RU2169559C2

RU2169559C2 - Use of perfluorane for treatment of lung chemical damage

Info

Publication number: RU2169559C2
Application number: RU99110352/14A
Authority: RU
Inventors: Г.Р. Иваницкий; С.Е. Колбасов; Г.А. Ливанов; В.В. Мороз
Original assignee: Государственное учреждение науки Институт токсикологии
Priority date: 1999-05-17
Filing date: 1999-05-17
Publication date: 2001-06-27

Abstract

FIELD: medicine, pulmonology. SUBSTANCE: invention proposes the use of perfluorane as an agent for treatment of patients with chemical damages of lung. Agent enhances viability, relieves the course of intoxication and decreases hydration of pulmonary tissue by 2-fold. EFFECT: enhanced effectiveness of agent. 2 tbl

Description

Изобретение относится к области медицины и может найти применение при лечении химических поражений легких (ХПЛ). The invention relates to medicine and can be used in the treatment of chemical lung lesions (CPL).

Проблема лечения ХПЛ является весьма актуальной. Это связано с тем, что при массовых отравлениях широко распространенными в промышленности сильнодействующими ядовитыми веществами, такими как хлор, аммиак, окислы азота, некоторые кислоты и прочие, именно развитие ХПЛ определяет тяжесть и прогноз интоксикации. Лечение ХПЛ складывается из комплекса мероприятий, направленных в первую очередь на устранение гипергидратации легких и вторичных патологических симптомов, таких как нарушения проходимости дыхательных путей, микроциркуляции в легких и оксигенации (Зверев М.И., Анестиади М.Я. Токсический отек легких. Кишинев, 1981). The problem of treatment of CPL is very relevant. This is due to the fact that during mass poisoning with potent toxic substances widely distributed in industry, such as chlorine, ammonia, nitrogen oxides, some acids and others, it is the development of CPL that determines the severity and prognosis of intoxication. CPL treatment consists of a set of measures aimed primarily at eliminating pulmonary hyperhydration and secondary pathological symptoms, such as airway obstruction, microcirculation in the lungs and oxygenation (Zverev M.I., Anestiadi M.Ya. Toxic pulmonary edema. Chisinau, 1981).

Сущность изобретения состоит в ингаляционном применении перфторана для лечения ХПЛ с целью расширения ассортимента средств для лечения отека легких и других осложнений. The essence of the invention consists in the inhalation use of perftoran for the treatment of CPL in order to expand the range of products for the treatment of pulmonary edema and other complications.

С целью обеспечения доставки лекарственного средства непосредственно к органу-мишени перфторан вводят ингаляционно. In order to ensure drug delivery directly to the target organ, perfluorane is administered by inhalation.

Перфторан известен как препарат, предназначенный для применения в качестве плазмозамещающего средства с газотранспортной функцией (ВФС 42-2576-95 от 13.02.1996 г.). Известно также, что перфторан может быть использован внутривенно для лечения отека, вызванного черепно-мозговой травмой (Усенко Л.В. , Белоярцев Ф.Ф. и др. RU 2049464, приоритет от 01.08.1988 г.). Сведения об ингаляционном использовании перфторана для лечения ХПЛ отсутствуют, в то время как известно об ингаляционном применении перфторуглеродов при других видах патологических процессов (Ромоданов А.П. и др. Перфторан при внутричерепной гипертензии и отеке - набухании головного мозга. Перфторуглеродные активные среды для медицины и биологии. Пущино, 1993, с. 63-69. Thomas S.R. et al. Perfluorocarbon compound aerosols for delivery to the lung as potential 19F magnetic resonance reportes of regional pulmonary pO₂. Invest. -Radiol. 1997, Jan 32(1) p.39-38).Perftoran is known as a drug intended for use as a plasma substitute with gas transport function (VFS 42-2576-95 from 02/13/1996). It is also known that perftoran can be used intravenously for the treatment of edema caused by traumatic brain injury (Usenko L.V., Beloyartsev F.F. et al. RU 2049464, priority date 01.08.1988). There is no information on the inhalation use of perfluoran for the treatment of CPL, while it is known about the inhalation use of perfluorocarbons in other types of pathological processes (Romodanov A.P. et al. Perftoran in intracranial hypertension and edema - swelling of the brain. Biology, Pushchino, 1993, pp. 63-69. Thomas SR et al. Perfluorocarbon compound aerosols for delivery to the lung as potential 19F magnetic resonance reportes of regional pulmonary pO _2. Invest. Radiol. 1997, Jan 32 (1) p .39-38).

Сущность изобретения иллюстрируется данными, приведенными в табл. 1 и 2. The invention is illustrated by the data given in table. 1 and 2.

Эффективность ингаляционного использования перфторана для лечения ХПЛ оценивали с использованием специально разработанных моделей ХПЛ, вызванных ингаляционным воздействием аммиака и хлора на крыс. Такие модели являются патогенетически более реальными по сравнению с широко известными моделями адреналинового и гиперволемического отека и позволяют проводить оценку эффективности препаратов с учетом совокупности этиологических и патогенетических факторов. The effectiveness of the inhaled use of perftoran for the treatment of CPL was evaluated using specially developed models of CPL caused by the inhalation effect of ammonia and chlorine in rats. Such models are pathogenetically more realistic than the well-known models of adrenaline and hypervolemic edema and allow evaluating the effectiveness of drugs taking into account the totality of etiological and pathogenetic factors.

Эффективность ингаляционного применения перфторана оценивали по выживаемости животных, увеличению продолжительности жизни погибших животных и по величине весового коэффициента легких (ВКЛ), свидетельствующего об уровне их гидратации. The effectiveness of the inhaled use of perftoran was evaluated by the survival of animals, the increase in the life expectancy of dead animals and the value of the weight coefficient of the lungs (ON), indicating the level of hydration.

В эксперименте при моделировании аммиачного отека легких и других повреждений 30 крыс (особи мужского пола) стандартной массы (180 - 200 г) были разделены на 3 группы. 10 животных составили интактную группу и наблюдались в садках в течение времени, равного продолжительности эксперимента. Опытную и контрольную группы животных, по 10 особей каждая, подвергали затравке в гермокамере типа Б.А.Курляндского объемом 200 литров, в которую динамическим способом нагнетали аммиачный аэрозоль, полученный с помощью пароаэрозольного дозатора из 25% водного раствора аммиака (Рожко М.А., Нечипоренко С.П. и др. Aвт. свид. СССР 320550, приоритет от 10.07.1989 г.). Дозировку осуществляли гравиметрически с учетом обычных потерь на оседание и адгезию для поддержания в камере концентрации аммиака 20 мг/л. Истинную концентрацию токсиканта определяли в пробах зараженного воздуха спектрофотометрическим методом. In the experiment, when modeling ammonia pulmonary edema and other injuries, 30 rats (males) of standard weight (180-200 g) were divided into 3 groups. 10 animals constituted an intact group and were observed in cages for a time equal to the duration of the experiment. The experimental and control groups of animals, 10 animals each, were seeded in a B.A. Kurlandsky type pressure chamber with a volume of 200 liters, into which the ammonia aerosol obtained using a steam aerosol dispenser from a 25% aqueous ammonia solution was injected dynamically (Rozhko M.A. , Nechiporenko S.P. et al. Auto Certificate of the USSR 320550, priority dated 10.07.1989). Dosage was carried out gravimetrically taking into account the usual loss of sedimentation and adhesion to maintain an ammonia concentration of 20 mg / l in the chamber. The true concentration of the toxicant was determined in samples of contaminated air spectrophotometrically.

Животных подвергали ингаляционной затравке в течение 20 минут. Затем контрольную группу животных отсаживали в садки и оставляли под наблюдением до конца эксперимента, а опытных животных помещали на 10 минут в гермокамеру типа Б. А. Курляндского объемом 200 литров, в которой динамическим способом распыляли перфторан. Расчетная концентрация аэрозоля перфторана с учетом сорбционных потерь составила 50 мг/л. Животные опытной группы с учетом средней величины легочной вентиляции для крыс (0,08 л/мин) за 10 минут ингаляционно поглотили приблизительно по 200 - 250 мг/кг перфторана. Затем опытную группу животных отсаживали в садки и оставляли под наблюдением в течение 24 часов. Animals were inhaled for 20 minutes. Then the control group of animals was planted in cages and left under observation until the end of the experiment, and experimental animals were placed for 10 minutes in a pressure chamber of type B. A. Kurlyandsky with a volume of 200 liters, in which perfluorane was dynamically sprayed. The calculated concentration of perftoran aerosol, taking into account sorption losses, was 50 mg / l. The animals of the experimental group, taking into account the average value of pulmonary ventilation for rats (0.08 L / min), absorbed approximately 200-250 mg / kg of perfluorane per 10 minutes by inhalation. Then the experimental group of animals was planted in cages and left under observation for 24 hours.

Через 15 минут от начала затравки у всех животных отмечены ярко выраженные симптомы раздражения глаз, открытых участков кожи и верхних дыхательных путей, которые сочетались с заторможенностью, сопором и боковым положением тела. After 15 minutes from the start of the seed, all animals showed pronounced symptoms of irritation of the eyes, exposed skin and upper respiratory tract, which were combined with lethargy, stupor and lateral position of the body.

У животных контрольной группы через 20 - 30 минут от начала затравки наблюдали атаксию, мышечные подергивания и тремор головы. У части животных отмечены короткие периоды двигательного возбуждения с развитием быстро проходящих клонических судорожных приступов. Через 40 - 50 минут от начала затравки несколько животных погибло при явлениях паралича и остановки дыхания. Все контрольные животные погибли в течение 2 - 3 часов после начала затравки. In animals of the control group, ataxia, muscle twitching, and head tremor were observed 20-30 minutes after the start of the seed. In some animals, short periods of motor excitement with the development of rapidly passing clonic convulsive attacks were noted. After 40 - 50 minutes from the start of the seed, several animals died with symptoms of paralysis and respiratory arrest. All control animals died within 2 to 3 hours after the start of the seed.

У животных опытной группы были менее выраженные симптомы отравления и развития ХПЛ, увеличилась продолжительность жизни погибающих животных. Через 8 часов погибло только 3 животных. The animals of the experimental group had less pronounced symptoms of poisoning and the development of CPL, the life expectancy of dying animals increased. After 8 hours, only 3 animals died.

Гистологический анализ выявил в легких контрольных животных венозный стаз, геморрагические инфаркты, субплевральные кровоизлияния и альвеолярный отек. ВКЛ увеличился в 3 раза. В легких опытных животных отмечено венозное полнокровие, субплевральные точечные кровоизлияния и начальный интерстициальный отек. ВКЛ был ниже в 2 раза. Histological analysis revealed venous stasis, hemorrhagic heart attacks, subpleural hemorrhages and alveolar edema in the lungs of control animals. ON increased by 3 times. In the lungs of experimental animals, venous congestion, subpleural punctate hemorrhages and initial interstitial edema were noted. ON was 2 times lower.

Таким образом, ингаляционное применение перфторана при тяжелой интоксикации крыс аммиаком на 40% повышает выживаемость животных, увеличивает продолжительность жизни погибающих особей, облегчает течение интоксикации и вдвое снижает гидратацию легочной ткани, о чем свидетельствует низкое значение ВКЛ. Thus, the inhalation use of perftoran in severe rat intoxication with ammonia increases the survival of animals by 40%, increases the life expectancy of dying individuals, facilitates intoxication, and halves the hydration of lung tissue, as evidenced by the low value of ON.

В эксперименте при моделировании ХПЛ, вызванного ингаляционным воздействием хлора (табл. 2) также наблюдали 30 крыс (особи мужского пола) стандартной массы (180 - 200 г), разделенных на 3 группы. In the experiment, when simulating CPL caused by the inhalation exposure to chlorine (Table 2), 30 rats (males) of standard weight (180-200 g), divided into 3 groups, were also observed.

Животных опытной и контрольной групп подвергали ингаляционной затравке хлором в гермокамере типа Б.А.Курляндского объемом 200 литров. Хлор получали в тигле, помещенном в гермокамеру, добавлением 35% водного раствора соляной кислоты к расчетному количеству перманганата калия по реакции
2KMnO₄ + 16HСl ---> 5Cl₂ + 2KCl + 2MnCl₂ + 8H₂O.The animals of the experimental and control groups were subjected to inhalation seeding with chlorine in a 200-liter B.A. Kurlandsky pressure chamber. Chlorine was obtained in a crucible placed in a pressure chamber by adding a 35% aqueous hydrochloric acid solution to the calculated amount of potassium permanganate according to the reaction
2KMnO ₄ + 16HCl ---> 5Cl ₂ + 2KCl + 2MnCl ₂ + 8H ₂ O.

Выделяющийся хлор распределяли по объему камеры с помощью вентилятора. Истинное содержание хлора в зараженной атмосфере камеры определяли в пробах спектрофотометрически. Животных подвергали затравке в течение 15 минут при концентрации хлора в воздухе камеры 5 мг/л. Перфторан для группы опытных животных применяли в той же дозе и по той же схеме, как в эксперименте с аммиаком. The released chlorine was distributed over the chamber volume using a fan. The true chlorine content in the infected chamber atmosphere was determined spectrophotometrically in the samples. The animals were seeded for 15 minutes at a concentration of chlorine in the chamber air of 5 mg / L. Perftoran for the group of experimental animals was used in the same dose and according to the same scheme as in the experiment with ammonia.

Как следует из данных, приведенных в табл. 2, ингаляционное применение перфторана для лечения ХПЛ, вызванного хлором, благоприятно сказывается на течении и исходе интоксикации: на 40% повышается выживаемость животных, увеличивается продолжительность жизни погибающих особей с параллельным снижением уровня гидратации легких. Гистологические исследования выявили патологические изменения, сходные с картиной при ХПЛ, вызванном аммиаком. As follows from the data given in table. 2, the inhalation use of perftoran for the treatment of chlorine-associated CPL has a favorable effect on the course and outcome of intoxication: the survival rate of animals is increased by 40%, the life expectancy of dying individuals is increased with a parallel decrease in the level of lung hydration. Histological studies revealed pathological changes that are similar to the picture with chronic hepatitis C caused by ammonia.

Claims

The use of perftoran as an inhalation agent for the treatment of chemical damage to the lungs.