido |
| US20070197535A1 (en) * | 2006-03-13 | 2007-08-23 | Eswaraiah Sajja | Polymorphic forms of vardenafil |
| US20110052694A1 (en) * | 2009-08-31 | 2011-03-03 | Alltranz Inc. | Use of cannabidiol prodrugs in topical and transdermal administration with microneedles |
-
2016
- 2016-12-02 RU RU2016147405A patent/RU2660353C2/en active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2303981C2 (en) * | 2000-11-01 | 2007-08-10 | Юнимед Фармасьютикалс, Инк. | Method for treating male patients for erectile dysfunction and high libido |
| US20050271596A1 (en) * | 2002-10-25 | 2005-12-08 | Foamix Ltd. | Vasoactive kit and composition and uses thereof |
| US20070197535A1 (en) * | 2006-03-13 | 2007-08-23 | Eswaraiah Sajja | Polymorphic forms of vardenafil |
| US20110052694A1 (en) * | 2009-08-31 | 2011-03-03 | Alltranz Inc. | Use of cannabidiol prodrugs in topical and transdermal administration with microneedles |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2016147405A (en) | 2018-06-05 |
| RU2016147405A3 (en) | 2018-06-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2620413T3 (en) | Topical anthelmintic veterinary formulations | |
| US11413283B2 (en) | Topical formulations for delivery of hedgehog inhibitor compounds and use thereof | |
| JP2011510001A (en) | Imiquimod formulation | |
| CN111278414A (en) | Treatment of skin disorders | |
| KR950006217B1 (en) | External preparations containing nicorandil | |
| KR20070000397A (en) | Transdermal pharmaceutical spray formulations comprising a vp/va copolymer and a non-aqueous vehicle | |
| RU2618462C2 (en) | Method and improved pharmaceutical composition for acceleration of pde-5 inhibitor transdermal delivery | |
| KR20060136367A (en) | Transdermal pharmaceutical spray formulations comprising a VP/VA copolymer and a non-aqueous vehicle | |
| RU2660353C2 (en) | Method and improved pharmaceutical composition for accelerating the transdermal delivery of a pde-5 inhibitor | |
| US9744156B2 (en) | Methods and compositions for enhanced transungual delivery of AR-12 | |
| EP3908255B1 (en) | Stable topical compositions of fenoldopam | |
| KR19990063735A (en) | 1,2,4-benzotriazine oxide formulation | |
| RU2280438C2 (en) | Agent "foridone-gel" for treatment and prophylaxis of cardiovascular diseases | |
| JP2951725B2 (en) | Topical composition for tinea unguium | |
| TWI422399B (en) | Improved pharmaceutical composition for enhancing transdermal delivery of pde-5 inhibitor | |
| KR20160121538A (en) | Topical antifungal composition for treating onychomycosis |