RU2144534C1 - Method of preparing morpholinium 3-methyl-1,2,4-triazolyl-5-thioacetate exhibiting hepato-protective, wound-healing, and antiviral activities - Google Patents
Method of preparing morpholinium 3-methyl-1,2,4-triazolyl-5-thioacetate exhibiting hepato-protective, wound-healing, and antiviral activities Download PDFInfo
- Publication number
- RU2144534C1 RU2144534C1 RU97110035A RU97110035A RU2144534C1 RU 2144534 C1 RU2144534 C1 RU 2144534C1 RU 97110035 A RU97110035 A RU 97110035A RU 97110035 A RU97110035 A RU 97110035A RU 2144534 C1 RU2144534 C1 RU 2144534C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- methyl
- triazolyl
- thioacetate
- morpholinium
- morpholine
- Prior art date
Links
Images
Abstract
Description
Изобретение относится к технологии производства гетероциклических веществ, в частности к технологии производства морфолиния 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоацетата, используемого в медицине и ветеринарии. The invention relates to a technology for the production of heterocyclic substances, in particular to a technology for the production of 3-methyl-1,2,4-triazolyl-5-thioacetate morpholinium used in medicine and veterinary medicine.
Наиболее близким по технической сущности и достигаемому техническому результату к заявляемому является способ получения морфолиния 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоацетата, проявляющего гепатозащитную, ранозаживляющую и противовирусную активность, приведенный в описании к патенту Украины N 1988 от 22.12.86, опубл. 20.12.94 г. М.Кл.4 A 61 K 31/41, включающий смешивание тиозамещенного 3-метил-1,2,4-триазола с морфолином, нагрев реакционной смеси в среде органического растворителя и выделение продукта в виде кристаллического порошка.The closest in technical essence and the achieved technical result to the claimed is a method for producing morpholinium 3-methyl-1,2,4-triazolyl-5-thioacetate, showing hepatoprotective, wound healing and antiviral activity described in the description of patent of Ukraine N 1988 from 22.12. 86, publ. 12.20.94 M.C. 4 A 61 K 31/41, comprising mixing a thio-substituted 3-methyl-1,2,4-triazole with morpholine, heating the reaction mixture in an organic solvent, and isolating the product as a crystalline powder.
В качестве тиозамещенного 3-метил-1,2,4-триазола используют 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоацетат, который смешивают с морфолином в молярном соотношении 1:1. As thiosubstituted 3-methyl-1,2,4-triazole, 3-methyl-1,2,4-triazolyl-5-thioacetate is used, which is mixed with morpholine in a 1: 1 molar ratio.
Получение морфолиния 3-метил-1,2,4-триазолил-тиоацетата известным способом сопровождается загрязнением целевого продукта непрореагировавшей 3-метил-1,2,4-триазолил- 5-тиоуксусной кислотой, что обусловлено летучестью морфолина, образованием ассоциатов. Использование загрязненного препарата может вызвать при пероральном приеме образование язвы желудка и двенадцатиперстной кишки за счет того, что 3-метил-1,2,4-триазолил-5- тиоуксусная кислота обладает ульцирогенным действием. Obtaining morpholinium 3-methyl-1,2,4-triazolyl-thioacetate in a known manner is accompanied by contamination of the target product with unreacted 3-methyl-1,2,4-triazolyl-5-thioacetic acid, which is due to the volatility of morpholine, the formation of associates. The use of a contaminated preparation can cause oral ulcer and duodenal ulcers due to the fact that 3-methyl-1,2,4-triazolyl-5-thioacetic acid has an ulcerogenic effect.
В основу изобретения поставлена задача усовершенствования способа получения морфолина 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоацетата, проявляющего гепатозащитную, ранозаживляющую и противовирусную активность, в котором путем использования новой совокупности исходных веществ в новом соотношении исключается загрязнение целевого продукта 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоуксусной кислотой и за счет этого обеспечивается повышение чистоты и активности целевого продукта, а также повышается выход целевого продукта. The basis of the invention is the task of improving the method for producing morpholine 3-methyl-1,2,4-triazolyl-5-thioacetate, showing hepatoprotective, wound healing and antiviral activity, in which by using a new set of starting materials in a new ratio the pollution of the target product 3- methyl-1,2,4-triazolyl-5-thioacetic acid and due to this, an increase in the purity and activity of the target product is provided, as well as an increase in the yield of the target product.
Поставленная задача решается тем, что в известном способе получения морфолиния 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоацетата, проявляющего гепатозащитную, ранозаживляющую и противовирусную активность, включающем смешивание тиозамещенного 3-метил-1,2,4-триазола с морфолином, нагрев реакционной смеси в среде органического растворителя и выделение целевого продукта в виде кристаллического порошка, согласно предлагаемому изобретению, новым является то, что в реакционную смесь дополнительно вводят хлорацетат щелочного металла, а в качестве замещенного 3-метил-1,2,4-триазола используют 3-метил-1,2,4-триазолин-5-тион, при этом 3-метил-1,2,4-триазолин-5-тион, хлорацетат щелочного металла и морфолин смешивают в молярном соотношении 1:1 (1,0 - 1,1) соответственно. The problem is solved in that in the known method for producing morpholinium 3-methyl-1,2,4-triazolyl-5-thioacetate, showing hepatoprotective, wound healing and antiviral activity, including mixing thiosubstituted 3-methyl-1,2,4-triazole morpholine, heating the reaction mixture in an organic solvent and isolating the target product in the form of a crystalline powder, according to the invention, it is new that alkali metal chloroacetate is added to the reaction mixture, and as a substituted 3-methyl-1,2,4-triazole uses 3-methyl-1,2,4-triazolin-5-thion, while 3-methyl-1,2,4-triazolin-5-thion, an alkali metal chloroacetate and morpholine is mixed in a molar ratio of 1: 1 (1.0 - 1.1), respectively.
Между совокупностью существенных отличительных признаков заявляемого изобретения и достигаемым техническим результатом существует следующая причинно-следственная связь. Between the totality of the essential distinguishing features of the claimed invention and the achieved technical result, there is the following causal relationship.
Использование в качестве тиозамещенного 3-метил-1,2,4-триазола 3-метил-1,2,4-триазолин-5-тиона и дополнительное введение в реакционную смесь хлорацетата щелочного металла при заявляемом соотношении компонентов в реакционной смеси обеспечивает создание условий протекания реакции образования целевого продукта, исключающих образование избыточной 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоуксусной кислоты. The use of 3-methyl-1,2,4-triazolin-5-thione as a thio-substituted 3-methyl-1,2,4-triazole and the additional introduction of alkali metal chloroacetate into the reaction mixture with the claimed ratio of components in the reaction mixture provides the creation of flow conditions the reaction of the formation of the target product, excluding the formation of excess 3-methyl-1,2,4-triazolyl-5-thioacetic acid.
Взаимодействие хлорацетата щелочного металла с 3-метил-1,2,4-триазолин-5-тионом протекает только в присутствии щелочного агента и 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоуксусная кислота образуется в эквивалентном по отношению к щелочному агенту количестве. Морфолин является щелочным агентом и, взаимодействуя с образовавшейся 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоуксусной кислотой, образует целевой продукт - морфолиний 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоацетат, не загрязненный 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоуксусной кислотой. The interaction of alkali metal chloroacetate with 3-methyl-1,2,4-triazolin-5-thione occurs only in the presence of an alkaline agent and 3-methyl-1,2,4-triazolyl-5-thioacetic acid is formed in equivalent to alkaline agent amount. Morpholine is an alkaline agent and, interacting with the resulting 3-methyl-1,2,4-triazolyl-5-thioacetic acid, forms the target product - morpholinium 3-methyl-1,2,4-triazolyl-5-thioacetate, not contaminated 3 methyl-1,2,4-triazolyl-5-thioacetic acid.
Образование морфолиния 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоацетата из заявляемых исходных веществ идет по реакции
где M - щелочной металл (Na, K, Li).The formation of morpholinium 3-methyl-1,2,4-triazolyl-5-thioacetate from the claimed starting materials proceeds by reaction
where M is an alkali metal (Na, K, Li).
Заявляемое соотношение компонентов в реакционной смеси установлено экспериментально и обеспечивает максимальный выход целевого продукта, не загрязненного примесями побочных продуктов реакции. The claimed ratio of components in the reaction mixture was established experimentally and provides the maximum yield of the target product, not contaminated with impurities of the reaction by-products.
Способ осуществляют следующим образом. The method is as follows.
Заявляемое количество 3-метил-1,2,4-триазолин-5-тиона смешивают с заявляемым количеством хлорацетата щелочного металла, смесь растворяют в этаноле при нагревании до кипения. К раствору прибавляют заявляемое количество морфолина, продолжая кипятить в течение 20-30 минут. Затем горячий раствор фильтруют, удаляя выпавший в осадок хлорид щелочного металла. Отфильтрованный раствор охлаждают до температуры 10oC, выпавший осадок отфильтровывают и сушат, получая целевой продукт - морфолиний 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоацетат в виде белого кристаллического порошка с температурой плавления 148-150oC, растворимого в воде и в спирте.The claimed amount of 3-methyl-1,2,4-triazolin-5-thione is mixed with the claimed amount of alkali metal chloroacetate, the mixture is dissolved in ethanol by heating to boiling. The claimed amount of morpholine is added to the solution, continuing to boil for 20-30 minutes. Then the hot solution is filtered, removing the precipitated alkali metal chloride. The filtered solution is cooled to a temperature of 10 o C, the precipitated precipitate is filtered off and dried, obtaining the target product - morpholinium 3-methyl-1,2,4-triazolyl-5-thioacetate in the form of a white crystalline powder with a melting point of 148-150 o C, soluble in water and in alcohol.
Заявляемый способ был испытан в лабораторных условиях. The inventive method was tested in laboratory conditions.
В качестве исходных веществ для реализации способа использовали: 3-метил-1,2,4-триазолин-5-тион (ТУ 6-09-12-2227-86); морфолин (ТУ 609-649-76); этанол; хлорацетат натрия; хлорацетат калия; хлорацетат лития. As starting materials for the implementation of the method used: 3-methyl-1,2,4-triazolin-5-thion (TU 6-09-12-2227-86); morpholine (TU 609-649-76); ethanol; sodium chloroacetate; potassium chloroacetate; lithium chloroacetate.
В двухгорлую колбу, снабженную механической мешалкой и обратным холодильником, помещали 116,2 г (1 моль) 3-метил-1,2,4-триазолин-5-тиона, 117,5 г (1 моль) хлорацетата натрия и 440 мл этанола. Смесь нагревали до кипения и добавляли 78,4 - 104,5 г (0,9 - 1,2 моля) морфолина. Кипятили 20 - 30 мин и фильтровали в горячем состоянии для отделения выпавшего в осадок хлорида натрия. Отфильтрованный раствор охлаждали до 10oC, выпавший осадок отфильтровывали и сушили, получая целевой продукт - морфолиний 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоацетат в виде белого кристаллического порошка. В опытах контролировали следующие показатели: выход целевого продукта (в % от теоретически возможного определяли путем взвешивания на весах Мора с последующим расчетом); количество примесей (в %).116.2 g (1 mol) of 3-methyl-1,2,4-triazolin-5-thione, 117.5 g (1 mol) of sodium chloroacetate and 440 ml of ethanol were placed in a two-necked flask equipped with a mechanical stirrer and reflux condenser. . The mixture was heated to boiling and 78.4-104.5 g (0.9-1.2 mol) of morpholine was added. Boiled for 20-30 minutes and filtered while hot to separate the precipitated sodium chloride. The filtered solution was cooled to 10 o C, the precipitate was filtered off and dried, obtaining the target product - morpholinium 3-methyl-1,2,4-triazolyl-5-thioacetate in the form of a white crystalline powder. In the experiments, the following indicators were monitored: the yield of the target product (in% of theoretically possible was determined by weighing on a Mora scale with subsequent calculation); amount of impurities (in%).
Наличие примеси 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоацетата контролировали хроматографическим методом в тонком слое сорбента на пластинах "Silufol" в системе растворителей этанол-гексан (5:1), Rf = 0,5. Количественное определение проводили титрометрическим методом.The presence of an impurity of 3-methyl-1,2,4-triazolyl-5-thioacetate was monitored by chromatography in a thin layer of sorbent on Silufol plates in an ethanol-hexane (5: 1) solvent system, R f = 0.5. Quantitative determination was carried out by the titrometric method.
Результаты опытов приведены в таблице. В опытах NN 2-4 исходные вещества смешивали в заявляемом соотношении, а в опытах NN 1, 5 - в соотношениях, выходящих за заявляемые пределы. The results of the experiments are shown in the table. In experiments NN 2-4, the starting materials were mixed in the claimed ratio, and in experiments NN 1, 5 - in ratios beyond the stated limits.
Были проведены также опыты по использованию в качестве хлорацетата щелочного металла хлорацетата калия и хлорацетата лития. Результаты этих опытов (выход целевого продукта и количество в нем примесей) аналогичны примерам, представленным в таблице для хлорацетата натрия, потому в таблице не приведены. Experiments were also conducted on the use of potassium chloroacetate and lithium chloracetate as an alkali metal chloroacetate. The results of these experiments (yield of the target product and the amount of impurities in it) are similar to the examples presented in the table for sodium chloroacetate, therefore, the table is not shown.
Был также проведен опыт по получению морфолиния 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоацетата способом по прототипу (см. опыт N 6). An experiment was also conducted to obtain morpholinium 3-methyl-1,2,4-triazolyl-5-thioacetate by the method of the prototype (see experiment No. 6).
Из таблицы видно, что наилучшие результаты получены при заявляемом соотношении компонентов в реакционной смеси (см. опыты NN 2-4): достигается максимальный выход целевого продукта (98%) с минимальным содержанием примесей (0,0-0,5%), что обеспечивает высокую активность целевого продукта. The table shows that the best results were obtained with the claimed ratio of components in the reaction mixture (see experiments NN 2-4): the maximum yield of the target product (98%) with a minimum content of impurities (0.0-0.5%) is achieved, which provides high activity of the target product.
Снижение количества морфолина ниже заявляемого приводит к снижению выхода целевого продукта и увеличению содержания примесей в нем (см. опыт N 1). The decrease in the amount of morpholine below the claimed leads to a decrease in the yield of the target product and an increase in the content of impurities in it (see experiment No. 1).
Увеличение количества морфолина выше заявляемого нецелесообразно, т.к. не приводит к повышению выхода целевого продукта (см. опыт N 5). An increase in the amount of morpholine above the claimed is impractical, because does not increase the yield of the target product (see experiment No. 5).
По сравнению с известным способом (см. опыт N 6) заявляемый способ обеспечивает получение морфолиния 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоацетата с минимальным содержанием примесей, при этом обеспечивается высокий выход целевого продукта. Compared with the known method (see experiment No. 6), the inventive method provides the production of morpholinium 3-methyl-1,2,4-triazolyl-5-thioacetate with a minimum content of impurities, while ensuring a high yield of the target product.
Claims (1)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU97110035A RU2144534C1 (en) | 1997-06-30 | 1997-06-30 | Method of preparing morpholinium 3-methyl-1,2,4-triazolyl-5-thioacetate exhibiting hepato-protective, wound-healing, and antiviral activities |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU97110035A RU2144534C1 (en) | 1997-06-30 | 1997-06-30 | Method of preparing morpholinium 3-methyl-1,2,4-triazolyl-5-thioacetate exhibiting hepato-protective, wound-healing, and antiviral activities |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU97110035A RU97110035A (en) | 1999-05-20 |
| RU2144534C1 true RU2144534C1 (en) | 2000-01-20 |
Family
ID=20194223
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU97110035A RU2144534C1 (en) | 1997-06-30 | 1997-06-30 | Method of preparing morpholinium 3-methyl-1,2,4-triazolyl-5-thioacetate exhibiting hepato-protective, wound-healing, and antiviral activities |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2144534C1 (en) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2501797C1 (en) * | 2012-10-22 | 2013-12-20 | Общество с ограниченной ответственностью "Научно-производственное объединение "Фарматрон" (НПО "Фарматрон") | Method of producing morpholinium 3-methyl-1,2,4-triazolyl-5-thioacetate |
| CN107831249A (en) * | 2017-12-19 | 2018-03-23 | 武汉励合化学新材料有限公司 | A kind of preparation of sulphur song oxazoline alkylbenzyldimethylasaltsum saltsum and its HPLC mass analysis methods |
-
1997
- 1997-06-30 RU RU97110035A patent/RU2144534C1/en active
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2501797C1 (en) * | 2012-10-22 | 2013-12-20 | Общество с ограниченной ответственностью "Научно-производственное объединение "Фарматрон" (НПО "Фарматрон") | Method of producing morpholinium 3-methyl-1,2,4-triazolyl-5-thioacetate |
| CN107831249A (en) * | 2017-12-19 | 2018-03-23 | 武汉励合化学新材料有限公司 | A kind of preparation of sulphur song oxazoline alkylbenzyldimethylasaltsum saltsum and its HPLC mass analysis methods |
| CN107831249B (en) * | 2017-12-19 | 2021-06-08 | 武汉励合生物医药科技有限公司 | Preparation of thiabendazole morpholine salt and HPLC (high performance liquid chromatography) quality analysis method thereof |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2144534C1 (en) | Method of preparing morpholinium 3-methyl-1,2,4-triazolyl-5-thioacetate exhibiting hepato-protective, wound-healing, and antiviral activities | |
| JP2619726B2 (en) | Method for synthesizing novel intermediate, and method for synthesizing 3'-azido-3'-deoxythymidine and analog using the intermediate | |
| CN105753733A (en) | AHU377 crystal form and preparation method and uses thereof | |
| US3222374A (en) | Process for preparing 5-cyano-4-lower alkyl oxazole | |
| CN1102585C (en) | Process for preparing bismuth ranitidine-citrate | |
| RU2248353C2 (en) | Method for preparing 3-methyl-1,2,4-triazolyl-5-thioacetate morpholinium | |
| CN115925606B (en) | 5- (3- (sulfonamide) phenyl) -1H-pyrrole-2-carboxylic acid derivative and preparation method and application thereof | |
| SU438655A1 (en) | Method for producing 0,0-di (- -acyl-amino-ethyl) dithiophosphoric acids | |
| US3324128A (en) | Bis-(phenoxyacetyl)-piperazines | |
| US4347191A (en) | Process for the preparation of 5-dimethylaminomethyl-2-furanmethanol | |
| CN106496089A (en) | A kind of method for preparing Oxiracetam | |
| US4375543A (en) | N-[3-(1'-3"-Oxapentamethylene-amino-ethylideneamino)-2,4,6-triiodobenzoyl]-β-amino-α- methylpropionitrile in process to make corresponding acid | |
| JPS6272683A (en) | 14-crown-4 derivative, extraction colorimetric reagent for metal ion and liquid membrane transporting reagent | |
| JPS58135840A (en) | 2,3-difluoro-6-nitrophenol | |
| JPH10291964A (en) | Production of diphenyl phthalate | |
| SU1660356A1 (en) | Method of preparing 1,3-bis-(2-chloroethyl)-1- nitrosourea | |
| JPH03101671A (en) | Preparation of optically active alcohol | |
| JPS58121251A (en) | Preparation of 5-(2-(dialkylamino)ethoxy)carvacrol acetate hydrochloride | |
| SU1191448A1 (en) | Method of producing n-benzyl-4-oxyquinolone-2 | |
| SU1104136A1 (en) | Method of obtaining benz(g)isatin | |
| SU550386A1 (en) | Method for producing substituted 1-benzyl3,4-dihydroisoquinolines | |
| SU727634A1 (en) | Method of preparing n-(2-aza-2-nitroalkyl) amides | |
| SU1541211A1 (en) | Method of producing tetratozyl salt of meso-tetraoxy-(n-methyl-4-pyridyl)-porphirine | |
| JPS6254107B2 (en) | ||
| SU455107A1 (en) | The method of obtaining rhodanine-4-thion-3alkylcarboxylic acids |