RU2146144C1 - Preparation for photodynamic therapy - Google Patents
Preparation for photodynamic therapy Download PDFInfo
- Publication number
- RU2146144C1 RU2146144C1 RU97102060A RU97102060A RU2146144C1 RU 2146144 C1 RU2146144 C1 RU 2146144C1 RU 97102060 A RU97102060 A RU 97102060A RU 97102060 A RU97102060 A RU 97102060A RU 2146144 C1 RU2146144 C1 RU 2146144C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- phthalocyanine
- octa
- photodynamic therapy
- preparation
- diethoxyphosphinylmethyl
- Prior art date
Links
Abstract
Description
Изобретение относится к медицине, а более конкретно к препаратам для фотодинамической терапии злокачественных опухолей и других патологических новообразований. The invention relates to medicine, and more particularly to preparations for the photodynamic therapy of malignant tumors and other pathological neoplasms.
Метод фотодинамической терапии основан на использовании препаратов-фотосенсибилизаторов, которые при введении в организм накапливаются преимущественно в опухоли. При последующем световом, например лазерном, облучении патологического участка накопленный в опухоли препарат катализирует образование цитотоксических агентов, в частности синглетного кислорода, разрушающего опухолевые клетки. The method of photodynamic therapy is based on the use of photosensitizer drugs, which, when introduced into the body, accumulate mainly in the tumor. During subsequent light, for example laser, irradiation of the pathological area, the drug accumulated in the tumor catalyzes the formation of cytotoxic agents, in particular singlet oxygen, which destroys tumor cells.
В настоящее время в клинической практике применяются препараты на основе сложных смесей производных гематопорфирина, например FOTOFRIN-II [R.Bonnett, Chem. Soc. Rev. , 24(1), 19-33 (1995)]. Недостаток препаратов на основе производных гематопорфиринов заключается в том, что их коэффициент экстинкции в наиболее длинноволновой полосе (625-640 нм) относительно невысок, в то время как поглощение несенсибилизированными тканями в этой области весьма значительно. Это приводит к значительным (в ряде случаев - до 90%) потерям излучения вне опухолевых тканей, обусловливает малую глубину проникновения излучения в ткани и затрудняет лечение опухолей больших размеров, приводит к необходимости использовать большие дозы вводимого в организм препарата и терапевтического излучения, что вдобавок вызывает значительные побочные эффекты. В целом все это приводит к невысокой эффективности фотодинамической терапии. Currently, in clinical practice, drugs based on complex mixtures of hematoporphyrin derivatives, for example FOTOFRIN-II [R. Bonnett, Chem. Soc. Rev. 24 (1), 19-33 (1995)]. The disadvantage of drugs based on derivatives of hematoporphyrins is that their extinction coefficient in the longest wavelength band (625-640 nm) is relatively low, while absorption by non-sensitized tissues in this area is very significant. This leads to significant (in some cases up to 90%) radiation losses outside the tumor tissue, causes a small depth of radiation penetration into the tissues and complicates the treatment of large tumors, leads to the need to use large doses of the drug and therapeutic radiation introduced into the body, which in addition causes significant side effects. In general, all this leads to low efficiency of photodynamic therapy.
Эти недостатки частично устраняются при использовании в качестве препарата для фотодинамической терапии сульфированного фталоцианина алюминия (PcsAl), поглощающего в спектральном диапазоне 660 - 680 нм [Eugeny F. Stranadko, Oleg К. Scobelkin, Grigory D. Litvin, Tamara A. Astrakhankina "Peculiarities of clinical photodynamic therapy of cancer", in Laser Use in Oncology: SIC Selected Papers, Andrei V. lvanov, Mishik A. Kazaryan, Editors, Proc. SPIE 2728, pp. 194-205]. Этот препарат является наиболее близким аналогом к предлагаемому. Коэффициент экстинкции PcsAl в спектральном диапазоне 660-680 нм превышает 105 л•моль-1•см-1, а поглощение несенсибилизированных тканей организма в этом диапазоне в 3-4 раза ниже, чем в диапазоне 625-640 нм, поэтому при его использовании повышается глубина фотодинамического воздействия на ткани, что позволяет повысить лечебную эффективность ФДТ.These drawbacks are partially eliminated by using sulfonated aluminum phthalocyanine (Pc s Al) absorbing in the spectral range 660 - 680 nm [Eugeny F. Stranadko, Oleg K. Scobelkin, Grigory D. Litvin, Tamara A. Astrakhankina "as a preparation for photodynamic therapy" Peculiarities of clinical photodynamic therapy of cancer ", in Laser Use in Oncology: SIC Selected Papers, Andrei V. lvanov, Mishik A. Kazaryan, Editors, Proc. SPIE 2728, pp. 194-205]. This drug is the closest analogue to the proposed one. The extinction coefficient of Pc s Al in the spectral range of 660-680 nm exceeds 10 5 L • mol -1 • cm -1 , and the absorption of nonsensitized body tissues in this range is 3-4 times lower than in the range of 625-640 nm, therefore its use increases the depth of photodynamic effects on tissues, which allows to increase the therapeutic effectiveness of PDT.
Однако и в спектральном диапазоне 660-680 нм поглощение несенсибилизированных тканей остается значительным, сравнимым с поглощением PcsAl при реальных его концентрациях, накапливаемых в опухолевых тканях при введении терапевтической дозы. Поэтому и при использовании PcsAl в качестве препарата для ФДТ поглощение тканей приводит к значительным потерям энергии терапевтического лазерного излучения, не дает возможности обеспечить фотодинамическую терапию глубоких слоев злокачественных опухолей. При фотодинамической терапии опухолей и метастазов, лежащих под поверхностью кожи или слизистой, это поглощение приводит также к повышенному травматизму последних, значительным болевым эффектам и другим нежелательным побочным явлениям.However, in the spectral range of 660-680 nm, the absorption of non-sensitized tissues remains significant, comparable with the absorption of Pc s Al at its real concentrations accumulated in tumor tissues with the introduction of a therapeutic dose. Therefore, even when Pc s Al is used as a drug for PDT, tissue absorption leads to significant energy losses of the therapeutic laser radiation, and does not make it possible to provide photodynamic therapy for deep layers of malignant tumors. In the photodynamic therapy of tumors and metastases that lie beneath the surface of the skin or mucous membrane, this absorption also leads to increased trauma to the latter, significant pain effects and other undesirable side effects.
Исследования in vivo поглощения опухолевых тканей пациентов показывают, что их поглощение уменьшается до минимальных значений только при длинах волн, превышающих 685 нм. Следовательно, для обеспечения эффективной фотодинамической терапии глубоких опухолевых тканей препараты для фотодинамической терапии должны иметь спектральный максимум поглощения на длинах волн, превышающих 685 нм. In vivo studies of the absorption of tumor tissue of patients show that their absorption is reduced to minimum values only at wavelengths exceeding 685 nm. Therefore, in order to ensure effective photodynamic therapy of deep tumor tissues, preparations for photodynamic therapy should have a spectral absorption maximum at wavelengths exceeding 685 nm.
В предлагаемом изобретении решается задача создания препаратов с длиной волны спектрального максимума поглощения, превышающей 685 нм, для эффективной фотодинамической терапии глубоких опухолевых тканей. The present invention solves the problem of creating preparations with a wavelength of a spectral absorption maximum exceeding 685 nm for effective photodynamic therapy of deep tumor tissues.
Указанная задача решается тем, что в качестве препарата для фотодинамической терапии предлагаются фосфинилметильные производные фталоцианина общей формулы PcM[CH2PO(OR)2] n, где M = AlX, Zn, SnX2, SiX2, TiO; X = OH, OP(O)R(OR), Br или другой галоген; R=H, C2H5 или другой алкил; n > 4 для Zn, n ≥ 2 для три- и тетравалентных металлов.This problem is solved by the fact that phosphinylmethyl derivatives of phthalocyanine of the general formula PcM [CH 2 PO (OR) 2 ] n , where M = AlX, Zn, SnX 2 , SiX 2 , TiO; X = OH, OP (O) R (OR), Br or other halogen; R = H, C 2 H 5 or other alkyl; n> 4 for Zn, n ≥ 2 for tri- and tetravalent metals.
Предлагаемые поли(диалкоксифосфинилметил)фталоцианины синтезируют из соответствующих хлорметильных производных фталоцианинов и триалкилфосфитов по реакции Арбузова [см., например: Б.П. Луговкин, Б.А. Арбузов, Доклады АН СССР, серия химическая, т. 59, N 7, стр. 1301-1304, 1948 г.]. Диокси- или оксиэтоксифосфинилметильные производные получаются из соответствующих диэтоксифосфинилметильных производных гидролизом последних в кислой или щелочной среде. The proposed poly (dialkoxyphosphinylmethyl) phthalocyanines are synthesized from the corresponding chloromethyl derivatives of phthalocyanines and trialkylphosphites according to the Arbuzov reaction [see, for example: B.P. Lugovkin, B.A. Arbuzov, Reports of the Academy of Sciences of the USSR, chemical series, vol. 59, No. 7, pp. 1301-1304, 1948]. Dioxo- or hydroxyethoxyphosphinylmethyl derivatives are obtained from the corresponding diethoxyphosphinylmethyl derivatives by hydrolysis of the latter in an acidic or alkaline medium.
Ниже приведены примеры синтеза заявляемых препаратов. The following are examples of the synthesis of the claimed drugs.
Пример 1. Окта(диэтоксифосфинилметил)фталоцианин алюминий(этилфосфоната). Example 1. Octa (diethoxyphosphinylmethyl) phthalocyanine aluminum (ethylphosphonate).
К 0,7 г (7,2•10-4 м) окта(хлорметил)фталоцианина алюминийхлорида добавляют 2 мл триэтилфосфита и смесь нагревают при температуре 150oC в течение 2 часов. Продукт осаждают петролейным эфиром из бензола и сушат. Выход 0,92 г (68,3%).To 0.7 g (7.2 • 10 -4 m) of octa (chloromethyl) phthalocyanine aluminum chloride was added 2 ml of triethyl phosphite and the mixture was heated at a temperature of 150 ° C. for 2 hours. The product is precipitated with petroleum ether from benzene and dried. Yield 0.92 g (68.3%).
Найдено, %: С 47,08; H 6,01; N 5,75; P 15,5. Found,%: C 47.08; H 6.01; N, 5.75; P 15.5.
Вычислено, %: С 47,37; H 6,07; N 6,13; P 15,4. Calculated,%: C 47.37; H 6.07; N, 6.13; P 15.4.
ПMP (CDCl3, 70oC) δм.д.: 1,35 (48HCH2 
λmax= 698,3 нм (H2O).λ max = 698.3 nm (H 2 O).
Пример 2. Окта(диоксифосфинилметил)фталоцианин алюминийбромида. Example 2. Octa (dioxiphosphinylmethyl) phthalocyanine aluminum bromide.
Смесь 0,071 г (3,89•-10-5 м) окта(диэтоксифосфинилметил)фталоцианина алюминий(этилфосфоната) и 1 мл концентрированной HBr нагревают при 110oC в течение 2 часов. Растворитель отгоняют в вакууме, остаток промывают водой, спиртом и сушат.A mixture of 0.071 g (3.89 • -10 -5 m) octa (diethoxyphosphinylmethyl) phthalocyanine aluminum (ethylphosphonate) and 1 ml of concentrated HBr is heated at 110 ° C. for 2 hours. The solvent was distilled off in vacuo, the residue was washed with water, alcohol and dried.
Выход 0,04 г (75%). Yield 0.04 g (75%).
Найдено, %: С 35,36; H 3,17; N 7,6; Br 4,81. Found,%: C 35.36; H 3.17; N, 7.6; Br 4.81.
Вычислено, %: С 35,02; H 2,94; N 8,17; Br 5,82. Calculated,%: C 35.02; H 2.94; N, 8.17; Br 5.82.
ПМР (D2O + NaOD) снят для образца со степенью замещения, равной 6.1 H NMR (D 2 O + NaOD) was taken for a sample with a degree of substitution of 6.
δм.д.: 3,6 (d18Гц 5H, CH2Ar), 3,75 (d18Гц 7H, CH2Ar), 8,3 (4HArH), 9,45 (6HArH).δ ppm : 3.6 (d18Hz 5H, CH 2 Ar), 3.75 (d18Hz 7H, CH 2 Ar), 8.3 (4HArH), 9.45 (6HArH).
λmax= 716 нм (H2O).λ max = 716 nm (H 2 O).
Пример 3. Окта(оксиэтоксифосфинилметил)фталоцианин алюминийгидроксида. Example 3. Octa (hydroxyethoxyphosphinylmethyl) phthalocyanine aluminum hydroxide.
0,07 г (3,89•10-5 м) окта(диэтоксифосфинилметил)фталоцианина алюминий(этилфосфоната) растворяют в смеси спирт - водный раствор КОН и оставляют на день. Затем раствор подкисляют HCl, отделяют осадок, который промывают водой и сушат.0.07 g (3.89 • 10 -5 m) octa (diethoxyphosphinylmethyl) phthalocyanine aluminum (ethylphosphonate) is dissolved in a mixture of alcohol - an aqueous solution of KOH and left for a day. Then the solution is acidified with HCl, the precipitate is separated, which is washed with water and dried.
Выход 0,04 г (70%). Yield 0.04 g (70%).
λmax= 696 нм (H2O, pH > 7).λ max = 696 nm (H 2 O, pH> 7).
Пример 4. Тетра(диэтоксифосфинилметил)фталоцианин алюминий(этилфосфоната). Example 4. Tetra (diethoxyphosphinylmethyl) phthalocyanine aluminum (ethylphosphonate).
К 0,2 г тетра(хлорметил)фталоцианина алюминийхлорида добавляют 0,8 мл триэтилфосфита и смесь нагревают при температуре 150oC в течение 2 часов. Продукт промывают смесью бензола с петролейным эфиром, водой, сушат при 80oC.To 0.2 g of tetra (chloromethyl) phthalocyanine aluminum chloride, 0.8 ml of triethyl phosphite was added and the mixture was heated at 150 ° C. for 2 hours. The product is washed with a mixture of benzene with petroleum ether, water, dried at 80 o C.
Выход 0,186 г (60,8%). Yield 0.186 g (60.8%).
λmax= 685 нм (H2O, pH = 8).λ max = 685 nm (H 2 O, pH = 8).
Пример 5. Тетра(оксиэтоксифосфинилметил)фталоцианин алюминийгидроксида. Example 5. Tetra (hydroxyethoxyphosphinylmethyl) phthalocyanine aluminum hydroxide.
К 0,1 г (8•10-5 м) тетра(диэтоксифосфинилметил)фталоцианина алюминий(этилфосфоната) добавляют концентрированный спиртовый раствор щелочи (2 мл) и 1 мл воды. Смесь оставляют на ночь, затем подкисляют HCl, упаривают спирт, продукт отделяют, промывают водой, сушат.To 0.1 g (8 • 10 -5 m) of tetra (diethoxyphosphinylmethyl) phthalocyanine aluminum (ethylphosphonate), a concentrated alkaline alcohol solution (2 ml) and 1 ml of water are added. The mixture was left overnight, then acidified with HCl, the alcohol was evaporated, the product was separated, washed with water, and dried.
Выход 0,42 г (47%). Yield 0.42 g (47%).
λmax= 690 нм (H2O, pH > 7).λ max = 690 nm (H 2 O, pH> 7).
Пример 6. Тетра(диоксифосфинилметил)фталоцианин алюминийбромида. Example 6. Tetra (dioxiphosphinylmethyl) phthalocyanine aluminum bromide.
К 0,0213 г (1,71•10-5 м) тетра(диэтоксифосфинилметил)фталоцианин алюминийфосфита добавляют 1 мл концентрированной HBr и смесь нагревают в течение 1 часа при температуре 110-120oC. Раствор упаривают, остаток промывают водой, переосаждают из щелочи.To 0.0213 g (1.71 • 10 -5 m) of tetra (diethoxyphosphinylmethyl) phthalocyanine aluminum phosphite was added 1 ml of concentrated HBr and the mixture was heated for 1 hour at a temperature of 110-120 o C. The solution was evaporated, the residue was washed with water, reprecipitated from alkalis.
Выход 0,13 г (71,5%). Yield 0.13 g (71.5%).
λmax= 707 нм (H2O, pH > 7).λ max = 707 nm (H 2 O, pH> 7).
Пример 7. Окта(диэтоксифосфинилметил)фталоцианин цинка. Example 7. Octa (diethoxyphosphinylmethyl) phthalocyanine zinc.
К 0,42 г (4,35•10-4 м) окта(хлорметил)фталоцианина цинка добавляют 0,8 мл триэтилфосфита и смесь нагревают при температуре 160oC в течение 2 часов. Удаляют летучие продукты в вакууме, остаток дважды переосаждают из бензола петролейным эфиром.To 0.42 g (4.35 • 10 -4 m) of octa (chloromethyl) zinc phthalocyanine, 0.8 ml of triethyl phosphite was added and the mixture was heated at 160 ° C. for 2 hours. Volatiles are removed in vacuo, the residue is reprecipitated twice from benzene with petroleum ether.
Выход 0,61 г (79%). Yield 0.61 g (79%).
Найдено, %: С 48,1; H 6,08; N 5,91. Found,%: C 48.1; H 6.08; N, 5.91.
Вычислено, %: С 48,1; H 5,89; N 6,29. Calculated,%: C 48.1; H 5.89; N, 6.29.
ПМР (CDCl3) δм.д.: 1,35 (48H CH3) 4,25 (48H CH2Ar, OCH2) 7,65 (1H ArH), 8,1 (2H ArH), 9,4 (5H ArH). Все сигналы уширены.PMR (CDCl 3 ) δ ppm : 1.35 (48H CH 3 ) 4.25 (48H CH 2 Ar, OCH 2 ) 7.65 (1H ArH), 8.1 (2H ArH), 9.4 (5H ArH). All signals are broadened.
λmax= 685 нм (H2O, pH > 7).λ max = 685 nm (H 2 O, pH> 7).
Пример 8. Окта(оксиэтоксифосфинилметил)фталоцианин цинка. Example 8. Octa (hydroxyethoxyphosphinylmethyl) phthalocyanine zinc.
К 0,14 г (8,1•10-5 м) окта(диэтоксифосфинилметил)фталоцианина цинка добавляют 3 мл 10% спиртового раствора щелочи и 1 мл воды. Смесь нагревают при температуре 50oC в течение 1 часа. Раствор подкисляют HCl и упаривают в вакууме. Осадок промывают водой и сушат.To 0.14 g (8.1 • 10 -5 m) of octa (diethoxyphosphinylmethyl) zinc phthalocyanine, 3 ml of a 10% alcohol solution of alkali and 1 ml of water are added. The mixture is heated at a temperature of 50 o C for 1 hour. The solution was acidified with HCl and evaporated in vacuo. The precipitate is washed with water and dried.
Выход 0,12 г (95%). Yield 0.12 g (95%).
ПМР (D2O, NaOD) δм.д.: 1,25 (24H CH3) 3,9 (32H CH2Ar, OCH2) 7,4 (4H ArH), 8,2 (1H ArH), 9,35 (3H ArH). Все сигналы уширены.PMR (D 2 O, NaOD) δ ppm : 1.25 (24H CH 3 ) 3.9 (32H CH 2 Ar, OCH 2 ) 7.4 (4H ArH), 8.2 (1H ArH), 9.35 (3H ArH). All signals are broadened.
λmax= 692 нм (H2O).λ max = 692 nm (H 2 O).
Пример 9. Окта(диоксифосфинилметил)фталоцианин цинка. Example 9. Octa (dioxophosphinylmethyl) phthalocyanine zinc.
Смесь 0,23 г (1,2•10-4 м) окта(диэтоксифосфинилметил)фталоцианина цинка и 3 мл концентрированной HBr нагревают при температуре 110-120oC в течение 0,5 часа. Затем раствор упаривают в вакууме и переосаждают из раствора щелочи.A mixture of 0.23 g (1.2 x 10 -4 m) octa (diethoxyphosphinylmethyl) zinc phthalocyanine and 3 ml of concentrated HBr is heated at a temperature of 110-120 ° C for 0.5 hours. Then the solution is evaporated in vacuo and reprecipitated from an alkali solution.
Выход 0,01 г (17%). Yield 0.01 g (17%).
λmax= 708 нм (H2O, pH > 7).λ max = 708 nm (H 2 O, pH> 7).
Пример 10. Окта(диэтоксифосфинилметил)фталоцианин оловоди(этилфосфоната). Example 10. Octa (diethoxyphosphinylmethyl) phthalocyanine tin (ethylphosphonate).
К 0,1 г (9•10-5 м) окта(хлорметил)фталоцианина оловодихлорида добавляют 0,5 мл триэтилфосфита и смесь нагревают в течение 2 часов при температуре 150oC. Продукт переосаждают из бензола петролейным эфиром и сушат в вакууме.To 0.1 g (9 · 10 -5 m) of octa (chloromethyl) phthalocyanine tin dichloride was added 0.5 ml of triethyl phosphite and the mixture was heated for 2 hours at a temperature of 150 ° C. The product was reprecipitated from benzene with petroleum ether and dried in vacuo.
Выход 0,12 г (70%). Yield 0.12 g (70%).
ПМР (D2O) δм.д.: 1,25 (48H, CH3), 4,0 (48H OCH2, ArCH2), 7,5 (4H ArH), 8,3 (2H ArH), 9,5 (2H ArH). Все сигналы уширены.PMR (D 2 O) δ ppm : 1.25 (48H, CH 3 ), 4.0 (48H OCH 2 , ArCH 2 ), 7.5 (4H ArH), 8.3 (2H ArH), 9.5 (2H ArH). All signals are broadened.
λmax= 716 нм (H2O).λ max = 716 nm (H 2 O).
Пример 11. Окта(диоксифосфинилметил)фталоцианин оловодигидроксида. Example 11. Octa (dioxophosphinylmethyl) phthalocyanine tin dihydroxide.
Окта(диэтоксифосфинилметил)фталоцианин оловоди(этилфосфоната) гидролизуют при нагревании с концентрированной HBr. Octa (diethoxyphosphinylmethyl) phthalocyanine tin (ethylphosphonate) is hydrolyzed by heating with concentrated HBr.
Выход 30%. Yield 30%.
λmax= 757 нм (H2O).λ max = 757 nm (H 2 O).
Пример 12. Ди(диэтоксифосфинилметил)фталоцианин оловоди(этилфосфоната). Example 12. Di (diethoxyphosphinylmethyl) phthalocyanine tin lead (ethylphosphonate).
Ди(хлорметил)фталоцианин оловодихлорида смешивают с триэтилфосфитом и нагревают при температуре 150oC в течение 2 часов. После отгонки летучих продуктов в вакууме остаток переосаждают из CHCl3 гептаном.Di (chloromethyl) phthalocyanine tin dichloride is mixed with triethyl phosphite and heated at a temperature of 150 o C for 2 hours. After the volatiles were removed in vacuo, the residue was reprecipitated from CHCl 3 with heptane.
Выход 80%. Yield 80%.
λmax= 701 нм (H2O, pH > 7).λ max = 701 nm (H 2 O, pH> 7).
Пример 13. Окта(диэтоксифосфинилметил)фталоцианин кремнийди(этилфосфоната). Example 13. Octa (diethoxyphosphinylmethyl) phthalocyanine silicidi (ethylphosphonate).
К 0,1 г (1•10-4 м) окта(хлорметил)фталоцианина кремнийдихлорида добавляют 0,8 мл триэтилфосфита и смесь нагревают при температуре 155oC в течение 2,5 часа. После отгонки в вакууме летучих продуктов остаток переосаждают из бензола гептаном.To 0.1 g (1 · 10 -4 m) of octa (chloromethyl) phthalocyanine silicon dichloride, 0.8 ml of triethyl phosphite is added and the mixture is heated at a temperature of 155 ° C. for 2.5 hours. After volatiles were removed in vacuo, the residue was reprecipitated from benzene with heptane.
Выход 0,11 г (45%). Yield 0.11 g (45%).
ПМР (D2O) δм.д.: 1,25 (48H, CH3), 4,0 (48H OCH2, ArCH2), 7,5 (4H ArH), 8,3 (2H ArH), 9,5 (2H ArH). В области (-2) - 0 м.д. уширенный сигнал от протонов лиганда.PMR (D 2 O) δ ppm : 1.25 (48H, CH 3 ), 4.0 (48H OCH 2 , ArCH 2 ), 7.5 (4H ArH), 8.3 (2H ArH), 9.5 (2H ArH). In the region of (-2) - 0 ppm. broadened signal from protons of the ligand.
λmax= 714 нм (H2O).λ max = 714 nm (H 2 O).
Пример 14. Окта(диоксифосфинилметил)фталоцианин кремнийдигидроксида. Example 14. Octa (dioxophosphinylmethyl) phthalocyanine silicon dihydroxide.
Смесь 0,01 г окта(диэтоксифосфинилметил)фталоцианина кремнийди(этилфосфоната) и 1 мл HBr нагревают в течение 2 часов при температуре 110-120oC. Раствор упаривают, осадок промывают водой, этанолом и сушат в вакууме.A mixture of 0.01 g of octa (diethoxyphosphinylmethyl) phthalocyanine silicidi (ethylphosphonate) and 1 ml of HBr is heated for 2 hours at a temperature of 110-120 o C. the Solution is evaporated, the precipitate is washed with water, ethanol and dried in vacuum.
Выход 0,005 г (74%). Yield 0.005 g (74%).
ПМР (D2O, NaOD) δм.д.: 3,5 (16H ArCH2), 7,4 (2H ArH), 8,55 (3H ArH), 9,65 (3H ArH).PMR (D 2 O, NaOD) δ ppm : 3.5 (16H ArCH 2 ), 7.4 (2H ArH), 8.55 (3H ArH), 9.65 (3H ArH).
Все сигналы уширены. All signals are broadened.
λmax= 730 нм (H2O).λ max = 730 nm (H 2 O).
Пример 15. Окта(диэтоксифосфинилметил)фталоцианин титанила. Example 15. Octa (diethoxyphosphinylmethyl) phthalocyanine titanyl.
Окта(хлорметил)фталоцианин титанила смешивают с триэтилфосфитом и нагревают при температуре 150oC в течение 3 часов. Продукт переосаждают из смеси бензол - хлороформ гептаном.Octa (chloromethyl) phthalocyanine titanyl is mixed with triethyl phosphite and heated at a temperature of 150 o C for 3 hours. The product is reprecipitated from a mixture of benzene - chloroform heptane.
Выход 58,5%. Yield 58.5%.
λmax= 700 нм (H2O, pH > 7).λ max = 700 nm (H 2 O, pH> 7).
Пример 16. Окта(диоксифосфинилметил)фталоцианин титанила. Example 16. Octa (dioxophosphinylmethyl) phthalocyanine titanyl.
Окта(диэтоксифосфинилметил)фталоцианин титанила смешивают с концентрированной HBr и нагревают в течение 2 часов. После упаривания раствора остаток промывают водой, спиртом и сушат. Octa (diethoxyphosphinylmethyl) phthalocyanine titanyl is mixed with concentrated HBr and heated for 2 hours. After evaporation of the solution, the residue is washed with water, alcohol and dried.
Выход 45%. Yield 45%.
λmax= 728 нм (H2O, pH > 7).λ max = 728 nm (H 2 O, pH> 7).
Проведенные исследования показали, что коэффициент экстинкции предлагаемых препаратов превышает 105 л•моль-1•см-1 в спектральном диапазоне 685 - 760 нм. Поглощение несенсибилизированных тканей в этом диапазоне существенно ниже. Накопление препаратов в опухолевых тканях превышает их накопление в здоровых тканях в 2-3 раза.Studies have shown that the extinction coefficient of the proposed drugs exceeds 10 5 l • mol -1 • cm -1 in the spectral range of 685 - 760 nm. Absorption of non-sensitized tissues in this range is significantly lower. The accumulation of drugs in tumor tissues exceeds their accumulation in healthy tissues by 2–3 times.
Проведены 4 группы опытов на белых беспородных мышах-самцах весом около 25 г с перевивной карциномой Эрлиха. В первой группе для проведения ФДТ использовался стандартный препарат "Фотосенс" на основе сульфированного фталоцианина алюминия в дозе 1 мг/кг веса тела мыши. 4 groups of experiments were carried out on white outbred male mice weighing about 25 g with Erlich transplantable carcinoma. In the first group, a standard preparation "Photosense" was used on the basis of sulfonated aluminum phthalocyanine at a dose of 1 mg / kg of mouse body weight for PDT.
Во второй группе в качестве препарата использовался окта(диэтоксифосфинилметил)фталоцианин алюминий(этилфосфоната). In the second group, octa (diethoxyphosphinylmethyl) phthalocyanine aluminum (ethylphosphonate) was used as a preparation.
В третьей группе в качестве препарата использовался окта(диоксифосфинилметил)фталоцианин алюминийбромида. In the third group, octa (dioxophosphinylmethyl) phthalocyanine aluminum bromide was used as a preparation.
Четвертая группа - контрольная. The fourth group is the control.
Препараты вводились животным внутривенно. После этого через каждые шесть часов проводили измерения характеристик поглощения и флюоресценции (спектр, интенсивность) препаратов в тканях животных, определяя флюоресцентным методом концентрацию накопившихся в опухоли препаратов и контраст их накопления в опухоли по сравнению со здоровыми тканями. Через 24 часа после введения достигалась терапевтическая концентрация препарата в опухоли и проводилась ФДТ с использованием перестраиваемого лазера на красителе, возбуждаемого лазером на парах меди. Мощность лазера на красителе составляла 100 мВт, площадь облучаемой поверхности опухоли 0,5 см2, плотность мощности 200 мВт/см2, доза облучения около 120 Дж/см2, длина волны излучения составляла 671 нм при облучении животных первой группы и 696 нм - при облучении животных второй и третьей групп.The drugs were administered to animals intravenously. After that, every six hours, the absorption and fluorescence characteristics (spectrum, intensity) of the preparations were measured in animal tissues, using the fluorescence method to determine the concentration of preparations accumulated in the tumor and the contrast of their accumulation in the tumor compared to healthy tissues. 24 hours after administration, the therapeutic concentration of the drug in the tumor was achieved and PDT was performed using a tunable dye laser excited by a copper vapor laser. The dye laser power was 100 mW, the area of the irradiated surface of the tumor was 0.5 cm 2 , the power density was 200 mW / cm 2 , the radiation dose was about 120 J / cm 2 , the radiation wavelength was 671 nm when animals of the first group were irradiated and 696 nm - when irradiating animals of the second and third groups.
На вторые сутки после проведения ФДТ на опухолях облученных животных началось образование некротического струпа. Глубина некроза составляла 5-7 мм у животных первой группы, 7-9 мм - у животных второй серии, 9-12 мм - у животных третьей группы. On the second day after PDT, necrotic scab formation began on tumors of irradiated animals. The depth of necrosis was 5-7 mm in animals of the first group, 7-9 mm - in animals of the second series, 9-12 mm - in animals of the third group.
Результаты морфологического анализа тканей опухоли. Results of morphological analysis of tumor tissue.
В первой, второй и третьей группах наблюдается инвазивная карцинома. Массивный некроз занимает 65-70% опухоли в первой и второй группах, 75-80% - в третьей группе, причем во второй и третьей группах он достигается как вблизи поверхности, так и в глубоких отделах вблизи костной ткани. Вторая группа отличается также существенно более выраженной десмопластической реакцией, приводящей к образованию псевдо- или реальной капсулы из соединительной ткани на границе опухоли с окружающей здоровой тканью. Отличительной особенностью третьей группы является сильно выраженный апоптоз опухолевых клеток. In the first, second and third groups, an invasive carcinoma is observed. Massive necrosis occupies 65-70% of the tumor in the first and second groups, 75-80% in the third group, and in the second and third groups it is achieved both near the surface and in the deep sections near the bone tissue. The second group is also characterized by a significantly more pronounced desmoplastic reaction, leading to the formation of a pseudo- or real capsule from the connective tissue at the border of the tumor with the surrounding healthy tissue. A distinctive feature of the third group is the pronounced apoptosis of tumor cells.
В 4 группе - инвазивная карцинома с незначительными очагами некроза небольших размеров в центре, прорастающая в окружающие мышцы. Сосудистая и клеточная реакция на некроз отсутствуют. In group 4, an invasive carcinoma with minor foci of small necrosis in the center, sprouting into the surrounding muscles. Vascular and cellular reactions to necrosis are absent.
Проведенные исследования показали, что тропность предлагаемых препаратов к опухолевым тканям выше в 1,2 - 1,5 раза, а скорость выведения - в 2-3 раза выше, чем у сульфированного фталоцианина алюминия. Studies have shown that the tropism of the proposed drugs to tumor tissues is 1.2-1.5 times higher, and the excretion rate is 2-3 times higher than that of sulfonated aluminum phthalocyanine.
В результате исследований установлено, что предлагаемые фосфинилметильные производные фталоцианина являются высокоэффективными препаратами-фотосенсибилизаторами с многофакторным воздействием на опухоль. Анализ на токсичность показал, что предлагаемые препараты малоопасны для развития острого отравления. As a result of studies, it was found that the proposed phosphinyl methyl derivatives of phthalocyanine are highly effective photosensitizers with a multifactorial effect on the tumor. Analysis of toxicity showed that the proposed drugs are not dangerous for the development of acute poisoning.
Claims (1)
РсМ [СН2РО (OR)2]n,
где М= AlX, Zn, SnX2, SiX2, TiO;
Х = ОН, ОР(О)R (OR) или галоген;
R = Н или алкил;
n > 4 для Zn, n ≥ 2 для трех- и тетравалентных металлов.A preparation for the photodynamic therapy of malignant neoplasms based on phthalocyanine derivatives, characterized in that it is phosphinyl methyl derivatives of phthalocyanine of the general formula
PCM [CH 2 PO (OR) 2 ] n ,
where M = AlX, Zn, SnX 2 , SiX 2 , TiO;
X = OH, OR (O) R (OR) or halogen;
R is H or alkyl;
n> 4 for Zn, n ≥ 2 for trivalent and tetravalent metals.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU97102060A RU2146144C1 (en) | 1997-02-11 | 1997-02-11 | Preparation for photodynamic therapy |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU97102060A RU2146144C1 (en) | 1997-02-11 | 1997-02-11 | Preparation for photodynamic therapy |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU97102060A RU97102060A (en) | 1999-02-27 |
| RU2146144C1 true RU2146144C1 (en) | 2000-03-10 |
Family
ID=20189820
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU97102060A RU2146144C1 (en) | 1997-02-11 | 1997-02-11 | Preparation for photodynamic therapy |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2146144C1 (en) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002096913A1 (en) * | 2001-05-25 | 2002-12-05 | Gentian As | Substituted di(hydroxy/alkoxy)silicon phthalocyanines and their uses |
| RU2465908C1 (en) * | 2011-07-06 | 2012-11-10 | Федеральное государственное унитарное предприятие "Государственный научный центр "Научно-исследовательский институт органических полупродуктов и красителей" (ФГУП "ГНЦ "НИОПИК") | Method of obtaining phosphonomethyl-substituted phthalocyanines |
| US8440641B2 (en) | 2009-03-20 | 2013-05-14 | Case Western Reserve University | Phthalocyanine salt formulations |
| RU2499608C1 (en) * | 2012-08-03 | 2013-11-27 | Федеральное государственное унитарное предприятие "Государственный научный центр "Научно-исследовательский институт органических полупродуктов и красителей" (ФГУП "ГНЦ "НИОПИК") | Contrast agent for magnetic resonant tumour diagnosis |
-
1997
- 1997-02-11 RU RU97102060A patent/RU2146144C1/en not_active IP Right Cessation
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002096913A1 (en) * | 2001-05-25 | 2002-12-05 | Gentian As | Substituted di(hydroxy/alkoxy)silicon phthalocyanines and their uses |
| US8440641B2 (en) | 2009-03-20 | 2013-05-14 | Case Western Reserve University | Phthalocyanine salt formulations |
| RU2465908C1 (en) * | 2011-07-06 | 2012-11-10 | Федеральное государственное унитарное предприятие "Государственный научный центр "Научно-исследовательский институт органических полупродуктов и красителей" (ФГУП "ГНЦ "НИОПИК") | Method of obtaining phosphonomethyl-substituted phthalocyanines |
| RU2499608C1 (en) * | 2012-08-03 | 2013-11-27 | Федеральное государственное унитарное предприятие "Государственный научный центр "Научно-исследовательский институт органических полупродуктов и красителей" (ФГУП "ГНЦ "НИОПИК") | Contrast agent for magnetic resonant tumour diagnosis |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5004811A (en) | Tetrapyrrole aminocarboxylic acids | |
| EP0186962A1 (en) | Porphyrins and cancer treatment | |
| WO2013005379A1 (en) | Photodynamic therapy using photosensitizing agent or 5-aminolevulinic acid | |
| EP0644759A4 (en) | Production and use of imines of porphyrins. | |
| AU2018282411A1 (en) | Chlorin derivative useful in photodynamic therapy and diagnosis | |
| CN111249461A (en) | Preparation and application of phycocyanin-chlorin e6 covalent nanoparticles | |
| RU2146144C1 (en) | Preparation for photodynamic therapy | |
| US7276494B2 (en) | Photosensitisers | |
| Liu et al. | A near-infrared and lysosome-targeted BODIPY photosensitizer for photodynamic and photothermal synergistic therapy | |
| KR101493889B1 (en) | Photosensitizer for photodynamic diagnosis or therapy and the manufacturing method | |
| US20040022734A1 (en) | Dihydroporphyrin derivatives and their uses | |
| Krylova et al. | Novel Chlorine E6 Conjugate with Dual Targeting to Cancer Cells | |
| RU2164136C2 (en) | Photosensitizer for photodynamic therapy | |
| RU2521327C1 (en) | Preparation for photodynamic therapy and method for photodynamic therapy of cancer with using it | |
| RU2549953C2 (en) | Photosensitiser for photodynamic therapy | |
| RU2193563C2 (en) | Octa-4,5-carboxyphthalocyanines as photosensitizing agents for photodynamic therapy | |
| RU2071320C1 (en) | Sensitizing agent for photodynamic disruption of malignant neoplasma cells | |
| RU2257898C1 (en) | Photosensibilizing agent, liposomal formulation of photosensibilizing agent and method for carrying out photodynamic therapy | |
| RU2183635C2 (en) | Sulfosubstituted phthalocyanines as photosensitizing agents for photodynamic therapy | |
| Canyurt | EFFORTS TOWARDS SYNTHESIS OF HYDROGEN SULFIDE ACTIVATED BODIPY BASED PDT AGENT | |
| RU2663900C1 (en) | Water-soluble dosage form of meso-tetra(3-pyridyle)bacteriochlorin for photodynamic therapy | |
| GB2420784A (en) | Phototherapeutic amphiphilic phthalocyanine-based compounds where 1 peripheral ring system is more hydrophilic & has more hydrophilic groups than the other 3 | |
| RU2278119C1 (en) | Tetraazachlorines as photosensibilizators for photodynamic therapy | |
| EP2905284A1 (en) | Targeting thymidine kinase photosensitizer and pharmaceutical composition and use for cancer treatment thereof | |
| Zhang et al. | In vitro and in vivo antitumor activity of a novel chlorin derivative for photodynamic therapy |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20080212 |