RU2155039C1

RU2155039C1 - Pharmaceutical composition for improvement of cerebral circulation and method of its preparing

Info

Publication number: RU2155039C1
Application number: RU99126252A
Authority: RU
Inventors: И.И. Тюляев; Н.И. Юрченко; В.А. Быков; Б.И. Демченко; А.П. Зуев
Original assignee: Открытое акционерное общество "Химико-фармацевтический комбинат "Акрихин"
Priority date: 1999-12-14
Filing date: 1999-12-14
Publication date: 2000-08-27

Abstract

FIELD: medicine, pharmacy. SUBSTANCE: pharmaceutical composition has the following components, mas.pts.: vinpocetine as an active substance, 1.0; starch, 4.1-12.4; lactose, 6.8-24.8; aerosil, 0.1-1.64; and stearic acid salt, 0.05-0.2, as pharmaceutically acceptable accessory substances. Composition is made as tablet preferably. Method of preparing the pharmaceutical composition involves mixing vinpocetine with vehicle, wetting obtained mass with starch paste, wet granulation, drying, dry granulation, addition of aerosil and stearic acid salt followed by tabletting. Mixture of starch and lactose is used as vehicle in mass ratio = 1:(1.40-2.04), respectively. Mass ratio of starch paste and wetting mass = 1:(2.5-3.9). Starch paste has 2.0-8.0 wt.% of starch. Remained mass of starch is added in vehicle composition. New composition releases active substance vinpocetine easily. EFFECT: stability in storage, high bioavailability, decreased adverse effect, enhanced effectiveness. 5 cl, 1 tbl, 4 ex

Description

Изобретение относится к области медицины и пригодно для лечения острой и хронической недостаточности церебрального кровообращения, транзиторной ишемии головного мозга, церебрального инсульта, мультиинфарктной деменции, атеросклероза мозговых сосудов, энцефалопатий, психических и неврологических нарушений, связанных с цереброваскулярной недостаточностью; в офтальмологии: сосудистых заболеваний сетчатки и/или сосудистой оболочки глаза, дегенеративных изменений желтого пятна, вторичной глаукомы; в отиатрии: возрастных васкулярных или токсических понижениях слуха, головокружениях лабиринтного происхождения, а также вазовегетативных симптомов климактерического синдрома. The invention relates to medicine and is suitable for the treatment of acute and chronic cerebrovascular insufficiency, transient cerebral ischemia, cerebral stroke, multi-infarction dementia, cerebral arteriosclerosis, encephalopathy, mental and neurological disorders associated with cerebrovascular insufficiency; in ophthalmology: vascular diseases of the retina and / or choroid, degenerative changes in the macula, secondary glaucoma; in otiatrics: age-related vascular or toxic hearing loss, dizziness of labyrinth origin, as well as vaso-vegetative symptoms of menopause.

Одним из наиболее эффективных средств для улучшения мозгового кровообращения является винпоцетин (этиловый эфир (3α,16α)-эбурнаменин-14-карбоновой кислоты или этиловый эфир аповинкаминовой кислоты) [Машковский М.Д. Лекарственные средства, т. 1,изд. 12-е, М., 1993, С.505]. Соединение расширяет сосуды мозга, усиливает кровоток, улучшает снабжение мозга кислородом и способствует утилизации глюкозы. Ингибируя фосфодиэстеразу, препарат приводит к накоплению в тканях цАМФ, уменьшает агрегацию тромбоцитов. Сосудорасширяющее действие винпоцетина связано с прямым релаксирующим влиянием на гладкие мышцы. Препарат способствует усилению метаболизма норадреналина и серотонина в тканях мозга, уменьшает патологически повышенную вязкость крови, способствует деформируемости эритроцитов. One of the most effective means to improve cerebral circulation is vinpocetine (ethyl ester of (3α, 16α) -eburnamenicin-14-carboxylic acid or ethyl ester of apovincamic acid) [Mashkovsky MD Medicines, vol. 1, ed. 12th, M., 1993, S. 505]. The compound dilates the blood vessels of the brain, enhances blood flow, improves the supply of oxygen to the brain and promotes the utilization of glucose. By inhibiting phosphodiesterase, the drug leads to the accumulation of cAMP in the tissues, reduces platelet aggregation. The vasodilating effect of vinpocetine is associated with a direct relaxing effect on smooth muscles. The drug enhances the metabolism of norepinephrine and serotonin in the brain tissues, reduces pathologically increased blood viscosity, and contributes to the deformability of red blood cells.

Винпоцетин, как и большинство субстанций лекарственных средств, не обладает способностью к прямому таблетированию. Поэтому для создания стабильной в течение достаточно долгого времени, удовлетворяющей фармакопейным требованиям лекарственной формы необходимо дополнительно вводить вспомогательные вещества в количествах, определяемых фармацевтической и терапевтической целесообразностью. Vinpocetine, like most drug substances, does not have the ability to direct tabletting. Therefore, to create stable for a sufficiently long time, satisfying the pharmacopoeial requirements of the dosage form, it is necessary to additionally introduce auxiliary substances in amounts determined by pharmaceutical and therapeutic expediency.

Известна твердая лекарственная форма винпоцетина, выполненная в виде таблетки (Европейский патент N 689844, 1996 г.), которая содержит, м.ч.:
Винпоцетин -1,0,
Лактоза- 22,8,
Микрокристаллическая целлюлоза- 2,7,
Стеарат магния -0,54.Known solid dosage form of vinpocetine, made in the form of tablets (European patent N 689844, 1996), which contains, parts by weight:
Vinpocetine -1.0,
Lactose - 22.8,
Microcrystalline cellulose - 2.7,
Magnesium Stearate -0.54.

Однако, как видно из представленных фактических данных, она характеризуется крайне медленным высвобождением винпоцетина (16,4% через 60 минут). However, as can be seen from the evidence, it is characterized by an extremely slow release of vinpocetine (16.4% after 60 minutes).

В Европейском патенте N 305181, 1994 г. описан фармацевтический состав, содержащий винпоцетин и вспомогательные вещества, м. ч.:
Винпоцетин-1,0,
Коллоидная кремниевая кислота -0.25,
Крахмал -19,25,
Лактоза - 28,0,
Тальк- 1,0,
Стеарат магния- 0,5.In European patent N 305181, 1994, a pharmaceutical composition is described containing vinpocetine and excipients, including:
Vinpocetine-1.0,
Colloidal silicic acid -0.25,
Starch -19.25,
Lactose - 28.0,
Talc - 1.0
Magnesium Stearate - 0.5.

Однако данный состав имеет относительно низкое содержание действующего вещества (отношение винпоцетина к целевым добавкам составляет 1:49). Кроме того, необходимым компонентом состава является тальк, который обладает вредным воздействием на организм человека. При лечении необходим продолжительный курс приема препарата (более 2 месяцев), что существенно увеличивает риск неблагоприятных последствий от введения в организм больного большого количества талька в составе лекарственной формы. However, this composition has a relatively low content of active substance (the ratio of vinpocetine to target additives is 1:49). In addition, talc, which has a harmful effect on the human body, is a necessary component of the composition. During treatment, a long course of taking the drug is required (more than 2 months), which significantly increases the risk of adverse consequences from the introduction of a large amount of talc in the dosage form.

Указанную композицию получают путем смешивания винпоцетина со вспомогательными ингредиентами, гранулирования, сушки и таблетирования. Однако применение данного известного способа для получения таблеток винпоцетина нового состава не позволяет добиться однородности готового продукта, что приводит к недостаточной точности дозирования активного ингредиента. The specified composition is obtained by mixing vinpocetine with auxiliary ingredients, granulation, drying and tabletting. However, the application of this known method to obtain vinpocetine tablets of a new composition does not allow to achieve uniformity of the finished product, which leads to insufficient dosage accuracy of the active ingredient.

Таким образом, по-прежнему актуальным является создание твердой лекарственной формы препарата для улучшения мозгового кровообращения, которая удовлетворяет всем требованиям на фармацевтическое средство. Thus, it is still relevant to create a solid dosage form of the drug to improve cerebral circulation, which meets all the requirements for a pharmaceutical agent.

Техническим результатом, получаемым при реализации настоящего изобретения, является то, что новый состав для улучшения мозгового кровообращения устойчив при хранении, легко высвобождает действующее вещество, что обеспечивает его высокую биодоступность, и у которого снижено побочное действие за счет исключения талька, а также последовательность операций и их технологических параметров, позволяющих производить лекарственную форму требуемого качества, в частности, с удовлетворительной прочностью. The technical result obtained by the implementation of the present invention is that the new composition for improving cerebral circulation is stable during storage, easily releases the active substance, which ensures its high bioavailability, and which has a reduced side effect due to the exclusion of talc, as well as the sequence of operations and their technological parameters, allowing to produce a dosage form of the required quality, in particular, with satisfactory strength.

Указанный технический результат достигается тем, что предлагаемый фармацевтический состав содержит в качестве активного начала винпоцетин и в качестве целевых добавок - аэросил, крахмал, лактозу и соль стеариновой кислоты в следующем соотношении, м. ч.:
Винпоцетин - 1,0,
Аэросил - 0,1-1,64,
Крахмал - 4,1-12,4,
Лактоза - 6,8-24,8,
Соль стеариновой кислоты - 0,05-0,2.The specified technical result is achieved by the fact that the proposed pharmaceutical composition contains vinpocetine as an active principle and, as target additives, aerosil, starch, lactose and a stearic acid salt in the following ratio, including:
Vinpocetine - 1.0,
Aerosil - 0.1-1.64,
Starch - 4.1-12.4,
Lactose - 6.8-24.8,
The stearic acid salt is 0.05-0.2.

В качестве соли стеариновой кислоты могут быть использованы стеариновокислый кальций или магний или цинк. As the stearic acid salt, calcium stearic acid or magnesium or zinc can be used.

Заявляемая пропорция ингредиентов является оптимальной, найдена экспериментально и обеспечивает необходимое качество композиции, ее соответствие требованиям ГФ XI и срок годности более 2 лет. The claimed proportion of ingredients is optimal, found experimentally and provides the necessary quality of the composition, its compliance with the requirements of the Global Fund XI and shelf life of more than 2 years.

Замена коллоидной кремниевой кислоты на аэросил наряду с применением в качестве вспомогательных веществ крахмала, лактозы и соли стеариновой кислоты в указанных пределах дает возможность получить таблетки винпоцетина с удовлетворительной прочностью и высокой скоростью высвобождения действующего вещества (в среду растворения через 45 минут переходит 98,8-99,9% винпоцетина) без включения в состав талька. Кроме того, введение в состав аэросила позволило существенно повысить содержание действующего вещества по сравнению с прототипом. В новом составе соотношение винпоцетина и вспомогательных веществ составляет 1 : 12,8-39,0, т.е. при одинаковой массе сравниваемых препаратов в новой лекарственной форме активного ингредиента может содержаться в 3,8 раза больше, чем в прототипе. The replacement of colloidal silicic acid with aerosil, along with the use of starch, lactose and stearic acid salts as auxiliary substances within the specified limits, makes it possible to obtain vinpocetine tablets with satisfactory strength and high release rate of the active substance (98.8-99 passes into the dissolution medium after 45 minutes , 9% vinpocetine) without inclusion in the composition of talc. In addition, the introduction of Aerosil significantly increased the content of the active substance compared to the prototype. In the new composition, the ratio of vinpocetine and excipients is 1: 12.8-39.0, i.e. with the same weight of the compared preparations in the new dosage form of the active ingredient may be contained 3.8 times more than in the prototype.

Несоблюдение найденных соотношений ингредиентов не позволяет получить необходимое качество и стабильность композиции при хранении. Non-compliance with the found ratios of the ingredients does not allow to obtain the required quality and stability of the composition during storage.

Предлагаемая фармацевтическая композиция выполняется в виде твердой лекарственной формы, предпочтительно в форме таблеток, что обеспечивает максимальную технологичность последующей фасовки. The proposed pharmaceutical composition is in the form of a solid dosage form, preferably in the form of tablets, which ensures maximum manufacturability of the subsequent packaging.

Способ получения фармацевтического состава для улучшения мозгового кровообращения, содержащего винпоцетин и фармацевтически приемлемые целевые добавки, включает смешение указанного действующего вещества с наполнителем, представляющим собой комбинацию крахмала и лактозы, увлажнение полученной массы крахмальным клейстером при его массовом соотношении с увлажняемой массой 1 : (2,5-3,9), влажное гранулирование, сушку, сухое гранулирование, введение аэросила и соли стеариновой кислоты с последующим таблетированием. Использование при получении гранулята в качестве увлажнителя крахмального клейстера при заявляемом соотношении увлажнителя и увлажняемой массы обеспечивает хорошую адгезию винпоцетина и вспомогательных веществ, что способствует существенному повышению прочности таблетки и тем самым уменьшает их отбраковку в процессе фасовки. Оптимальная концентрация крахмального клейстера составляет 2,5-8,6 %. Проведение после сушки сухого гранулирования и последующее введение аэросила и соли стеариновой кислоты дополнительно улучшает качество таблеток за счет повышения прочности. A method of obtaining a pharmaceutical composition for improving cerebral circulation, containing vinpocetine and pharmaceutically acceptable target additives, includes mixing the specified active substance with a filler, which is a combination of starch and lactose, moistening the resulting mass with starch paste in its mass ratio with the moistened mass of 1: (2.5 -3.9), wet granulation, drying, dry granulation, the introduction of Aerosil and salts of stearic acid, followed by tableting. The use of starch paste when moistening the granulate with the claimed ratio of humidifier and moistened mass provides good adhesion of vinpocetine and excipients, which contributes to a significant increase in tablet strength and thereby reduces their rejection during packaging. The optimal concentration of starch paste is 2.5-8.6%. Carrying out dry granulation after drying and the subsequent introduction of Aerosil and stearic acid salt further improves the quality of the tablets by increasing the strength.

Количество вводимого в составе увлажнителя крахмала составляет 2,0-8,0% от общей массы крахмала, содержащегося в лекарственной форме. Остальную часть крахмала применяют в качестве наполнителя совместно с лактозой в массовом соотношении 1 : 1,40- 2,04 соответственно. Изменение этих соотношений ухудшает технологические свойства гранулята (сыпучесть, прессуемость) и затрудняет нормальное проведение процесса таблетирования. The amount of starch introduced into the humidifier is 2.0-8.0% of the total mass of starch contained in the dosage form. The rest of the starch is used as a filler together with lactose in a mass ratio of 1: 1.40 - 2.04, respectively. A change in these ratios affects the technological properties of the granulate (flowability, compressibility) and impedes the normal process of tabletting.

Полученный фармацевтический состав соответствует требованиям ГФ XI (по внешнему виду, распадаемости, растворению, однородности дозирования и другим показателям), стабилен при хранении и имеет срок годности более 2 лет. The resulting pharmaceutical composition meets the requirements of the Global Fund XI (in appearance, disintegration, dissolution, uniformity of dosage and other indicators), is stable during storage and has a shelf life of more than 2 years.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами (см. Таблицу):
Пример 1. Смесь просеянных порошков винпоцетина (10,0 г), лактозы (114,0 г) и сухого картофельного крахмала (68,4г) увлажняют 60 г 6% крахмального клейстера (массовое соотношение крахмальный клейстер : увлажняемая масса составляет 1 : 3,2) и перемешивают до равномерного распределения влаги. Влажную пасту гранулируют на установке для получения гранулята через сетку с диаметром отверстий 2 мм и сушат до остаточной влажности 1-2%. Сухое гранулирование проводят на установке для получения гранулята из сухих смесей через сетку с диаметром отверстий 1 мм. К сухим измельченным гранулам добавляют 1,95 г аэросила и 1,95 г стеариновокислого магния, тщательно перемешивают и таблетируют. Получают 193,0 г таблеток со средней массой 0,1 г, которые удовлетворяют требованиям на фармацевтическое средство.The invention is illustrated by the following examples (see table):
Example 1. A mixture of sifted powders of vinpocetine (10.0 g), lactose (114.0 g) and dry potato starch (68.4 g) moisten 60 g of 6% starch paste (mass ratio of starch paste: moistened mass is 1: 3, 2) and mix until the moisture is evenly distributed. The wet paste is granulated on the installation to obtain granulate through a mesh with a hole diameter of 2 mm and dried to a residual moisture content of 1-2%. Dry granulation is carried out in a plant for producing granulate from dry mixtures through a mesh with a hole diameter of 1 mm. 1.95 g of Aerosil and 1.95 g of magnesium stearic acid are added to the dry powdered granules, mixed thoroughly and tableted. 193.0 g of tablets are obtained with an average weight of 0.1 g, which satisfy the requirements for a pharmaceutical agent.

Пример 2. Смешивают просеянные порошки винпоцетина (5,0 г), лактозы (124,0 г) и крахмала (60,8 г) и увлажняют 48,6 г 2,55% крахмального клейстера (массовое соотношение крахмальный клейстер : увлажняемая масса - 1 : 3,9). Последующие операции выполняют аналогично примеру 1 с тем отличием, что к сухому измельченному грануляту добавляют 8,0 г аэросила и 0,78 г стеариновокислого кальция. Полученные таблетки (192,8 г) удовлетворяют требованиям на фармацевтическое средство. Example 2. The sifted powders of vinpocetine (5.0 g), lactose (124.0 g) and starch (60.8 g) are mixed and moistened with 48.6 g of 2.55% starch paste (mass ratio starch paste: moistened mass - 1: 3.9). Subsequent operations are carried out analogously to example 1 with the difference that 8.0 g of aerosil and 0.78 g of calcium stearic acid are added to the dry crushed granulate. The resulting tablets (192.8 g) satisfy the requirements for a pharmaceutical agent.

Пример 3. Аналогично примеру 1 получают таблетки из 15 г винпоцетина. Общий расход остальных ингредиентов: лактозы - 102,0 г, крахмала - 61,5 г, в том числе 3,1 г загружают в составе 5,5% крахмального клейстера, аэросила - 19,5 г, стеариновокислого магния - 0,78 г. Массовое соотношение крахмальный клейстер : увлажняемая масса 1 : 3,1. Выход таблеток, удовлетворяющих требованиям на фармацевтическое средство, составляет 192,7 г. Example 3. Analogously to example 1, tablets are obtained from 15 g of vinpocetine. The total consumption of the remaining ingredients: lactose - 102.0 g, starch - 61.5 g, including 3.1 g is loaded into 5.5% starch paste, aerosil - 19.5 g, magnesium stearic acid - 0.78 g The mass ratio of starch paste: moistened mass 1: 3,1. The output of tablets that meet the requirements for a pharmaceutical product is 192.7 g.

Пример 4. Аналогично примеру 1 получают таблетки из 5,0 г винпоцетина, 53,0 г лактозы, 41,0 г крахмала (из них 3,3 г на приготовление 8,6% крахмального клейстера, массовое соотношение крахмальный клейстер : увлажняемая масса 1 : 2,5), 0,49 г аэросила и 0,49 г стеариновокислого магния. Выход составляет 96,2 г. Таблетки удовлетворяют требованиям на фармацевтическое средство. Example 4. Analogously to example 1, tablets are obtained from 5.0 g of vinpocetine, 53.0 g of lactose, 41.0 g of starch (of which 3.3 g for the preparation of 8.6% starch paste, the mass ratio of starch paste: moistened mass 1 : 2.5), 0.49 g of Aerosil and 0.49 g of magnesium stearic acid. The yield is 96.2 g. The tablets satisfy the requirements for a pharmaceutical agent.

Claims

1. A pharmaceutical composition for improving cerebral circulation, containing vinpocetine as an active ingredient and pharmaceutically acceptable excipients, starch, lactose, a salt of stearic acid and a silicon-containing compound, characterized in that it contains aerosil as a silicon-containing compound in the following ratio of ingredients, wt .h .:
Vinpocetine - 1.0,
Aerosil - 0.1 - 1.64,
Starch - 4.1 - 12.4,
Lactose - 6.8 - 24.8,
Stearic acid salt - 0.05 - 0.2
2. The pharmaceutical composition according to claim 1, characterized in that it is made in the form of tablets.

3. A method of obtaining a pharmaceutical composition for improving cerebral circulation containing vinpocetine and pharmaceutically acceptable target additives according to claim 1 or 2, which includes mixing the specified active substance with a filler, which is a combination of starch and lactose, moistening the resulting mass with starch paste in its mass ratio with a moistened mass of 1: 2.5 - 3.9, wet granulation, drying, dry granulation, the introduction of Aerosil and salts of stearic acid, followed by tableting m

4. The production method according to claim 3, characterized in that 2.0 - 8.0% by weight of the starch contained in the dosage form is introduced into the starch paste, and the rest of the starch is introduced into the filler.

5. The production method according to claim 3 or 4, characterized in that a mixture of starch and lactose is used as a filler in a mass ratio of 1: 1.40 - 2.04, respectively.