RU2155049C1

RU2155049C1 - Osteoplasty composition

Info

Publication number: RU2155049C1
Application number: RU99104388/14A
Authority: RU
Inventors: Ю.В. Басченко; И.А. Маклакова; С.Н. Багров
Original assignee: Басченко Юлия Владимировна; Маклакова Ирина Александровна; Багров Сергей Николаевич
Priority date: 1999-03-02
Filing date: 1999-03-02
Publication date: 2000-08-27

Abstract

FIELD: traumatology and orthopedics. SUBSTANCE: injection composition for bone plastics, distinguished by osteoconductivity, osteoinductivity, capability of exhibiting prolonged drug release, coverage effect, and providing reliable joint of traumatized bone regions, containing collagen and hydroxy apatites additionally contains water-soluble cellulose derivatives and water. Composition as well contains antibiotic or antiseptic in concentrations usable in topic administration but exceeding daily doses. EFFECT: improved treatment efficiency. 2 cl, 4 ex

Description

Изобретение относится к области медицины, а именно к травматологии и ортопедии, челюстно-лицевой хирургии и хирургической стоматологии, и может быть использовано при заполнении костных дефектов. The invention relates to medicine, namely to traumatology and orthopedics, maxillofacial surgery and surgical dentistry, and can be used to fill in bone defects.

Известно гемостатическое, ранозаживляющее и остеоплатическое средство, используемое для остановки кровотечений, заживления ран, особенно в костных тканях (пат. РФ N 2091083). Это средство состоит из коллагена, гидроксиапатита и лекарственного вещества и представляет собой плотную губчатую структуру. Known hemostatic, wound healing and osteoplastic agent used to stop bleeding, wound healing, especially in bone tissue (US Pat. RF N 2091083). This product consists of collagen, hydroxyapatite and a medicinal substance and is a dense, spongy structure.

Недостатком ее является невозможность введения в зону костного дефекта инъекционным способом, что особенно важно при закрытых ранах, а также отсутствие эффекта обволакивания и плотного контакта с поврежденной костной тканью в зоне травмы. Its disadvantage is the impossibility of injecting a bone defect into the area of the bone by the injection method, which is especially important with closed wounds, as well as the lack of the effect of enveloping and tight contact with damaged bone tissue in the area of injury.

Задачей изобретения является создание инъекционной композиции для костной пластики, обладающей остеокондуктивностью, остеоиндуктивностью, способность пролонгированно выделять лекарственные средства, обволакивающим действием и обеспечивающей надежное соединение травмированных участков кости. The objective of the invention is the creation of an injection composition for bone grafting, with osteoconductivity, osteoinductance, the ability to prolong the release of drugs, enveloping effect and providing a reliable connection of injured areas of the bone.

Техническим результатом является образование собственной костной ткани в дефектах кости, в том числе при замедленно сращивающихся и несращивающихся переломах, уменьшение операционной травмы при введении композиции инъекционным способом, сокращение сроков лечения. The technical result is the formation of their own bone tissue in bone defects, including those with slowly fused and non-fused fractures, a reduction in surgical injury when the composition is injected, and treatment time is shortened.

Технический результат достигается тем, что композицию для костной пластики, включающая коллаген и гидроксиапатиты, согласно изобретению дополнительно содержит водорастворимые производные целлюлозы и воду при следующих соотношениях компонентов в мас.%:
Коллаген - 0,05 - 2,0
Гидроксиапатиты - 25,0 - 75,0
Водорастворимые производные целлюлозы - 0,03 - 6,0
Вода - Остальное
Одним из вариантов изобретения является тот, в котором композиция дополнительно содержит антибиотик или антисептик в концентрации, используемой для местного применения, но не превышающей суточной дозы.The technical result is achieved by the fact that the composition for bone grafting, including collagen and hydroxyapatites, according to the invention additionally contains water-soluble derivatives of cellulose and water in the following ratios of components in wt.%:
Collagen - 0.05 - 2.0
Hydroxyapatites - 25.0 - 75.0
Water-soluble cellulose derivatives - 0.03 - 6.0
Water - Else
One embodiment of the invention is one in which the composition further comprises an antibiotic or antiseptic in a concentration used for topical application, but not exceeding the daily dose.

Гидроксиапатиты (ГАП) - минеральные вещества, по химическому составу приближающиеся к основной минеральной составляющей костной ткани. Значения граничных концентраций ГАП подбирали экспериментально. При содержании в композиции ГАП менее 25% получается жидкая масса, которая плохо удерживается в зоне дефекта кости. При содержании ГАП более 75% получается слишком плотная композиция, которую не удается равномерно внести в зону костного дефекта инъекционным способом. Hydroxyapatites (HAP) are mineral substances that are close in chemical composition to the main mineral component of bone tissue. The values of the boundary concentrations of HAP were selected experimentally. When the HAP content in the composition is less than 25%, a liquid mass is obtained that is poorly retained in the area of the bone defect. With a HAP content of more than 75%, a composition is too dense, which cannot be uniformly injected into the bone defect zone.

Коллаген - белок присутствует практически в любой ткани человека, формирует внеклеточный каркас тканей и активно влияет на репаративные процессы поврежденной соединительной ткани, ускоряя ее заживление. Концентрация коллагена выбрана экспериментально и лежит в пределах 0,05-2,0%. При концентрации коллагена ниже 0,05% не наблюдается заметного стимулирующего эффекта регенерации. При концентрации коллагена выше 2,0% не наблюдается дальнейшего повышения стимуляции восстановления костной ткани. Collagen - a protein is present in almost any human tissue, forms an extracellular tissue framework and actively affects the reparative processes of damaged connective tissue, accelerating its healing. The concentration of collagen is selected experimentally and lies in the range of 0.05-2.0%. At a collagen concentration below 0.05%, a noticeable stimulating effect of regeneration is not observed. When the collagen concentration is above 2.0%, there is no further increase in the stimulation of bone restoration.

Водорастворимые производные целлюлозы (ВПЦ) широко используются в качестве загустителей в изготовлении фармацевтических препаратов. Добавка в композицию для костной пластики ВПЦ позволила создать инъекционную форму препарата. Помимо этого, ВПЦ придают композиции обволакивающее свойство, то есть обеспечивают плотный контакт между биологически активными компонентами композиции (ГАП, коллаген, лекарственные средства) и травмированными участками кости. Указанное обстоятельство способствует ускорению процесса восстановления костного дефекта. Концентрацию ВПЦ определяли экспериментально. При концентрации ВПЦ менее 0,03% не достигается эффекта обволакивания, то есть композиция получается рассыпчатой и плохо удерживается в дефектной полости. При концентрации ВПЦ выше 6,0% получается слишком густая композиция, которую трудно поместить в зону травмы инъекционным путем. Water-soluble cellulose derivatives (HCV) are widely used as thickeners in the manufacture of pharmaceuticals. The addition of HCV to the bone grafting composition made it possible to create an injectable form of the drug. In addition, HCVs give the composition an enveloping property, that is, provide close contact between the biologically active components of the composition (HAP, collagen, drugs) and injured areas of the bone. This circumstance helps to accelerate the process of restoration of the bone defect. The concentration of HCV was determined experimentally. When the concentration of HCV is less than 0.03%, the effect of enveloping is not achieved, that is, the composition is friable and poorly retained in the defective cavity. At a concentration of HCV above 6.0%, a composition is too thick, which is difficult to inject into the injury zone.

Антибиотики - это специфические химические вещества, образуемые микроорганизмами и способные в малых количествах оказывать избирательное токсическое действие на болезнетворные микроорганизмы. Антибиотики применяются для инактивации болезнетворных микроорганизмов с целью профилактики и лечения инфекционных осложнений в зоне травмы. Antibiotics are specific chemicals formed by microorganisms and capable of exerting a selective toxic effect on pathogens in small amounts. Antibiotics are used to inactivate pathogens in order to prevent and treat infectious complications in the injury zone.

Антисептики - химические вещества не микробиологической природы, обладают антивоспалительным действием. Antiseptics are chemicals of a non microbiological nature that have anti-inflammatory effects.

В зависимости от тактики лечения предлагаемая композиция для костной пластики может дополнительно содержать антибиотик (например, гентамицин, линкомицин и т.д.) или антисептик (диоксидин, фурациллин, борная кислота, метиленовый синий и т.д.) в соответствующей концентрации. Depending on the treatment tactics, the proposed composition for bone grafting may additionally contain an antibiotic (for example, gentamicin, lincomycin, etc.) or an antiseptic (dioxidine, furatsillin, boric acid, methylene blue, etc.) in an appropriate concentration.

Остеокондуктивность, то есть эффект постепенного замещения зоны дефекта собственной костной тканью, подтверждали экспериментально. С этой целью подопытным животным - самцам беспородных крыс - формировали дефект бедренной кости около 1 см, а затем в зону дефекта инъекционным путем вводили предлагаемую композицию. Рану послойно ушивали кетгутовыми швами. Через 15 дней, а также 1, 3, 6 месяцев после операции животных выводили из эксперимента и проводили гистологическое исследование зоны травмированного участка. Гистологические исследования показали, что через 15 дней после операции костный дефект полностью заполнен, граница трепанации и заполненного отверстия не прослеживается, а в месте имплантации дефекта, заполненного композицией, на микроуровне наблюдали структуру, практически идентичную структуре нормальной бедренной кости. Костный дефект не определялся. Osteoconductivity, that is, the effect of the gradual replacement of the defect zone with its own bone tissue, was confirmed experimentally. For this purpose, experimental animals — males of outbred rats — formed a defect of the femur of about 1 cm, and then the proposed composition was injected into the defect zone. The wound was sutured in layers with catgut sutures. After 15 days, as well as 1, 3, 6 months after the operation, the animals were taken out of the experiment and histological examination of the area of the injured area was performed. Histological studies showed that 15 days after the operation, the bone defect is completely filled, the border of trepanation and the filled hole is not traced, and at the micro implantation site of the defect filled with the composition, a structure almost identical to that of the normal femur was observed. No bone defect was detected.

Остеоиндуктивность, то есть стимуляцию образования костной ткани, подтверждали клинически. Так, при выполнении нейрохирургических операций на мозге в кости черепа высверливают фрезевые отверстия. Мировая клиническая практика относит такие дефекты к разряду трудносращиваемых, поскольку восстановление костной ткани при этом происходит в течение длительного времени, не менее года. При применении предлагаемой композиции для заполнения 3-х фрезевых отверстий костей черепа с диаметром 1,5 см рентгенологически наблюдали образование костной ткани в зоне трепанации через 2 месяца. Osteoinductance, i.e., stimulation of bone formation, has been clinically confirmed. So, when performing neurosurgical operations on the brain, bore holes are drilled into the bones of the skull. World clinical practice classifies such defects as difficult to consolidate, since bone restoration in this case occurs for a long time, at least a year. When using the proposed composition to fill 3 milling openings of the bones of the skull with a diameter of 1.5 cm, the formation of bone tissue in the trepanation zone was observed radiologically after 2 months.

Пролонгированное действие введенных в предлагаемую композицию лекарственных веществ подтверждали микробиологически. Для этого на стандартную подложку с питательной средой и бактериальной флорой (золотистый стафилококк и кишечная палочка) наносили композицию с антибиотиком. Сроком действия препарата считали такое время, когда активность препарата составляла менее 50%. Активность композиции выражали величиной зоны задержки роста бактерий. Проведенное исследование показало, что антимикробная активность композиции сохранялась в течение 3-7 суток, тогда как антимикробная активность контрольного раствора антибиотика сохранялась не более 3-4 часов. The prolonged action of drugs introduced into the proposed composition was confirmed microbiologically. For this, a composition with an antibiotic was applied to a standard substrate with a nutrient medium and bacterial flora (Staphylococcus aureus and Escherichia coli). The duration of the drug was considered such a time when the activity of the drug was less than 50%. The activity of the composition was expressed by the size of the zone of growth inhibition of bacteria. The study showed that the antimicrobial activity of the composition persisted for 3-7 days, while the antimicrobial activity of the control solution of the antibiotic lasted no more than 3-4 hours.

Композицию для костной пластики получают следующим образом. A composition for bone grafting is prepared as follows.

Готовят раствор коллагена и отдельно раствор водорастворимого производного целлюлозы в концентрациях, дважды превышающих требуемую. Затем прогревают их при температуре 36-40^oC до разжижения и смешивают в соотношении 1: 1. Взвешивают необходимое количество ГАП и постепенно смешивают со смесью коллагена и целлюлозы до образования однородной массы. При необходимости введения антибиотика или антисептика указанные вещества добавляют к раствору коллагена и целлюлозы до смешения с ГАП. Полученной массой заполняют шприцы, помещают в дополнительную упаковку и стерилизуют с помощью γ-облучения.A collagen solution and separately a solution of a water-soluble cellulose derivative are prepared in concentrations twice as high as required. Then they are heated at a temperature of 36-40 ^o C until liquefied and mixed in a ratio of 1: 1. The required amount of HAP is weighed and gradually mixed with a mixture of collagen and cellulose until a homogeneous mass is formed. If necessary, the introduction of an antibiotic or antiseptic, these substances are added to a solution of collagen and cellulose before mixing with HAP. The resulting mass is filled into syringes, placed in an additional package and sterilized using γ-radiation.

Способ поясняется примерами. The method is illustrated by examples.

Пример 1. Example 1

Больной С. , фрезевые отверстия кости черепа диаметром 0,8 см заполнены композицией для костной пластики следующего состава:
ГАП - 50,0
Коллаген - 2,0
ВПЦ - 2,0
Вода - Остальное
Через 3 месяца рентгенологически определяется костная ткань в зоне дефекта. Через 6 месяцев трепанационные отверстия полностью замещены вновь образованной костной тканью.Patient S., milling openings of the skull bone with a diameter of 0.8 cm are filled with a composition for bone grafting of the following composition:
HAP - 50.0
Collagen - 2.0
HCV - 2.0
Water - Else
After 3 months, bone tissue in the defect area is determined radiologically. After 6 months, the trepanation holes are completely replaced by the newly formed bone tissue.

Пример 2. Example 2

Больной Н. , кистогранулема верхнего 6-го зуба. Просверливают канал за верхушку корня зуба. Каналонаполнителем вводят за верх корня с контролем апекслопатором композицию следующего состава:
ГАП - 75,0
Коллаген - 0,05
ВПЦ - 3,0
Диоксан - 0,05
Вода - Остальное
Канал пломбируют временной пломбой. Через 2 месяца в месте введения композиции рентгенологически определяется костная ткань. Временную пломбу заменяют на постоянную.Patient N., cystogranuloma of the upper 6th tooth. Drill a channel for the top of the tooth root. A canal filler injects a composition of the following composition beyond the top of the root with the apexlopator control:
HAP - 75.0
Collagen - 0.05
HCV - 3.0
Dioxane - 0.05
Water - Else
The canal is filled with a temporary filling. After 2 months, bone tissue is determined radiologically at the injection site of the composition. A temporary seal is replaced with a permanent one.

Пример 3. Example 3

Больной С., множественные оскольчатые переломы нижней челюсти. При хирургическом вмешательстве осколки скрепляют минипластинами. Между обломками вводят композицию следующего состава:
ГАП - 40,0
Коллаген - 2,0
ВПЦ - 0,03
Гентамицин - 0,1
Вода - Остальное
Через 1 месяц рентегнологически в зоне стыков определяется костная ткань. Через 4 месяца рентгенологически в зоне травмы определяется монолитная костная ткань.Patient S., multiple comminuted fractures of the lower jaw. With surgical intervention, the fragments are held together with mini-plates. A composition of the following composition is introduced between the fragments:
HAP - 40.0
Collagen - 2.0
HCV - 0.03
Gentamicin - 0.1
Water - Else
After 1 month, bone tissue is determined radiologically in the joint area. After 4 months, monolithic bone tissue is determined radiologically in the injury zone.

Пример 4. Example 4

Больной М., несросшийся перелом предплечья. Больному выполнено хирургическое вмешательство по поводу совмещения и фиксации зоны перелома. Через 2 недели через иглу для внутрикостного введения в костный регенерат инъекционно помещали композицию следующего состава:
ГАП - 25,0
Коллаген - 1,0
ВПЦ - 2,0
Вода - Остальное
Через 1 месяц рентгенологически определено образование костной мозоли. После 1 года и 3 месяцев достигнута полная реабилитация травмированного предплечья.Patient M., an overgrown fracture of the forearm. The patient underwent surgical intervention for combining and fixing the fracture zone. After 2 weeks, through a needle for intraosseous administration, a composition of the following composition was injected into the bone regenerate:
HAP - 25.0
Collagen - 1.0
HCV - 2.0
Water - Else
After 1 month, bone marrow formation was determined radiologically. After 1 year and 3 months, complete rehabilitation of the injured forearm was achieved.

Таким образом, клиническое применение предлагаемой композиции для костной пластики обеспечивает надежное соединение травмированных участков кости и стимулирование процессов замещения зоны дефекта собственной вновь образованной костной тканью не только при обычных переломах, но и при замедленно срастающихся или несросшихся переломах, что приводит к существенному сокращению сроков реабилитации больных. Thus, the clinical use of the proposed composition for bone grafting provides a reliable connection of the injured areas of the bone and stimulates the replacement of the defect zone with your own newly formed bone tissue, not only in case of ordinary fractures, but also in slow-growing or non-fused fractures, which leads to a significant reduction in the rehabilitation time of patients .

Claims

1. A composition for bone grafting, including collagen and hydroxyapatites, characterized in that the composition further comprises water-soluble cellulose derivatives and water in the following ratio, wt.%:
Collagen - 0.05 - 2.0
Hydroxyapatites - 25.0 - 75.0
Water-soluble cellulose derivatives - 0.03 - 6.0
Water - Else
2. The composition according to claim 1, characterized in that it further comprises an antibiotic or antiseptic in a concentration used for topical application, but not exceeding the daily dose.