RU2126253C1 - Agent inducing estrogen and progestine receptors - Google Patents
Agent inducing estrogen and progestine receptors Download PDFInfo
- Publication number
- RU2126253C1 RU2126253C1 RU96111178/14A RU96111178A RU2126253C1 RU 2126253 C1 RU2126253 C1 RU 2126253C1 RU 96111178/14 A RU96111178/14 A RU 96111178/14A RU 96111178 A RU96111178 A RU 96111178A RU 2126253 C1 RU2126253 C1 RU 2126253C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- receptors
- estrogen
- drugs
- progesterone
- tumors
- Prior art date
Links
Images
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к медицине и ветеринарии, конкретно к препаратам, вызывающим повышение образования в клетках-мишенях уровня рецепторов прогестерона и эстрогенов при лечении опухолей матки, молочной железы млекопитающих, преодолении и предупреждении развития гормонорезистентности указанных опухолей. The invention relates to medicine and veterinary medicine, specifically to drugs that cause an increase in the formation of target cells of progesterone and estrogen receptors in target cells in the treatment of tumors of the uterus, mammary mammary gland, overcoming and preventing the development of hormone resistance of these tumors.
Известно, что эффективность гормонотерапии зависит, в частности, от чувствительности ткани к гормональным воздействиям. Эта чувствительность связана с уровнем рецепторов гормонов в тканях-мишенях, в частности, при лечении таких опухолей, как рак молочной железы и рак тела матки [Л1]. Особую роль в гормоночувствительности опухолей эндометрия и молочной железы играют рецепторы прогестерона. Показано, что уровень рецепторов прогестерона положительно коррелирует с прогнозом течения опухолевого процесса в этих органах и с чувствительностью указанных опухолей к гормонотерапии [Л2]. Эффективность терапии рака эндометрия прогестиновыми препаратами существенно увеличивалась, если до применения прогестинов в опухоли тем или иным способом увеличивали содержание рецепторов прогестерона [Л3, 4]. It is known that the effectiveness of hormone therapy depends, in particular, on the sensitivity of the tissue to hormonal influences. This sensitivity is associated with the level of hormone receptors in target tissues, in particular, in the treatment of tumors such as breast cancer and uterine cancer [L1]. A special role in the hormone sensitivity of endometrial and breast tumors is played by progesterone receptors. It was shown that the level of progesterone receptors positively correlates with the prognosis of the course of the tumor process in these organs and with the sensitivity of these tumors to hormone therapy [L2]. The effectiveness of the treatment of endometrial cancer with progestin drugs increased significantly if, before using progestins in the tumor, the progesterone receptor content was increased in one way or another [L3, 4].
Известно также, что чаще всего для индукции (стимуляции) синтеза в тканях рецепторов стероидных гормонов, в частности рецепторов прогестерона, применяют индукторы рецепторов половых гормонов. Эти индукторы можно разделить на 3 группы:
1. Эстрогены, например 17 -α- этинилэстрадиол (17 -α- этинилэстра-1,3,5, (10)-триен -3,17β- диол, 19-нор -17α- прегна-1,3,5,(10)-триен-20-ин-3,17-диол). Связываясь, как классический эстроген со своим эстрогеновым рецептором, они вызывают при малых дозах компенсаторное усиление синтеза рецепторов эстрогенов клеткой (т.к. число свободных рецепторов уменьшается) и рецепторов прогестерона (один из известных эффектов эстрогенов) [Л5, 6].It is also known that most often for induction (stimulation) of synthesis of steroid hormone receptors in tissues, in particular progesterone receptors, sex hormone receptor inducers are used. These inductors can be divided into 3 groups:
1. Estrogens, for example 17-α-ethinyl estradiol (17-α-ethinyl estra-1,3,5, (10) -trien -3,17β-diol, 19-nor -17α-pregna-1,3,5, ( 10) -trien-20-yn-3,17-diol). Being bound, like a classical estrogen, to their estrogen receptor, at low doses they cause a compensatory increase in the synthesis of estrogen receptors by the cell (as the number of free receptors decreases) and progesterone receptors (one of the known effects of estrogens) [L5, 6].
2. Антиэстрогены [Л7] , например, тамоксифен [р-диэтиламино-2-этокси)фенил]-1-транс-дифенил-1,2-бутен] блокирует эстрогенные рецепторы за счет связи с ними, вызывает компенсаторное усиление синтеза рецепторов эстрогенов. Как и многие антагонисты гормонов, он обладает частичным агонистическим (в данном случае эстрогеновым) действием и вызывает увеличение содержания прогестероновых рецепторов [Л 7, 8]. 2. Antiestrogens [L7], for example, tamoxifen [r-diethylamino-2-ethoxy) phenyl] -1-trans-diphenyl-1,2-butene] blocks estrogen receptors due to their binding, causing a compensatory increase in the synthesis of estrogen receptors. Like many hormone antagonists, it has a partial agonistic (in this case, estrogen) effect and causes an increase in the content of progesterone receptors [L 7, 8].
3. Интерфероны [Л9] , например, рекомбинантный α -интерферон вызывают увеличение содержания рецепторов стероидов через систему интерферон-индуцируемых белков. 3. Interferons [L9], for example, recombinant α-interferon cause an increase in the content of steroid receptors through a system of interferon-induced proteins.
Перечисленные вещества обладают способностью индуцировать рецепторы стероидных гормонов, будучи примененными в составе той или иной лекарственной формы. The listed substances have the ability to induce steroid hormone receptors, being used as part of a particular dosage form.
Однако, учитывая, что проблема стимуляции синтеза рецепторов стероидных гормонов в тканях - мишенях возникает главным образом при гормонотерапии опухоли, препараты, используемые с этой целью, не должны иметь противопоказаний для применения у онкологических больных. Перечисленные же средства, индуцирующие рецепторы, имеют ряд недостатков, затрудняющих их использование, обусловленные тем, что все они в той или иной степени являются стимуляторами клеточной пролиферации [Л2, 3]. However, given that the problem of stimulating the synthesis of steroid hormone receptors in target tissues arises mainly during tumor hormone therapy, the drugs used for this purpose should not have contraindications for use in cancer patients. The listed agents inducing receptors have a number of drawbacks that impede their use, due to the fact that all of them are, to one degree or another, stimulators of cell proliferation [L2, 3].
Недостатком препаратов первой группы соединений с эстрогенной активностью, которые применяются для регуляции менструального цикла, профилактики остеопороза и лечения климактерического невроза в менопаузе, а также для лечения рака молочной железы в глубокой менопаузе и рака предстательной железы, является их стимулирующий пролиферацию эффект, а также повышение свертываемости крови и сопровождающие это нарушение тромбоэмболические осложнения [Л10, 11]. The disadvantage of drugs of the first group of compounds with estrogenic activity, which are used to regulate the menstrual cycle, prevent osteoporosis and treat menopausal menopause, as well as treat breast cancer in deep menopause and prostate cancer, is their proliferation-promoting effect, as well as increased coagulability blood and the accompanying thromboembolic complications [L10, 11].
Недостатком антиэстрогенных препаратов и, в частности, тамоксифена, применяемого широко для лечения рака молочной железы в менопаузе, является то, что он обладает слабым эстрогенным действием, вследствие которого вызывает при длительном применении маточные кровотечения, а также развитие опухолей эндотермия [Л10, 12]. The disadvantage of antiestrogen drugs and, in particular, tamoxifen, which is widely used to treat breast cancer in menopause, is that it has a weak estrogenic effect, due to which it causes uterine bleeding and the development of endothermic tumors with prolonged use [L10, 12].
Интерфероны и, в частности интерферон -α, применяемый для лечения лейкозов, меланомы и саркомы Капоши, у которого была обнаружена способность стимулировать продукцию рецепторов эстрадиола и прогестерона в культуре клеток и в опухолях молочной железы, обладает большим числом побочных эффектов (что делает невозможным его применение при сердечной, почечной и печеночной недостаточности), а также вызывает лейконейтропению и тромбопению [Л13]. Interferons and, in particular, interferon -α, used to treat leukemia, melanoma and Kaposi’s sarcoma, which has been shown to stimulate the production of estradiol and progesterone receptors in cell culture and breast tumors, has a large number of side effects (which makes it impossible to use with heart, kidney and liver failure), and also causes leukoneutropenia and thrombopenia [L13].
Задачей изобретения является создание индуктора рецепторов прогестерона и эстрадиола в гормонзависимых тканях с меньшими побочными эффектами при сравнимой или большей способности к указанной индукции. The objective of the invention is to provide an inducer of progesterone and estradiol receptors in hormone-dependent tissues with less side effects with comparable or greater ability to the specified induction.
Эта задача решается тем, что в качестве средства, индуцирующего рецепторы прогестерона и эстрадиола в клетках гормонзависимых органов, используются сложные эфиры и соли 10-метилкарбоксилат-9-акридона, известные как противовирусные и иммуномодулирующие средства [Л14, 15]. This problem is solved by the fact that, as an agent inducing progesterone and estradiol receptors in cells of hormone-dependent organs, esters and salts of 10-methylcarboxylate-9-acridone, known as antiviral and immunomodulating agents, are used [L14, 15].
Выбор основан на результатах исследования, проведенных авторами настоящего изобретения, обнаружившими новые биологические свойства сложных эфиров и солей 10-метиленкарбоксилат-9-акридона, а именно, способность стимулировать в эстрогензависимых клетках-мишениях синтез рецепторов эстрадиола и прогестерона. The choice is based on the results of a study conducted by the authors of the present invention, which discovered new biological properties of esters and salts of 10-methylenecarboxylate-9-acridone, namely, the ability to stimulate the synthesis of estradiol and progesterone receptors in estrogen-dependent target cells.
Именно это свойство сложных эфиров и солей 10-метиленкарбоксилат-9-акридона, неизвестное авторам из доступных источников информации, позволило решить поставленную задачу. This property of esters and salts of 10-methylenecarboxylate-9-acridone, unknown to the authors from available sources of information, allowed us to solve the problem.
Лекарственная форма на основе указанных производных 10-метиленкарбоксилат-9-акридона включает в себя соль или сложный эфир 10-метиленкарбоксилат-9-акридона и стабилизирующие добавки, смешанные с апирогенной водой или другими фармацевтически приемлемыми носителями. A dosage form based on these 10-methylenecarboxylate-9-acridone derivatives includes a 10-methylenecarboxylate-9-acridone salt or ester and stabilizing agents mixed with pyrogen-free water or other pharmaceutically acceptable carriers.
Сущность изобретения поясняется двумя примерами получения заявляемого лекарственного средства и таблицами с результатами сравнительных испытаний, где дано:
в таблице 1 индукция рецепторов эстрогенов и прогестинов в матке кастрированных крыс заявляемым лекарственным средством в сравнении с тамоксифеном, рекомбинантным альфа- интерфероном и этинилэстрадиолом, а в таблице 2 - сравнение токсичности, осложнений и побочных эффектов заявляемого лекарственного средства в сравнении с тамоксифеном, рекомбинантным α-интерфероном и этинилэстрадиолом.The invention is illustrated by two examples of the preparation of the claimed medicinal product and tables with the results of comparative tests, where given:
in table 1, the induction of estrogen and progestin receptors in the uterus of castrated rats by the claimed drug in comparison with tamoxifen, recombinant alpha-interferon and ethinyl estradiol, and in table 2 - comparison of toxicity, complications and side effects of the claimed drug in comparison with tamoxifen, recombinant α- interferon and ethinyl estradiol.
Заявленное лекарственное средство получают, например, следующим образом. The claimed drug is obtained, for example, as follows.
Пример 1. 4 г натрия цитрата растворяют в 900 мл апирогенной воды, после чего растворяют 100 мг натриевой соли 10-метиленкарбоксилат-9-акридона. К полученному раствору при помешивании добавляют 10%-ную соляную кислоту до установления кислотности до pH 7,5. Раствор фильтруют через мембранный фильтр "Миллипор" с размером пор 0,22 микрометра. Далее полученный раствор доводят до 1000 мл водой для инъекций. Полученный раствор разливают по флаконам с последующей герметизацией и стерилизацией. Данная парентеральная лекарственная форма может содержать в качестве добавки, стабилизирующих pH, замещенные фенолы, соли слабых оснований и сильных кислот, карбоновые кислоты. Example 1. 4 g of sodium citrate is dissolved in 900 ml of pyrogen-free water, after which 100 mg of the sodium salt of 10-methylenecarboxylate-9-acridone is dissolved. To the resulting solution, with stirring, add 10% hydrochloric acid to establish acidity to a pH of 7.5. The solution is filtered through a Millipor membrane filter with a pore size of 0.22 micrometer. Next, the resulting solution was adjusted to 1000 ml with water for injection. The resulting solution is poured into vials, followed by sealing and sterilization. This parenteral dosage form may contain, as a pH stabilizing additive, substituted phenols, salts of weak bases and strong acids, carboxylic acids.
Пример 2. 500 миллиграмм липидов (дипальмитоилфосфатидилхолин, фосфатидилсерин в молярном отношении 10 : 0,1) и 100 миллиграмм лаурилового эфира 10-метиленкарбоксилат-9-акридона растворяли в 500 миллилитрах хлороформа при 22oC и помещали в толстостенную круглодонную колбу объемом 4 литра. Колбу помещали на роторный испаритель и удаляли растворитель при 65oC. На стенках колбы образовывалась тонкая полупрозрачная пленка с зеленоватым оттенком. Колбу помещали в сушильный шкаф, оборудованный азотной ловушкой, и досушивали в вакууме в течение 1 часа. В колбу вносили 10 миллилитров дважды дистиллированной деионизированной воды и после продувки колбы гелием регидрировали пленку путем интенсивного встряхивания при 65oC в течение 1 часа. Образовывалось 10 миллилитров густого геля с зеленоватым оттенком. Гель разводили 90 миллилитрами фосфатного буфера (pH 7,4 22oC) и встряхивали в течение 30 минут при 22oC. Образовывалось 100 миллилитров суспензии, которую обрабатывали ультразвуком при 44 кГц 30 раз по 30 секунд с минутными интервалами. Обработанную ультразвуком суспензию дважды последовательно пропускали под давлением азота через поликарбонатные мембраны с диаметром пор сначала 500, а далее 100 нанометров. Образовалась опалесцирующая суспензия с зеленоватым оттенком, представляющая собой водную взвесь маленьких однослойных липосом размером 80 - 130 нанометров, содержащих 500 миллиграмм липидов и 100 миллиграмм лаурилового эфира N-метиленкарбокси-9-акридона. Взвесь в присутствии стабилизатора (трехалоза) замораживалась в жидком азоте, после чего подвергалась лиофильному высушиванию в течение 24 часов. Образовавшийся порошок подвергался микрокапсулированию в кислотоустойчивое покрытие. Микрокапсулы, содержащие 500 мг липидов и 100 мг лаурилового эфира N-метиленкарбокси-9-акридона, прессовались в таблетки, содержащие по 20 мг производного акридона и 100 мг липида.Example 2. 500 milligrams of lipids (dipalmitoylphosphatidylcholine, phosphatidylserine in a molar ratio of 10: 0.1) and 100 milligrams of 10-methylenecarboxylate-9-acridone lauryl ether were dissolved in 500 milliliters of chloroform at 22 ° C and placed in a 4 liter thick walled round-bottom flask. The flask was placed on a rotary evaporator and the solvent was removed at 65 ° C. A thin translucent film with a greenish tint formed on the walls of the flask. The flask was placed in an oven equipped with a nitrogen trap and dried in vacuo for 1 hour. 10 milliliters of doubly distilled deionized water was added to the flask, and after flushing the flask with helium, the film was rehydrated by vigorous shaking at 65 ° C for 1 hour. Formed 10 milliliters of a thick gel with a greenish tint. The gel was diluted with 90 milliliters of phosphate buffer (pH 7.4 to 22 ° C.) and shaken for 30 minutes at 22 ° C. 100 milliliters of a suspension was formed, which was sonicated at 44 kHz 30 times for 30 seconds at minute intervals. The ultrasonicated suspension was successively passed twice under nitrogen pressure through polycarbonate membranes with a pore diameter of at first 500 and then 100 nanometers. An opalescent suspension with a greenish tint was formed, which is an aqueous suspension of small single-layer liposomes with a size of 80 - 130 nanometers containing 500 milligrams of lipids and 100 milligrams of N-methylenecarboxy-9-acridone lauryl ether. The suspension in the presence of a stabilizer (trialose) was frozen in liquid nitrogen, and then subjected to freeze drying for 24 hours. The resulting powder was microencapsulated in an acid resistant coating. Microcapsules containing 500 mg of lipids and 100 mg of N-methylenecarboxy-9-acridone lauryl ester were pressed into tablets containing 20 mg of acridone derivative and 100 mg of lipid.
В табл. 1 и 2 приведены результаты сравнительных испытаний заявленного лекарственного средства и других средств, индуцирующих рецепторы прогестинов и эстрогенов. In the table. 1 and 2 show the results of comparative tests of the claimed drug and other agents that induce progestin and estrogen receptors.
Из табл. 1 видно, что заявляемое средство обладает способностью индуцировать рецепторы прогестерона в степени, сопоставимой со способностью к этому известных индукторов рецепторов, а в отношении рецепторов эстрогенов видно, что он не занимает места связывания рецепторов эстрогенов в отличие от тамоксифена и этинилэстрадиола, и следовательно, обладает иным механизмом действия, чем указанные средства. From the table. 1 shows that the claimed tool has the ability to induce progesterone receptors to a degree comparable to the ability of known inducers of receptors, and with respect to estrogen receptors it can be seen that it does not occupy the binding site of estrogen receptors unlike tamoxifen and ethinyl estradiol, and therefore has a different mechanism of action than these funds.
Табл. 2 показывает, что заявляемое средство лучше известных средств в отношении безопасности и отсутствия побочных эффектов. Tab. 2 shows that the claimed agent is better than the known agents with respect to safety and the absence of side effects.
Таким образом, приведенные выше материалы позволяют утверждать, что заявляемое лекарственное средство в качестве индуктора рецепторов прогестинов и эстрогенов является новым. Из опубликованных источников информации заявителем не известно ни одного случая его применения в этом качестве. Заявляемое средство промышленно применимо, что подтверждено примером его изготовления и сравнительными испытаниями, показавшими, что оно имеет способность к индукции рецепторов прогестинов и эстрогенов не меньшую, чем известные средства - индукторы указанных рецепторов при существенном снижении побочных эффектов и осложнений, что особенно важно при лечении опухолевых заболеваний. Thus, the above materials suggest that the claimed drug as an inducer of progestin and estrogen receptors is new. From published sources of information the applicant does not know a single case of its use in this capacity. The inventive tool is industrially applicable, which is confirmed by an example of its manufacture and comparative tests, which showed that it has the ability to induce progestin and estrogen receptors no less than the known means - inducers of these receptors with a significant reduction in side effects and complications, which is especially important in the treatment of tumor diseases.
Заявляемое применение является неочевидным. Механизм действия заявляемого лекарственного средства принципиально отличается от механизма действия других известных индукторов, что видно из величин степени индукции рецепторов эстрогенов (см. табл. 1), поскольку само заявляемое средство не связывается с рецепторами (в отличие от первых двух) и обладает кардинально более высокой степенью индукции рецепторов эстрогенов, чем интерфероны, которые в отличие от всех упомянутых средств являются белками и неспособны специфически связываться с рецепторами стероидов. Механизмы указанного феномена в настоящий момент исследуются авторами. The claimed application is not obvious. The mechanism of action of the claimed drug is fundamentally different from the mechanism of action of other known inducers, which can be seen from the degree of induction of estrogen receptors (see table. 1), since the claimed drug does not bind to receptors (unlike the first two) and has a radically higher the degree of induction of estrogen receptors than interferons, which, in contrast to all the mentioned drugs, are proteins and are unable to specifically bind to steroid receptors. The mechanisms of this phenomenon are currently being investigated by the authors.
Из вышеизложенного следует, что заявленное применение ново, неочевидно и промышленно применимо, т.е. соответствует всем требованиям, предъявляемым к изобретению. From the foregoing, it follows that the claimed application is new, non-obvious and industrially applicable, i.e. meets all the requirements for the invention.
Литература
1. Бассалык Л.С. и соавт. Рецепторы стероидных гормонов в опухолях человека // - М.: Медицина, 1987. - С. 223.Literature
1. Bassalyk L.S. et al. Receptors of steroid hormones in human tumors // - M .: Medicine, 1987. - S. 223.
2. Взаимодействие гормонов с рецепторами./Под ред. Дж. Леви. - М.: Мир, стр. 257-291. 2. The interaction of hormones with receptors. / Ed. J. Levy. - M.: Mir, pp. 257-291.
3. Дильман В.М. Эндокринологическая онкология. Изд. 2-е. - Л.: Медицина, 1983. - С. 408. 3. Dilman V.M. Endocrinological Oncology. Ed. 2nd. - L .: Medicine, 1983. - S. 408.
4. Gambrell R.D. The role of hormones in the etiology of breast and endometrial cancer. Acta Obstet. Gyn. Scand. Suppl. 1979, 88, p. 73-81. 4. Gambrell R. D. The role of hormones in the etiology of breast and endometrial cancer. Acta Obstet. Gyn Scand. Suppl. 1979, 88, p. 73-81.
5. Horwitz K.B., McGuire W.L. Esrogen control of progesterone receptors in human breast cancer. J. Biol. Chem., 1978, 253, p. 2223. 5. Horwitz K.B., McGuire W.L. Esrogen control of progesterone receptors in human breast cancer. J. Biol. Chem., 1978, 253, p. 2223.
6. Leavitt W.W., Chen T.J., Allen T.C. Regulation of progesterone receptor formation by estrogen action. Ann. N.Y. Acad. Sci., 1977, 210, p. 286. 6. Leavitt W.W., Chen T.J., Allen T.C. Regulation of progesterone receptor formation by estrogen action. Ann. N.Y. Acad Sci., 1977, 210, p. 286.
7. Bonte J. Hormonal dependence of endometrial adenocarcinoma and its hormonal sensitivity to progestagens and antiestrogens //Hormonts and Cancer/ Eds. S. Jacobelli, et al. /N.Y.: Raven Press. 1980. 7. Bonte J. Hormonal dependence of endometrial adenocarcinoma and its hormonal sensitivity to progestagens and antiestrogens // Hormonts and Cancer / Eds. S. Jacobelli, et al. /N.Y .: Raven Press. 1980.
8. Jacobelli S. Effect of tamoxifen on steroid hormone receptors and creatine kinase activity in human endometrial carcinoma. Eur. J. Cancer Clin. Oncol., 1986, 22, p. 105-110. 8. Jacobelli S. Effect of tamoxifen on steroid hormone receptors and creatine kinase activity in human endometrial carcinoma. Eur. J. Cancer Clin. Oncol., 1986, 22, p. 105-110.
9. Sica G. , Iacopino F., Lama G., Amadori D., Baroni M., Lo Sardo F., Malacarne P., Marchetti P., Pellegrini A., Zaniboni A. Steroid receptor enhancement by natural interferon-beta in advanced breast cancer. Europ. J. Cancer., 1993, 29A, p. 329-333. 9. Sica G., Iacopino F., Lama G., Amadori D., Baroni M., Lo Sardo F., Malacarne P., Marchetti P., Pellegrini A., Zaniboni A. Steroid receptor enhancement by natural interferon-beta in advanced breast cancer. Europ. J. Cancer., 1993, 29A, p. 329-333.
10. Greenwald P. , Caputo T.A., Wolfang P.E. Endometrial cancer after menopausal use of estrogens. Obstet. and Gynec., 1977, 50: 239-243. 10. Greenwald P., Caputo T.A., Wolfang P.E. Endometrial cancer after menopausal use of estrogens. Obstet and Gynec., 1977, 50: 239-243.
11. Geola F.L., Frumar A.M., Hataryn I.V. Biological effects of various doses of conjugated equine estrogens in postmenopausal women. J. Clin. Endocr. Met., 1980, 51: 620-625. 11. Geola F.L., Frumar A.M., Hataryn I.V. Biological effects of various doses of conjugated equine estrogens in postmenopausal women. J. Clin. Endocr. Met., 1980, 51: 620-625.
12. Hardell L. Tamoxifen as risk factor for carcinoma of corpus uteri. Lancet 1988, 8610, p. 563. 12. Hardell L. Tamoxifen as risk factor for carcinoma of corpus uteri. Lancet 1988, 8610, p. 563.
13. Роферон-A, интерферон альфа-2a в онкологии и вирусологии, информация по состоянию на март 1993 г. - Проспект фирмы Хоффман Ля Рош АГ, Базель, Швейцария. 13. Roferon-A, interferon alpha-2a in oncology and virology, information as of March 1993 - Prospectus of the company Hoffman La Roche AG, Basel, Switzerland.
14. Kramer M.I., Cleeland R., Grunberg R. Antimicrob. Agent Chemother., 1976, 78, p. 284-286. 14. Kramer M.I., Cleeland R., Grunberg R. Antimicrob. Agent Chemother., 1976, 78, p. 284-286.
15. Иммуномодулирующее лекарственное средство. - Международная заявка на изобретение, WO 96/07423 PCT/RU 95/00079, заявл. 27.04.95, опубл. 14.03.96.9 15. Immunomodulatory drug. - International application for invention, WO 96/07423 PCT / RU 95/00079, decl. 04/27/95, publ. 03/14/96.9
Claims (1)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU96111178/14A RU2126253C1 (en) | 1996-06-06 | 1996-06-06 | Agent inducing estrogen and progestine receptors |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU96111178/14A RU2126253C1 (en) | 1996-06-06 | 1996-06-06 | Agent inducing estrogen and progestine receptors |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU96111178A RU96111178A (en) | 1998-09-27 |
| RU2126253C1 true RU2126253C1 (en) | 1999-02-20 |
Family
ID=20181452
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU96111178/14A RU2126253C1 (en) | 1996-06-06 | 1996-06-06 | Agent inducing estrogen and progestine receptors |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2126253C1 (en) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008024026A2 (en) * | 2006-07-31 | 2008-02-28 | Kirill Gennadievich Surkov | Use of 9-oxoacridine-10-acetic acid, its salts and esters for the treatment, prophylaxis or relapse prevention of prostate cancer |
| WO2008024027A2 (en) * | 2006-07-31 | 2008-02-28 | Kirill Gennadievich Surkov | Use of 9-oxoacridine-10-acetic acid, its salts and esters for enhancing the efficacy of antiandrogenic treatment |
| WO2008121029A3 (en) * | 2007-03-29 | 2009-09-24 | Kirill Gennedievich Surkov | Use of 9-oxoacridine-10-acetic acid and/or salts and/or its esters thereof for the treatment and prophylaxis of malignant tumors of female reproductive system |
| RU2445962C1 (en) * | 2010-07-14 | 2012-03-27 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (ГОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздравсоцразвития России) | Method for prevention of hormone resistance in endometrial hyperplasia |
-
1996
- 1996-06-06 RU RU96111178/14A patent/RU2126253C1/en not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 1. WO 9422837 А1 (ТОО "Полисан"), 13.10.94, описание, с.2, строки 10-30. 2. Jacobelli S. Effect of tamoxifen on steroid hormone receptors and creatine Kinase activity in human endometrial carcinoma. "European Journal of Cancer clinical Oncology", 1986, v. 22, p. 105-110. * |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008024026A2 (en) * | 2006-07-31 | 2008-02-28 | Kirill Gennadievich Surkov | Use of 9-oxoacridine-10-acetic acid, its salts and esters for the treatment, prophylaxis or relapse prevention of prostate cancer |
| WO2008024027A2 (en) * | 2006-07-31 | 2008-02-28 | Kirill Gennadievich Surkov | Use of 9-oxoacridine-10-acetic acid, its salts and esters for enhancing the efficacy of antiandrogenic treatment |
| WO2008024026A3 (en) * | 2006-07-31 | 2008-05-29 | Kirill Gennadievich Surkov | Use of 9-oxoacridine-10-acetic acid, its salts and esters for the treatment, prophylaxis or relapse prevention of prostate cancer |
| WO2008024027A3 (en) * | 2006-07-31 | 2008-06-05 | Kirill Gennadievich Surkov | Use of 9-oxoacridine-10-acetic acid, its salts and esters for enhancing the efficacy of antiandrogenic treatment |
| WO2008121029A3 (en) * | 2007-03-29 | 2009-09-24 | Kirill Gennedievich Surkov | Use of 9-oxoacridine-10-acetic acid and/or salts and/or its esters thereof for the treatment and prophylaxis of malignant tumors of female reproductive system |
| RU2445962C1 (en) * | 2010-07-14 | 2012-03-27 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (ГОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздравсоцразвития России) | Method for prevention of hormone resistance in endometrial hyperplasia |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Roger et al. | Long term treatment of male and female precocious puberty by periodic administration of a long-acting preparation of D-Trp6-luteinizing hormone-releasing hormone microcapsules | |
| ES2247054T3 (en) | PHARMACEUTICAL COMBINATION OF MICRONIZED DROSPIRENONE AND A STROGEN FOR HORMONAL REPLACEMENT THERAPY. | |
| KR100612161B1 (en) | Combination of Tyrosine Kinase Inhibitor and Chemical Castration to Treat Prostate Cancer | |
| EP2564845B1 (en) | Diindolylmethane-based drug for the treatment of hyperplastic and inflammatory diseases | |
| EP0641565A1 (en) | Contraceptive and menstrual cycle controlling drug having oncostatic properties | |
| Unger et al. | Hexadecylphosphocholine in the topical treatment of skin metastases in breast cancer patients | |
| EP2738158B1 (en) | Metal salen complex compound, local anesthetic, and anti-malignant tumor agent | |
| Kledzik et al. | Effects of high doses of estrogen on prolactin-binding activity and growth of carcinogen-induced mammary cancers in rats | |
| RU2315594C1 (en) | Anti-estrogenic and anti-proliferative agent for treatment and prophylaxis of female reproductive system diseases | |
| RU2126253C1 (en) | Agent inducing estrogen and progestine receptors | |
| WO2008028336A1 (en) | A pharmaceutical composition of scutellarein and scutellarin or baicalin having synergistical antitumor effect | |
| ES2272561T3 (en) | INHIBITION OF DEPENDENCE ON GROWTH FACTORS OF TUMOR CELLS. | |
| EP0632726A1 (en) | A method for treating kaposi's sarcoma and blocking or inhibiting vascular permeability | |
| US20240316064A1 (en) | Use of estretol as a treatment for endometriosis | |
| JP2002302447A (en) | Cancer therapeutic agent for topical administration | |
| WO2006081740A1 (en) | The synergistically pharmaceutical composition of baicalein and baicalin for inhibiting tumor | |
| JP2000516568A (en) | How to reduce harmful cell adhesion | |
| RU2282438C1 (en) | Agent possessing antitumor activity | |
| WO2022108559A1 (en) | A new drug carrier system for treatment of ovarian cancer which is resistant to platinum | |
| WO2006113842A2 (en) | Method and composition for inhibiting cell proliferation and angiogenesis | |
| AU640139B2 (en) | Use of gestodene for the production of pharmaceutical agents | |
| WO2006105725A1 (en) | A combination of luteolin and one of pt chemotherapeutics | |
| Gasparini et al. | Sequential combination of tamoxifen and high dose medroxyprogesterone acetate: therapeutic and endocrine effects in postmenopausal advanced breast cancer patients | |
| Christensen et al. | The use of a human endometrial carcinoma cell line (RL-95) for in vitro testing of chemotherapeutic agents | |
| WO2001045740A2 (en) | Compositions and methods for treatment of breast cancer |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NF4A | Reinstatement of patent | ||
| PC4A | Invention patent assignment |
Effective date: 20080222 |
|
| PC41 | Official registration of the transfer of exclusive right |
Effective date: 20120320 |
|
| PD4A | Correction of name of patent owner | ||
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20150607 |