RU2034562C1 - Method and remedy for inhibiting grows of tumor cells - Google Patents
Method and remedy for inhibiting grows of tumor cells Download PDFInfo
- Publication number
- RU2034562C1 RU2034562C1 RU94021684A RU94021684A RU2034562C1 RU 2034562 C1 RU2034562 C1 RU 2034562C1 RU 94021684 A RU94021684 A RU 94021684A RU 94021684 A RU94021684 A RU 94021684A RU 2034562 C1 RU2034562 C1 RU 2034562C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- doxorubicin
- complex
- estrone
- tumor cells
- remedy
- Prior art date
Links
- 0 CC(CC(CC1NC(CCCC(*c2ccc(C(CC3)C(CC4)C(CC5)C3(C)C5O)c4c2)=O)=O)O)C1O Chemical compound CC(CC(CC1NC(CCCC(*c2ccc(C(CC3)C(CC4)C(CC5)C3(C)C5O)c4c2)=O)=O)O)C1O 0.000 description 2
Images
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к медицине, в частности к онкологии, и может найти применение при химиотерапии, особенно в послеоперационный период онкологических пациентов, страдающих раком печени: первичным раком печени, раком легкого и опухолями мочеполовой системы. The invention relates to medicine, in particular to oncology, and can find application in chemotherapy, especially in the postoperative period of cancer patients suffering from liver cancer: primary liver cancer, lung cancer and tumors of the genitourinary system.
Предлагается новое средство, которое представляет собой комплекс доксорубицин-эстрон, растворенный в Lipiodol Ultrafluid. A new agent is proposed, which is a doxorubicin-estrone complex, dissolved in Lipiodol Ultrafluid.
Комплекс получен химическим синтезом. В качестве ближайшего аналога предлагается рассматривать комплекс дауномицин-арахидоновая кислота. Для получения комплекса дауномицин-арахи- доновая кислота, проявляющего цитотоксический эффект, осуществляют следующие операции: 10-20 мг дауномицина, содержащего 50-100 мг маннитола, химически связывает с арахидоновой кислотой посредством 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (HCl) при рН 4,4-4,7 при комнатной температуре в течение 10 ч. Реакционный объем составляет 4-6 мл. Молярное соотношение арахидоновой кислоты, 1-этил-3-(диметиламинопропил)карбодии-мида и дауномицина составляет 1,5:6:1. Процесс связывания осуществляют в 50%-ном ацетонитриле. После этого реакционную среду разводят водой до конечного объема 75 мл, доводят рН до 10-11 концентрированной NH4OH и полученный раствор экстрагируют хлороформом для удаления синтезированного комплекса. Затем хлороформ упаривают.The complex was obtained by chemical synthesis. It is proposed to consider the daunomycin-arachidonic acid complex as the closest analogue. To obtain a daunomycin-arachidonic acid complex with a cytotoxic effect, the following operations are carried out: 10-20 mg of daunomycin containing 50-100 mg of mannitol is chemically bound to arachidonic acid via 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide ( HCl) at pH 4.4-4.7 at room temperature for 10 hours. The reaction volume is 4-6 ml. The molar ratio of arachidonic acid, 1-ethyl-3- (dimethylaminopropyl) carbodium mid and daunomycin is 1.5: 6: 1. The binding process is carried out in 50% acetonitrile. After this, the reaction medium was diluted with water to a final volume of 75 ml, the pH was adjusted to 10-11 with concentrated NH 4 OH and the resulting solution was extracted with chloroform to remove the synthesized complex. Then chloroform is evaporated.
Предлагаемое средство, содержащее доксорубицин-эстрон, растворенный в Lipiodol Ultrafluid, получают следующим образом. The proposed tool containing doxorubicin-estrone, dissolved in Lipiodol Ultrafluid, is prepared as follows.
П р и м е р 1. Комплекс доксорубицин-экстрон получали химическим синтезом при помощи взаимодействия доксорубицина с N-оксисукцинимидным эфиром экстрон 3-гемисукцината. Выход реакции составлял 42% Активированный эфир эстрон 3-гемисукцината был синтезирован из эстрон 3-гемисукцината и N-гидроксисукцинимида с помощью N,N'-дициклогексилкарбодиимида. Lipiodol Ultrafluid был получен фирмой Cuerbet Laboratories (нормативное техническая документация в России 42-1501-92, регистрационное удостоверение П-8-242 N 00803, 01.10.80). Комплекс доксорубицин-эстрон в количестве 10 мг растворяли в 10 мл Lipiodol Ultrafluid с интенсивным перемешиванием. После этого полученный раствор стерилизовали фильтрованием. PRI me
Комплекс доксорубицин-эстро представляет собой темно-красный кристаллический порошок формулы С49Н47О15N мол.м. 895,96 и следующей химической структуры:
Предпосылками создания предлагаемого средства явились исследования доктора Конно. Им было предложено использовать для направленной доставки противоопухолевых препаратов в некоторые типы опухолевых клеток гидрофобное соединение Lipiodol Ultrafluid. Изначально Lipiodol Ultrafluid был синтезирован как контрастное вещество для рентгеновского обследования из-за высокого содержания йода. Lipiodol Ultrafluid представляет собой масло из макового семени с замещенным этиловым эфиром на эфир глицерина. Вязкость соединения при 15оС составляет 70 снs, плотность при 15оС 1,280. 1 г Lipiodol Ultrafluid содержит 0,38 г йодина. При внутриартериальном введении Lipiodol Ultrafluid диспергирует на мелкие жировые капли. Из-за морфологических различий между капиллярами опухолевой и нормальной тканей эти капли задерживаются в первой и быстро удаляются из второй. Например, в ткани первичного рака печени Lipiodol Ultrafluid может находиться до 3 мес. в метастазирующем раке печени, раке легкого и некоторых опухолях мочеполовой системы несколько недель. Из нормальных же тканей Lipiodol Ultrafluid выводится в среднем за 24 ч. Это свойство доктор Конно использовал для направленной доставки противоопухолевых препаратов в клетки первичного рака печени. Противоопухолевый препарат предварительно растворяли в Lipiodol Ultrafluid и затем внутриартериально вводился пациенту. Благодаря этому в опухолевые ткани лекарственный препарат проникал растворимым в жировых пузырьках, из которых происходила его медленная диффузия в окружающее пространство. Таким образом, Lipiodol Ultrafluid служил своеобразным резервуаром противоопухолевого препарата, что позволяло поддерживать относительно высокие его концентрации на протяжении нескольких месяцев. Как показали дальнейшие исследования метод Конно позволяет увеличить эффективность химиотерапевтического воздействия при терапии первичного рака печени в 2,5-3 раза по сравнению с результатами, наблюдаемыми при применении противоопухолевого препарата в свободном виде. В качестве противоопухолевых препаратов доктор Конно применял доксорубицин, митомицин С, SMANCS, акларубицин и некоторые др.The doxorubicin-estro complex is a dark red crystalline powder of the formula C 49 H 47 O 15 N mol.m. 895.96 and the following chemical structure:
The prerequisites for the creation of the proposed tool were the research of Dr. Conno. They were asked to use the hydrophobic compound Lipiodol Ultrafluid for targeted delivery of antitumor drugs to certain types of tumor cells. Lipiodol Ultrafluid was originally synthesized as a contrast agent for X-ray examination due to its high iodine content. Lipiodol Ultrafluid is a poppy seed oil with substituted ethyl ester on glycerol ester. The viscosity of the compound at 15 ° C is 70 sns, density at 15 C of 1,280. 1 g Lipiodol Ultrafluid contains 0.38 g of iodine. With intraarterial administration, Lipiodol Ultrafluid disperses into small fat droplets. Due to morphological differences between the capillaries of the tumor and normal tissue, these drops are retained in the first and quickly removed from the second. For example, Lipiodol Ultrafluid can be in the tissue of primary liver cancer for up to 3 months. in metastatic liver cancer, lung cancer and some tumors of the genitourinary system for several weeks. Lipiodol Ultrafluid is excreted from normal tissues in an average of 24 hours. Dr. Conno used this property for targeted delivery of antitumor drugs to the cells of primary liver cancer. The antitumor drug was pre-dissolved in Lipiodol Ultrafluid and then administered intra-arterially to the patient. Due to this, the drug penetrated into the tumor tissue soluble in the fat vesicles, from which its slow diffusion into the surrounding space occurred. Thus, Lipiodol Ultrafluid served as a kind of reservoir for the antitumor drug, which allowed it to maintain relatively high concentrations for several months. As further studies have shown, the Konno method can increase the effectiveness of chemotherapeutic effects in the treatment of primary liver cancer by 2.5-3 times compared with the results observed when using the antitumor drug in its free form. Dr. Konno used doxorubicin, mitomycin C, SMANCS, aclarubicin, and some others as antitumor drugs.
В предлагаемом способе гидрофобный растворитель Lipiodol Ultrafluid был использован для доставки в опухолевые ткани комплекса доксорубицин-эстрон. Показано, что этот комплекс способен из-за входящего в его состав эстрона эффективно взаимодействовать с белком плазмы крови альфафетопротеином, который в свою очередь по механизму рецепторного эндоцитоза направленно проникает в некоторые опухолевые, но не нормальные клетки. Этими опухолевыми клетками являются те, что сами способны секретировать альфа-фетопротеин (первичный рак печени, рак легких, желудочно-кишечного тракта, некоторые опухоли молеполовой системы, нейробластома и др.). Таким образом, была создана ситуация, когда в опухолевой ткани на длительное время достигается высокая концентрация противоопухолевого антибиотика доксорубицина и вместе с тем имеет место высокое содержание альфа-фетопротеина, способного селективно доставлять доксорубицин в комплексе с эстроном в опухолевые клетки. Кроме комплекса доксорубицин-эстрон предложенным способом в опухолевые клетки может также направленно доставляться комплекс доксорубицин-арахидоновая кислота, синтезированный доктором Дейчем. In the proposed method, the hydrophobic solvent Lipiodol Ultrafluid was used to deliver the doxorubicin-estrone complex to the tumor tissue. It is shown that this complex is capable of effectively interacting with the plasma protein protein alpha-fetoprotein, which, in turn, through the mechanism of receptor endocytosis directedly penetrates into some tumor, but not normal cells, due to the estrone that is a part of it. These tumor cells are those that themselves are able to secrete alpha-fetoprotein (primary cancer of the liver, cancer of the lungs, gastrointestinal tract, some tumors of the mole-genital system, neuroblastoma, etc.). Thus, a situation was created when a high concentration of the antitumor antibiotic doxorubicin is achieved for a long time in the tumor tissue and, at the same time, there is a high content of alpha-fetoprotein that can selectively deliver doxorubicin in combination with estrone to the tumor cells. In addition to the doxorubicin-estrone complex by the proposed method, the doxorubicin-arachidonic acid complex synthesized by Dr. Deutsch can also be targeted to the tumor cells by the proposed method.
Таким образом техническим результатом предложения является создание нового противоопухолевого средства и повышение эффективности химиотерапии, что выражается в увеличении срока ремиссии в послеоперационный период. Thus, the technical result of the proposal is the creation of a new antitumor agent and an increase in the effectiveness of chemotherapy, which translates into an increase in the period of remission in the postoperative period.
Ближайшим аналогом в части способа является способ химиотерапии, описанный также Дейчем. Средство и способ были получены в опытах in vitro и апробированы в условиях стационара Астраханской областной больницы. Результаты приведены в примерах 2,3,4. The closest analogue in terms of the method is the chemotherapy method, also described by Deutsch. The tool and method were obtained in experiments in vitro and tested in a hospital Astrakhan regional hospital. The results are shown in examples 2,3,4.
П р и м е р 2. Экспериментальное изучение специфической активности комплекса доксорубицин-эстрон. PRI me
Цитотоксическую активность комплекса доксорубицин-эстрон исследовали в асцитной линии клеток крыс АН 66, которая с высокой эффективностью способна секретировать и поглощать альфа-фетопротеин. Асцитную жидкость, взятую у белых беспородных мышей-самцов на 7-й день после эксплантации опухоли, центрифугировали в течение 5 мин при 1200g, затем осадок ресуспендировали в питательной среде Игла с добавлением 5%-ной сыворотки крупного рогатого скота. В суспензию, содержащую 1000 пролиферирующих опухолевых клеток в мл среды Игла, добавляли метил-(3Н)тимидин, удельная активность 1,80х106 бк/мг. Гибель опухолевых клеток определяли по ингибированию встраивания метил-(3Н)тимидина. В качестве контроля использовали свободный доксорубицин, Lipiodol Ultrafluid. Клетки АН 66 (10˙3 клеток/мл) поддерживали в среде инкубации с различным количеством комплекса доксорубицин-эстрон и доксорубицина. В среду инкубации кроме меченного метил-(3Н)тимидина вносили немеченный тимидин в конечной концентрации 10 мкг/мл. Пробы инкубировали в термостате при 37оС в течение 3 ч. После инкубации пробы последовательно обрабатывали 10%-ной ледяной трихлоруксусной кислотой, промывали этанолом и помещали в толуоловый сцинтиллятор. Радиоактивность проб измеряли сразу после добавления предшественников к питательной среде с опухолевыми клетками. Растворы тестируемых препаратов добавляли к суспензии опухолевых клеток одновременно с меченным предшественниками. Комплекс доксорубицин-эстрон и свободный доксорубицин предварительно растворяли в гидрофобном растворителе Lipiodol Ultrafluid. Содержание альфа-фетопротеина, секре- тируемого опухолевыми клетками, составляло около 40 мкг/мл (иммуноферментный анализ с помощью наборов фирмы "АС", г.Москва, Институт морфологии человека).The cytotoxic activity of the doxorubicin-estrone complex was studied in ascitic rat cell line AN 66, which is able to secrete and absorb alpha-fetoprotein with high efficiency. The ascitic fluid taken from white outbred male mice on the 7th day after tumor explantation was centrifuged for 5 min at 1200 g, then the pellet was resuspended in Eagle's nutrient medium with the addition of 5% cattle serum. Methyl- (3H) thymidine, specific activity 1.80x10 6 bq / mg, was added to the suspension containing 1000 proliferating tumor cells in ml of Eagle medium. The death of tumor cells was determined by the inhibition of the incorporation of methyl- (3H) thymidine. Free doxorubicin, Lipiodol Ultrafluid, was used as a control. AN 66 cells (10–3 cells / ml) were maintained in an incubation medium with various amounts of a complex of doxorubicin-estrone and doxorubicin. In addition to labeled methyl- (3H) thymidine, unlabeled thymidine at a final concentration of 10 μg / ml was added to the incubation medium. Samples were incubated in an incubator at 37 ° C for 3 hours. After incubation, samples were treated successively with 10% ice-cold trichloroacetic acid, rinsed with ethanol and placed in a toluene scintillator. The radioactivity of the samples was measured immediately after the addition of precursors to the nutrient medium with tumor cells. Solutions of test preparations were added to the suspension of tumor cells simultaneously with the labeled precursors. The doxorubicin-estrone complex and free doxorubicin were previously dissolved in the hydrophobic solvent Lipiodol Ultrafluid. The content of alpha-fetoprotein secreted by tumor cells was about 40 μg / ml (enzyme-linked immunosorbent assay using AS kits, Moscow, Institute of Human Morphology).
На чертеже представлены полученные результаты. The drawing shows the results.
Как видно, цитотоксическая активность комплекса доксорубицин-эстрон в сравнении со свободным доксорубицином в присутствии секретируемого клетками АН 66 альфа-фетопротеина в 6,8 раза выше. As can be seen, the cytotoxic activity of the doxorubicin-estrone complex in comparison with free doxorubicin in the presence of alpha-fetoprotein secreted by AN 66 cells is 6.8 times higher.
П р и м е р 3. Цитостатическая активность комплекса доксорубицин-эстрон. PRI me
Исследования проводили на крысах с привитой асцитной линией АН 66, способной эффективно секретировать альфа-фетопротеин. Цитотоксическую активность комплекса доксорубицин-эстрон в сравнении со свободным доксорубицином определяли по увеличению продолжительности жизни животных и по количеству выживших животных (продолжительность жизни более 100 дней со дня инъекции клеток АН 66). В экспериментах использовали беспородных белых крыс-самок массой 130-160 г. Клетки асцитной линии АН 66 вводили внутрибрюшинно в количестве 10х4. На 4-й, 5-й и 6-й дни после этого внутривенно вводили 200 мкг доксорубицина или эквивалентное количество (по содержанию доксорубицина) комплекса доксорубицин-эстрон в Lipiodol Ultrafluid (объем растворителя 0,7 мл). В качестве контроля использовали Lipiodol Ultrafluid. Studies were performed on rats grafted with the ascitic line AH 66 capable of secreting alpha-fetoprotein efficiently. The cytotoxic activity of the doxorubicin-estrone complex in comparison with free doxorubicin was determined by the increase in the life expectancy of animals and the number of surviving animals (life expectancy of more than 100 days from the day of injection of AN 66 cells). Outbred white female rats weighing 130-160 g were used in the experiments. The cells of the ascitic line AN 66 were injected intraperitoneally in an amount of 10x4. On the 4th, 5th and 6th days thereafter, 200 μg of doxorubicin or an equivalent amount (according to the doxorubicin content) of the doxorubicin-estrone complex in Lipiodol Ultrafluid (solvent volume 0.7 ml) was intravenously administered. Lipiodol Ultrafluid was used as a control.
Полученные данные по влиянию комплекса доксорубицин-эстрон в сравнении с доксорубицином на рост клеток АН 66 представлены в табл.1. The data obtained on the effect of the doxorubicin-estrone complex in comparison with doxorubicin on the growth of AN 66 cells are presented in Table 1.
Как видно из представленной табл.1 применение комплекса доксорубицин-эстрон существенно увеличивает продолжительность жизни (приблизительно в 3 раза) и количество выживших опухоленосящих животных (6 из 7 против 0 и 13) по сравнению с экспериментом, в котором терапевтическое воздействие осуществляли свободным доксорубицином. As can be seen from the table 1, the use of the doxorubicin-estrone complex significantly increases the life expectancy (approximately 3 times) and the number of surviving tumor-bearing animals (6 out of 7 versus 0 and 13) compared with the experiment in which the therapeutic effect was carried out with free doxorubicin.
П р и м е р 4. Клинические испытания средства. PRI me
Клинические испытания комплекса доксорубицин-эстрон проводили на пациентах с первичным раком печени в Астраханской областной больнице. Возраст пациентов составлял от 17 до 54 лет (всего 5 человек женского и мужского пола). Все пациенты были прооперированы по поводу онкологического заболевания. Контрольная группа (n= 6) проходила обычный химиотерапевтический курс. Начальная концентрация альфа-фетопротеина в плазме крови пациентов в обеих группах составляла 150-200 мкг/мл. Непосредственно перед проведением химиотерапии стерильный препарат комплекса доксорубицин-эстрон в количестве 10 мг растворяли в гидрофобном стерильном растворителе Lipiodol Ultrafluid (объем 10 мл). После этого полученный раствор стерилизовали фильтрацией (шприц емкостью 20 мл с фильтрационной насадкой 20 мкм). Раствор препарата вводили внутриартериально по методу Солдигера. Инъекции проводили 2 раза в неделю. Курс повторяли 4 раза с интервалом в 1 неделю между курсами. Полученные результаты представлены в табл.2. Clinical trials of the doxorubicin-estrone complex were performed on patients with primary liver cancer in the Astrakhan Regional Hospital. The age of the patients ranged from 17 to 54 years (a total of 5 people female and male). All patients were operated on for cancer. The control group (n = 6) underwent the usual chemotherapeutic course. The initial concentration of alpha-fetoprotein in the blood plasma of patients in both groups was 150-200 μg / ml. Immediately prior to chemotherapy, the sterile preparation of the doxorubicin-estrone complex in an amount of 10 mg was dissolved in the hydrophobic sterile solvent Lipiodol Ultrafluid (10 ml volume). After that, the resulting solution was sterilized by filtration (syringe with a capacity of 20 ml with a filtration nozzle of 20 μm). The solution of the drug was administered intraarterially according to the method of Soldiger. Injections were performed 2 times a week. The course was repeated 4 times with an interval of 1 week between courses. The results obtained are presented in table.2.
Таким образом, полученный комплекс отличается повышенной цитотоксической активностью, увеличивает продолжительность жизни экспериментальных животных и увеличивает срок ремиссии в послеоперационный период. Thus, the resulting complex is characterized by increased cytotoxic activity, increases the life expectancy of experimental animals and increases the period of remission in the postoperative period.
Claims (4)
растворенный в Lipiodol ultrafluid в соотношении на 10 мг комплекса 1 мл Lipiodol ultrafluid.4. Means for inhibiting the growth of tumor cells, characterized in that it contains a complex of doxorubicin-estrone structural formula
dissolved in Lipiodol ultrafluid in a ratio of 10 mg of the complex 1 ml Lipiodol ultrafluid.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU94021684A RU2034562C1 (en) | 1994-06-27 | 1994-06-27 | Method and remedy for inhibiting grows of tumor cells |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU94021684A RU2034562C1 (en) | 1994-06-27 | 1994-06-27 | Method and remedy for inhibiting grows of tumor cells |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2034562C1 true RU2034562C1 (en) | 1995-05-10 |
| RU94021684A RU94021684A (en) | 1997-06-20 |
Family
ID=20156998
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU94021684A RU2034562C1 (en) | 1994-06-27 | 1994-06-27 | Method and remedy for inhibiting grows of tumor cells |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2034562C1 (en) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002092066A1 (en) * | 2001-05-16 | 2002-11-21 | Aleksandr Petrovich Khokhlov | Antitumor preparation devoid of side effect |
| RU2599438C1 (en) * | 2015-11-06 | 2016-10-10 | государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Московский государственный медико-стоматологический университет имени А.И. Евдокимова" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Method for tumour growth inhibition in experiment |
-
1994
- 1994-06-27 RU RU94021684A patent/RU2034562C1/en active
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Adv. Cancer Res. 1991. 56, 253-312. * |
| Eur. Cancer. Clin. Oncol. 1983, 19, 1053-1065. * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002092066A1 (en) * | 2001-05-16 | 2002-11-21 | Aleksandr Petrovich Khokhlov | Antitumor preparation devoid of side effect |
| RU2599438C1 (en) * | 2015-11-06 | 2016-10-10 | государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Московский государственный медико-стоматологический университет имени А.И. Евдокимова" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Method for tumour growth inhibition in experiment |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU94021684A (en) | 1997-06-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR19990082024A (en) | Use of texaphyrin in the manufacture of a medicament for use with a chemotherapeutic agent in cancer chemosensitization | |
| EP0350973A1 (en) | Means and product for the diagnosis and therapy of tumours and for the treatment of weaknesses of the cellular and humoral immune system | |
| CN110981870B (en) | Beta-carboline-cycloenone derivative based on dual responses of pH and GSH and application thereof | |
| TWI422377B (en) | Methods and compositions for promoting activity of anti-cancer therapies | |
| US5130145A (en) | Pharmaceutical compositions with anit-cancer activity and method for the treatment of cancer | |
| MX2010012358A (en) | Multiple myeloma treatments. | |
| JP5642892B2 (en) | A combination containing macitentan for the treatment of glioblastoma multiforme | |
| JP5096657B2 (en) | Cisplatin-resistant cancer therapeutic agent | |
| CN112245591A (en) | Construction of chemotherapy drug-hypoxia activated prodrug integrated prodrug self-assembled nanoparticles | |
| EP2890374B1 (en) | Compositions and methods for drug-sensitization or inhibition of a cancer cell | |
| JPS61502055A (en) | Drug preparations with reduced toxicity | |
| EA018636B1 (en) | Drug delivery system for administration of a water soluble, cationic and amphiphilic pharmaceutically active substance | |
| RU2034562C1 (en) | Method and remedy for inhibiting grows of tumor cells | |
| US20230190948A1 (en) | Peptide-linked drug delivery system | |
| JP2008528640A (en) | Antitumor synergistic pharmaceutical composition of baicalein and baicalin | |
| CN102526038B (en) | Temozolomide brain-targeting pharmaceutical composition and application thereof | |
| KR20010052305A (en) | Pharmaceutical composition | |
| WO2004080455A1 (en) | Antibacterial agent and anticancer agent | |
| JP3348849B2 (en) | Pharmaceutical composition of gallium complex of 3-hydroxy-4-pyrone | |
| EA022880B1 (en) | Methods of treatment employing prolonged continuous infusion of belinostat | |
| JPH08509961A (en) | Use of low density lipoproteins and cytotoxic agents | |
| CA2342162A1 (en) | Drug targeting | |
| WO2024118760A1 (en) | Peptide-linked drug delivery system | |
| Tokunaga et al. | Antitumour Effects of 4‐Pyridoxate Diammine Hydroxy Platinum, a Novel Cisplatin Derivative, Against Malignant Gliomas In‐vitro and In‐vivo: A Comparison with Cisplatin | |
| RU2065307C1 (en) | Method of primary liver cancer treatment and kit for primary liver cancer treatment |